JP4801049B2

JP4801049B2 - ２−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体及びその製造方法

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Publication number: JP4801049B2
Application number: JP2007509390A
Authority: JP
Inventors: キム、ボン−ジン; キム、ジェ−ハク; コン、ジェ−ヤン; チョ、ヘヨン; チョイ、ユン−ロ; キム、チャン−ソブ
Original assignee: Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Current assignee: Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Priority date: 2004-08-31
Filing date: 2005-02-24
Publication date: 2011-10-26
Anticipated expiration: 2025-02-24
Also published as: JP2007532693A; DE602005023492D1; KR100599876B1; EP1784407B1; EP1784407A1; US20070244089A1; WO2006025634A1; EP1784407A4; WO2006025634A8; ATE480538T1; CN100494200C; US7662810B2; KR20060020081A; CN1946724A

Description

本発明はグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌効果を奏し、メチシリン耐性ブドウ状球菌（ＭｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｔＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓＡｕｒｅｕｓ，ＭＲＳＡ）及びキノロン耐性菌株（ＱＲＳ）を初めとする耐性菌にも優れた抗菌活性を示す２−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体、その製造方法及びそれを含む抗生剤組成物に関するものである。

従来技術

１９４０年代に初めて臨床で用いられてからペニシリンは感染性疾患から多くの命を救った奇跡の薬として知られてきた。ところが、暫くしてこれに対し耐性を有するブドウ状球菌が登場した。１９６０年代に入っては半合成ペニシリンであるメチシリンが開発されペニシリン耐性ブドウ状球菌による感染性疾患の治療に使われ、１９７３年にはセファゾリンが開発された。しかし、以後メチシリン耐性ブドウ状球菌（ＭＲＳＡ）及びセファゾリン耐性菌株が発生し、これらに対してセファロスポリン、キノロン、カルバペネム、モノバクタム及びグリコシド等を含む数多くの耐性菌用の抗生剤が開発されてきた。それでもペニシリン耐性肺炎球菌、ＭＲＳＡ及びその他抗生剤耐性菌などが次々と世界各地で問題を起している。

従って、グラム陽性菌やグラム陰性菌だけでなく耐性菌に対し抗菌活性を有する新しい抗生剤の開発が要求されている。最近は２−アリールカルバペネム化合物（Ｌ−６９５２５６及びＬ−７４２７２８，ＭＥＲＣＫ）がＭＲＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥに対して良い活性を示すと報告されている（Ｈｕｇｈｒｏｓｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７０３（１９９９））。また、国際公開第ＷＯ９９／６２９０６号には２−ベンゾチアゾルエテニルカルバペネムがＭＲＳＡに対して良い活性を示すと報告されており、その他の抗ＭＲＳＡ活性を示すカルバペネム系抗生剤が多数報告されている。例えば、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）とメロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）は弱度の耐性を有するＭＲＳＡによる感染を治療するのに効果的である。

従って、本発明者らはグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し広範囲に抗菌活性を示し、ＭＲＳＡのような耐性菌による感染の治療に使用できる抗生剤を開発するため努力してきた。
国際公開第ＷＯ９９／６２９０６号Ｈｕｇｈｒｏｓｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７０３（１９９９）

従って、本発明の目的は優れた抗菌活性を有しながらＭＲＳＡ及びＱＲＳ等の耐性菌による感染の治療に使うことができるカルバペネム誘導体を提供することである。

本発明の他の目的は前記カルバペネム誘導体の製造方法を提供することである。

本発明のもう他の目的は前記カルバペネム誘導体を活性成分として含む抗生剤組成物を提供することである。

前記目的を達成するために、本発明によれば、下記化学式（Ｉ）の２−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：

前記式で、
Ｒ_１は水素又はＣ_１−_３アルキル、Ｃ_１−_３アルコキシ、ヒドロキシル、アミン、アルキルアミン、アルキルチオール、トリフルオロメチル及びハロゲンからなる群から選ばれた１つ以上の置換体であり、
Ｒ_２は水素又はＣ_１−_３アルキルである。

また、本発明の他の目的を達成するため、本発明では前記カルバペネム誘導体の製造方法及び前記カルバペネム誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含有する抗生剤組成物を提供する。

本発明によれば、優れた抗菌活性を有しながらＭＲＳＡ及びＱＲＳ等の耐性菌による感染の治療に使うことができるカルバペネム誘導体を提供する。

以下、本発明をより詳細に説明する。

本発明の化学式（Ｉ）の化合物の望ましい例は次の通りである：
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イル−チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（２−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−クロロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−メチルベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；及び
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート。

本発明の２−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体は次の段階を含む方法により製造することができる：
（ａ）下記化学式（II）の化合物及び化学式（III）の化合物を縮合反応させて化学式（IV）のカルバペネムエステル誘導体を製造する段階；及び
（ｂ）化学式（IV）の化合物からカルボキシル保護基及び任意のヒドロキシル保護基を除去する段階。

前記式で、
Ｒ_１及びＲ_２は前記で定義した通りであり、
Ｒ_３は水素又はヒドロキシル保護基であり、
Ｒ_４はカルボキシル保護基である。

前記方法で、ヒドロキシル保護基としてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル及びトリエチルシリル基のような通常のヒドロキシル保護基を、カルボキシル保護基としてはｐ−ニトロベンジル、アリル及びｐ−メトキシベンジル基のような通常のカルボキシル保護基を用いることができる。

化学式（II）のｐ−ニトロベンジル−２−ジフェニルホソホリル−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボキシラート（Ｒ_３＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ_４＝ｐ−ニトロベンジル）及び化学式（III）の１−アリルメチル−３−メルカプト−アゼチジン誘導体の縮合反応は当分野で公示の方法に従って行うことができる。

例えば、化学式（III）の化合物を無水有機溶媒（例えばアセトニトリル、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン又はアセトン、好ましくはアセトニトリル）に溶解し、−２０℃〜０℃に冷却する。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンをゆっくり加え、化学式（II）の化合物を加える。前記混合物を−２０℃〜０℃で２時間〜４時間攪拌した後、通常的な方法で生成物を分離して化学式（IV）の化合物を製造することができる。

このように得られた化学式（IV）の化合物からヒドロキシル保護基（Ｒ_３）及びカルボキシル保護基（Ｒ_４）を通常の方法を用いて順次除去するが、ヒドロキシル基が保護されない場合にはカルボキシル保護基のみ除去して化学式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

例えば、トリエチルシリルヒドロキシル保護基（Ｒ_３）及びカルボキシル保護基（Ｒ_４）を順次除去する場合、テトラヒドロフランと水の混合物（４：１（Ｖ：Ｖ））に化学式（IV）の化合物を溶解させてから、１Ｍ当量のトリフルオロ酢酸水溶液を加えて常温で３０〜６０分間攪拌することによりヒドロキシル保護基を除去することができる。次いで、Ｒ_４がｐ−ニトロベンジル基である場合、触媒水素化反応で除去することができ、Ｒ_４がアリル基である場合には化学式（IV）の化合物を有機酸又はその塩（例えば、酢酸、２−エチルヘキサン酸及びこれらのナトリウム又はカリウム塩）の存在下でトリフェニルホスフィン又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと反応させて除去することができる。

このように得られた反応物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してから、凍結乾燥して非結晶性固体状態の化学式（Ｉ）化合物を得ることができる。

本発明で用いられた化学式（III）の化合物は下記反応式（Ｉ）に従って製造できる。

前記反応式で、
Ｒ_１及びＲ２は前記で定義した通りである。

具体的には、芳香族アミン類（化学式（Ｖ）の化合物）とエピクロロヒドリンを有機溶媒に加え、この混合物を２４〜４８時間攪拌し、固体状の生成物を濾過して化学式（VI）の化合物を製造する。化学式（VI）の化合物とＮ−トリメチルシリルアセトアミドを有機溶媒の中で３〜５時間加熱し、得られた生成物を減圧蒸留して化学式（VII）の化合物を製造する。前記反応で使用可能な有機溶媒としてはエチルエーテル、石油エーテル及びリグロインが挙げられ、石油エーテルが好ましい。

このように得られた化学式（VII）の化合物をアセトニトリル、テトラヒドロフラン及びメチレンクロライド、好ましくはアセトニトリルのような有機溶媒に溶解させる。それにトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基を加えた後、この混合物を３〜５日間還流して化学式（VIII）の化合物を製造する。化学式（VIII）の化合物をメタノール及びエタノール、好ましくはメタノールのようなアルコールに溶解させてから、ナトリウムメトキシド、水酸化リチウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくはナトリウムメトキシドのような塩基を加える。この混合物を常温で３０分〜１時間攪拌し化学式（IX）の化合物を製造してから、ミツノブ反応を行って化学式（Ｘ）の化合物を製造することができる。具体的に、無水テトラヒドロフランに溶解させたトリフェニルホスフィン溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラートを加え、０℃で１時間反応させる。これにチオ酢酸と化学式（IX）の化合物を加え、常温で２〜４時間反応させて化学式（Ｘ）のチオアセテート誘導体を製造する。

化学式（Ｘ）の化合物をアルコール中で通常の塩基（例：２Ｎ水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム）で処理して加水分解することにより化学式（III）のチオール化合物を製造した後、これを精製せずにそのまま化学式（IV）の化合物製造に使用する。

本発明の化学式（Ｉ）の化合物はグラム陽性菌及びグラム陰性菌に広範囲に抗菌活性を示し、ペニシリン耐性肺炎球菌、ＭＲＳＡ、ＱＲＳ及びバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）に対しても優れた抗菌活性を示す。

従って、本発明では活性成分として化学式（Ｉ）のカルバペネム誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩を薬剤学的に許容可能な担体と共に含んでいる抗生剤組成物を提供する。

本発明の薬学組成物は活性成分である化学式（Ｉ）の化合物を組成物の総重量を基準に０．１〜７５重量％、好ましくは１〜５０重量％で含有する。

本発明の薬学組成物は多様な経口又は非経口投与することができる。経口投与用剤形としては錠剤、丸薬、硬・軟質ゼラチンカプセル、液剤、懸濁液、乳化剤、シロップ、散剤などがあり、これら剤形は希釈剤（例：乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及びグリシン）、ルブリカンツ（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム又はカルシウム塩及びポリエチレングリコール）等を含有することができる。また錠剤はマグネシウム・ケイ酸・アルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース及びポリビニルピロリジンのような結合剤を含有することができる。錠剤は澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩のような崩壊剤、混合物や吸収剤、着色剤、香料剤及び甘味剤を追加的に含有することもできる。

また、代表的な非経口投与用剤形としては注射用剤形、好ましくは等張液性水溶液又は懸濁液がある。

前記組成物は滅菌及び／又は防腐剤、安定化剤、水化剤又は油化促進剤、浸透圧調節のための塩又は緩衝剤などの補助剤及びその他治療に有用な物質を含有することができる。組成物は混合、粒剤及びコーティングのような通常的な方法で製剤化できる。

化学式（Ｉ）の化合物又はこれの薬剤学的に許容可能な塩の一般的な服用量は人間を含む哺乳動物に対し一日２．５〜１００mg／kg（体重）、好ましくは５〜６０mg／kg（体重）であり、一日一回〜数回経口的又は非経口的経路を通じて投与することができる。

以下、下記製造例及び実施例によって本発明をより詳細説明する。但し、下記製造例及び実施例は本発明の一例であり、本発明はこれに限定されるものではない。

製造例１〜１２：１−置換ベンジルアミノ−３−クロロプロパン−２−オールの製造

製造例１：１−ベンジルアミノ−３−クロロプロパン−２−オール
エピクロロヒドリン（３９Ｍｌ，０．５ｍｏｌ）とベンジルアミン（５４．６Ｍｌ，０．５ｍｏｌ）を石油エーテル（５００ｍｌ）に溶かし、常温で４８時間攪拌した後濾過した。生成した固体をトルエン（５０ｍｌ）に溶解させ、ノルマルヘキサン（５００ｍｌ）を加えて結晶型の目的物を４３％収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）。

以下、製造例２〜１２び化合物をそれぞれ出発物質を用いて製造例１と同じ方法で製造した。

製造例２：１−クロロ−３−（４−メトキシベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率５３．４％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例３：１−クロロ−３−（３−メトキシベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率４８．７％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）。

製造例４：１−クロロ−３−（２−メトキシベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率５０．８％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）。

製造例５：１−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率３８．６％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，９Ｈ）、６．８０（ｍ，３Ｈ）。

製造例６：１−クロロ−３−（４−クロロベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率４５．３％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，４Ｈ）。

製造例７：１−クロロ−３−（４−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率３４．４％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）。

製造例８：１−クロロ−３−（３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率５０．８％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，４Ｈ）。

製造例９：１−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ］プロパン−２−オール
収率７６．２％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）。

製造例１０：１−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］プロパン−２−オール
収率７６．２％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）。

製造例１１：１−クロロ−３−（４−メチルベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率４８％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．２４（ｂｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）２．６７〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例１２：１−クロロ−３−［１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ］プロパン−２−オール
収率７５％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．５８（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）。

製造例１３〜２４：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−置換アリールアミンの製造

製造例１３：１−ベンジル−（３−クロロ−２−トリメチルシリル−プロピル）−アミン
製造例１で得た１−ベンジルアミノ−３−クロロプロパン−２−オール（４２．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を石油エーテル（７００ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（３０．５ｇ，０．２３ｍｏｌ）を加えて３時間環流攪拌した。生成した固体を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮して目的物５４ｇ（収率：９５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．５１（ｓ，９Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）。

以下、製造例１４〜２４の化合物を製造例２〜１２で製造した化合物をそれぞれ出発物質として製造例１３と同じ方法で製造した。

製造例１４：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−（４−メトキシベンジル）アミン
収率９７％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１５（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９６ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例１５：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−（３−メトキシベンジル）アミン
収率９７．３％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１５（ｓ，９Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）。

製造例１６：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−（２−メトキシベンジル）アミン
収率８６．７％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１４（ｓ，９Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）。

製造例１７：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−（３，４−ジメトキシベンジル）アミン
収率９３．２％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１５（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）。

製造例１８：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−（４−クロロベンジル）アミン
収率９０．７％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１４（ｓ，９Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，４Ｈ）。

製造例１９：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−（４−フルオロベンジル）アミン
収率９０．７％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１４（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）。

製造例２０：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミン
収率９８％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１５（ｓ，９Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５８Ｂ（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）。

製造例２１：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン
収率９７％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１４（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）。

製造例２２：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン
収率９７％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１４（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）。

製造例２３：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−（４−メチルベンジル）アミン
収率９４％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１４（ｓ，９Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）２．６５〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例２４：（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシプロピル）−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミン
収率９５％（段階２）；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１５（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．４５〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例２５〜３６：１−置換ベンジル−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジンの製造

製造例２５：１−ベンジル−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
製造例１３で合成した１−ベンジル−（３−クロロ−２−トリメチルシリルオキシ−プロピル）アミン（２．１５ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５４Ｍｌ，１１．０７ｍｍｏｌ）を添加してから３日間環流攪拌した後、常温に冷却した。生成した固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して目的物１．８ｇ（収率：９６％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．０９（ｓ，９Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）。

以下、製造例２６〜３６の化合物を製造例１４〜２４で製造した化合物をそれぞれ出発物質として製造例２５と同じ方法で製造した。

製造例２６：１−（４−メトキシベンジル）−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率９８．４％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．０８（ｓ，９Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例２７：１−（３−メトキシベンジル）−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率８８％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．０８（ｓ，９Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｍ，１Ｈ）。

製造例２８：１−（２−メトキシベンジル）−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率８９％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．０９（ｓ，９Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例２９：１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率８５．１％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．０９（ｓ，９Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）。

製造例３０：１−（４−クロロベンジル）−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率９５％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．０８（ｓ，９Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，４Ｈ）。

製造例３１：１−（４−フルオロベンジル）−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率９０％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．０８（ｓ，９Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）。

製造例３２：１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率９１％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．０９（ｓ，９Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，４Ｈ）。

製造例３３：１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率３１％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．０８（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）。

製造例３４：１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率４１％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．０８（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，５Ｈ）。

製造例３５：１−（４−メチルベンジル）−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率７５％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１０（ｓ，９Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）。

製造例３６：１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン
収率７８％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．１０（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例３７〜４８：１−置換ベンジル−アゼチジン−３−オールの製造

製造例３７：１−ベンジル−アゼチジン−３−オール
製造例２５で合成した１−ベンジル−３−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン（１．８ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（８２６ｍｇ，１５．２９ｍｍｏｌ）を添加してから常温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水マグネシウム硫酸塩で乾燥した後、減圧下で濃縮して目的物０．９６４ｇ（収率：７７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，５Ｈ）。

以下、製造例３８〜４８の化合物を製造例２６〜３６で製造した化合物をそれぞれ出発物質として製造例３７と同じ方法により得た。

製造例３８：１−（４−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−オール
収率１００％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例３９：１−（３−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−オール
収率４２％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）。

製造例４０：１−（２−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−オール
収率５３％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例４１：１−（３，４−ジメトキシベンジル）−アゼチジン−３−オール
収率４０％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）。

製造例４２：１−（４−クロロベンジル）−アゼチジン−３−オール
収率６６％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）。

製造例４３：１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−オール
収率６１％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）。

製造例４４：１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−オール
収率６４％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）。

製造例４５：１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−オール
収率５９％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｂｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，５Ｈ）。

製造例４６：１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−オール
収率６３％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，５Ｈ）。

製造例４７：１−（４−メチルベンジル）−アゼチジン−３−オール
収率６５％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，４Ｈ）。

製造例４８：１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−アゼチジン−３−オール
収率６１％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例４９〜６０：１−置換ベンジル−３−アセチルチオ−アゼチジンの製造

製造例４９：１−ベンジル−３−アセチルチオ−アゼチジン
トリフェニルホスフィン（３．０８ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、窒素ガスを通過させて溶液内の酸素を完全に除いてから、０℃に冷却した。これにジイソプロピルエチルアミンアゾジカルボキシラート（２．３Ｍｌ，１１．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間攪拌した。この混合物にチオ酢酸（８４０μl、１１．７６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かした製造例３７で合成した１−ベンジル−アゼチジン−３−オール（９６０ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液を常温で２時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた濃縮物を酢酸エチルに溶かしてから水で洗浄し、無水マグネシウム硫酸塩で乾燥し、減圧下で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／１）で精製して目的物１．１ｇ（収率：８３％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）。

以下、製造例５０〜６０の化合物を製造例３８〜４８で製造した化合物をそれぞれ出発物質として製造例４９と同じ方法で製造した。

製造例５０：１−（４−メトキシベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率８３％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例５１：１−（３−メトキシベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率１００％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）。

製造例５２：１−（２−メトキシベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率３３％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例５３：１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率５９％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）。

製造例５４：１−（４−クロロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率８８％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，４Ｈ）。

製造例５５：１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率３０．７％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）。

製造例５６：１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率２０％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，４Ｈ）。

製造例５７：１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率２０％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｑｉｎｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）。

製造例５８：１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率２０％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｑｉｎｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，５Ｈ）。

製造例５９：１−（４−メチルベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率５４％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，４Ｈ）。

製造例６０：１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率６９％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｂｒ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例６１〜７２：１−置換ベンジル−アゼチジン−３−チオールの製造

製造例６１：１−ベンジル−アゼチジン−３−チオール
製造例４９で合成した１−ベンジル−３−アセチルチオ−アゼチジン（１ｇ，４．５１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、窒素ガスを通して溶液内の酸素を完全に除去した。この溶液を０℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム（２．２７Ｍｌ，４．５１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えてから、０℃で３０分間攪拌し、２Ｎ塩酸を加えて中和（ｐＨ＝７）した。この溶液を減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチルに溶かしてから飽和塩水で洗浄した。有機層をマグネシウム硫酸塩で乾燥し、減圧下で濃縮して目的物６２０ｍｇ（収率：７７％）を得た。この物質は精製せずにそのまま次の反応に使用した。

以下、製造例６２〜７２の化合物を製造例５０〜６０で製造した化合物をそれぞれ出発物質として製造例６１と同じ方法により修得した。

製造例６２：１−（４−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−チオール
収率９３％
製造例６３：１−（３−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−チオール
収率１００％
製造例６４：１−（２−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−チオール
収率８３％
製造例６５：１−（３，４−ジメトキシベンジル）−アゼチジン−３−チオール
収率１００％
製造例６６：１−（４−クロロベンジル）−アゼチジン−３−チオール
収率８０％
製造例６７：１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−チオール
収率９８％
製造例６８：１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−チオール
収率９０％
製造例６９：１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−チオール
収率９９％
製造例７０：１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−チオール
収率６７％
製造例７１：１−（４−メチルベンジル）−アゼチジン−３−チオール
収率８０％
製造例７２：１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−アゼチジン−３−チオール
収率８８％。

実施例１〜１２：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−置換ベンジル−アゼチジン−３−イル−チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル

実施例１：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イル−チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
製造例６１で製造した１−ベンジル−アゼチジン−３−チオール（６２０ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶かし、−２０℃〜−１０℃に冷却した。窒素気流下でジイソプロピルエチルアミン（７３３μl、４．２１ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホソホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−エステルカルボキシラート（２．０９ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を前記混合物に加え、−２０℃〜−１０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し抽出物を水で洗浄してから飽和塩水で洗浄した後、無水マグネシウム硫酸塩で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し目的物７２０ｍｇ（収率：４０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，５３．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。

以下実施例２〜１２の化合物を製造例６２〜７２で製造した化合物をそれぞれ出発物質として実施例１と同じ方法により得た。

実施例２：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率３２％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，５３．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例３：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率３４％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，５２．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例４：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（２−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率４２％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，６Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例５：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率２７％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，５３．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例６：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−クロロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率１２％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｑ，Ｊ＝１３．６ＨＺ，５４．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例７：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率５６％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝１３．８ＨＺ，５３．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例８：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率３６％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、５．４９（ｑ，Ｊ＝１３．８ＨＺ，５３．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例９：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率３６％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｔ，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，３Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝１３．８ＨＺ，５４．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１０：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率２５％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，３Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝１３．８ＨＺ，７８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１１：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−メチルベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率３５％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｑ，Ｊ＝１３．８ＨＺ，５２．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，４Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１２：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル
収率４３％；
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，３Ｈ）、３．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｑ，Ｊ＝１３．４ＨＺ，５３．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１３〜２４：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−置換ベンジル−アゼチジン−３−イル−チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラートの製造

実施例１３：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イル−チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
実施例１で製造した４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イル−チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル（７０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ）緩衝溶液（ｐＨ＝７、２ｍｌ）及び触媒として１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を添加した。水素気流下（水素風船使用）常温で３時間攪拌後、触媒を濾過して除去し、減圧下で濾液を濃縮した。残余物に水を少量加えてから酢酸エチルで洗浄して不純物を除去し、水層をＣ１８逆相カラムＭＰＬＣ（溶離液：水及び１０％アセトニトリル水溶液）で精製した後、生成物を含む溶離液分を集め冷凍乾燥して目的物１４ｍｇ（収率：２７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，５Ｈ）。

以下実施例１４〜２４を実施例２〜１２で製造した化合物をそれぞれ出発物質として実施例１３と同じ方法により修得した。

実施例１４：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率２４％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，３Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１５：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率１５％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ）。

実施例１６：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（２−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率３２％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例１７：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率２４％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，５Ｈ）、６．８７（ｂｓ，３Ｈ）。

実施例１８：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−クロロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率１１％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，３Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１９：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率３６％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）。

実施例２０：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率５８％：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）。

実施例２１：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率５８％：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，６Ｈ）、７．１５（ｍ，５Ｈ）。

実施例２２：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率４９％：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，６Ｈ）、７．１５（ｍ，５Ｈ）。

実施例２３：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−メチルベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率２９％：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，７Ｈ）、７．１３（ｍ，４Ｈ）。

実施例２４：カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
収率４３％；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ０．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。

テスト例１：最小成長抑制濃度（ＭｉｎｉｍｕｍＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＩＣ）測定
前記実施例で製造した本発明の化合物のグラム陽性菌、グラム陰性菌、ＭＲＳＡ及びＱＲＳに対する抗菌活性を次のようにテストした。

各菌株を３ｍｌの肉類抽出物培養液（牛肉抽出物１％、ペプトン１％、ＮａＣｌ０．３％、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ０．２％、ｐＨ７．４−７．５及び化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）及びストレプトコッカス・ヘシウム（Ｓ．ｆａｃｉｕｍ）の場合は１０％馬の血清が追加される）に接種して３７℃で１８時間培養した。２倍率で希釈されたテスト化合物（０．００２〜１００μg／ｍｌ）を含むミュラー・ヒントン（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天培地で前記の培養された約１０^４ＣＦＵ／ｓｐｏｔの菌株を自動接種機（Ｄｙｎａｔｅｃｈ、米国）を用いて接種し３７℃で１８時間培養した。培養が完了した後、最小成長抑制濃度（ＭｉｎｉｍｕｍＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＩＣ）を測定し、その結果を下記表１及び表２に示す。標準抗生剤としてはメロペネム（（株）柳韓洋行、韓国）とバンコマイシン（（株）ＣＪ、韓国）をそれぞれ使用した。

前記表１及び２に示した通り、本発明のカルバペネム誘導体は標準菌株であるグラム陽性菌及びグラム陰性菌及び耐性菌株であるＭＲＳＡ及びＱＲＳに対し標準抗生剤（メロペネム及びバンコマイシン）より優れた抗菌活性を示すことが分かる。

テスト例２：動物内薬物動力学実験
本発明のカルバペネム誘導体の薬物動力学をマウスを使って測定した。実施例１３及び１４で製造した化合物とメロペネム（陽性対照群）を蒸留水に溶解してから４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量でマウス（Ｉ．Ｃ．Ｒ．系マウス、体重２２〜２５ｇ，４匹／グループ）に皮下注射又は経口投与した後１０分、２０分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間が経過してからヘパリン処理された毛細管を使ってマウスの尻尾からそれぞれ採血した。

標準抗生剤試料は対照血液で２倍率で希釈させ製造した。６．７％の羊血液及び１％の群溶血性レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）７７Ａの培養液を含むミュラー・ヒントン培地で寒天プレートを製造し、希釈された標準試料及び血液試料をプレートのウェルに添加した。プレートを４℃で１時間保管して試料を良く分散させてから３７℃で１８時間培養した。マウスの血中に存在する薬物濃度の薬物動力学変化指標（ＡＵＣ、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ及びＴ_１／２）を分析し、その結果を下記表３に示した。

前記表３に示されたように、実施例１３及び１４の化合物はメロペネムに比べＡＵＣ値が１０〜１２倍高く血中半減期が２倍以上増加し、メロペネムとは異なり経口投与した場合にも相当量が吸収された。従って、本発明の化合物は薬物動力学的に大変優れた物質である。

次いで、前記と同じ方法でラット（ｒａｔ）を使った薬物動力学テスト（薬物投与量は２０ｍｇ／ｋｇ）を実施しその結果を表４に示した。

前記表４に示されたように、実施例１４の化合物はラットでもメロペネムに比べＡＵＣ数値が１７倍ほど高く血中半減期が２倍以上増加しており、メロペネムとは異なり経口投与した場合にも相当量吸収された。従って、本発明の化合物はラットに於いても薬物動力学的に優れた物質であることが分かる。

テスト例３：感染動物モデルを利用した保護用量（ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎＤｏｓｅ；ＰＤ_５０）決定
菌株の致死用量（ＬＤ_１００）を決定するために、群溶血性レンサ球菌７７Ａとエシェリキア・コリ０７８をそれぞれ１０^２〜１０^９倍希釈した。各菌液のコロニー形成単位（ＣＦＵ）を計算しこれをマウスの腹腔に投与してから、７日後マウスの死亡率を調査した。３〜４週齢のＳＰＦＩＣＲ雄マウスを一つの群に８〜１０匹ずつ割り当てて４群に分け、実験前２４時間絶食させた。群溶血性レンサ球菌７７Ａとエシェリキア・コリ０７８の菌液をＬＤ_１００の２〜１０倍に濃縮させ、濃縮された群溶血性レンサ球菌７７Ａは１０％の馬血清と混合し、エシェリキア・コリ０７８は５％の豚胃ムチン（ｈｏｇｇａｓｔｒｉｃｍｕｃｉｎ）と混合してから、各群のマウス腹腔内に注射して全身感染を誘導した。

感染１時間後、段階的に希釈された５種濃度の実施例１４の化合物又はメロペネムを感染されたマウスの腹腔に注射した。生理食塩水を注射した対照群のマウスは４８時間以内に全部死亡し、抗生物質を投与した群で生存したマウスの数を調べ、プロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）法においてＰＤ_５０及び９５％信頼区間を定めてその結果を表５に示す。

前記表５に示されたように、実施例１４の化合物はメロペネムより群溶血性レンサ球菌又はエシェリキア・コリ菌に対して一層効果的である。

テスト例４：ジヒドロペプチダーゼ−１（ＤＨＰ−１）に対する感受性実験
豚の腎臓から抽出したＤＨＰ−１酵素による本発明の化合物の分解速度を次のように測定した。

実施例１３〜２４の化合物（テスト物質）とメロペネム及びイミペネム（（株）Ｃｈｏｏｎｇｗａｅｐｈａｒｍａ，対照物質）をそれぞれ０．３ｍｇずつ取り５００μｇ／Ｍｌ濃度になるよう５０ｍＭのＭＯＰＳ緩衝溶液に溶かした。この溶液に０．２単位（ｕｎｉｔ）の酵素を加えて３０℃で反応させてから、残存薬物の吸光度を２９９ｎｍで測定し分解速度を決定した。ここでは、０、０．５、１、２、４時間単位で吸光度を測定し、回帰分析において薬物の濃度が半分になる時間であるＴ_１／２値を得た。メロペネムの半減期を１．０として相対的Ｔ_１／２値を計算してその結果を表６に示す。

前記表６に示されたように、本発明の化合物は標準物質より加水分解速度が低く、特に実施例１６及び２２の化合物は非常に優れた安定性を示した。従って、本発明の化合物はＤＨＰ−１酵素によって早く分解するカルバペネム抗生剤の短所を克服できる有用な薬物である。

テスト例５：急性毒性実験
実施例１４の化合物に対する急性毒性をそれぞれ１０匹のＩ．Ｃ．Ｒ．系マウスを用いて観察した。５００ｍｇ／ｋｇ，１，０００ｍｇ／ｋｇ及び２，０００ｍｇ／ｋｇの量の薬物を各群のマウス腹腔内に注入投与後、７日間にわたって体温変化・体重変化・死亡等を観察した。テスト結果、死亡・体温変化及び体重減少は全く観察されなかった。従って、ＬＤ_５０は２，０００ｍｇ／ｋｇ以上であるので、実施例１４の化合物は毒性が無い物質であることを確認した。

以上、本発明を上記の具体的な実施形態に関して記述したが、添付された特許請求範囲において定義された本発明の範囲内で当分野の熟練者が本発明を多様に変形及び変化させられることを理解しなければならない。

Claims

下記化学式（Ｉ）の２−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体又はその薬剤学的許容可能な塩：

前記式で、
Ｒ_１は水素又はＣ_１−_３アルキル、Ｃ_１−_３アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンからなる群から選ばれた１つ以上の置換体であり、
Ｒ_２は水素又はＣ_１−_３アルキルである。
下記化合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の２−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩：
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イル−チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（２−メトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−クロロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−メチルベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート；及び
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−アゼチジン−３−イル−チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート。
（１）下記化学式（II）の化合物と下記化学式（III）の化合物を縮合反応させて下記化学式（IV）のカルバペネムエステル誘導体を製造する段階、及び
（２）下記化学式（IV）の化合物でカルボキシル保護基及び任意のヒドロキシル保護基を除去する段階を含む、
下記化学式（Ｉ）の２−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：

前記式で、
Ｒ_１は水素又はＣ_１−_３アルキル、Ｃ_１−_３アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンからなる群から選ばれた１つ以上の置換体であり、
Ｒ_２は水素又はＣ_１−_３アルキルであり、
Ｒ_３は水素又はヒドロキシル保護基であり、
Ｒ_４はカルボキシル保護基である。
前記段階１の縮合反応を化学式（II）の化合物と化学式（III）の化合物を有機溶媒中でジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で−２０℃〜０℃で２〜４時間反応させることを特徴とする請求項３に記載の方法。
前記有機溶媒がアセトニトリル、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン及びアセトンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の方法。
化学式（III）の化合物を下記段階を含む方法により製造することを特徴とする請求項３に記載の方法：
１）下記化学式（Ｖ）の化合物とエピクロロヒドリンを有機溶媒中で室温で２４〜４８時間攪拌して下記化学式（VI）の化合物を製造する段階；
２）前記化学式（VI）の化合物とＮ−トリメチルシリルアセトアミドを有機溶媒中で３〜５時間加熱して下記化学式（VII）の化合物を製造する段階；
３）前記化学式（VII）の化合物を有機溶媒中で有機塩基存在下で３〜５日間加熱環流して下記化学式（VIII）の化合物を製造する段階；
４）前記化学式（VIII）の化合物をアルコールに溶解し、アルカリ塩基を加えて常温で３０分〜１時間攪拌して下記化学式（IX）の化合物を製造する段階；
５）前記化学式（IX）の化合物をミツノブ反応させて下記化学式（Ｘ）の化合物を製造する段階；及び
６）前記化学式（Ｘ）の化合物をアルコール中で水酸化ナトリウム水溶液を加えて加水分解させて化学式（III）の化合物を製造する段階

前記式で、
Ｒ_１及びＲ_２は請求項３に定義した通りである。
前記段階１）及び２）で用いられる有機溶媒が石油エーテル、エチルエーテル又はリグロインであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
前記段階３）で用いられる有機溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はメチレンクロライドであり、有機塩基がトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
前記段階４）で用いられるアルコールがメタノール又はエタノールであり、アルカリ塩基がナトリウムメトキシド、水酸化リチウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
有効成分として請求項１の化学式（Ｉ）のカルバペネム誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩を薬剤学的に許容可能な担体と共に含有する抗生剤組成物。