JP4988841B2

JP4988841B2 - 光学的に純粋なジヒドロピリミジン化合物類、及びウイルス性疾患の治療及び予防のための医薬調製のためのこれらの使用

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Publication number: JP4988841B2
Application number: JP2009518703A
Authority: JP
Inventors: リー，ソン; シャ，グアンキアン; チャオ，グウォミン; ワン，リリ; チェン，チービン; シー，ユンデ; チョン，ウー; シャオ，ジュンハイ; リ，シンチョウ; キュイ，ハオ
Original assignee: Beijing Molecule Science and Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Molecule Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2006-07-10
Filing date: 2007-07-09
Publication date: 2012-08-01
Anticipated expiration: 2027-07-09
Also published as: EP2048141A4; WO2008009210A1; JP2009542730A; CN101104604B; EP2048141A1; WO2008009210A8; EP2048141B1; US8329902B2; US20100004268A1; CN101104604A

Description

本発明は、式（Ｉ）で表わされる光学的に純粋なジヒドロピリミジン化合物、その調製プロセス、該化合物を含む医薬組成物、更に該化合物又は薬学的に許容されるその塩又は水和物の医薬、特にＢ型肝炎の治療及び予防のための医薬としての使用に関する。

慢性Ｂ型肝炎はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によって引き起こされる重大な感染症であり、世界中で流行しており、肝硬変及び肝臓ガン発症に密接に関連している。中国はＢ型肝炎のリスクが高い地域である。１９９２年〜１９９５年にかけての中国におけるウイルス性肝炎の血清・疫学的調査の結果によれば、中国の人口の９．７％がＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）のキャリアーであり、約１．３×１０⁸人がＨＢＶキャリアーであると見積もられている。中国におけるウイルス性肝炎の疫学的状況の調査によれば、ＨＢの年間罹患率は、１９９０年の１０万人当たり２１．９人から２００３年には１０万人当たり５３．３人へと増加し、明らかな増加傾向がうかがえる（非特許文献１）。慢性Ｂ型肝炎はヒトの健康に重大な影響を与えるのみならず、家族や社会へ多大な経済的負担を強いることとなり、中国においては公衆衛生上の一重大問題となっている。

慢性Ｂ型肝炎の治療に有用な薬剤には、主に免疫調整剤とヌクレオチドＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（非特許文献２）の二種が挙げられる。前者にはインターフェロン−α２ｂ（ＩＦＮ−α２ｂ、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標））及びＰＥＧ化インターフェロン−α２ａ（ｐｅｇ−ＩＦＮ−α２ａ、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））が含まれ、後者にはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、アデフォヴィールジピヴォキシル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））及びエンテカヴィール（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））が含まれる。比較的に見た場合、Ｂ型肝炎治療の臨床応用に使用可能な薬剤は未だ種類量共に少ない。従って、新たな安全且つ効果的な抗ウイルス薬、特に全く新しい作用機序を有する薬剤を継続的に開発することは非常に重要である。

ドゥレス（Deres）らは、Ｂａｙ４１−４１０９及びＢａｙ３９−５４９３で表わされる芳香族複素環置換ジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）化合物類が、正常ヌクレオカプシドの生成を妨げることによりＨＢＶの複製を抑制する効果を有する可能性があることを報告している。この種の化合物のコアタンパク質への結合は構造特異的である（非特許文献３）。該ＨＡＰ化合物類の作用機序の研究によって、ＨＡＰはコアタンパク質の１１３〜１４３アミノ酸残基に作用することによりヌクレオカプシドを形成するダイマー間の角度を変化させ、これによって不安定な膨潤ヌクレオカプシドが形成され、コアタンパク質の分解が加速されることが示された（非特許文献４）。特許文献１及び２は、２−ピリジル基置換ジヒドロピリミジン化合物及び２−チアゾリル基置換ジヒドロピリミジン化合物をそれぞれ開示している。

Wang Xiaojun, Zhang Rongzhen, Hu Yuansheng, et al, Surveillance of Diseases, 2004, 19(8): 290-292 Loomba R., Liang T. J., Antivir. Ther. ,2006, 11(1)：1-15 Deres K., Schroder C. H., Paessens A., et al. Science，2003, 299 (5608) :893-896 Hacker H. J., Deres K., Mildenberger M., et al.，Biochem. Pharmacol. 2003, 66(12): 2273-2279

ＷＯ９９／５４３２６パンフレットＷＯ９９／５４３２９パンフレット

発明の内容
本発明は、光学的に純粋な式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ¹は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アシル、アリールアシル又はアリールスルホニルを表し；
Ｒ²は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アシルオキシ、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ジアルキルアミノ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アシルアミノから選択される同一又は異なる１以上の置換基で５回まで置換されていてもよい、フェニル、チアゾリル又はイミダゾリルを表し；
Ｒ³は、フェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル又は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
〔これら環系は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシカルボニル及び（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル
｛該アルキルは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、ハロゲン又は式−Ｓ−Ｒ⁵、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹若しくは−Ａ−ＣＨ₂−Ｒ¹⁰
（式中、
Ｒ⁵はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一又は異なって、それぞれ、水素、フェニル、ヒドロキシル置換フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アシル又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（該アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシカルボニル、フェニル又はヒドロキシル置換フェニルで置換されていてもよい）を表し、
ＡはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂を表し、
Ｒ¹⁰はハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル及び（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシから選択される同一又は異なる１以上の置換基で一置換又は多置換されていてもよいフェニルを表す。）
で表される基で置換されていてもよい。｝
から選択される同一又は異なる１以上の置換基で任意的に一置換又は多置換されていてもよい〕
を表し；
Ｒ⁴は、式−ＯＲ¹¹又は

〔式中、
Ｒ¹¹は、水素、直鎖、分岐又は環式の飽和又は不飽和の（Ｃ₁〜Ｃ₈）−ヒドロカルビル
｛該ヒドロカルビルは、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル）₂、Ｓ及びＳＯ₂からなる群から選択される１又は２個の同一又は異なるヘテロ鎖単位を含んでいてもよく、且つハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、アラルキル、ヘテロアリール又は式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶
（式中、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は同一又は異なって、それぞれ、水素、ベンジル又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルを表す）
で表される基で置換されていてもよい。｝
を表し、
Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、異なって、それぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜₆アルコキシカルボニル、アリール、直鎖、分岐又は環式の飽和又は不飽和の（Ｃ₁〜Ｃ₈）−ヒドロカルビル
｛該ヒドロカルビルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₁〜₆アルコキシカルボニル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、アリールＣ₁〜₆アルキル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。｝
から選択される置換基を表す。〕
で表される基を表す。］
で表わされるジヒドロピリミジン化合物又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物に関する。

本明細書において（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニルとは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルケニル、好ましくは３〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルケニルを指し、ビニル、プロペニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アシルとは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアシル、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアシルを指し、ホルミル、アセチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書においてアリールとは、通常、５〜１４員環の置換若しくは非置換のアリール環系又は縮合二環若しくは三環を含むアリール環系を指し、フェニル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシとは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルコキシ、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルコキシを指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルチオとは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキルチオ、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキルチオを指す。

本明細書において（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシカルボニルとは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルコキシカルボニル、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルコキシカルボニルを指し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書においてキラルな第１級アミンとは、少なくとも１個のキラル中心を含むＲ配置又はＳ配置にある第１級アミンを指し、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（２−ナフチル）エチルアミン、天然又は非天然のＤ型又はＬ型アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、立体異性体として存在していてもよい。

本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、その異性体であるＩａ及びその混合物を包含する。Ｒ¹が水素である場合、異性体Ｉ及びＩａは、互変異性平衡で存在してもよい。

本発明の化合物は、塩の形態であってもよい。好ましい薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、硝酸等の種々の無機酸と共に形成された塩及びマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パルミチン酸等の種々の有機酸と共に形成された塩が挙げられるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される塩としては更に、本発明の化合物のナトリウム塩やカリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、及びアンモニア又はエチルアミンや、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、２−フェニルエチルアミン等の有機アミンと共に形成されたアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物の中には、水又は種々の有機溶媒を用いて結晶化又は再結晶化させることができるものもあり、その場合、種々の溶媒和物が形成され得る。本発明には、これらの化学量論的な溶媒和物及び水和物、更に凍結乾燥を用いて調製した際に生成する不定量の水を含む化合物も包含される。

次に定義する式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩又は水和物が好ましい。
式（Ｉ）において、

Ｒ¹は、水素、メチル、ホルミル、アセチル、アリールアシル、アリールスルホニルを表し；

Ｒ²は、ハロゲンで５回まで置換されたフェニル、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ベンジル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシルアミノから選択される同一若しくは異なる１以上の置換基で３回まで置換されたチアゾリル、イミダゾリルを表し；

Ｒ³は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これら環系は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、メトキシカルボニル及び式−ＣＯＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅又は−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ₆Ｈ₄で表される基から選択される同一又は異なる１以上の置換基で任意的に一置換又は多置換されていてもよい。）
を表し；

Ｒ⁴は、式−ＯＲ¹¹又は

（式中、
Ｒ¹¹は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルケニル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
｛該基は、ハロゲン、ピリジル、シアノ、フェノキシ、アルコキシ、トリフルオロエチル、ベンジル又は式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（式中、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、同一又は異なって、それぞれ、水素、ベンジル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルを表す）で表される基で任意的に置換されていてもよい｝
を表し、
Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、異なって、それぞれ、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、直鎖、分岐又は環式の飽和又は不飽和の（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ヒドロカルビル
｛該ヒドロカルビルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールで任意的に置換されていてもよい。｝
から選択される置換基を表す。）
で表される基を表す。

次に定義する式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩又は水和物が特に好ましい。
式（Ｉ）において、

Ｒ¹は、水素、メチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルを表し；

Ｒ²は、フルオロで５回まで置換されたフェニル、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ベンジル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アシルアミノから選択される同一若しくは異なる１以上の置換基で２回まで置換されたチアゾリル若しくはイミダゾリルを表し；

Ｒ³は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
〔これら環系はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル及び式−ＣＯＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₅、−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅又は−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ₆Ｈ₄で表される基から選択される同一又は異なる１以上の置換基で任意的に３回まで置換されていてもよい。〕
を表し；

Ｒ⁴は、式−ＯＲ¹¹又は

（式中、
Ｒ¹¹は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルケニル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル｛該基は、ハロゲン、ピリジル、シアノ、フェノキシ、アルコキシ、トリフルオロエチル、ベンジル又は式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（式中、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は同一又は異なって、それぞれ、水素、ベンジル又はメチルを表す）で表される基で任意的に置換されていてもよい｝を表し、
Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、異なって、それぞれ、水素、アルコキシカルボニル、置換又は非置換のフェニル、ナフチル、ベンジル、直鎖又は分岐の（Ｃ₁〜Ｃ₃）−ヒドロカルビルから選択される置換基を表す。）
で表される基を表す。

次に定義する式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩又は水和物がその中でも特に好ましい：
式（Ｉ）中、

Ｒ¹は、水素又はアセチルを表し；

Ｒ²は、フルオロで３回まで置換されたフェニル、又はフルオロ、クロロ、メチル、ベンジル、アミノ、アセチルアミノから選択される同一若しくは異なる１以上の置換基で２回まで置換された、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル若しくは２−イミダゾリルを表し；

Ｒ³は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、ニトロ、メトキシ又はメチルから選択される同一又は異なる１以上の置換基で３回まで置換されたフェニルを表し；

Ｒ⁴は、式−ＯＲ¹¹又は

（式中、
Ｒ¹¹は、フッ素若しくは塩素原子で置換されていてもよい、３個までの炭素原子を有する線状又は分岐のアルキルを表し、
Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、異なって、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はフェニルから選択される置換基を表す）
で表される基を表す。

式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、次の化合物である：
１）（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
２）エチル（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、
３）トリフルオロエチル（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、
４）（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
５）エチル（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、
６）（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（５−チアゾリル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド及び
７）エチル（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（５−チアゾリル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは水和物。

本発明において、式（Ｉ）の化合物は、次の方法により調製してもよい：
１）塩基若しくは酸の存在下若しくは非存在下、適切な不活性溶媒中、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ²は上と同義である）のアミジン又はその塩を、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ³は上と同義である）のアルデヒド及び式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は上と同義である）の化合物と反応させることによって式（Ｖ）：

の化合物を得るか、或いは
塩基若しくは酸の存在下若しくは非存在下、適切な不活性溶媒中、２０〜１５０℃の温度で、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ³、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は上と同義である）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させるか、或いは
アンモニウム塩の存在下、式（ＩＩＩ）のアルデヒドを式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ²は上と同義であり、Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）のイミノエーテルと反応させ、
２）適切な溶媒中、式（Ｖ）の化合物をアシル化することによって式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ¹は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アシル、アリールアシル又はアリールスルホニルであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は上と同義である）の化合物を得、
３）酸性又は塩基性条件下、適切な溶媒中、式（ＩＸ）の化合物をニトロシル化した後、ナトリウムアルコキシドＲ¹¹ＯＮａと反応させることによって式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹¹は上と同義である）の化合物を得る。

本発明の方法を次の反応スキームを用いて例示する。

１．反応スキームＡ、Ｂ及びＣのいずれに関しても、反応段階１）における適切な溶媒は不活性有機溶媒のいずれかである。この溶媒としては、好ましくはエタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、更には氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン及びヘキサメチルホスファミドが挙げられる。

反応温度は比較的広い範囲内で変化させてもよい。通常、反応は２０〜１５０℃の温度で実施されるが、好ましくは溶媒の沸点で実施される。

反応は常圧下又は高圧下で実施することができる。通常、反応は、常圧下で実施される。

反応は塩基又は酸の存在下又は非存在下で実施してもよいが、本発明においては、酢酸、ギ酸等の比較的弱い酸の存在下で実施することが好ましい。

出発物質である式（ＩＩ）のアミジンには知られているが化合物もあるが、対応するシアノ化合物から文献記載の知られている方法に従い調製することもできる(ダイアナ、Ｇ．Ｄ．（Diana, G. D.）、ヤリンスキー、Ａ（Yarinsky, A.）、ザレイ、Ｅ．Ｓ．（Zalay, E. S.）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６９、１２（９）：７９１〜７９３；ガリジパチ、Ｒ．Ｓ．（Garigipati, R. S.）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．、１９９０、３１（１４）：１９６９〜１９７２；ボーア、Ｒ．Ｊ．（Boere, R. J.）、オークレー、Ｒ．Ｔ．（Oakley, R. T.）、リード、Ｒ．Ｖ．（Read, R. V.）、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、３３１：１６１〜１６７；ジャドキンス、Ｂ．Ｄ．（Judkins, B. D.）、アレン、Ｄ．Ｇ．（Allen, D. G.）、クック、Ｔ．Ａ．（Cook, T. A.）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６、２６（２３）：４３５１〜４３６７；トマージ、Ｒ．Ａ．（Tommasi, R. A.）、マッキア、Ｗ．Ｍ．（Macchia, W. M.）、パーカー、Ｄ．Ｔ．（Parker, D. T.）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９：５９４７〜５９５０参照)。

出発物質である式（ＩＩＩ）のアルデヒドは知られているが、文献記載の知られている方法に従い調製することもできる(Ｔ．Ｄ．ハリス（T. D. Harris）及びＧ．Ｐ．ロス（G. P. Roth）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，１４６；ＤＥ２１６５２６０号、１９７２年７月；ＤＥ２４０１６６５号、１９７４年７月；ミジャノ（Mijano）ら、ＣＡ１９６３，５９，１３９２９ｃ；Ｅ．アドラー（E. Adler）、Ｈ．Ｄ．ベッカー（H. D. Bccker）、Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９６１，１５，８４９；Ｅ．Ｐ．パパドポウロス（E. P. Papadopoulos）、Ｍ．マーディン（M. Mardin）、Ｃｈ．イシドリディス（Ch. Issidoridis）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，７８，２５４３参照）。

出発物質である式（ＩＶ）ＣＨ₃ＣＯＣＨ₂ＣＯＮＨＲ¹²の化合物は、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中、分子内にキラル中心を有する第１級アミンＲ¹²ＮＨ₂をジケテン若しくはジケテンアセトン付加体と反応させることにより調製される。通常、反応は、５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１００℃で実施される。

出発物質である式（ＶＩ）の化合物又は式（ＶＩＩ）の化合物は、文献記載の知られている方法に従い、不活性溶媒中、酸若しくは塩基の添加又は非添加条件下で、式（ＩＶ）ＣＨ₃ＣＯＣＨ₂ＣＯＮＨＲ¹²の化合物を式（ＩＩＩ）のアルデヒドと反応させることによって調製することができる（Ｇ．ジョーンズ（G. Jones）、「クネーフェナーゲル縮合」、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎ、第ＸＶ巻、ｐ．２０４〜（１９６７）参照)。

出発物質である式（ＶＩＩＩ）のイミノエーテルは知られているが、文献記載の知られている方法に従い調製することもできる(Ｓ．Ａ．グルックマン（S. A. Glckman）、Ａ．Ｃ．コープ（A. C. Cope）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５，６７，１０１７参照）。

２．反応段階２）におけるアシル化に適切な溶媒は非プロトン性有機溶媒のいずれかである。好ましい溶媒としては、ジオキサンやエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、及びジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチルホスファミドが挙げられる。

反応温度は比較的広い範囲内で変化させてもよい。通常、反応は−２０〜１００℃の温度で実施されるが、好ましくは室温で実施される。

反応は、通常、塩基性条件下で実施される。適切な塩基はとしては、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基、及びトリエチルアミンやピリジン、ヘキサヒドロピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、モルホリン等の有機塩基が挙げられるが、これらに限定されない。

３．段階３）におけるニトロシル化生成物は、通常、酸性条件下、例えば、酢酸、塩酸若しくは硫酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させることによるか、又は塩基性条件下、例えば、酢酸ナトリウム、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下でＮＯ₂ＢＦ₄若しくはＮＯＢＦ₄と反応させることによって調製される。

ニトロシル化反応に適切な溶媒は任意の不活性有機溶媒である。好ましい溶媒としては、ジオキサン、エチルエーテル、アセトニトリル、ジクロロメタン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びヘキサメチルホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。

反応は通常、不活性ガスの保護下に、−５０〜５０℃、好ましくは０℃の温度で実施される。

通常はニトロシル化生成物は精製せず、そのままナトリウムアルコキシドＲ¹¹ＯＮａと反応させることによって生成物を得る。ナトリウムアルコキシドは、対応するアルコールを金属ナトリウムと反応させることによって調製することができる。

式（Ｉ）の化合物の調製に関する更なる詳細な情報については実施例を参照されたい。

本発明の化合物の抗ウイルス効果を、セルズ（Sells）ら(Ｍ．Ａ．セルズ（M. A. Sells）、Ｍ．Ｌ．チェン（M. L. Chen）、Ｇ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８７，８４，１００５〜１００９）及びコルバら(Ｂ．Ｅ．コルバ（B. E. Korba）、Ｊ．Ｌ．ゲリン（J. L. Gerin）、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、１９９２、１９、５５〜７０)により記載された方法に従い測定した。

９６穴マイクロタイタープレートを用いて抗ウイルス試験を実施した。プレートの１段目は対照用として増殖培地及びＨｅｐＧ２．２．１５細胞のみを含むものとした。

まず最初に、試験化合物の原液（５０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解させ、更にＨｅｐＧ２．２．１５細胞用増殖培地で希釈した。通常の方法にて、マイクロタイタープレートの２段目の各穴に、本発明の化合物を試験濃度１００μｇ／ｍＬ（第１試験濃度）になるように吸引して移し、次いで、２％ウシ胎児血清（２５μＬ）添加増殖培地で１回につき２倍、最大２¹⁰倍まで希釈した。

次いで、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の２％ウシ胎児血清添加増殖培地中懸濁液（５×１０⁴ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）２２５μＬを９６穴マイクロタイタープレートの各穴に添加した。

試験混合物を、３７℃、５％ＣＯ₂の条件下で４日間培養した。次いで、上清を吸引除去し、新たに調製した培地２２５μＬを各穴に添加した。本発明の化合物を再び２５μＬの溶液として添加した。得られた混合物を更に４日間培養した。

抗ウイルス効果の測定のために上清を回収する前に、光学顕微鏡法又は生化学的検査法(例えばアラマー・ブルー（Alamar Blue）染色又はトリパン・ブルー（Trypan Blue）染色)を用いてＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞毒性の変化を調査した。

その後、上清を回収し、ナイロン膜で覆った９６穴ドットブロット装置に減圧吸引した(製造業者より提供された使用説明書に従い使用)。

細胞毒性の測定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞内における細胞毒性の物質誘発性の変化又は細胞抑制の変化は、例えば光学顕微鏡法を用いて測定することが可能であり、これは細胞の形態変化に表れた。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるこのような物質誘発性の変化、例えば、細胞融解、空胞の形成又は細胞形態の変化は、未処理の細胞と比較すると明らかであった。観察された細胞の病理学的変化を指標とすると、８日後の顕微鏡観察において細胞の病理学的変化が認められた。完全な破壊を４で表し、７５％を３で表し、５０％を２で表し、２５％を１で表し、病理学的変化が認められないものを０で表した。細胞の病理学的変化の程度の平均値及び各種濃度における抑制率を算出した。リード及びメンチ（Reed & Muench）の方法に従い、５０％毒性濃度（ＴＣ₅₀）及び最大無毒性濃度（ＴＣ₀）を算出した。

ＴＣ₅₀とは、細胞の５０％が、対応する対照細胞と類似の形態にある場合の本発明の化合物の濃度を指す。

抗ウイルス活性の測定
上清をドットブロット装置（上述）のナイロン膜に移した後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の上清を変性（１．５ＭＮａＣｌ／０．５ＭＮａＯＨ）、中和（３ＭＮａＣｌ／０．５ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）及び洗浄（２×ＳＳＣ）した。次いで、濾過膜を１２０℃で２〜４時間維持することによってＤＮＡを濾過膜上にベーキングした。

ＤＮＡハイブリダイゼーション
通常の方法にて、ナイロン濾過膜上で処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞のウイルスＤＮＡは非放射性のジゴキシゲニン標識Ｂ型肝炎特異的ＤＮＡプローブを用いて検出した。その際は、製造業者より提供された使用説明書に従い、その都度ジゴキシゲニンによるプローブの標識、精製及びハイブリダイゼーションを行った。

具体的には、５×ＳＳＣ、１×ブロッキング剤、０．１％Ｎ−ラウロイルサルコシン、０．０２％ＳＤＳ及びマゴイ精子ＤＮＡ１００μｇを用いてプレハイブリダイゼーション及びハイブリダイゼーションを行った。６０℃で３０分間プレハイブリダイゼーションを行った後、ジゴキシゲニン標識した変性ＨＢＶ特異的ＤＮＡ２０〜４０ｎｇ／ｍＬを用いて特異的ハイブリダイゼーション（６０℃、１４時間）を行った。次いで、濾過膜を洗浄した後、ジゴキシゲニン抗体でＨＢＶＤＮＡを検出した。

製造業者より提供された使用説明書に従い、ジゴキシゲニン標識ＤＮＡの免疫学的検出を行った。

具体的には、膜を洗浄し、ブロッキング剤を用いてプレハイブリダイゼーションを行い（製造業者より提供された使用説明書に従う）、次いで、予めアルカリホスファターゼに結合させた抗ＤＩＧ抗体を３０分間ハイブリダイズさせた。洗浄後、アルカリホスファターゼ基質であるＣＳＰＤを添加し、濾過膜と一緒に５分間培養し、次いでこれをプラスチックフィルムで覆った後、更に３７℃で１５分間培養した。濾過膜にＸ線を照射し、膜上のＢ型肝炎特異的ＤＮＡの化学発光シグナル（シグナル強度に応じて１０分間〜２時間培養）を検出し、それによって５０％阻止濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。

５０％阻止濃度（ＩＣ₅₀）とは、本発明の化合物が未処理の試料と比較したときにＢ型肝炎に特異的なバンドを５０％低減させる濃度を指す。

本発明の化合物は、比較的高い抗ウイルス効果を示す。予期せぬことに、この種の化合物はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対する抗ウイルス活性を示し、従ってウイルスに起因する種々の疾患、特にＨＢＶウイルス感染に起因する急性疾患及び永続的慢性疾患の治療への使用に適している。ＨＢＶに起因する慢性ウイルス性疾患は、重症度の異なる種々の症候群を引き起こす可能性がある。知られているように、慢性ＨＢＶ感染は、肝硬変及び（又は）肝細胞癌に繋がる場合がある。

本発明の化合物によって治療することができる適応症の例としては、感染性肝炎を引き起こす可能性があるＢ型肝炎ウイルス感染症等の急性及び慢性ウイルス感染症が挙げられ、特に好ましくは慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染症及び急性Ｂ型肝炎肝炎ウイルス感染症である。

本発明の化合物を含む医薬組成物は次の経路：経口、スプレーによる吸入、経腸、経鼻、経膣、局所、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内等への注射又は輸液）又は移植されたリザーバーを用いた投与のいずれかによって投与してもよく、経口、筋肉内、腹腔内又は静脈内への注射による投与経路が好ましい。

本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、単位投与形態で投与してもよい。投与形態は、液体形態又は固体形態であってもよい。液体形態としては、完全な溶液、コロイド、微粒子、乳化液、懸濁液が挙げられる。他の形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、滴下剤、エアゾール、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤、注射用凍結乾燥粉末、クラスレート、植込錠、パッチ、リニメント剤等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、慣用の担体を更に含んでいてもよく、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清蛋白等の血清蛋白、リン酸塩等の緩衝剤、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物油脂肪酸の部分グリセリンエステル混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩等の塩又は電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ミツロウ、ラノリン等が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物中の担体の量は、１重量％〜９８重量％であってもよく、通常は約８０重量％である。簡便さからは、局所麻酔剤、殺菌剤、緩衝剤等を担体に直接溶解させてもよい。

経口錠剤及びカプセル剤は補形剤、例えば結合剤（糖蜜、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン等）、充填剤（ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、アミノ酢酸等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、サポナイト、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ等）又は許容される湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）を含んでいてもよい。錠剤は、薬剤学において知られている方法を用いるてコーティングしてもよい。

経口液剤は、水及び油の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤として製造してもよい。或いは使用前に水又は他の適切な媒体を添加する乾燥製品として製造してもよい。この液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤（ソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用硬化油脂等）、乳化剤（レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴム等）又は非水性担体（食用油が含まれる場合もある）（アーモンド油等）、グリース（グリセリン、エチレングリコール、エタノール等）、殺菌剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、ソルビン酸等）を含んでいてもよい。所望により、矯味剤又は着色剤を添加してもよい。

坐剤は、カカオ脂や他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含んでいてもよい。

非経口投与の場合、液体投与形態は、通常、当該化合物及び滅菌された担体から製造される。好ましい担体は水である。選択された担体及び薬剤濃度に応じて、化合物を担体中に溶解させてもよいし、或いは懸濁液にしてもよい。注射液を製造する場合は、まず化合物を水に溶解させた後、これを濾過して滅菌してから瓶又はアンプルに詰めて密封する。

皮膚への局所適用の場合本発明の化合物は、有効成分の１種以上が担体中に懸濁又は溶解した適切な軟膏、ローション又はクリーム形態に製造してもよい。軟膏に使用される担体としては、これらに限定されないが、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が挙げられる。ローション及びクリームに使用される担体としては、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ツイーン６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンザノール及び水が挙げられる。

上述の製剤中に、式（Ｉ）の活性化合物は、混合物の総重量を基準として約０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在する。

上述の製剤は、式（Ｉ）の化合物以外に他の医薬活性化合物を更に含んでいてもよい。

一般にヒト医学又は獣医学的において、本発明の活性化合物の２４時間毎の総投与量が体重１ｋｇ当たり約０．５〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇであると有利であることがわかっている。適切であれば、単回投与量の薬剤を複数回投与することによって所望の効果を達成する。単回投与量中の活性化合物の量は体重１ｋｇ当たり好ましくは約１〜８０ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇである。しかしながら、この投与量は治療対象者のタイプ及び体重、疾患の性質及び重症度、製剤の種類及び投与方法、並びに投与期間及び間隔に応じて変化させてもよい。

発明を実施するための具体的なモデル
以下の実施例は本発明の好ましい実施形態であるが、本発明はこれらによっていかなる限定を受けるとは解釈されない。

化合物の融点を、ＲＹ−１融点測定装置を用いて、温度計の較正を行わずに測定した。質量スペクトルを、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺａｂＳｐｅｃ高解像度質量分光器（解像度１０００）を用いて測定した。¹Ｈ−ＮＭＲを、超伝導磁石を備えたＪＮＭ−ＥＣＡ−４００ＮＭＲ分光計を用いて測定した。使用した周波数は、¹Ｈ−ＮＭＲで４００ＭＨｚ、¹³Ｃ−ＮＭＲで１００ＭＨｚである。

実施例
〔実施例１〕
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製

段階１
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（６．０６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びジケテンアセトン付加体（７．１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの一口丸底フラスコに装入した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（６．０１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、８０〜１００℃で２時間反応させた。反応停止後、水（２００ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を４Ｎ塩酸で中和して中性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮することにより化合物１（９．３３ｇ、収率９１％）を得た。

段階２
化合物１（４．５ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．５ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）、２−チアゾールホルムアミジン酢酸塩（４．５ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（１．０ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）を無水エタノール１００ｍＬに添加し、還流下で１６時間反応させた。反応混合物を濃縮することにより溶媒を除去した後、得られた固体を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に添加して層分離させた。得られた水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。次いで、有機相を合一して塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーで分離することによって黄色を帯びた微細針状固体（化合物２）（２．９３ｇ、収率４５％）を得た。融点２２４〜２２６℃；¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.30-1.34(3H,m); 2.01(3H,s); 4.84-4.88(1H,m); 5.97(1H,s); 7.03-7.05(2H ,m); 7.12-7.24(4H ,m)；7.36-7.39(1H ,m)；7.49-7.53(1H ,m)；7.87-7.88(1H,d)；7.93-7.96(1H，m); 8.17-8.19(1H,d)；9.35(1H,s)；MS(EI) 454.0(M⁺)

〔実施例２〕
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−エチルカルボキシレートの調製

化合物２（０．９１ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、塩化アセチル（０．１６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で６時間反応させた。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で６回抽出した。得られた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで分離することにより化合物３（０．７４６ｇ、収率７５％）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.41(3H,m); 1.98(3H,s); 2.17 (3H,s); 4.96-5.0(1H,m); 6.59(1H,s); 7.07-7.42(8H ,m); 7.98-7.99(1H,d)；8.02-8.03(1H，d) 8.63-8.64(1H,d)；MS(EI) 496.1(M+)

窒素保護下、化合物３（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの三口丸底フラスコに装入し、これを酢酸（５ｍＬ）で溶解させた後、氷浴で冷却した。次いで、亜硝酸ナトリウム（０．１４ｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加して６時間反応させた。反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を速やかに冷ジクロロメタン１５ｍＬで３回抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮することによって生成物０．５２１ｇを得た。これを精製することなくそのまま次の反応に用いた。

上述の生成物（０．５２１ｇ）を無水エタノール（１５ｍＬ）に添加し、氷浴で冷却した。次いで、ナトリウムエトキシド（０．１３５ｇ）を添加することにより０℃で５０分間反応させた。反応停止後、水（１５ｍＬ）を添加した後、４Ｎ塩酸を用いて反応混合物を中和して中性にし、濃縮し、酢酸エチル及び水を添加して層分離させた。得られた水相を更に酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した後、有機相を合一し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離することにより化合物４（０．２９６ｇ、収率７８％）を得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.01-1.07(3H,m); 2.46(3H,s); 3.90 -3.95(2H,m); 5.99(1H,s); 7.17-7.22(1H ,m); 7.90-7.91(1H,d)；7.97- 7.98(1H，d); 9.96(1H,s)；MS(EI) 379.0(M⁺)
[a]_D=-54.6(c=1% ,CH₃OH)

〔実施例３〕
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−トリフルオロエチルカルボキシレートの調製

ナトリウムエトキシドの代わりにナトリウムトリフルオロエトキシドを用いることを除いて実施例２の方法に従い、黄色非晶質固体である化合物５（０．２９６ｇ、収率７８％）を得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 4.60-4.64 (2H,m); 6.01(1H,s); 7.16-7.21(1H ,m); 7.34-7.43(2H,m)；7.92-7.93 (1H, d)；7.98-7.99(1H,d)；10.23(1H,s); MS(EI)432.1(M⁺)
[α]_D= -80.1 (c=1% ,CH₃OH)

〔実施例４〕
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製

２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び化合物１（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、室温で２日間撹拌した後、２，４，６−トリフルオロベンズアミジン酢酸塩（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら一夜反応させた。反応生成物を蒸発させることにより溶媒を除去した後、酢酸エチル及び水を添加して層分離させた。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することによって混合物４．７ｇを得た。この混合物を酢酸エチルに溶解させて固体の化合物６を析出させ、次いでこれを５０％エタノールで再結晶することによって無色の微細針状固体２．２ｇを得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.3-1.33(3H,m); 1.97(3H,s); 4.81-4.88 (1H,m); 5.96(1H,s); 7.04-7.39(9H ,m); 7.57-7.61(1H,m)；8.11-8.13 (1H,d)；9.25(1H,s)；MS(EI) 501(M⁺)

〔実施例５〕
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２，４
，６−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−エチルカルボキシレートの調製

実施例２の方法に従い化合物６を反応させることによって化合物７を無色の微細針状結晶として調製した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 1.39-1.41(3H,d,J=7.0); 2.07(3H,s); 2.10 (3H,s)；4.95-4.99(1H,m); 6.47(1H,s); 7.08-7.30(8H,m); 7.45-7.51 (2H, m)；8.70-8.72 (1H,d,J=8.12)；MS(EI) 543(M⁺)

化合物７を反応させることによって化合物８を無色の微細針状結晶として調製した。融点１６２〜１６５℃；¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆)δ 1.02-1.05(3H,t, J=7.0 Hz); 2.32(3H,s); 3.92-3.96(2H,m,J=7.0Hz); 5.97(1H,s); 7.21-7.45(5H,m); 9.86(1H,s); MS(EI) 426(M⁺)；[α]_D=-92.38（c=1%、メタノール）

〔実施例６〕
（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（５−チアゾリル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの調製

実施例１の方法に従い（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を反応させることによって化合物９（９．６ｇ、収率９５％）を得た。

化合物９（２．９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド２．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させた後、酢酸及びヘキサヒドロピリジンをそれぞれ７滴ずつ添加し、室温で２４時間反応させた。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することによって化合物１０（４．１ｇ）を白色固体として得、これを酢酸エチル／石油エーテルで再結晶させた。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.42-1.44(3H,d); 2.45(3H,s); 5.18-5.21 (1H, m); 6.07-6.09(1H,d); 6.72-6.76(1H ,m); 7.12-7.47(9H,m)；7.75 (1H,s)

化合物１０（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５−チアゾールホルムアミジン酢酸塩（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、還流下で２０時間反応させた。反応混合物を濃縮して溶媒を除去した後、得られた固体を酢酸エチル及び水に添加して層分離させた。得られた水相を更に酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合一して塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離することによって黄色を帯びた固体（化合物１１）（１．９ｇ、収率４１％）を得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.22-1.25(3H,m); 2.11(3H,s); 4.85-4.88(1H,m); 5.96(1H,s); 7.14- 7.43(8H ,m); 8.10-8.12(1H,d)；8.49(1H,s)；9.09(1H,s)；9.17(1H,s)；MS(EI) 454.0(M⁺)

〔実施例７〕
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（５−チ
アゾリル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−エチルカルボキシレートの調製

実施例２の方法に従い化合物１１を反応させることによって化合物１２を黄色の発泡体状固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.34-1.36(3H,d); 2.08(3H,s); 2.18 (3H,s); 4.97-5.01(1H,m); 6.56(1H,s); 7.11-7.37(7H ,m); 7.50-7.53 (1H,dd)；7.93(1H，s); 8.72-8.74(1H,d)；9.23(1H，s); MS(EI) 496.1(M⁺)

化合物１２を反応させることによって化合物１３を調製した。¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆)δ 1.0-1.06(3H,t,J=7.0Hz); 2.44(3H,s); 3.92-3.94(2H,m,J=7.0Hz); 5.93(1H,s); 7.36-7.39(3H,m); 8.54(1H,s); 9.11(1H,s); 9.60(1H,s); MS(EI) 379.0(M⁺)；[α]_D=-65.0（c=1%、メタノール）

〔実施例８〕
化合物の細胞毒性及び抗ウイルス活性の測定
本発明による化合物の細胞毒性及び抗ウイルス活性を上述した方法に従い測定し、結果を表１に示した。

Claims

下記の１）〜３）の工程を行うことを特徴とする、下記式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ ¹ は水素を表し；
Ｒ ² はフルオロで５回まで置換されていてもよいフェニル、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃ ）−アルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃ ）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃ ）−アシルアミノから選択される同一若しくは異なる１以上の置換基で置換されていてもよいチアゾリルを表し；
Ｒ ³ は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニルで表される基から選択される同一又は異なる１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ ⁴ は、式−ＯＲ ¹¹ （式中、Ｒ ¹¹ は水素、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃ ）−アルケニル又は（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−アルキル（前記アルケニル及びアルキルは、それぞれ、ハロゲン、ピリジル、シアノ、フェノキシ、アルコキシ、トリフルオロエチル、ベンジル又は式−ＮＲ ¹⁵ Ｒ ¹⁶ （式中、Ｒ ¹⁵ 及びＲ ¹⁶ は、同一又は異なって、それぞれ、水素、ベンジル又はメチルを表す）で表される基で置換されていてもよい）を示す〕
で表される光学的に純粋な化合物又はこれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
１）塩基若しくは酸の存在下若しくは非存在下、適切な不活性溶媒中、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ²は上と同義である）のアミジン又はその塩を、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ³は上と同義である）のアルデヒド及び式（ＩＶ）：
ＣＨ₃ＣＯＣＨ₂ＣＯＮＨＣＲ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴（ＩＶ）
（式中、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、異なって、それぞれ、水素、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、直鎖又は分岐の（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃ ）−ヒドロカルビルから選択される置換基を表す。）の化合物と反応させることによって式（Ｖ）：

の化合物を得るか、或いは
塩基若しくは酸の存在下若しくは非存在下、適切な不活性溶媒中、２０〜１５０℃の温度で、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ³、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は上と同義である）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させて化合物（Ｖ）を得るか、或いは
アンモニウム塩の存在下、式（ＩＩＩ）のアルデヒドを式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ²は上と同義であり、Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）のイミノエーテルと反応させて化合物（Ｖ）を得る工程、
２）適切な溶媒中、式（Ｖ）の化合物をアシル化することによって式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ¹は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アシル、アリールアシル又はアリールスルホニルであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は上と同義である）の化合物を得る工程、及び
３）酸性又は塩基性条件下、適切な溶媒中、式（ＩＸ）の化合物をニトロシル化した後、ナトリウムアルコキシドＲ¹¹ＯＮａと反応させることによって式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³ 及びＲ⁴ は上と同義である）の化合物を得る工程。
式（ＩＶ）の化合物ＣＨ₃ＣＯＣＨ₂ＣＯＮＨＣＲ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴ が、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中、キラルな第１級アミンＲ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴ＣＮＨ₂（式中、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は請求項１のそれと同義である）とジケテン若しくはジケテンアセトン付加体とを反応させることにより得られる請求項１記載の製造方法。
式（Ｉ）で表される化合物をその薬学的に許容される塩に変換する工程を含む請求項１記載の製造方法。