JP5001156B2 - 新規クロメン−２−オン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取込阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Description

本発明は、モノアミン神経伝達物質再取込阻害剤として有用な新規クロメン−２−オン誘導体に関する。

他の態様では、本発明は、これらの化合物の治療方法における使用、及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。

選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）は、現在うつ病及びパニック障害を含めて、複数のＣＮＳ障害の治療において有効性を提供する。ＳＳＲＩは、一般に有効であり、忍容性が高く、且つ投与が容易であると精神科医及びプライマーケア医に認知されている。しかし、これらは、いくつかの望ましくない特徴を伴う。

したがって、セロトニン再取込み対ノルアドレナリン及びドーパミン再取込み活性の比など、モノアミン神経伝達物質のセロトニン、ドーパミン、及びノルアドレナリンの再取込みの活性に関して最適化された薬理学的プロファイルを有する化合物が依然として強く求められている。

Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓｈａｒｏｎ Ａ．らは、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３（２００５）２７２３−２７３９で、クマリン系阻害剤又は誘導型一酸化窒素合成酵素の新規クラスの設計、合成、及び特性を述べている。これらの化合物のうち、６−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩が開示されている。同じ化合物は、国際公開第２００５／０２６１４３号に開示されている。

その第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物：

又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の混合物、又はこれらの薬剤として許容できる塩を提供する
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^３’、ｍ、ｎ、Ｘ、及びＱは、下記に定義する通りである）。

その第２の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の混合物、又はこれらの薬剤として許容できる塩を、少なくとも１つの薬剤として許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の混合物、又はこれらの薬剤として許容できる塩の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取込みの阻害に応答性である、ヒトを含めた、哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防、又は軽減用の薬剤組成物を製造するための使用を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取込みの阻害に応答性である、ヒトを含めた、動物の生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防、又は軽減するための方法であって、それを必要とするこのような動物の生体に、治療有効量の本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の混合物、又はこれらの薬剤として許容できる塩を投与するステップを含む方法に関する。

本発明の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかであろう。

クロメン−２−オン誘導体
その第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物：

又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の混合物、
又はこれらの薬剤として許容できる塩を提供する
（式中、
Ｒ^１は、水素、又はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択された１つ又は複数の置換基で場合によっては置換されていてもよいアルキルを表し、
Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、及びＲ^３’はそれぞれ、互いに独立に、水素又はアルキルを表し；或いはＲ^２及びＲ^３は一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐは、１、２、又は３である）を形成し、且つＲ^２’及びＲ^３’は互いに独立に、水素又はアルキルを表し、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｘは、−Ｏ−、又は−ＮＲ^４−（式中、Ｒ^４は、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、又は−ＳＯ_２Ｒ^５（式中、Ｒ^５は、水素又はアルキルを表す）を表す）を表し、
Ｑは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択された１つ又は複数の置換基で場合によっては置換されていてもよいクロメン−２−オン基を表す）。

一実施形態では、Ｒ^１は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１はアルキルを表す。

別の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は一緒になって、−（ＣＨ_２）_Ｐ−を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は一緒になって、−（ＣＨ_２）_Ｐ−を形成し、且つＲ^２’及びＲ^３’はそれぞれ、水素を表す。特有の実施形態では、Ｒ^２及び Ｒ^３は一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−を形成する。さらに特有の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−を形成し、且つＲ^２’及びＲ^３’は水素を表す。

さらに別の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、及びＲ^３’はそれぞれ、アルキルを表す。特有の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、及びＲ^３’はそれぞれ、メチルを表す。別の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、及びＲ^３’はそれぞれ、水素を表す。

別の実施形態では、ｍは１である。さらに別の実施形態では、ｎは１である。特有の実施形態では、ｍは１であり、且つｎは１である。

別の実施形態では、Ｘは−Ｏ−を表す。

さらに別の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、及びＲ^３’はそれぞれ、メチルなどのアルキルを表し、ｍは１であり、且つｎは１である。

別の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、及びＲ^３’はそれぞれ、水素を表し、ｍは１であり、且つｎは１である。

別の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−を形成し、Ｒ^２’及びＲ^３’は水素を表し、ｍは１であり、且つｎは１である。

さらに別の実施形態では、Ｑは、クロメン−２−オン−４−イル、クロメン−２−オン−６−イル、又はクロメン−２−オン−７−イルを表す。特有の実施形態では、Ｑはクロメン−２−オン−４−イルを表す。別の実施形態では、Ｑはクロメン−２−オン−６−イルを表す。さらに別の実施形態では、Ｑはクロメン−２−オン−７−イルを表す。別の実施形態では、Ｑは、メチルなどのアルキルで置換されているクロメン−２−オンを表す。特有の実施形態では、Ｑは４−メチル−クロメン−２−オン−６−イルを表す。

特有の実施形態では、本発明の化合物は、６−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ベンゾピラン−２−オンでない。

特有の実施形態では、本発明の化合物は、
ｅｘｏ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−メチル−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
７−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
７−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
ｅｘｏ−６−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
又はこれらの薬剤として許容できる塩である。

上記に記載する実施形態の２つ以上の組合せは、本発明の範囲内と見なされる。

置換基の定義
本発明の文脈では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。

本発明の文脈では、アルキル基は、１価の直線状又は分枝状の飽和炭化水素鎖を表す。炭化水素鎖は、好ましくはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含めて、１〜６個の炭素原子（Ｃ_１〜６−アルキル）を含む。好ましい一実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、及び第３級ブチルを含めて、Ｃ_１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルとすることができる。

本発明の文脈では、アルケニル基は、ジエン、トリエン、及びポリエンを含めて、１つ又は複数の二重結合を含む炭素鎖を表す。好ましい一実施形態では、本発明のアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含めて、２〜６個の炭素原子（Ｃ_２〜６−アルケニル）からなる。最も好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニルである。

本発明の文脈では、アルキニル基は、ジイン、トリイン、及びポリインを含めて、１つ又は複数の三重結合を含む炭素鎖を表す。好ましい一実施形態では、本発明のアルキニル基は、少なくとも１つの三重結合を含めて、２〜６個の炭素原子（Ｃ_２〜６−アルキニル）からなる。その最も好ましい実施形態では、本発明のアルキニル基は、エチニル；１−若しくは２−プロピニル；１−、２−、若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル、又は１，３，５−ヘキサトリイニルである。

本発明の文脈では、シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含めて、３〜７個の炭素原子を含む環状アルキル基（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）を表す。

アルコキシは、Ｏ−アルキルである。ただし、アルキルは上記で定義する通りである。

シクロアルコキシは、Ｏ−シクロアルキルを意味する。ただし、シクロアルキルは、上記で定義する通りである。

シクロアルキルアルキルは、上記のシクロアルキル、及び上記のアルキルを意味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。

アミノは、ＮＨ_２、又はＮＨ−アルキル、又はＮ−（アルキル）_２である。ただし、アルキルは、上記で定義する通りである。

本発明の文脈では、アリール基は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル若しくは２−ナフチル）、又はフルオレニルなどの炭素環式芳香族環系を表す。

薬剤として許容できる塩
本発明の化合物は、所期の投与に適した形で提供することができる。適切な形には、薬剤として（すなわち、生理学的に）許容できる塩、及び本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグの形が含まれる。

薬剤として許容できる付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩誘導体、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩など、無機及び有機の非毒性酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。このような塩は、当技術分野において周知であり、且つ記述されている手順で形成することができる。

本発明の化合物の薬剤として許容できるカチオン塩の例としては、アニオン基を含む本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシン塩、及びアンモニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。このようなカチオン塩は、当技術分野において周知であり、且つ記述されている手順で形成することができる。

本発明の文脈では、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬剤として許容できる塩として考えられる。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。

本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグの形の例としては、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が挙げられ、親化合物の１つ又は複数の反応性基又は誘導体化可能な基において修飾された化合物が挙げられる。カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基において修飾された化合物が、特に重要である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。

本発明の化合物は、水、エタノールなど、薬剤として許容できる溶媒と共に溶解性又は非溶解性の形で提供することができる。溶解性の形は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物など水和物の形も含むことができる。一般に、溶解性の形は、本発明では、非溶解性の形と等価であると見なされる。

立体異性体
本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含む場合があること、このような化合物は、異性体の形で存在することを、当業者は理解するであろう。

また、−Ｃ＝Ｃ−二重結合を有する本発明の化合物のいくつは、二重結合の周りの置換基の配置に応じて、シン形及びアンチ形（Ｚ−及びＥ−形）の２つの形で存在することができる。したがって、本発明の化合物は、シン形又はアンチ形とすることができ、或いはこの混合物とすることができる。

さらに、本発明の化合物は、（＋）及び（−）の形並びにラセミの形（±）のエナンチオマーとして存在することができる。

本発明には、すべてのこのような異性体、及びラセミ混合物を含めてその混合物が含まれる。

ラセミの形は、知られている方法及び技法で光学対掌体に分割することができる。異性体の塩を分離する一方式は、光学活性酸を使用し、塩基での処理により光学活性アミン化合物を遊離させるものである。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するための別の方法は、光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づくものである。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えばｄ−又はｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の分別晶出によって、その光学対掌体に分割することができる。

本発明の化合物は、本発明の化合物と、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸から誘導されたものなど、光学活性カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成、又は本発明の化合物と光学活性クロロホルマートなどとの反応によるジアステレオマーカルバマートの形成によって分割することもできる。

光学異性体を分割するための追加の方法は、当技術分野で知られている。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ，Ｃｏｌｌｅｔ Ａ，＆Ｗｉｌｅｎ Ｓにより「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び 分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１））に記載されているものが含まれる。

光学活性化合物は、光学活性出発成分から調製することもできる。

標識化合物
本発明の化合物は、その標識又は非標識の形で使用することができる。本発明の文脈では、標識化合物は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換された１つ又は複数の原子を有する。標識することによって、前記化合物を容易に定量検出することが可能になる。

本発明の標識化合物は、様々な診断方法において診断ツール、放射性トレーサ、又はモニタリング剤として、且つｉｎ ｖｉｖｏ受容体イメージングに有用であり得る。

本発明の標識異性体は、好ましくは標識として少なくとも１つの放射性核種を含有する。陽電子放出核種はすべて、使用の候補である。本発明の文脈では、放射性核種は、好ましくは^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（トリチウム）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、及び^１８Ｆから選択される。

本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子イメージングコンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、及びＸ線コンピューター体軸断層撮影（ＣＡＴ）、又はその組合せから選択することができる。

調製方法
本発明の化合物は、通常の化学的合成方法、例えば実施例に記載のもので調製することができる。本願に記載の方法のための出発成分は、知られており、又は市販の化学物質から通常の方法で容易に調製することができる。

また、通常の方法を使用して、本発明の１つの化合物を本発明の別の化合物に変換することができる。

本明細書に記載する反応の最終生成物は、通常の技法、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。

生物活性
本発明の化合物は、例えば国際公開第９７／３０９９７号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されているように、シナプトソームにおいてモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン、及びセロトニンの再取込みを阻害するその能力を試験することができる。これらの試験で観察されたバランスのとれた活性に基づいて、本発明の化合物は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取込みの阻害に応答性である、ヒトを含めて、哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防、又は軽減に有用であると見なされる。

特有の実施形態では、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に伴ううつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性痴呆、ガンゼル症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動障害、肥満症、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢性認知症、老年痴呆、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群認知症コンプレックス、加齢時の記憶機能障害、特定恐怖症、対人恐怖、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール嗜癖、アルコール中毒、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病を伴う疼痛、線維筋痛、関節炎、骨関節炎、リウマチ様関節炎、背痛、癌性疼痛、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬剤性ニューロパシー、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起不全、女性早発オルガスム、下肢静止不能症候群、摂食障害、神経性食欲不振、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中による脳損傷、脳卒中による神経細胞損傷、又はジルドラトゥレット病の治療、予防、又は軽減に有用であると見なされる。好ましい一実施形態では、化合物は、うつ病の治療、予防、又は軽減に有用であると見なされる。

しかし、現時点では、適切な用量の薬剤活性成分（ＡＰＩ）は、正確な投与モード、投与される形、考慮される適応症、対象者、具体的には、関係対象者の体重、さらに担当の医師又は獣医の選択及び経験に応じて、ＡＰＩ約０．１〜約１０００ｍｇ／日、より好ましくはＡＰＩ約１０〜約５００ｍｇ／日、最も好ましくはＡＰＩ約３０〜約１００ｍｇ／日の範囲内であると考えられる。

本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモルの範囲、すなわち１未満から約１００μＭの生物活性を示す。

薬剤組成物
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規薬剤組成物を提供する。

治療に使用するための本発明の化合物をそのままの化合物の形で投与することができるが、活性成分を場合によっては生理的に許容できる塩の形で、薬剤組成物に１つ又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣習的な薬剤補助剤と共に導入することが好ましい。

好ましい一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、又はこれらの薬剤として許容できる塩若しくは誘導体を、１つ又は複数の薬剤として許容できる担体、並びに場合によっては、当技術分野で知られており、使用されている他の治療及び／又は予防の成分と共に含む薬剤組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と相溶性であるという意味で「許容できる」ものであり、そのレシピエントに有害でないものでなければならない。

本発明の薬剤組成物は、経口、経直腸、経気管支、経鼻、経肺、局所（口腔内及び舌下を含む）、経皮、腟内、又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入を含む）投与に適したもの、或いは粉末及び液体のエアゾール投与を含めて、吸入若しくは吹送による投与、又は徐放システムによる投与に適した形のものとすることができる。徐放システムの適切な例としては、本発明の化合物を含有する疎水性固体ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、造形品、例えば皮膜、又はマイクロカプセルの形とすることができる。

したがって、本発明の化合物を通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、薬剤組成物及びその単位用量の形に入れることができる。このような形には、経口使用向けの、固体、具体的には錠剤、充填カプセル剤、散剤、及びペレットの形と、液体、具体的には、水性又は非水性溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、及びこれらを充填したカプセル剤；経直腸投与向けの坐剤、並びに非経口使用向けの無菌注射液が含まれる。このような薬剤組成物及びその単位投与剤形は、追加の活性化合物若しくは活性成分と共に又はそれなしに、通常の成分を通常の比率で含むことができ、このような単位投与剤形は、使用する所期の１日の用量範囲に相応する適切な有効量の活性成分を含有することができる。

本発明の化合物は、広範囲の経口及び非経口の剤形で投与することができる。下記の剤形には、活性成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬剤として許容できる塩が含まれることが、当業者に明らかであろう。

本発明の化合物から薬剤組成物を調製する場合、薬剤として許容できる担体は、固体又は液体とすることができる。固体剤形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化成分として働くこともできる１つ又は複数の物質とすることができる。

散剤では、担体は、微細化された活性成分との混合物である微細化された固体である。

錠剤では、活性成分を、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。

散剤及び錠剤は、５又は１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有することが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「製剤」は、担体を含む又は含まない活性成分が担体で包囲され、したがってそれと結合しているカプセル剤を提供する、カプセル化成分を担体として含む活性化合物の製剤を包含するように意図されている。同様に、カシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジを、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。

坐剤を調製する場合、まず脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックス又はカカオ脂を溶融し、そこで活性成分を撹拌などによって均質に分散する。次いで、溶融した均質混合物を好都合のサイズの型に注ぎ込み、放冷し、それによって固化させる。

腟内投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であると知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーとして提供することができる。

液状製剤には、溶液、懸濁剤、及び乳剤、例えば水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液にとかした溶液として調製することができる。

したがって、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス投与又は連続注入）用に調製することができ、単位投与剤形として、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入、又は防腐剤が添加されている複数回投与用容器で提供することができる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液、又は乳剤などの形とすることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調製剤を含むことができる。或いは、活性成分は、無菌固体の無菌単離、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる散剤の形とすることができ、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水で調製される。

経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望によって適切な着色剤、矯味剤、安定化剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。

経口使用に適した水性懸濁剤は、微細化された活性成分を、水中で天然若しくは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤などの粘性成分と共に分散することによって作製することができる。

使用直前に経口投与用の液体剤形製剤に変換するように意図された固体剤形製剤も含まれる。このような液体剤形には、溶液、懸濁液、及び乳剤が含まれる。このような製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。

表皮への局所投与の場合、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、若しくはローションとして、又は経皮貼付剤として調製することができる。軟膏及びクリームは、例えば水性又は油性のベースを用い、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して調製することができる。ローションは、水性又は油性のベースを用いて調製することができ、一般に、１つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。

口中における局所投与に適した組成物としては、矯味ベース、通常はショ糖及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンやグリセリンなどの不活性ベース、又はショ糖及びアカシア中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

溶液又は懸濁剤を、通常の手段、例えば滴ビン、ピペット、又はスプレーで鼻腔に直接塗布する。組成物は、単回又は複数回の投与剤形で提供することができる。

活性成分がクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなど、適切な噴射材で加圧されたパックで提供されているエアゾール製剤の手段によって、気道への投与を実現することもできる。エアゾールは、好都合にレシチンなどの界面活性剤も含有できる。薬物の用量は、計量バルブを設けることにより制御することができる。

或いは、活性成分は、その化合物を乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末ベース中に含む粉末混合物の形で提供され得る。好都合なことには、粉末担体は鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与剤形として、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又は粉末を吸入器の手段によって投与することができるブリスターパックで提供することができる。

鼻腔内用組成物を含めて、気道への投与向けの組成物では、化合物は、一般に例えば５ミクロン以下程度の小粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で知られている手段、例えば微粒子化で得ることができる。

所望の場合は、活性成分の徐放をもたらすように適合させた組成物を使用することができる。

医薬製剤は、好ましくは単位投与剤形である。このような剤形では、製剤を、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に細分する。単位投与剤形を、バイアル又はアンプルにパッケージされた錠剤、カプセル剤、及び散剤など、パッケージされた製剤とすることができ、そのパッケージ物は、別々の量の製剤を含有する。或いは、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはロゼンジ自体とすることができ、又は適切な数のこれらのいずれかをパッケージの形とすることができる。

経口投与用の錠剤又はカプセル剤、並びに静脈内投与及び連続注入用の液剤は、好ましい組成物である。

製剤技法及び投与について、さらに詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版に出ている。

治療有効用量は、症状又は状態を改善させる、活性成分の量を指す。治療有効性及び毒性、例えばＥＤ_５０及びＬＤ_５０は、標準の薬理学的手順によって、細胞培養又は実験動物で決定することができる。治療効果と毒性効果の用量比は、治療係数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０の比で表すことができる。大きい治療係数を示す薬剤組成物が好ましい。

投与量は、言うまでもなく、治療対象の個体の年齢、体重、及び状態、並びに投与経路、剤形と用法、及び所望の結果に応じて慎重に調整しなければならず、正確な投与量は、言うまでもなく、医師によって決定されるべきである。

実際の投与量は、治療対象の疾患の性質及び重症度によって異なり、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果をもたらすように本発明の特定の状況に合わせて投与量を増減することによって、変わり得る。しかし、現時点では、個別の投与に付き約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含有する薬剤組成物が、治療上の処置に適していると考えられる。

活性成分は、１回又は複数回の投与／日で投与することができる。満足のいく結果は、場合によっては、０．１μｇ／ｋｇの静脈内投与、及び１μｇ／ｋｇの経口投与という低い投与量で得ることができる。投与量範囲の上限は、現時点では約１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、及び１００ｍｇ／ｋｇの経口投与であると見なされている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の静脈内投与、及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与である。

治療方法
別の態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取込みの阻害に応答性である、ヒトを含めて、動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防、又は軽減のための方法であって、ヒトを含めて、それを必要とするこのような動物の生体に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。

現時点では、適切な投与量範囲は、通常通り正確な投与モード、投与される形、投与が行われる適応症、関係対象者、及び関係対象者の体重、さらに担当の医師又は獣医の選択及び経験に応じて、１日０．１〜１０００ミリグラム、１日１０〜５００ミリグラム、特に１日３０〜１００ミリグラムであると考えられる。

下記の実施例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、特許請求された本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

全般：空気に敏感な試薬又は中間体が関与する反応はすべて、窒素中、無水溶媒中で行った。硫酸マグネシウムを、ワークアップ手順で乾燥剤として使用し、溶媒は、減圧下で蒸発させた。

方法Ａ
エキソ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンフマル酸塩
トリフェニルホスフィン（１７．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシラート（１０．４ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）を１５℃未満で徐々に添加した。冷却を取り外し、トロピン（７．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシクマリン（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５時間撹拌させた。反応混合物を６５℃で５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を添加し、ジエチルエーテル（２回×１００ｍｌ）で抽出した。ジエチルエーテル相を水（５０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン、メタノール、及び濃アンモニア（９６：３：１）を用いて、粗混合物のシリカゲルクロマトグラフィーに行うと、オイルで遊離塩基の表題化合物が得られた。収量２．０ｇ（１３％）。フマル酸を飽和させたジエチルエーテル及びメタノールの混合物（９：１）を添加することにより対応する塩を得た。融点２５２℃。

エキソ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン遊離塩基
方法Ａに従って、４−ヒドロキシクマリンから調製した。融点１４３．５〜１４６．５℃。

エキソ−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−メチル−クロメン−２−オン塩酸塩
方法Ａに従って、６−ヒドロキシ−４−メチルクマリンから調製した。融点＞２５０℃（分解）。

エキソ−７−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン遊離塩基（中間体）
方法Ａに従って、オイルとして調製した。

エキソ−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
方法Ａに従って、６−ヒドロキシクマリンから調製した。融点２７８℃。

７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−クロメン−２−オンフマル酸塩
方法Ａに従って、７−ヒドロキシクマリン及び４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンから調製した。融点２０５〜２１０℃。

方法Ｂ
７−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
トリフェニルホスフィン（９．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を室温で撹拌し、ジエチルアゾジカルボキシラート（５．６ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。４−ヒドロキシ−１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）（水素化ホウ素ナトリウムを用いた１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−オンの還元によって調製）及び７−ヒドロキシクマリン（５．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、続いて４０℃で４時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２回×５０ｍｌ）で抽出した。ジエチルエーテル相を水（５０ｍｌ）で洗浄した。エーテル相の体積を３０ｍｌにまで減らし、結晶質のトリフェニル−ホスフィンオキシドを濾過して取り除いた。濾液を塩酸（３０ｍｌ、１Ｍ）と混合し、ジエチルエーテルで２回（２回×５０ｍｌ）洗浄した。濃アンモニアを添加することによって、水性混合物をアルカリ性にした。生成物は遊離塩基として沈殿し、濾過によって回収した。遊離塩基を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、塩酸（２ｍｌ、３Ｍ）を添加した。生成物は塩酸塩として沈殿し、濾過した。生成物をイソプロパノール（５０ｍｌ）で再結晶した。収量１．０５ｇ（１０％）。融点２７３℃。

方法Ｃ
７−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
７−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−クロメン−２−オン（０．６９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．０ｍｌ、６．６ｍｌ）、及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物を、１１５℃で１５時間撹拌した。混合物に、塩酸（１０ｍｌ、２Ｎ）を添加し、１時間還流した。混合物を冷却し、生成物は塩酸塩として沈殿した。収量０．２６ｇ（３７％）。融点＞３００℃。

方法Ｄ
エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−７−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、酢酸にとかした塩酸（１０ｍｌ、１Ｍ）との混合物を、１時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄した。収量０．２８ｇ（５７％）。融点＞３００℃。

方法Ｅ
エキソ−６−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン（０．９０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（２．００ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２０ｍｌ）の混合物を１５時間還流撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。トルエン相を蒸発させた。酢酸（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、及び亜鉛末（１．０３ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、７０時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２回×３０ｍｌ）で抽出した。遊離塩基を単離した。収量０．８６ｇ（９４％）。塩酸塩が沈殿した。融点＞２８０℃。

Claims (10)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の混合物、
   又はこれらの薬剤として許容できる塩
   （式中、
   Ｒ^１は、水素、又はハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択された１つ又は複数の置換基で場合によっては置換されていてもよいアルキルを表し、
   Ｒ ^２及びＲ^３は一緒になって、−（ＣＨ_２） _２ を形成し、且つＲ^２’及びＲ^３’ は水素を表し、
   ｍは１であり、
   ｎは１であり、
   Ｘは−Ｏ−を表し、
   Ｑは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択された１つ又は複数の置換基で場合によっては置換されていてもよいクロメン−２−オン基を表す）。
2. Ｒ^１が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１がアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
4. Ｑがクロメン−２−オン−７−イルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
5. ｅｘｏ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
   ｅｘｏ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
   ｅｘｏ−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−メチル−クロメン−２−オン；
   ｅｘｏ−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
   ｅｘｏ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
   ｅｘｏ−６−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
   である、請求項１に記載の化合物、又はこれらの薬剤として許容できる塩。
6. ｅｘｏ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンである、請求項１に記載の化合物、又はこれらの薬剤として許容できる塩。
7. ｅｘｏ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
8. 治療有効量の請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の混合物、又はこれらの薬剤として許容できる塩を、少なくとも１つの薬剤として許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む、薬剤組成物。
9. 請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の混合物、又はこれらの薬剤として許容できる塩を含む、薬剤組成物。
10. ヒトを含めた、哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防、又は軽減用の薬剤組成物であって、疾患、障害、又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に伴ううつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、パニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖、パニック発作、不安、又は全般性不安障害である、請求項９に記載の薬剤組成物。