JP5091853B2

JP5091853B2 - １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形、その調製方法及び薬剤を調製するための使用

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Publication number: JP5091853B2
Application number: JP2008509430A
Authority: JP
Inventors: マティアスエックハルト; フランクヒンメルスバッハ; ザンドラジック; マルティンシュエーレ; ハンスユールゲンマルティン
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2005-05-03
Filing date: 2006-05-02
Publication date: 2012-12-05
Anticipated expiration: 2026-05-02
Also published as: US20060251728A1; EP1888551A1; ES2339805T3; ATE459611T1; DE602006012665D1; WO2006117360A1; CA2606679A1; US7723309B2; JP2008540374A; EP1888551B1

Description

本発明は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ベンジル]ベンゼンの結晶形、その調製方法、及び薬剤を調製するための使用に関する。

化合物1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ベンジル]ベンゼン(以下、「化合物A」と呼ぶ)は、国際特許出願公開第2005/092877号に記載され、下記式Aの化学構造を有する。

その中に記載される化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2に対して有効な阻害作用を有する。その中に記載される化合物Aの製造方法は、結晶形を生じない。
ある種の薬剤活性が市場の薬剤として承認される前の薬学的に活性な薬剤によって満たされる基本的な必要条件であることは当然のことである。しかしながら、薬学的に活性な薬剤が受け入れなければならない種々の追加の要求がある。これらの要求は、活性物質自体の種類と関係がある種々のパラメータに基づくものである。これらのパラメータの例は、種々の環境条件下の活性薬剤の安定性、医薬製剤の製造中の安定性及び最終薬剤組成物における活性薬剤の安定性であるが、限定するものではない。医薬組成物を調製するために用いられる薬学的に活性な物質はできるだけ純粋でなければならず、種々の環境条件下で長期保存における安定性が保証されなければならない。このことは、実際の活性物質に加えて、例えば、その分解生成物を含有する医薬組成物の使用を防止するために不可欠である。このような場合、薬剤における活性物質の含量は、指定されたものより少なくなる。
製剤における薬剤の一様分布は、特に薬剤が低用量で投与されなければならない場合、重要な因子である。一様分布を確実にするために、例えば、粉砕によって、活性物質の粒径を適切なレベルに低下させ得る。粉砕(又は微粉化)の副作用として薬学的に活性な物質の分解は、プロセスの間に必要とされる厳しい条件にもかかわらず、できる限り避けなければならないので、活性物質が粉砕プロセス全体に極めて安定でなければならないことは不可欠である。活性物質が粉砕プロセスの間に充分に安定な場合だけ、再現可能な方法で活性物質の指定量を常に含有する均一な医薬製剤を製造することが可能である。

所望の医薬製剤を調製するための粉砕プロセスにおいて生じ得る他の問題は、このプロセスによるエネルギー入力及び結晶の表面に対する応力である。このことは、特定の状況では、多形の変化に、アモルファス化に又は結晶格子の変化につながり得る。医薬製剤の薬剤の品質には活性物質が常に同じ結晶形態を有しなければならないことが必要であるので、結晶性活性物質の安定性と性質は同様にこの観点から厳しい要求を受ける。
薬学的に活性な物質の安定性は、また、具体的な薬剤の貯蔵寿命を決定するために医薬組成物には重要である。貯蔵寿命は、薬剤がいかなるリスクもなく投与し得る時間である。それ故、種々の貯蔵条件下の上記医薬組成物における薬剤の高安定性は、患者と製造業者両者にとって追加の利点である。
水分の吸収は、水の取込みによる質量増加の結果として薬学的に活性な物質の含量を低下させる。水分を吸収する傾向がある医薬組成物は貯蔵の間、例えば、適切な乾燥剤の添加によって又は水分から保護される環境に薬剤を保存することによって水分から保護されなければならない。それ故、好ましくは、薬学的に活性な物質は、わずかしか吸湿性であってはならない。
更にまた、充分に定義された結晶形の利用可能性は、再結晶による薬剤物質の精製を可能にすることである。
上述した要求は別として、一般的には、物理化学安定性を改善することができる医薬組成物の固態に対するいかなる変化も同じ薬剤のより安定でない形より著しく有利であることは心に留めておかなければならない。
従って、本発明の目的は、上述した薬学的に活性な物質に課される重要な要求を満たす化合物Aの安定な結晶形を提供することである。

第1態様において、本発明は化合物Aの結晶形に関する。
第2態様において、本発明は、17.86、18.01及び19.24度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有する化合物Aの結晶形Iであって、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1放射線を用いて作成される、化合物Aの結晶形Iに関する。
第3態様において、本発明は、前記物質の少なくとも50％が上文や下文に定義される結晶形Iの形で存在する化合物Aに関する。
第4態様において、本発明は15.88、18.36、18.87及び19.20度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有する化合物Aの結晶形IIであって、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1放射線を用いて作成される化合物Aの結晶形IIに関する。
第5態様において、本発明は、前記物質の少なくとも50％が上文や下文に定義される結晶形IIの形で存在する化合物Aに関する。
化合物Aの薬剤効力を考えて、本発明の第6態様は、上文や下文に定義される結晶形を含む医薬組成物又は薬剤に関する。
第7態様において、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、好ましくはSGLT2を阻止することによって影響され得る疾患又は症状の治療又は予防に適する医薬組成物を調製するための上文又は下文に定義される結晶形の使用に関する。
第8態様において、本発明は、代謝障害の治療又は予防に適する医薬組成物を調製するための上文又は下文に定義される結晶形の使用に関する。
第9態様において、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2を阻止する医薬組成物を調製するための上文又は下文に定義される結晶形の使用に関する。
第10態様において、本発明は、膵臓ベータ細胞の変性を防止する及び/又は膵臓ベータ細胞の機能性を改善させる及び/又は回復させる医薬組成物を調製するための上文又は下文に定義される結晶形の使用に関する。

第11態様において、本発明は、上文や下文に定義される結晶形Iの製造方法であって、以下の工程:
(a)化合物Aを溶媒又は溶媒の混合物に溶解して飽和した又はほとんど飽和した溶液を形成する工程であるが、但し前記化合物A及び/又は前記溶媒又は溶媒の混合物が化合物Aの一水和物を形成するのに少なくとも必要とされる量であるH₂O量を含有する工程;
(b)その溶液を好ましくは冷却しながら保存して溶液から結晶形Iを沈殿させ、これにより懸濁液を得る工程;
(c)その懸濁液から沈殿を分離する工程; 及び
(d)その沈殿を前記溶媒又は溶媒の混合物のいかなる過剰量も除去されるまで乾燥させる工程
を含むことを特徴とする方法に関する。
第12態様において、本発明は、上文や下文に定義される結晶形IIの製造方法であって、以下の工程:
(a)上文や下文に定義される結晶形Iを80℃以上と前記結晶形I及びIIのより低い融点より低い温度との範囲にある温度で又は減圧下により低い温度で乾燥させる工程
を含むことを特徴とする方法に関する。
更に他の態様において、本発明は、肝臓脂肪の異常な蓄積によるものと考えられる疾患又は症状を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は治療する医薬組成物を調製するための上文や下文に定義される結晶形のそれを必要とする患者における使用に関する。
本発明の態様は、更に、本発明の以下の詳細な説明と実施例から当業者に明らかになる。

驚くべきことに、上文に述べた重要な要求を満たす化合物Aの結晶形が存在することがわかった。
更に、結晶形の合成の間か又は合成後に適用され得る条件の選択によって化合物Aは、異なる結晶性変化で、特に少なくとも結晶形I及びIIで存在することがわかった。
驚くべきことに、結晶形IとII、特に結晶形Iは、前述の厳しい要求を満たし、本発明が基づいている問題を解決することがわかった。従って、本発明は、化合物Aの結晶形IとIIに関する。
これらの結晶形は、特徴的X線粉末回折(XRPD)パターンによって同定することができる。
結晶形Iは、17.86、18.01及び19.24度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とし、前記X線粉末回折パターンはCuK_α1放射線を用いて作成されている。
特に、前記X線粉末回折パターンは、17.86、18.01、19.24、24.05及び24.51度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含み、前記X線粉末回折パターンはCuK_α1放射線を用いて作成されている。
より詳しくは、結晶形Iは、CuK_α1放射線を用いて作成されるX線粉末回折パターンを特徴とし、表1に含まれるように度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含む。

表1: 結晶形IのX線粉末回折パターン(30^o/2Θまでのピークのみが示される):

更により詳しくは、結晶形Iは、CuK_α1放射線を用いて作成されるX線粉末回折パターンを特徴とし、図1に示されるように度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含む。
更に、化合物Aの結晶形Iは、約138℃±3℃の融点(DSCによる定量; 開始温度で評価; 加熱速度10K/分)を特徴とする。得られたDSC曲線は図2に示されている。
化合物Aの結晶形Iは、また、図2において破線で示されるように減量が140℃まで約3.7％の水である熱重量測定(TG)を特徴とする。水の損失は、また、図2に示されるDSC線図において約80〜130℃の固体DSC曲線の吸熱ピークによって示される。観測された減量は、結晶形Iが化合物Aの一水和物に近い化学量論を有する水和物を表すことを意味する。
結晶形IIは、15.88、18.36、18.87及び19.20度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とし、前記X線粉末回折パターンはCuK_α1放射線を用いて作成されている。
特に、前記X線粉末回折パターンは、15.88、18.36、18.87、19.20、20.36及び23.64度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuK_α1放射線を用いて作成されている。
より詳しくは、結晶形IIは、CuK_α1放射線を用いて作成されるX線粉末回折パターンを特徴とし、表2に含まれるように度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含む。

表2: 結晶形IIのX線粉末回折パターン(30^o/2Θまでのピークのみが示される):

更により詳しくは、結晶形IIは、CuK_α1放射線を用いて作成されるX線粉末回折パターンを特徴とし、図3に示されるように度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含む。
更に、化合物Aの結晶形IIは、約137℃±3℃の融点(DSCによる定量; 開始温度で評価; 加熱速度10K/分)を特徴とする。得られたDSC曲線は、図4に示されている。
X線粉末回折パターンは、本発明の範囲内で、位置感度が良い検出器 (OED)とX線源(CuKα1放射線、λ=1,54056オングストローム、40kV、40mA)としてのCu陽極を取付けた透過方式のSTOE - STADI P-回折計を用いて記録される。上の表1と表2において、「2Θ[^o]」値は、回折角/度を示し、「d[オングストローム]」値は、格子面間の指定された距離/オングストロームを示す。図1と図3に示される強度は、cps(毎秒カウント数)の単位で示される。
実験誤差を可能にするために、上記の2Θ値は、±0.05度2Θまで正確であるとみなされなければならない。即ち、化合物Aの結晶の或る試料が本発明の結晶形I又はIIであるかを評価するときに、試料に実験的に観測される2Θ値が固有値の±0.05度2Θに包含される場合には、上記載固有値と同一であるとみなされなければならない。
融点は、DSC 821(Mettler Toledo)を用いてDSC(示差走査熱量計)によって求められる。
本発明の態様は、更に、上文や下文に定義される化合物Aの結晶形Iの製造方法であって、以下の工程:
(a)化合物Aを溶媒又は溶媒の混合物に溶解して飽和した又はほとんど飽和した溶液を形成する工程であるが、化合物Aの出発物質及び/又は前記溶媒又は溶媒の混合物は化合物Aの一水和物を形成するのに少なくとも必要とされる量であるH₂O量を含有する工程;
(b)その溶液を保存して溶液から結晶形Iを沈殿させ、これにより懸濁液を得る工程;
(c)その懸濁液から沈殿を分離する工程; 及び
(d)前記溶媒又は溶媒の混合物のいかなる過剰量も除去されるまでその沈殿を乾燥させる工程
を含む、前記方法に関する。

用語「飽和した」又は「ほとんど飽和した」は、工程(a)に用いられる化合物Aの出発物質に関連がある。例えば、化合物Aの出発物質に関して飽和した溶液は、結晶形に関して過飽和であってもよい。
適切な溶媒は、好ましくはC_1-4-アルカノール、水、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、トルエン及び2つ以上のこれらの溶媒の混合物からなる群より選ばれる。
より好ましい溶媒は、エタノール、水、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、アセトン及び2つ以上のこれらの溶媒の混合物からなる群より選ばれる。
特に好ましい溶媒は、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、水とエタノールの混合物、水とイソプロパノールの混合物及び酢酸エチルとジエチルエーテルの混合物からなる群より選ばれる。
但し、化合物Aの出発物質及び/又はこれらの溶媒の全て及び溶媒の混合物は、化合物Aの一水和物を形成するのに少なくとも必要とされる量である、好ましくは化合物Aの一水和物を形成するのに必要とされる量の少なくとも2倍であるH₂O量を含有する。このことは、化合物A又は前記溶媒又は溶媒の混合物か又は化合物Aと前記溶媒又は溶媒の混合物とが共に化合物Aの一水和物を形成するのに少なくとも必要とされる量又は好ましくは少なくとも2倍であるH₂O量を含有することを意味する。例えば、工程(a)における化合物Aの出発物質が一水和物からみて充分な水を含有する場合、溶媒の水分は必須でない。
好ましくは、工程(a)は、ほぼ室温(約20℃)で又は用いられる溶媒又は溶媒の混合物の沸点までの高温で行われる。

工程(b)において、溶液は、沈殿を得るのに充分な時間保存される。工程(b)における溶液の温度は、工程(a)とほぼ同じか又は低い。保存中、化合物Aを含有する溶液の温度は、好ましくは20℃〜0℃の範囲にある温度に又はより低くさえ下げられることが好ましい。工程(b)は、撹拌の有無にかかわらず行われ得る。工程(b)における時間及び温度の差は当業者に知られているので、得られた結晶のサイズ、形状及び品質が変わり得る。更に、結晶化は、当該技術において既知の方法によって、例えば、引掻くか又は摩擦することによって誘発され得る。必要により、(ほとんど)飽和した溶液に種晶を接種してもよい。
工程(c)において、溶媒は、例えば、ろ過、吸引ろ過、傾瀉又は遠心分離のように既知の方法によって沈殿から除去され得る。
工程(d)において、溶媒の過剰量は、当業者に既知の方法によって、例えば、溶媒の分圧を低下させることによって、好ましくは真空中で、及び/又は水和物である結晶形(I)の無水形である結晶形(II)へのいかなる変換をも防止されなければならないように室温(約20℃)を超える温度から、好ましくは80℃より低い、より好ましくは50℃より低い温度で加熱することによって沈殿から除去される。
本発明の他の態様は、上文や下文に定義される化合物Aの結晶形IIの製造方法であって、以下の工程:
(a)上文や下文に定義される結晶形Iを80℃以上と前記結晶形IとIIのより低い融点より低い範囲にある温度で、好ましくは80℃以上と130℃以下の範囲にある温度で、より好ましくは100℃〜130℃で乾燥する工程であって、それによって圧力が好ましくは10〜0.01hPaの範囲に、特にほぼ常圧で、又は減圧下でより低い温度で、好ましくは40℃〜80℃の範囲に、より好ましくは40℃〜60℃、及び100〜0.1Pa、特に10〜1Paの範囲にある前記工程
を含む、前記方法に関する。
更に、結晶形IIは、結晶形Iの製造に関して上述した方法によって得ることができるが、水を含有しないか又はごくわずかな量の水だけを含有する化合物A及び前記溶媒又は溶媒の混合物が用いられる。上記の好ましい溶媒と反応条件もまた、結晶形IIの形成からみて好ましい。

結晶形Iは、結晶形IIから結晶形IIを湿った環境で、特に80％以上、好ましくは90％以上の相対湿度で保存することによって得ることができる。好ましい温度範囲は、10℃〜40℃、好ましくは室温(20℃〜25℃)及びほぼ大気圧又は高圧、例えば、10〜1hPaである。
化合物Aは、国際出願公開第2005/092877号に詳細に及び/又は一般的に記載又は言及される方法によって合成することができる。更に、化合物Aの生物的性質は、国際出願公開第2005/092877号に記載されように調べることができ、この明細書の記載は全体で本願明細書に含まれている。
本発明の結晶形は、好ましくは、実質的に純粋な形で、即ち、化合物Aの他の結晶形を本質的に含まない薬剤活性物質として使われる。しかし、本発明は、結晶形I又は結晶形IIを他の結晶形と混合して包含する。薬剤活性物質が結晶形の混合物であるときは、物質が少なくとも50％の本願明細書に記載される結晶形Iか又は結晶形IIを含むことが好ましい。
SGLT活性を阻止する能力からみて、本発明の結晶形IとIIは、SGLT活性、特にSGLT-2活性の阻止によって影響することができる全ての症状又は疾患の治療及び/又は予防的治療用の医薬組成物の調製に適する。それ故、結晶形IとIIは、疾患、特に代謝障害、又は症状、例えば、1型及び2型糖尿病、糖尿病の合併症、(例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病の足、潰瘍、動脈硬化性血管合併症)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性血糖低下、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗、代謝性症候群、異なる由来の異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症の予防又は治療用医薬組成物の調製に特に適する。結晶形IとIIは、また、ベータ細胞変性、例えば、膵臓ベータ細胞のアポトーシス又は壊死を防止するための医薬組成物の調製に適する。結晶形IとIIは、また、膵臓細胞の機能性を改善するか又は回復させ、また、膵臓ベータ細胞の数とサイズを増大させる医薬組成物の調製に適する。本発明の結晶形IとIIは、また、利尿剤又は抗高血圧剤として有効で、急性腎不全の予防及び治療に適した医薬組成物の調製のために用いることができる。

本発明の結晶形I又はIIの投与によって、肝臓における脂肪の異常な蓄積を低下させるか又は阻止させることができる。それ故、本発明の他の態様によれば、それを必要としている患者において肝臓脂肪の異常な蓄積によるものと考えられる疾患又は症状を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は治療するための方法であって、本発明の医薬組成物が投与されることを特徴とする前記方法が提供される。肝臓脂肪の異常な蓄積によるものと考えられる疾患又は症状は、一般的な脂肪肝、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、栄養過剰による脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコールによる脂肪肝又は毒性脂肪肝からなる群より特に選ばれる。
特に、本発明の結晶形IとIIは、糖尿病、特に1型及び2型糖尿病、及び/又は糖尿病合併症の予防又は治療用医薬組成物の調製に適する。
更に、本発明の結晶形IとIIは、太りすぎ、肥満(クラスI、クラスII及び/又はクラスIIIの肥満を含む)、内臓肥満及び/又は腹部肥満の予防又は治療に特に適する。
治療又は予防に対応する活性を達成するのに必要とされる用量は、通常、患者、病気又は症状の種類と重さ及び投与の方法と回数に左右され、患者の医師が決めることである。便宜上、用量は、静脈内経路によって1〜100mg、好ましくは1〜30mg、経口経路によって1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであるのがよく、各々の場合、1日に1〜4回投与される。このために、本発明の医薬組成物は、好ましくは、結晶形I又は結晶形IIを1以上の慣用の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含む。このような医薬組成物は、慣用のガレヌス製剤、例えば、素錠又はコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁液剤又は坐薬として処方することができる。
以下の合成例は、化合物A及びその結晶形I及びIIを調製する方法を具体的に説明するものである。その内容に本発明を限定せずに、一例として記載される可能な方法とのみみなされるべきである。
出発化合物の調製:
実施例I

(5-ブロモ-2-クロロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メタノン
38.3mlの塩化オキサリルと0.8mlのジメチルホルムアミドを500mlのジクロロメタン中の100gの5-ブロモ-2-クロロ安息香酸の混合物に添加する。反応混合物を14時間撹拌した後、ろ過し、回転蒸発器において全ての揮発性成分から分離する。残留物を150mlのジクロロメタンに溶解し、その溶液を-5℃に冷却し、46.5gのアニソールを添加する。その後、51.5gの三塩化アルミニウムを温度が5℃を超えないようにバッチ式で添加する。その溶液を1〜5℃でもう1時間撹拌した後、粉砕した氷に注入する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンでもう3回抽出する。合わせた有機相を1M塩酸水溶液で、1M水酸化ナトリウム水溶液で2回、食塩水で洗浄する。その後、有機相を乾燥し、溶媒を除去し、残留物をエタノールで再結晶する。
収量: 86.3g(理論値の64％)
質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 325/327/329(Br+Cl)[M+H]⁺
実施例II

4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)ベンゼン
75mlのジクロロメタンと150mlのアセトニトリル中の86.2gの(5-ブロモ-2-クロロフェニル)-(4-メトキシフェニル)メタノンと101.5mlのトリエチルシランの溶液を10℃に冷却する。その後、撹拌しながら温度が20℃を超えないように50.8mlの三フッ化ホウ素エーテレートを添加する。その溶液を周囲温度で14時間撹拌した後、別の9mlトリエチルシランと4.4mlの三フッ化ホウ素エーテレートを添加する。その溶液を45〜50℃で更に3時間撹拌し、その後、周囲温度に冷却する。70mlの水中の28gの水酸化カリウムの溶液を添加し、得られた混合物を2時間撹拌する。その後、有機相を分離し、水相をジイソプロピルエーテルでもう3回抽出する。合わせた有機相を2M水酸化カリウム水溶液で2回、食塩水で1回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、残留物をエタノールで洗浄し、更にまた分離し、60℃で乾燥する。
収量: 50.0g(理論値の61％)
質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 310/312/314(Br+Cl)[M+H]⁺
実施例III

4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール
150mlのジクロロメタン中の14.8gの4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)ベンゼンの溶液を氷浴中で冷却する。その後、ジクロロメタン中の50mlの1M三臭化ホウ素溶液を添加し、その溶液を周囲温度で2時間撹拌する。その後、その溶液を更にまた氷浴中で冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液を滴下する。周囲温度で、その混合物を1M塩酸水溶液でpＨ1に調整し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルでもう3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に除去する。
収量: 13.9g(理論値の98％)
質量スペクトル(ESI^-): m/z = 295/297/299(Br+Cl)[M-H]^-
実施例IV

[4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノキシ]-tert-ブチルジメチルシラン
140mlのジクロロメタン中の13.9gの4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノールの溶液を氷浴中で冷却する。その後、20mlのジクロロメタン中の7.54gのtert-ブチルジメチルシリルクロライドを添加し、続いて9.8mlのトリエチルアミンと0.5gの4-ジメチルアミノピリジンを添加する。その溶液を周囲温度で16時間撹拌し、その後、100mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を1M塩酸水溶液で2回、水性炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100:1)でろ過する。
収量: 16.8g(理論値の87％)
質量スペクトル(EI): m/z = 410/412/414(Br+Cl)[M]⁺
実施例V

2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン
200mlのテトラヒドロフラン中の20gのD-グルコノ-1,5-ラクトンと98.5mlのN-メチルモルホリンの溶液を-5℃に冷却する。その後、85mlのトリメチルシリルクロライドを温度が5℃を超えないように滴下する。その後、その溶液を周囲温度で1時間、35℃で5時間、更にまた周囲温度で14時間撹拌する。300mlのトルエンを添加した後、その溶液を氷浴中で冷却し、500mlの水を温度が10℃を超えないように添加する。その後、有機相を分離し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水でいずれの場合においても1回洗浄する。溶媒を除去し、残留物を250mlのトルエンに溶解し、溶媒を更にまた完全に除去する。
収量: 52.5g(純度約90％)
質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 467[M+H]⁺
実施例VI

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)ベンゼン
42mlの乾燥ジエチルエーテル中の4.0gの[4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノキシ]-tert-ブチルジメチルシランの溶液をアルゴン下で-80℃に冷却する。その冷却した溶液にペンタン中の11.6mlの1.7M tert-ブチルリチウム溶液を徐々に滴下し、その後、その溶液を-80℃で30分間撹拌する。その後、この溶液を-80℃に冷却した38mlのジエチルエーテル中の4.78gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンの溶液にドライアイス冷却されているトランスファ針によって添加する。得られた溶液を-78℃で3時間撹拌する。その後、35mlのメタノール中の酸の1.1mlのメタンスルホン酸の溶液を添加し、その溶液を周囲温度で16時間撹拌する。その後、その溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを添加し、メタノールをエーテルと共に除去する。炭酸水素ナトリウム水溶液を残存する溶液に添加し、得られた混合を酢酸エチルで4回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を30mlのアセトニトリルと30mlのジクロロメタンに溶解し、その溶液を-10℃に冷却する。4.4mlのトリエチルシランを添加した後、2.6mlの三フッ化ホウ素エーテレートを温度が-5℃を超えないように滴下する。添加が完了した後、その溶液を-5〜-10℃でもう5時間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって急冷する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで4回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルを用いて精製する。次いで、得られた生成物は、約6:1のβ/α混合物であり、これはヒドロキシ基をジクロロメタン中酢酸無水物とピリジンで全体にアセチル化するとともに生成物をエタノールから再結晶することによって純粋なβ-アノマーに変換することができる。このようにして得られた生成物を、メタノール中で4M水酸化カリウム水溶液で脱アセチル化することによって標記化合物に変換する。
収量: 1.6g(理論値の46％)
質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 398/400(Cl)[M+H]⁺
化合物Aの調製:

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ベンジル]ベンゼン
0.19gの(S)-3-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)テトラヒドロフランを2.5mlのジメチルホルムアミド中の0.20gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)ベンゼンと0.29gの炭酸セシウムの混合物に添加する。その混合物を75℃で4時間撹拌した後、別の0.29gの炭酸セシウムと0.19gの(S)-3-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)テトラヒドロフランを添加する。75℃で更に14時間撹拌した後、その混合物を周囲温度に冷却し、食塩水を添加する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール1:0→5:1)によるクロマトグラフィで精製する。
収量: 0.11g(理論値の44％)
質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 451/453(Cl)[M+H]⁺

結晶形Iの調製:
実施例A:
30mgの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ベンジル]ベンゼンを0.8mlの酢酸エチル(0.5-3％の水を含有する)に約50℃まで加熱して溶解する。その溶液を約20℃まで徐々に(約1〜3時間)冷却する。48時間後、結晶形Iをろ過によって白色結晶として分離する。溶媒の過剰量を減圧下で結晶を保存することによって除去する。
実施例B:
4.3gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ベンジル]ベンゼンを水浴中50℃で6mlのエタノールと4mlの水の混合物に溶解する。フラスコを水浴から取出し、10mlの水を添加する。室温(約20℃)で2時間撹拌し、氷浴(約0℃)中で1時間冷却した後に、沈殿を吸引し、水ですすぎ、恒量まで40℃で乾燥する。
結晶形IIの調製:
水和物の結晶形Iから120℃で10〜30分間乾燥することによって結晶形IIを得る。無水結晶形IIから結晶形Iを調製する逆コースも、無水形を85％の湿気に24時間さらすことによって実行可能である。

結晶形Iを示すX線粉末回折図形である。結晶形IのDSCによる融点及びTGによる減量の熱分析と定量を示す図である。結晶形IIを示すX線粉末回折図形である。結晶形IIのDSCによる融点の熱分析と定量を示す図である。

Claims

17.86、18.01及び19.24度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有する1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ベンジル]ベンゼンの結晶形Iであって、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1放射線を用いて作成されていることを特徴とする結晶形I。

X線粉末回折パターンが24.05及び24.51度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを更に含み、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1放射線を用いて作成されている、請求項１記載の結晶形I。

15.88、18.36、18.87及び19.20度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有する1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ベンジル]ベンゼンの結晶形IIであって、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1
放射線を用いて作成されていることを特徴とする結晶形II。

X線粉末回折パターンが20.36及び23.64度2Θ(±0.05度2Θ)にピークを更に含み、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1放射線を用いて作成されている、請求項３記載の結晶形II。

請求項１又は３記載の結晶形を含むことを特徴とする医薬組成物。

ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを阻止することによって影響され得る疾患又は症状の治療又は予防に適する医薬組成物を調製するための請求項１又は３記載の結晶形の使用。

1型及び2型糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性血糖低下、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝性症候群、種々の由来の異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症からなる群より選ばれる代謝障害の治療又は予防に適する医薬組成物の調製のための請求項１又は３記載の結晶形の使用。

ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2を阻止する医薬組成物を調製するための請求項１又は３記載の結晶形の使用。

膵臓ベータ細胞の変性を予防する及び/又は膵臓ベータ細胞の機能性を改善する及び/又は回復させる医薬組成物を調製するための請求項1又は３記載の結晶形の使用。

請求項１又は２記載の結晶形Iの製造方法であって、以下の工程、
(a)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ベンジル]ベンゼン（化合物A）を溶媒又は溶媒の混合物に溶解して飽和した溶液を形成する工程であるが、但し前記化合物A及び/又は前記溶媒又は溶媒の混合物が1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ベンジル]ベンゼンの一水和物を形成するのに少なくとも必要とされる量であるH₂O量を含有する工程、
(b)前記溶液を保存して溶液から請求項１又は２記載の結晶形Iを沈殿させ、これにより懸濁液を得る工程、
(c)前記懸濁液から沈殿を分離する工程; 及び
(d)前記溶媒又は溶媒の混合物のいかなる過剰量も除去されるまで前記沈殿を乾燥させる工程、
を含むことを特徴とする方法。

請求項３又は４記載の結晶形IIの製造方法であって、
(a)80℃以上と前記結晶形IとIIのより低い融点より低い温度との範囲にある温度で又は減圧下でより低い温度で請求項１又は２記載の結晶形Iを乾燥させる工程、
を含むことを特徴とする方法。