JP4993205B2

JP4993205B2 - チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体

Info

Publication number: JP4993205B2
Application number: JP2007512783A
Authority: JP
Inventors: 武司塩田; 尚之鈴木; 孝己村司
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2006-03-29
Publication date: 2012-08-08
Anticipated expiration: 2026-03-29
Also published as: JPWO2006106721A1; WO2006106721A1

Description

本発明は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよびＨＥＲ２チロシンキナーゼの両方を阻害する化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。

チロシンキナーゼは蛋白質中のチロシン残基をリン酸化する酵素であり、細胞の分化・増殖や細胞内情報伝達系において重要な役割を果たすことが知られている。特に、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはＮｅｕとも呼ばれる）およびＥＧＦ受容体等の増殖因子受容体チロシンキナーゼ（以下、受容体チロシンキナーゼ）が癌の形成に深く関与していること、ヒト癌において受容体チロシンキナーゼ活性が亢進していることが知られている（非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３）。さらに、これら受容体チロシンキナーゼは脳、肺、胃、腸、膵臓、頭頚部、食道、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、乳、子宮、甲状腺等における腫瘍で過剰に発現していることが示されている（非特許文献４および特許文献１）。したがって、チロシンキナーゼ阻害剤が、多くの癌種に適応しうる副作用の少ない抗癌剤として有用であると考えられる。チロシンキナーゼ阻害剤としては、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７等に記載の化合物が知られている。
また、ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の共発現によりＥＧＦ受容体単独による癌化がさらに加速されることが知られている（非特許文献５）。さらに、乳癌、口腔癌、肺癌等においてＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の共発現があると予後不良になるとの報告がある（非特許文献６）。ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとＨＥＲ２チロシンキナーゼの両方を阻害する薬剤としては、特許文献８、特許文献９等に記載の化合物が知られている。
ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体が非特許文献７および特許文献９に、細胞増殖阻害作用を有するピリミジン誘導体が特許文献１０に記載されている。また、中枢系疾患に効果を示すピリミジン誘導体が特許文献１１に、農業用殺菌剤として効果を示すピリミジン誘導体が特許文献１２に記載されている。
キャンサーリサーチ（Cancer Res.）1991年、第51巻、p.4430-4435 キャンサーリサーチ（Cancer Res.）1992年、第52巻、p.3636-3641 キャンサーケモセラピーアンドファーマコロジー（Cancer Chemother. Pharmacol.）、1993年、第32巻、p.1-19 エキスパートオピニオンオンインベスティゲーショナルドラッグス（Expert. Opin. Invest. Drugs）1994年、第3巻、第6号、p.577-595 セル（Cell）1987年、第58巻、p.287-292 クリニカルキャンサーリサーチ（Clin. Cancer Res.）1999年、第5巻、p.4164-4174 ジャーナルオブへテロサイクリックケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）2004年、第41巻、第3号、p.355-358 特開平５−２０８９１１号公報国際公開第９２／２０６４２号パンフレット欧州特許出願公開第９２３０５７０３．８号明細書欧州特許出願公開第０５６６２６６号明細書欧州特許出願公開第０６０２８５１号明細書欧州特許出願公開第０５２０７２２号明細書国際公開第９８／０２４３４号パンフレット国際公開第０２／０６６４４５号パンフレット国際公開第０５／０１６９１４号パンフレット国際公開第０２／０３２８７２号パンフレット国際公開第０２／００８２０５号パンフレット特開平７−２２４０４６号公報

ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２のデュアル阻害剤は単独のキナーゼにのみ作用する化合物と比較して、適応疾患が広く、デュアル阻害の相乗作用によってより強い治療効果が得られる点で優れている。したがって、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよびＨＥＲ２チロシンキナーゼの両方を阻害する化合物が求められていた。

そこで、本発明者らは鋭意研究の結果、５位にある種の置換基を有するピリミジン誘導体が、優れたＥＧＦ受容体およびＨＥＲ２のデュアル阻害作用を有することを見出した。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、またはＣ１−Ｃ３アルキルアミノ；
Ｒ^２は、式：

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^４４、およびＲ^４５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、アルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３は、アリレンまたはヘテロアリレン；
Ｒ^６およびＲ⁷は、置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、アルコキシカルボニル、またはホルミル；
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１４は、水素原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、またはアルキルオキシ；
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、フェニレン、もしくはヘテロアリレンを介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアシル；
Ｒ^１２、Ｒ^４６、およびＲ^５０は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｘ^３、Ｘ^１１、およびＸ^１２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１８）−、または−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^１９）−を介在してもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１８およびＲ^１９は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアラルキルオキシカルボニル；
Ｒ^１３、Ｒ^４７、およびＲ^５１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基；および
Ｒは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルケニル、アルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル、アルキニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ；ｎは０〜２の整数）で表される基；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ^２０）−、または−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ^２１）−を介在してもよいアルキレン；Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアラルキルオキシカルボニル；および
Ｒ^３は、式：

（式中、Ｒ^２２は、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、または式：−Ｚ−Ｒ^２５（式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^２６）−を介在してもよいアルキレン；Ｒ^２５は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ^２６は水素原子、アルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアラルキルオキシカルボニル）で表される基；
Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ^４９は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、または式：

（式中Ｒ^２２、Ｒ^２３、およびＲ^２４は前記と同意義）で表される基；
ＱはＮまたはＣＨ）で表される基］
で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、に関する。

より詳細には、以下の（２）〜（１４）に関する。
（２）Ｒ^２が、式：

［式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３は、式：

（式中、Ｒは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルケニル、アルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル、アルキニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ；ｎは０〜２の整数）で表される基；
Ｒ^６およびＲ⁷は、置換基群Ａ（置換基群Ａ：置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミノ、およびヒドロキシ）から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、またはアルコキシカルボニル；
Ｘ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−または−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−を介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアシル；および
Ｒ^１４は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、またはアルキルオキシ］で表される基である、（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（３）Ｒ^６およびＲ⁷が、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノで置換されたアルキル、または置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキルである、（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）Ｒ^２が、式：

［式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、およびＲ^５０は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｘ^１およびＸ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−または−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−を介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアシル；
Ｘ^３、Ｘ^１１、およびＸ^１２は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１８）−；Ｒ^１８は、水素原子、アルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアラルキルオキシカルボニル；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基；
Ｒ^１３、Ｒ^４７、およびＲ^５１は、置換されていてもよいアミノで置換されたアルキル、または置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキル］である、（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（５）Ｒ^１０およびＲ^１１が、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ、または置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基である（１）または（４）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｒ^１３、Ｒ^４７、およびＲ^５１が、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノで置換されたアルキル、または置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキル］である、（１）または（４）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｙが、−ＮＨ−である、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（８）Ｒ^３が、式：

（式中、Ｒ^２２は、水素原子またはハロゲン；Ｒ^２３は、ハロゲンまたはアルキニル；およびＲ^２４は水素原子）で表される基である、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）Ｒ^３が、式：

［式中、Ｒ^２２は、置換基群Ｄ（置換基群Ｄ：カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいアミノカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｄから選択される置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、または置換基群Ｄから選択される置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ；Ｒ^２３は、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、またはハロゲン；およびＲ^２４は水素原子］で表される基である、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ｒ^３が、式：

［式中、Ｒ^２２は、式：−Ｚ−Ｒ^２５（式中、Ｚは、−Ｏ−を介在してもよいアルキレン；Ｒ^２５は、置換基群Ｅ（置換基群Ｅ：ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいアミノ）から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいピリジル、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいフリル、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいチエニル、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいチアゾリル、または置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいオキサゾリル）で表される基；Ｒ^２３が、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、またはハロゲン；およびＲ^２４が水素原子］で表される基である、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）式：

で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）式：

で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
（１４）（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗癌剤。
（１５）（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする癌の予防および／または治療方法。
（１６）癌の予防および／または治療剤を製造するための（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。

また、本発明は別の態様として以下の（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の発明を包含する。
（Ｉ）式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、アルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３は、アリレンまたはヘテロアリレン；
Ｒ^６およびＲ⁷は、置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、またはアルコキシカルボニル；
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１４は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、またはアルキルオキシ；
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ^１７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、フェニレン、またはヘテロアリレンを介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアシル；
Ｒ^１２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｘ^３は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１８）−；Ｒ^１８は、水素原子、アルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアラルキルオキシカルボニル；
Ｒ^１３は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基；および
Ｒは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルケニル、アルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル、アルキニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ；ｎは０〜２の整数）で表される基；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ^２０）−、または−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｎ（Ｒ^２１）−を介在してもよいアルキレン；Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアラルキルオキシカルボニル；および
Ｒ^３は、式：

（式中、Ｒ^２２は、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、または式：−Ｚ−Ｒ^２５（式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^２６）−を介在してもよいアルキレン；Ｒ^２５は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ^２６は水素原子、アルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアラルキルオキシカルボニル）で表される基；
Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、または置換されていてもよいアミノ）で表される基］
で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（ＩＩ）Ｒ^２が、式：

（式中、Ｒは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルケニル、アルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル、アルキニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ；ｎは０〜２の整数）で表される基；
Ｒ^６およびＲ⁷は、置換基群Ａ’（置換基群Ａ’：置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミノ、およびヒドロキシ）から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、またはアルコキシカルボニル；
Ｘ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−または−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−を介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアシル；および
Ｒ^１４は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、またはアルキルオキシ］で表される基である、（Ｉ）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（ＩＩＩ）Ｒ^６およびＲ⁷が、置換基群Ｂ’（置換基群Ｂ’：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノで置換されたアルキル、または置換基群Ｃ’（置換基群Ｃ’：オキソ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキルである、（ＩＩ）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＶ）Ｒ^２が、式：

［式中、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｘ^１およびＸ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−または−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−を介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアシル；
Ｘ^３は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１８）−；Ｒ^１８は、水素原子、アルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアラルキルオキシカルボニル；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基；
Ｒ^１３は、置換されていてもよいアミノで置換されたアルキル、または置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキル］である、（Ｉ）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（Ｖ）Ｒ^１０およびＲ^１１が、置換基群Ｂ’（置換基群Ｂ’：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ、または置換基群Ｃ’（置換基群Ｃ’：オキソ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基である（ＩＶ）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＶＩ）Ｒ^１３が、置換基群Ｂ’（置換基群Ｂ’：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノで置換されたアルキル、または置換基群Ｃ’（置換基群Ｃ’：オキソ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキル］である、（ＩＶ）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＶＩＩ）Ｙが、−ＮＨ−である、（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（ＶＩＩＩ）Ｒ^３が、式：

（式中、Ｒ^２２は、水素原子またはハロゲン；Ｒ^２３は、ハロゲンまたはアルキニル；およびＲ^２４は水素原子）で表される基である、（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＸ）Ｒ^３が、式：

［式中、Ｒ^２２は、置換基群Ｄ’（置換基群Ｄ’：カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいアミノカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｄ’から選択される置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、または置換基群Ｄ’から選択される置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ；Ｒ^２３は、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、またはハロゲン；およびＲ^２４は水素原子］で表される基である、（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ）Ｒ^３が、式：

［式中、Ｒ^２２は、式：−Ｚ−Ｒ^２５（式中、Ｚは、−Ｏ−を介在してもよいアルキレン；Ｒ^２５は、置換基群Ｅ’（置換基群Ｅ’：ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいアミノ）から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル、置換基群Ｅ’から選択される置換基で置換されていてもよいピリジル、置換基群Ｅ’から選択される置換基で置換されていてもよいフリル、置換基群Ｅ’から選択される置換基で置換されていてもよいチエニル、置換基群Ｅ’から選択される置換基で置換されていてもよいチアゾリル、または置換基群Ｅ’から選択される置換基で置換されていてもよいオキサゾリル）で表される基；Ｒ^２３が、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、またはハロゲン；およびＲ^２４が水素原子］で表される基である、（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＸＩ）（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
（ＸＩＩ）（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗癌剤。
（ＸＩＩＩ）（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする癌の予防および／または治療方法。
（ＸＩＶ）癌の予防および／または治療剤を製造するための（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。

本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が好ましい。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」とは、炭素原子数１〜１０の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。最も好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルキル」なる用語は、前記「ハロゲン」によって１〜８箇所、好ましくは１〜５箇所置換された前記「アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、前記「ハロゲン」によって１〜５箇所置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。特に、前記「ハロゲン」によって１〜３箇所置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルが好ましい。最も好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルが好ましい。
本明細書中、「アルキルスルホニルアルキル」としては、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルスルホニルプロピル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましい。

本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノナニルオキシ、ｎ−デカニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシが好ましい。
本明細書中、「アルキルオキシアルキル」としては、メチルオキシメチル、メチルオキシエチル、メチルオキシプロピル、エチルオキシメチル、エチルオキシエチル、エチルオキシプロピル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましい。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルが挙げられる。特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニルが好ましい。
本明細書中、「アルキルカルボニル」としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルが挙げられる。特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルが好ましい。
本明細書中、「ハロアルキルオキシ」としては、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、ジフルオロエチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、ジクロロエチルオキシ、トリクロロエチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。特に、好ましくは、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。最も好ましくは、トリフルオロメチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「アミノカルボニルアルキル」としては、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピル、アミノカルボニルブチル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。特に、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ３アルキルが好ましい。
本明細書中、「アミノカルボニルアルキルオキシ」としては、アミノカルボニルメチルオキシ、アミノカルボニルエチルオキシ、アミノカルボニルプロピルオキシ、アミノカルボニルブチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。特に、アミノカルボニルＣ１〜Ｃ３アルキルオキシが好ましい。
本明細書中、「ヒドロキシアルキル」としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。特に、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルが好ましい。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオが挙げられる。特に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオが好ましい。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキレン」とは、炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンが挙げられる。特に、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンが好ましい。
Ｘ^３、Ｘ^１１、およびＸ^１２における「−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^１９）−を介在してもよいアルキレン」としては、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１９）−、−Ｎ（Ｒ^１９）−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ^１９）−、−Ｎ（Ｒ^１９）−（ＣＨ_２）_２−等を包含する。
Ｙにおける「−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^２１）−を介在してもよいアルキレン」としては、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２１）−、−Ｎ（Ｒ^２１）−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ^２１）−、−Ｎ（Ｒ^２１）−（ＣＨ_２）_２−等を包含する。
Ｚにおける「−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^２６）−を介在してもよいアルキレン」としては、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２６）−、−Ｎ（Ｒ^２６）−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ^２６）−、−Ｎ（Ｒ^２６）−（ＣＨ_２）_２−等を包含する。
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^４における「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、フェニレン、またはヘテロアリレンを介在していてもよいアルキレン」としては、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−；−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−４−；−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−；−（ＣＨ_２）
_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−；−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−（フェニレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−、−（ＣＨ_２）_０−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_１−４−（ヘテロアリレン）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^１７）−（ＣＨ_２）_０−４−等が包含される。
上記置換基において、各置換基に−（ＣＨ_２）_１−４−基が存在しない場合は［例えば−（ＣＨ_２）_０−４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＨ_２）_０−４−基］、−（ＣＨ_２）_０−４−基の少なくとも１つは−（ＣＨ_２）_０−基ではない。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。三重結合を鎖内に有していてもよい。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、種々のブテニルオキシが挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシが挙げられる。特に、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシが好ましい。
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、種々のペンチニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
本明細書中、「アルキニルオキシ」としては、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシが挙げられる。特に、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシが好ましい。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリ−ル」が１または２以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
本明細書中、「アリールアルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリ−ル」が１または２以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
置換基群Ｂの「アリールアルキル」としては、ベンジル、フェニルエチル等が好ましい。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環基」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環から誘導される基を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフラニル、デカヒドロイソキノリル、アゼピニル、オキセピニル、ジヒドロオキセピニル、テトラヒドロオキセピニル、オキセパニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２］ピリジル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、ヘキサヒドロピラジル［２．１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−イル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族含窒素複素環基」なる用語は、窒素原子を少なくとも１つ環内に含み、さらに酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれる原子を環内に１個以上含んでいてもよい非芳香族の４〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環から誘導される基を包含する。例えば、アゼチジニル（例えば、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、１，４−チアジニル（例えば、１，４−チアジン−１−イル、１，４−チアジン−２−イル、）、チオモルホリニル（例えば、１−チオモルホリニル、２−チオモルホリニル）、デカヒドロイソキノリル（例えば２−デカヒドロイソキノリル）、アゼピニル（例えば１−アゼピニル）、ジアゼピニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２］ピリジル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、ヘキサヒドロピラジル［２．１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−イル等が挙げられる。
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４における「非芳香族含窒素複素環基」としては、アゼチジニル（例えば、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、チオモルホリニル（例えば、１−チオモルホリニル、２−チオモルホリニル）が好ましい。
置換基群Ａにおける「非芳香族含窒素複素環基」としては、アゼチジニル（例えば、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、チオモルホリニル（例えば、１−チオモルホリニル、２−チオモルホリニル）が好ましい。
Ｒ^６、Ｒ⁷、Ｒ^１０およびＲ^１１の置換基群Ｃから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキルにおける「非芳香族含窒素複素環基」としては、アゼチジニル（例えば、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、チオモルホリニル（例えば、１−チオモルホリニル、２−チオモルホリニル）が好ましい。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環基を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「非芳香族複素環基」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、トリアゾリル、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、２−キノラニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾリル、４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾリル、４Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｄ］チアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］キノリル、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレニル等が挙げられる。
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^４４、およびＲ^４５における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル等が好ましい。さらに好ましくは、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル等が挙げられる。
Ｒ^１２、Ｒ^４６、およびＲ^５０における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル等が好ましい。さらに好ましくは、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル等が挙げられる。
Ｒ^２５における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル等が好ましい。さらに好ましくは、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル等が挙げられる。

本明細書中、「ヘテロアリレン」とは、前記「ヘテロアリール」の２価基を包含する。例えば、ピロールジイル（例えば、２，３−ピロールジイル、２，４−ピロールジイル、２，５−ピロールジイル、３，４−ピロールジイル）、フランジイル（例えば、２，３−フランジイル、２，４−フランジイル、２，５−フランジイル、３，４−フランジイル）、チオフェンジイル（例えば、２，３−チオフェンジイル、２，４−チオフェンジイル、２，５−チオフェンジイル、３，４−チオフェンジイル）、イミダゾールジイル（例えば、２，４−イミダゾールジイル、２，５−イミダゾールジイル）、ピラゾ−ルジイル（例えば、３，４−ピラゾ−ルジイル、３，５−ピラゾ−ルジイル）、イソチアゾ−ルジイル（例えば、３，４−イソチアゾ−ルジイル、３，５−イソチアゾ−ルジイル）、イソオキサゾールジイル（例えば、３，４−イソオキサゾールジイル、３，５−イソオキサゾールジイル）、オキサゾールジイル（例えば、２，４−オキサゾールジイル、２，５−オキサゾールジイル）、チアゾールジイル（例えば、２，４−チアゾールジイル、２，５−チアゾールジイル）、ピリジンジイル（例えば、２，３−ピリジンジイル、２，４−ピリジンジイル、２，５−ピリジンジイル）、ピラジンジイル、ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チアジアゾールジイル等が挙げられる。
Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３における、「ヘテロアリレン」としては、フランジイル、チオフェンジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル等が挙げられる。
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^４の定義における「ヘテロアリレン」としては、フランジイル、チオフェンジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリ−ル」が１または２以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、チエニルメチル（例えば、２−チエニルメチル）、チエニルエチル（例えば、２−（チオフェン−２−イル）エチル）、フリルメチル（例えば、２−フリルメチル）、フリルエチル（例えば２−（フラン−２−イル）エチル）、ピロリルメチル（例えば、２−ピロリルメチル）、ピロリルエチル（例えば、２−（ピロール−２−イル）エチル）、イミダゾリルメチル（例えば、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル）、イミダゾリルエチル（例えば、２−（イミダゾール−２−イル）エチル）、ピラゾリルメチル（例えば、３−ピラゾリルメチル）、ピラゾリルエチル（例えば、２−（ピラゾール−３−イル）エチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例えば、２−（チアゾール−２−イル）エチル）、イソチアゾリルメチル（例えば、３−イソチアゾリルメチル）、イソオキサゾリルメチル（例えば、３−イソオキサゾリルメチル）、オキサゾリルメチル（例えば、２−オキサゾリルメチル）、オキサゾリルエチル（例えば、２−（オキサゾール−２−イル）エチル）、ピリジルメチル（例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル）、ピリジルエチル（例えば、２−ピリジルエチル）等が挙げられる。
置換基群Ｂにおける「ヘテロアリールアルキル」としては、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、ピリジルメチル等が好ましい。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカルボニル、ハロアルキル部分が前記「ハロアルキル」であるハロアルキルカルボニル、アルケニル部分が前記「アルケニル」であるアルケニルカルボニル、アラルキル部分が前記「アラルキル」であるアラルキルカルボニル、またはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、トリフルオロメチルカルボニル、ビニルカルボニル、フェニルアセチル、ベンゾイル等が挙げられる。「アルキル」、「アルケニル」、および「アリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ^１５およびＲ^１６における、「アシル」としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル等が好ましい。
Ｒ^１８およびＲ^１９における、「アシル」としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル等が好ましい。
Ｒ^２０およびＲ^２１における、「アシル」としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル等が好ましい。
Ｒ^２６における、「アシル」としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル等が好ましい。
本明細書中、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていてもよいアミノ」なる用語は、前記「アルキル」、前記「アルキルスルホニルアルキル」、前記「アルキルオキシカルボニル」、前記「アミノカルボニルオキシアルキル」、前記「アルキルオキシアルキル」、前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリール」、前記「ヘテロアリールアルキル」、前記「アシル」、置換基群Ｇから選択される置換基で置換されていてもよい前記「アミノカルボニルアルキル」、または置換基群Ｇから選択される置換基で置換されていてもよい前記「アミノアルキルカルボニル」、アルケニルオキシ部分が前記「アルケニルオキシ」である「アルケニルオキシカルボニル」、アラルキルオキシ部分が前記「アラルキルオキシ」である「アラルキルオキシカルボニル」で１または２箇所置換されていてもよいアミノを包含する（置換基群Ｇ：アルキル、アルケニル、およびアラルキル）。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノ、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノ、ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ、イソブチルオキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。
Ｒ^２３およびＲ^２４における、「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル等が好ましい。
置換基群Ａにおける、「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換基群Ｇから選択される置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換基群Ｇから選択される置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、および置換基群Ｇから選択される置換基で置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」における置換基としては、アルキル、アルケニル、アラルキル等が好ましい。特に、アルキルが好ましい。
置換基群Ｃにおける、「置換されていてもよいアミノカルボニル」における置換基としては、アルキル、アルケニル、アラルキル等が好ましい。
置換基群Ｈにおける、「置換されていてもよいアミノカルボニル」における置換基としては、アルキル、アルケニル、アラルキル等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル」における置換基としては、アルキル、アルケニル、アラルキル等が好ましい。特に、アルキルが好ましい。
置換基群Ｂにおける、「置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル」における置換基としては、アルキルアルケニル、アラルキル等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル」における置換基としては、アルキル、アルケニル、アラルキル等が好ましい。特に、アルキルが好ましい。
置換基群Ｂにおける、「置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル」における置換基としては、アルキル、アルケニル、アラルキル等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル」における置換基としては、アルキル、アルケニル、アラルキル等が好ましい。特に、アルキルが好ましい。
置換基群Ｂにおける、「置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル」における置換基としては、アルキル、アルケニル、アラルキル等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいウレイド」なる用語は、前記「アルキル」、前記「アリール」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリール」、前記「ヘテロアリールアルキル」、または前記「アシル」で１または２箇所以上置換されていてもよいウレイドを包含する。

本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環カルボニル、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、置換されていてもよいグアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１３、Ｒ^４７、およびＲ^５１における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、置換基群Ａ（置換基群Ａ：置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミノ、およびヒドロキシ）から選択される置換基が好ましい。特に、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基が好ましい。
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^４４、およびＲ^４５における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、置換基群Ａ（置換基群Ａ：置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミノ、およびヒドロキシ）から選択される置換基が好ましい。特に、アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル等で置換されていてもよいアミノが挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいアルケニル」および「置換されていてもよいアルキニル」における置換基としては、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ^１３、Ｒ^４７、およびＲ^５１における「置換されていてもよいアルケニル」の置換基としては、置換基群Ａ（置換基群Ａ：置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミノ、およびヒドロキシ）から選択される置換基が好ましい。特に、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ、置換基群C（置換基群C：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基が好ましい。

本明細書中、「置換されていてもよいアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアルケニルオキシ」、および「置換されていてもよいアルキニルオキシ」における置換基としては、シクロアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。好ましくは、ハロゲン等が挙げられる。
Ｒ^２２における、「置換されていてもよいアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアルケニルオキシ」、および「置換されていてもよいアルキニルオキシ」の置換基としては、置換基群Ｄ（置換基群Ｄ：カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいアミノカルボニル）から選択される置換基が好ましい。
Ｒ^２３およびＲ^２４における、「置換されていてもよいアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアルケニルオキシ」、および「置換されていてもよいアルキニルオキシ」の置換基としては、アルキルオキシ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル等が好ましい。

本明細書中、「置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基」における置換基としては、アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｇから選択される置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル、シアノ、置換基群Ｉ（置換基群Ｉ：シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、およびアルキルオキシ）から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキルカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキル、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、非芳香族含窒素複素環基、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノ、オキソ、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１４における「置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基」の置換基としては、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキルスルホニルアルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキル等が好ましい。特に、置換基群Ｃで挙げられる置換基が好ましい。
置換基群Ａにおける「置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基」の置換基としては、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキルスルホニルアルキルカルボニル等が好ましい

本明細書中、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいピリジル」、「置換されていてもよいフリル」、「置換されていてもよいチエニル」、「置換されていてもよいチアゾリル」、「置換されていてもよいオキサゾリル」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアラルキル」、および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」における置換基としては、置換されていてもよいアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル等）、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル等）、置換されていてもよいヘテロアリ−ル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル等）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル等）、置換されていてもよいアラルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル等）、アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、−Ｎ＝Ｎ−（置換されていてもよいフェニル）、または置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ^２５における「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキルチオ等が好ましい。特に、置換基群Ｆ（置換基群Ｆ：ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいアミノ）で挙げられる置換基が好ましい。

本明細書中、「抗癌剤」および「癌の治療剤」とは、脳腫瘍（例えば神経膠芽細胞種）、泌尿器癌（例えば膀胱癌、腎臓癌）、生殖器癌（例えば前立腺癌、卵巣癌、子宮癌）、リンパ系腫瘍、消化器癌（例えば胃癌、大腸癌）、咽喉癌、肺癌（例えば肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、膵臓癌、乳癌、頭頚部癌、食道癌、甲状腺癌の治療剤を包含する。特に、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、膵臓癌、大腸癌、および頭頚部癌の治療剤として好ましく使用される。
本発明は、癌を治療又は予防する必要がある哺乳動物において癌を治療又は予防する方法を包含し、当該方法は、前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる。治療するのに好ましい癌は、脳腫瘍（例えば神経膠芽細胞種）、泌尿器癌（例えば膀胱癌、腎臓癌）、生殖器癌（例えば前立腺癌、卵巣癌、子宮癌）、リンパ系腫瘍、消化器癌（例えば胃癌）、咽喉癌、肺癌（例えば肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、膵臓癌、乳癌、大腸癌、頭頚部癌、食道癌、甲状腺癌から選択される。より好ましくは、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、膵臓癌、大腸癌、および頭頚部癌である。

本発明化合物は、優れたＥＧＦ受容体およびＨＥＲ２の阻害作用を有し、安全性も高いことから、医薬品、とりわけ癌の治療剤として有用である。

本発明化合物（Ｉ）は、以下に記載のＡ法〜Ｅ法のいずれかにより合成することができる。また、ピリミジン誘導体の合成法が、Chem. Pharm. Bull., 30(7), 2410-2416, 1982、EP606011等に記載されているので、これらに従って合成することもできる。化合物が各反応に影響を与える基を有する場合は、適切な保護基で保護し、適切な段階で脱保護することができる。
（Ａ法）

（式中、Ｈａｌ^１およびＨａｌ^２はそれぞれ独立してハロゲン；Ｒ^１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、およびＲ^２４は前記（１）と同意義；Ａ^１は、Ｒ^２における置換基）
（第１工程）
Chem. Pharm. Bull., 30(7), 2410-2416等に記載の方法に従って合成できるまたは市販品として入手可能な出発原料（Ｓ．Ｍ．）とＷＯ９８／０２４３４等に記載の方法に従って合成できるまたは市販品として入手できる化合物（ｉｉ）を反応させることにより、化合物（ｉｉｉ）を合成する工程である。
出発原料（Ｓ．Ｍ．）と化合物（ｉｉ）を、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、２０℃〜加熱還流下、好ましくは６０℃〜加熱還流下で反応させることにより化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。
（第２工程）
化合物（ｉｉｉ）を、薗頭反応に付して目的の化合物（ｉｖ）を得ることができる。
化合物（ｉｉｉ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、[1,1'-ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム＋トリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒等のパラジウム触媒、ヨウ化銅、およびトリエチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミン等の塩基の存在下、50℃〜150℃、好ましくは70℃〜90℃で反応させることにより化合物（ｉｖ）を得ることができる。

（Ｂ法）

（式中、Ｈａｌ^２はハロゲン；Ｒ^１、Ｒ^１３、Ｒ^２２、Ｒ^２３、およびＲ^２４は前記（１）と同意義；Ｒ^Ａはアルキル）
（第１工程）
本工程は、Ａ法第１工程と同様の方法で行うことができる。EP606011等に記載の方法に従って合成できるまたは市販品として入手可能な出発原料（Ｓ．Ｍ．）を用いる。
（第２工程）
本工程は、通常行われるエステルからアルコールへの還元反応により行うことができる。
化合物（ｖ）を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、−８０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃で反応させることにより化合物（ｖｉ）を得ることができる。
（第３工程）
本工程は、通常行われるアルコールからアルデヒドへの酸化反応により行うことができる。
化合物（ｖｉ）を、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、二酸化マンガン等の参加剤の存在下、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で反応させることにより化合物（ｖｉｉ）を得ることができる。
（第４工程）
本工程は、化合物（ｖｉｉ）と式：Ｒ^１３−Ｏ−ＮＨ_２（式中、Ｒ^１３は上記（１）と同意義）で表される化合物を反応させることにより、目的とする化合物（ｖｉｉｉ）を合成する工程である。
出発原料（ｖｉｉ）と式：Ｒ^１３−Ｏ−ＮＨ_２（式中、Ｒ^１３は上記（１）と同意義）で表される化合物またはその塩を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール等の溶媒中、またはそれらと水の混合溶媒中、０℃〜加熱還流下、好ましくは２０℃〜５０℃で反応させることにより化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。

（Ｃ法）

（式中、Ｈａｌ^１はハロゲン；Ｒ^１、Ｒ^１３、Ｒ^２２、Ｒ^２３、およびＲ^２４は前記（１）と同意義；Ｒ^Ｂはアルキル；Ａ^２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基は、Ｒ^２における（Ｒ^１０−Ｘ^１）−で表される基）
（第１工程）
本工程は、Ａ法で得られた化合物（ｉｉｉ）をHeck反応に付することにより、目的とする化合物（ｉｘ）を合成する工程である。
化合物（ｉｉｉ）をアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基および塩化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、[1,1'-ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム＋トリフェニルホスフィン等の触媒の存在下、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル等のアクリル酸誘導体と０℃〜150℃、好ましくは50℃〜100℃で反応させることにより、化合物（ｉｘ）を得ることができる。
（第２工程）
本工程は、通常行われるエステルからカルボン酸への加水分解反応により行うことができる。
化合物（ｉｘ）をテトラヒドロフラン、メタノールまたはそれらの混合溶媒等の溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液等により、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で加水分解することにより、化合物（ｘ）を得ることができる。
（第３工程）
本工程は、通常行われるアミド結合生成反応により行うことができる。
化合物（ｘ）をジクロロメタン、テトラヒドロフラン，等の溶媒中、ＷＳＣＤ（（1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidehydrochloride））およびＨＯＢｔ（N-Hydroxybenztriazole）の存在下、Ａ^２−ＮＨ_２と0℃〜100℃、好ましくは10℃〜50℃で反応させることにより、化合物（ｘｉ）を得ることができる。

（Ｄ法）

（式中、Ｈａｌ^１はハロゲン；Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^２２、Ｒ^２３、およびＲ^２４は前記（１）と同意義；Ｒ^Ｃはアルキル）
（第１工程）
本工程は、Ａ法で得られた化合物（ｉｉｉ）と化合物（ｘｉｉ）を鈴木反応に付することにより、目的とする化合物（ｘｉｉｉ）を合成する工程である。
化合物（ｉｉｉ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、[1,1'-ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム＋トリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒等のパラジウム触媒およびトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム化合物等の塩基の存在下、化合物（ｘｉｉ）と、0℃〜150℃、好ましくは50℃〜10 0℃で反応させることにより、化合物（ｘｉｉｉ）を得ることができる。
（第２工程）
Ｂ法第２工程と同様の反応により行うことができる。
（第３工程）
Ｂ法第３工程と同様の反応により行うことができる。
（第４工程）
本工程は、フェニル基上のアルデヒド基を用いてＲ^６へと変換する工程である。
化合物（ｘｖ）を、ジクロロメタン、クロロホルム，テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノボロハイドライド等の還元剤の存在下、モルホリン等の１級または２級アミンと、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜１００℃で反応させることにより、化合物（ｘｖｉ）を得ることができる。

（Ｅ法）

（式中、Ｈａｌ^１はハロゲン；Ｒ^１、Ｒ^１４、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ａｒ^３、Ｘ^４、Ｒおよびｎは前記（１）と同意義）
（第１工程）
Ｄ法第１工程と同様の方法で行うことができる。

式（Ｉ）で表される化合物において、以下に示す式（Ｉ−Ａ）〜式（Ｉ−ＡＲ）で示す化合物が好ましい。
式（Ｉ−Ａ）：

［式中、Ｒ^４２およびＲ^４３は、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、アルキルオキシ、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、またはアルキルで置換されていてもよいアミノアルキル；
Ａｒ^４は、式：

で表される基、
Ｒ’は、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、またはシアノ；
ｎは、０〜２の整数；
Ｒ^２７は、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノで置換されたアルキルまたは置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基（ここで非芳香族含窒素複素環基は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルから選択される）で置換されたアルキル；
Ｒ^２８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルアミノ；
Ｒ^２９は、水素原子、アルキル、またはアシル；および
Ｒ^３０およびＲ^３１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはアルキニル］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｂ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ａｒ^４、Ｒ’、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、およびＲ^３１は前記と同意義；
ｎは、０〜２の整数；
Ｚ^１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；および
Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基群Ｆ（置換基群Ｆ：ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいアミノ）から選択される置換基］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｃ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ’、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；
Ａｒ^５は、式：

で表される基、および
ｎは、０または１］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｄ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ａｒ^５、Ｒ’、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義；
ｎは、０または１］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｅ）：

［式中、Ａｒ^４、Ｒ’、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；および
ｎは、０〜２の整数］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｆ）：

［式中、Ａｒ^４、Ｒ’、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義；ｎは、０〜２の整数；］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｇ）：

［式中、Ａｒ^５、Ｒ’、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；およびｎは、０または１］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｈ）：

［式中、Ａｒ^５、Ｒ’、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義；およびｎは、０または１］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｉ）：

［式中、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；
Ｒ^３５は、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、アルキルオキシ、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、またはアルキルで置換されていてもよいアミノアルキル；および
Ｒ^３６は、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノで置換されたアルキル、置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基（ここで非芳香族含窒素複素環基は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルから選択される）で置換されたアルキル、または置換基群Ｈ（置換基群Ｈ：アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、およびシアノ）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基（ここで非芳香族含窒素複素環基は、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジルから選択される）］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｊ）：

［式中、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｋ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；
Ｘ^５は、単結合またはＣ１−Ｃ３アルキレン；
Ｒ^３７は、水素原子、アルキル、またはアシル；
Ｘ^６は、式：

で表される基を介在していてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン；
Ｒ’は、前記と同意義；
ｎは、０〜２の整数；および
Ｒ^３８は、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノまたは置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基（ここで非芳香族含窒素複素環基は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルから選択される）］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｌ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^６、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｍ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；
Ｘ^７は、式：

で表される基を介在していてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン；
Ｒ’は、前記と同意義；および
ｎは、０または１］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｎ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^７、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｏ）：

［式中、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^６、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｐ）：

［式中、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^６、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｑ）：

［式中、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^７、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｒ）：

［式中、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^７、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｓ）：

［式中、Ｒ’、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；
Ａｒ^６は、式：

で表される基、
ｎは、０〜２の整数；および
Ｒ^３９は、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノで置換されたアルキルまたは置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基（ここで非芳香族含窒素複素環基は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルから選択される）で置換されたアルキル］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｔ）：

［式中、Ａｒ^６、Ｒ’、Ｒ^３９、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義；ｎは、０〜２の整数］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｕ）：

［式中、Ｒ’、Ｒ^３９、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；
Ａｒ^７は、式：

で表される基；および
ｎは、０または１］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｖ）：

［式中、Ａｒ^７、Ｒ’、Ｒ^３９、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義；ｎは、０または１］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｗ）：

［式中、Ａｒ^７、Ｒ’、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；
ｎは、０〜２の整数；
Ｘ^８は、単結合またはＣ１−Ｃ３アルキレン；
Ｒ^４０は、水素原子、アルキル、またはアシル；
Ｘ^９は、式：

で表される基を介在していてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン；
Ｒ’’は、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、またはシアノ；
ｍは、０〜２の整数；および
Ｒ^４１は、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノまたは置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基（ここで非芳香族含窒素複素環基は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルから選択される）］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｘ）：

［式中、Ａｒ^７、Ｒ’、Ｘ^８、Ｒ^４０、Ｘ^９、Ｒ^４１、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義；ｎは、０〜２の整数］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｙ）：

［式中、Ａｒ^７、Ｒ’、Ｘ^８、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；
Ｘ^１０は、式：

で表される基を介在していてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン；
Ｒ’’は、前記と同意義；
ｍは０または１；および
ｎは、０〜２の整数；］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−Ｚ）：

［式中、Ａｒ^７、Ｒ’、Ｘ^８、Ｒ^４０、Ｘ^１０、Ｒ^４１、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、前記と同意義；ｎは、０〜２の整数］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＡ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^６、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＢ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^６、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＣ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^７、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＤ）：

［式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^７、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＥ）：

式（Ｉ−ＡＦ）：

［式中、Ｘ^５、Ｒ^３７、Ｘ^６、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＧ）：

式（Ｉ−ＡＨ）：

式（Ｉ−ＡＩ）：

［式中、Ａｒ^７、Ｒ’、Ｘ^８、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｘ^９、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；および
ｎは、０〜２の整数］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＪ）：

式（Ｉ−ＡＫ）：

［式中、Ａｒ^７、Ｒ’、Ｘ^８、Ｒ^４０、Ｘ^１０、Ｒ^４１、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；および
ｎは、０〜２の整数］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＬ）：

式（Ｉ−ＡＭ）：

［式中、Ｘ^６、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；
Ｘ^１５は、−Ｎ（Ｒ^５２）−、−Ｏ−、または−Ｓ−を介在していてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン；Ｒ^５２は、水素原子、アルキル、またはアシル］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＮ）：

［式中、Ｘ^６、Ｘ^１５、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＯ）：

［式中、Ｘ^７、Ｘ^１５、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＰ）：

［式中、Ｘ^７、Ｘ^１５、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＱ）：

［式中、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、前記と同意義；
Ｘ^１３は単結合またはＣ１−Ｃ３アルキレン］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

式（Ｉ−ＡＲ）：

［式中、Ｘ^１３、Ｒ^３８、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｚ^１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、前記と同意義］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

特に式（Ｉ-Ｆ）において、Ａｒ^４が式：

で表される基（式中Ｒ’はハロゲン；ｎは０または１）；
Ｒ^２７が置換基群Ｃから選択される置換基で置換されていてもよいピロリジニルで置換されたアルキル；
Ｒ^２８がＣ１〜Ｃ３アルキル；
Ｒ^２９が水素原子；
Ｒ^３１がハロゲン；
Ｚ^１がＣ１〜Ｃ３アルキレン；
Ｒ^３２がハロゲン；
Ｒ^３３およびＲ^３４が水素原子、
で表される化合物が好ましい。

本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子を配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその水和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。特に、化合物が二重結合を有し、Ｅ体およびＺ体の一方で表記をしている場合であっても、他方の異性体を包含する。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れた細胞増殖阻害作用を示し、「抗癌剤」および「癌の治療剤」として使用しうる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは１〜２０mg／kg／日である。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル

実施例１

第１工程 (3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-(5-ヨード-6-メチルピリミジン-4-イル)-アミン( 3 )の調製
4-クロロ-5-ヨード-6-メチルピリミジン(1) 7.4 gと3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリン(2) 7.3 gをエタノール90 mLに溶解し、3時間加熱還流した。その後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過、濃縮後、酢酸エチルで粉末化し、濾取することにより(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-(5-ヨード-6-メチルピリミジン-4-イル)-アミン(3)8.2gを淡灰色固体として得た。
¹H NMR(CDCl₃,δ): 8.40(1H, s), 7.67(1H, d, J=3.0Hz), 7.36(1H, dd, J=3.0Hz, J=8.7Hz), 7.26-7.16(3H, m), 7.02(1H, t, J=8.7Hz), 6.95(1H, d, J=8.7Hz), 5.15(2H, s), 2.66(3H, s).

第２工程 (3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-(6-メチル-5-(4-モルホリン-4-イルブト-1-イニル)-ピリミジン-4-イル)アミン(II-1)の調製
(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-(5-ヨード-6-メチルピリミジン-4 -イル)-アミン(3)14 mgをジメチルホルムアミド0.3 mLに溶かし、4-ブト-3-イニルモルホリン(4-1) 6 mg、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1 mg、ヨウ化銅0.6 mg、トリエチルアミン17μLを加えた。反応液を脱気した後、窒素雰囲気下、50度で1時間加熱攪拌した。その後、反応液に0.1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、分取用HPLC(水-アセトニトリル)により精製し、4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-5-(4-モルホリノ-1-ブチニル)-6-メチルピリミジン(II-1)9.3 mgを白色固体として得た。
¹H NMR(CDCl₃,δ): 8.49(1H, s), 7.63(1H, d, J=2.7 Hz), 7.52(1H, s), 7.42(1H, dd, J=2.7Hz, J=8.7Hz), 7.39-7.32(1H, m), 7.26-7.05(2H, m), 7.04-6.94(2H, m), 5.15(2H, s), 3.69-3.67(4H, m), 2.77(4H, dd, J=5.1Hz, J=15.0Hz), 2.56-2.52(7H, m).

上記と同様の方法で、以下に示す化合物を合成した。

実施例２

第1工程 4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボン酸エチル(6)の調製
4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-カルボン酸エチル(5)14.2 gと3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリン(2) 17.8 gをトルエン60 mLに溶かし、N-ジイソプロピルエチルアミン12.2 mLを加え終夜加熱還流した。その後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸エチル)により精製し、得られた固体をクロロホルム-酢酸エチル-ヘキサンの混合系により再結晶を行い4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボン酸エチル(6)19.8 gを得た。
¹H NMR(CDCl₃,δ): 8.55(1H, s), 7.72(1H, d, J=2.1Hz), 7.39-7.33(2H, m), 7.24-7.18(2H, m), 7.04(1H, dt, J=2.1Hz, J=7.5Hz,), 6.93(1H, d, J=8.3Hz), 5.14(2H, s), 4.45(2H, q, J=7.5Hz), 2.71(3H, s), 1.45(3H, t, J=7.5Hz).

第２工程 4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イルメタノール(7)の調製
4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボン酸エチル(6) 6.8 gをテトラヒドロフラン30 mLに溶かし氷冷した後、水素化リチウムアルミニウム0.6 gを20分かけて加え、2時間氷冷下撹拌した。その後、水2 mLを滴下し、20分間撹拌した後、不溶物を除去し濃縮した。濃縮後、得られた固体をヘキサン-酢酸エチル(1：1)の混合溶媒で洗浄することにより4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イルメタノール(7) 4.3 gを得た。
¹H NMR(CDCl₃,δ): 8.48(1H, s), 8.11(1H, s), 7.69(1H, d, J=2.1Hz), 7.39-7.33(2H, m), 7.24-7.18(2H, m), 7.04(1H, dt, J=2.1Hz, J=8.2Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 5.21(2H, s), 4.81(2H,s), 2.37(3H, s).

第３工程 4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボアルデヒド(8)の調製
4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イルメタノール(7) 100 mgをクロロホルム2 mLに溶かし、二酸化マンガン117 mg加え室温で終夜反応した。その後、反応溶液をセライト濾過し、溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトクラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボアルデヒド(8)44 mgを黄色固体して得た。
¹H NMR(CDCl₃,δ): 10.94(1H, brs), 10.43(1H, s), 8.65(1H, s), 7.83(1H, d, J=2.1Hz), 7.44-7.20(4H, m), 7.05-6.96(2H, m), 5.16(2H, s), 2.77(3H, s).

第４工程 4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボアルデヒド O-(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシム(III-1)の調製
4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボアルデヒド(8)23 mgと2-(1-モルホニル)エトキシアミン２塩酸塩(9-1)41 mgをテトラヒドロフラン(1ml)と水(0.05ml)の混液に溶かし、室温で終夜反応した。反応液を酢酸エチルで薄め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順に洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮後、ODSクロマトグラフィー(水-アセトニトリル)で精製することにより、4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボアルデヒド O-(2-モルホリン-4-イルエチル)オキシム(III-1)28 mgを白色固体として得た。
¹H NMR(CDCl₃,δ): 10.07(1H, brs), 8.58(1H, s), 8.53(1H, s), 7.72(1H, d, J=2.4Hz), 7.45(1H, dd, J=2.4Hz, J=8.7Hz), 7.40-7.19(3H, m), 7.05-7.00(1H, m), 6.94(1H, d, J=8.7Hz), 5.16(2H, s), 4.42(2H, brs), 3.77(4H, brs), 2.80(2H, brs), 2.65-2.55(7H, m).

上記と同様の方法で、以下に示す化合物を合成した。

実施例３

第１工程 (E)-3-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-5-イル}アクリル酸エチル (10)の調製
[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]-(5-ヨード-6-メチルピリミジン-4-イル)アミン(3) 423mgとアクリル酸エチル0.38mlをアセトニトリル3.7ml及びトリエチルアミン3.7mlに溶解し、塩化パラジウム16mgを加えた後、窒素下、4時間加熱還流した。その後、室温に戻し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、(E)-3-{4-(E)-3-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-5-イル}アクリル酸エチル (10)を黄色固体として得た。
¹H NMR(d₆-DMSO,δ): 8.78(1H, s), 8.37(1H, s), 8.94(1H, s), 7.67(1H, d, J=2.7Hz,), 7.61(1H, d, J=16.2Hz), 7.45-7.41(2H, m), 7.32-7.22(2H, m), 7.21-7.10(2H, m), 6.39(1H, d, J = 16.2Hz), 5.22 (2H, s), 4.22 (2H, q, J =7.2), 2.39 (3H, s), 1.30 (3H, t, J =7.2) .

第２工程 (E)-3-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-5-イル}アクリル酸(11)の調製
(E)-3-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-5-イル}アクリル酸エチル (10)150mgをTHF-メタノール(１：１) 4 mlに溶解し、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液0.34mlを加え、室温で２時間攪拌した。その後、2 mol/L塩酸でpH=3とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒濃縮を行い、(E)-3-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-5-イル}アクリル酸(11)153mgを得た。
¹H NMR(d₆-DMSO,δ):12.5 (1H, br), 8.71(1H, s), 8.37(1H, s), 7.69(1H, d, J =2.4Hz), 7.55 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.60-7.10 (m, 6H), 6.29 (1H, d, J = 15.9Hz) , 5.22 (2H, s), 2.39 (3H, s).

第３工程 (E)-3-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-5-イル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アクリル酸アミド(IV-1)の調製
(E)-3-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-5-イル}アクリル酸(11) 44 mgを塩化メチレンに懸濁させ、WSCD・HCl 20 mg及び、HOBt 16mgを加えた。さらにＮ-アミノエチルモルホリン14μlを加え、２時間攪拌した。その後、酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(アミノ修飾シリカゲル充填剤)により精製し、(E)-3-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-5-イル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アクリル酸アミド(IV-1) 30 mgを黄色固体として得た。
¹H NMR(CDCl3,δ): 8.51(1H, s), 7.62 (1H, d, J =15.6Hz), 7.63(1H, d, J = 2.4Hz), 7.40-7.15(4H, m), 7.05-6.95 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.83 (1H, s), 5.12(2H, s), 3.71(4H, t, J = 4.8Hz)), 3.51 (2H, q, 6.0 Hz), 2.56 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.48 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.44(3H, s).

上記と同様の方法で、以下に示す化合物を合成した。

実施例４

第１工程 ((E)-3-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-メチルピリミジン-5-イル}アリル)カルバミン酸tert-ブチル (IV-4)の調製
[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル]-(5-ヨード-6-メチルピリミジン-4-イル)-アミン (3) 50mg及び[(E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-アリル]-カルバミン酸 tert-ブチル (12) 120mgをdryDMF1.5mlに溶解し、酢酸パラジウム2.4mgとトリフェニルホスフィン7.2mg、2M 炭酸カリウム水溶液0.21mlを加えた後、窒素下、100℃で１２時間加熱した。酢酸エチルで反応液を希釈し、2mol/L 塩酸0.4mlを加え系内を中和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒濃縮を行ない、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、((E)-3-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ]-6-メチルピリミジン-5-イル}アリル)カルバミン酸tert-ブチル (IV-4) 39mgを茶色固体として得た。
¹H NMR(CDCl3,δ): 8.53(1H, s), 7.77-7.10(5H, m), 7.05-6.95(1, m), 6.91(1H, d, J = 9.0Hz), 6.33 (1H, d, J = 16.5Hz), 5.96 (1H, m), 5.14(2H, s), 5.05(1H, br), 3.90 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.42(s, 9H).

実施例５

第１工程 4-((E)-2-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-6-メチルピリジン-5-イル}-ビニル)-安息香酸メチル(V-1)の調製
[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル]-(5-ヨード-6-メチルピリミジン-4-イル)-アミン (3) 1g及び4-[(E)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビニル]-安息香酸メチル (13) 920mg をdryDMF 30mlに溶解し、酢酸パラジウム52mgとトリフェニルホスフィン167mg、2M 炭酸カリウム水溶液4.3mlを加えた後、窒素下、100℃で１２時間加熱した。0 .5M クエン酸17mlを加え中和させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒濃縮を行なった。得られた残渣は、メチルエステル体とカルボン酸の混合物であったので、酢酸エチル20mlに溶解し、ここにジアゾメタンを加えて、完全にメチルエステル体へと変換した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、4-((E)-2-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-6-メチルピリジン-5-イル}-ビニル)-安息香酸メチル(V-1) 700mgを得た。
¹H NMR(CDCl3,δ): 8.56(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.1Hz), 7.63(1H, d, J = 2.4Hz), 7.61(1H, d, J = 8.1Hz), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.25-7.15(m, 2H), 7.10-6.90(m, 5H), 5.14(2H,s), 3.95(3H,s), 2.54(3H,s).

第２工程 4-((E)-2-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-6-メチルピリミジン-5-イル}-ビニル)-フェニル]-メタノール(V-2)の調製
4-((E)-2-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-5-イル}-ビニル)-安息香酸メチル (V-1) 463mgをTHF10mlに溶解させ、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム49mgを加えた後、室温に昇温し、１時間攪拌した。その後、水50μl、10% NaOHaq 50μl、水150μlを順次加え、析出する固体を濾過し、少量のTHFを用いて洗浄した。得られたろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、4-((E)-2-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-6-メチルピリミジン-5-イル}-ビニル)-フェニル]-メタノール(V-2) 340mgを黄色固体として得た。
¹H NMR(CDCl3,δ): 8.54(1H, s), 7.65(1H, d, J = 2.4Hz), 7.55(2H, d, J = 8.1Hz), 7.44(2H, d, J = 8.1Hz), 7.40-7.30(2H, m), 7.25-7.15(2H, m), 7.05-6.80(5H, m), 5.14(2H, s), 4.76(2H, d, J = 5.4Hz), 2.47(3H, s).

第３工程 4-((E)-2-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-6-メチルピリミジン-5-イル}-ビニル)-ベンズアルデヒド(V-3)の調製
4-((E)-2-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-6-メチルピリミジン-5-イル}-ビニル)-フェニル]-メタノール(V-2) 309mgをTHF5mlに溶解し、二酸化マンガン507mgを加えて、72時間、室温にて攪拌した。その後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶解させてヘキサンを加えることにより粉末化させ、4-((E)-2-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-6-メチルピリミジン-5-イル}-ビニル)-ベンズアルデヒド(V-3) 230mgを黄色固体として得た。
¹H NMR(CDCl3,δ):10.05(1H, s), 8.56(1H, s), 7.94(2H, d, J = 8.1Hz), 7.69(2H, d, J = 8.1Hz), 7.63(1H, d, J = 2.4Hz), 7.40-7.30(2H, m), 7.25-7.10(2H, m), 7.10-6.90(5H, m), 5.14(2H, s), 2.51(3H, s).

第４工程 [3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル]-{6-メチル-5-[(E)-2-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-ビニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン塩酸塩 (V-4)の調製
4-((E)-2-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-6-メチルピリミジン-5-イル}-ビニル)-ベンズアルデヒド(V-3)61mgを塩化メチレン2mlに溶解し、モルホリン15μl、トリアセトキシホウ素ナトリウム41mgを加えて、12時間、室温にて攪拌した。その後、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒濃縮を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した後、当量のHCl/AcOEtを加えることにより１塩酸塩とし、[[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル]-{6-メチル-5-[(E)-2-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-ビニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン塩酸塩 (V-4) 52mgを黄色固体として得た。
¹H NMR(DMSO-d6,δ):11.60(1H, br), 10.15(1H, br), 8.74(1H, s),7.80(2H, d, J = 8.4Hz), 7.70(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66(1H, d, J = 2.4Hz), 7.52-7.40(2H, m), 7.35-7.15(4H, m), 7.18(1H, d, J = 15.9Hz), 5.28(2H, s), 4.35(2H, s), 4.02-3.70(4H, m), 3.30-3.00(4H, m), 2.59(3H, s).

上記と同様の方法で、以下に示す化合物を合成した。

実施例６

[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル]-[6-メチル-5-(3-モリホリン-4-イルメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル]アミン(VI-1)の調製
[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル]-(5-ヨード-6-メチルピリミジン-4-イル)-アミン (3) 30mg及び4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-モルホリン(14)17mgをdryDMF 1mlに溶解し、酢酸パラジウム1.5mgとトリフェニルホスフィン5mg、2M 炭酸カリウム水溶液0.1 3mlを加えた後、窒素下、100℃で１２時間加熱した。0.5M クエン酸を加え中和させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒濃縮を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-フェニル]-[6-メチル-5-(3-モリホリン-4-イルメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル]アミン(VI-1) 6 mgを黄色固体として得た。
¹H NMR(CDCl3,δ): 8.62 (1H, s), 7.60-7.10(9H, m), 7.05-6.95(1H, m), 6.87(1H, d, J = 8.7Hz), 6.15(1H,s), 5.14(2H,s), 3.74(4H,m), 3.58(2H,s), 2.49(2H, m), 2.19(3H,s).

試験例１ EGFR及びHER2に対する被験化合物の酵素阻害活性
昆虫細胞発現系から精製されたEGFR、HER2および、ビオチン化基質(グルタミン酸:チロシン=4:1の合成ペプチド)を、ATPが添加された384穴プレートに加え、室温にて酵素反応を行なった。酵素反応終了後に、ユーロピウム標識した抗リン酸化チロシン抗体とアルフィコシアニン標識したストレプトアビジンを添加し、リン酸化チロシン残基を時間分解蛍光法で定量した。
（被験化合物の調製）
被験化合物はDMSOを用いて10mMに調製した。
さらに10%DMSO溶液を用いて1mM溶液を調製し、これを最高濃度ポイントとした。
希釈系列は4倍希釈系列を10段階まで作製した。
（試薬調製）
バッファーの調製：
バッファーは、10mM MgCl₂, 5mM MnCl₂, 0.2mM Na₃VO₄, 0.1%BSAを含むTBSを用いた。
酵素：
EGFR、HER2酵素は、昆虫細胞発現系から精製したものをカルナバイオサイセンス社より購入した。
EGFR酵素溶液は、バッファーを用いて250ng/mlに調製した。
HER2キナーゼは、バッファーを用いて1000ng/mlに調製した。
基質溶液：
基質には、ビオチン化poly-Glu-Tyr(4:1, CISbio社製)を用いた。濃度は、上記バッファーを用いて3.125μg/mlとした。
ATP溶液：
EGFR酵素の検討でのATP濃度は、上記バッファーを用いて125μMに調製した。
HER2酵素の検討でのATP濃度は、290μMに調製した。
検出試薬：
検出試薬の調製には、30mM EDTA, 0.8M KF, 0.1% BSAを含むTBSを用いた。
ユーロピウム標識した抗リン酸化チロシン抗体、PT-66K(CISbio社)は195ng/mlにアルフィコシアニン標識したストレプトアビジン、SA-XL(CISbio社)は5μg/mlに調製した。
（アッセイ方法）
アッセイプレートには、384穴プレートを用いた。1ウェルあたり被験化合物を1.1μl、基質溶液4μl、酵素溶液4μl添加した後、ATP溶液2μlを加え酵素反応を開始した。酵素反応は室温にて60分行い、検出試薬を10μl添加して反応を終了した。反応終了の1時間後に時間分解蛍光測定を行なった。
（評価方法）
被験化合物の代わりに10%DMSOを用い、ATP添加時のシグナルを0%阻害(酵素活性100%)、ATP非存在下のシグナルを100%阻害(酵素活性0%)として、被験化合物添加時の阻害活性を算出した。
EGFR及びHER2に対する阻害活性(IC₅₀値、nM)を以下に示す。

試験例２被験化合物のin vitro細胞増殖抑制試験
ヒト由来がん細胞株として、BT-474、 NCI N87を用いた。細胞はすべてDulbecco’s Modified Essential Medium (DMEM, ナカライテスク）に10％牛胎児血清（Fetal Bovine Serum, ICN）と50 units/mlペニシリン／50 μg/mlストレプトマイシン溶液（GIBCO）を添加した培地で37℃、5％CO₂インキュベーター内にて培養した。96穴プレート（住友ベークライト）に細胞を3000個／穴ずつ播種し、翌日薬剤を最終濃度3x10^-10−10^-5Mとなるように添加した。3日間培養した後WST(water-soluble tetrazolium salt)アッセイを行い、IC₅₀値を算出した。
BT-474、NCI N87に対する阻害活性(IC₅₀値、nM)を以下に示す。

製剤例
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg
乳糖 79 mg
コーンスターチ 10 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
100 mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分式（Ｉ）で表わされる化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する：
式（Ｉ）で表わされる化合物１００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド１０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。

本発明化合物は、優れたＥＧＦ受容体およびＨＥＲ２の阻害作用を有し、安全性も高いことから、医薬品、とりわけ癌に対する治療剤として有用である。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、またはＣ１−Ｃ３アルキルアミノ；
Ｒ^２は、式：

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^４４、およびＲ^４５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、アルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３は、アリレンまたはヘテロアリレン；
Ｒ^６およびＲ⁷は、置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、アルコキシカルボニル、またはホルミル；
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１４は、水素原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、またはアルキルオキシ；
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、フェニレン、もしくはヘテロアリレンを介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアシル；
Ｒ^１２、Ｒ^４６、およびＲ^５０は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｘ^３、Ｘ^１１、およびＸ^１２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１８）−、または−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ^１９）−を介在してもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１８およびＲ^１９は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアラルキルオキシカルボニル；
Ｒ^１３、Ｒ^４７、およびＲ^５１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基；および
Ｒは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルケニル、アルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル、アルキニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ；ｎは０〜２の整数）で表される基；
Ｙは、−ＮＨ−；および
Ｒ^３は、式：

［式中、Ｒ ^２２は、式：−Ｚ−Ｒ ^２５（式中、Ｚは、−Ｏ−を介在してもよいアルキレン；Ｒ ^２５は、置換基群Ｅ（置換基群Ｅ：ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいアミノ）から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル）で表される基；Ｒ ^２３が、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、またはハロゲン；およびＲ ^２４が水素原子］で表される基］
で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^２が、式：

［式中、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３は、式：

（式中、Ｒは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルケニル、アルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル、アルキニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノ；ｎは０〜２の整数）で表される基；
Ｒ^６およびＲ⁷は、置換基群Ａ（置換基群Ａ：置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミノ、およびヒドロキシ）から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、またはアルコキシカルボニル；
Ｘ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−または−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−を介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアシル；および
Ｒ^１４は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、またはアルキルオキシ］で表される基である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^６およびＲ⁷が、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノで置換されたアルキル、または置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキルである、請求項２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^２が、式：

［式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、およびＲ^５０は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｘ^１およびＸ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１５）−または−Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ（＝Ｏ）−を介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン；Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアシル；
Ｘ^３、Ｘ^１１、およびＸ^１２は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１８）−；Ｒ^１８は、水素原子、アルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアラルキルオキシカルボニル；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基；
Ｒ^１３、Ｒ^４７、およびＲ^５１は、置換されていてもよいアミノで置換されたアルキル、または置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキル］である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^１０およびＲ^１１が、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ、または置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基である請求項４記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^１３、Ｒ^４７、およびＲ^５１が、置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキルカルボニル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル）から選択される置換基で置換されていてもよいアミノで置換されたアルキル、または置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：オキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シアノもしくはアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキル］である、請求項４記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
請求項１記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項１記載の化合物を有効成分として含有する抗癌剤。