JP4897217B2 - カルシウムチャンネル遮断薬 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、カルシウムチャンネル活性を調節することができるある種のジヒドロピリミジン、ジヒドロピリミドン、ジヒドロピリミジンチオン、及びジヒドロピリジン化合物に関する。これらの化合物は、カルシウムチャンネルに関連する心臓血管疾患などの疾患の治療にも用いることができる。
カルシウムアンタゴニスト又はカルシウムチャンネル遮断薬の薬理機能及び重要性は、十分に証拠提供されている。例えば、R.A. Janis and D. J. Triggle "New developments in Ca2+channel antagonists" Journal of Medicinal Chemistry, 26, 775-785 (1983)を参照。カルシウムアンタゴニストの中で、ニフェジピンタイプの4−アリール−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエステル(DHP)は、心臓血管疾患の治療にはほとんど不可欠と言える。構造活性相関(SAR)については、S. Goldmann and J. Stoltefuss "1,4-Dihydropyridine: Effects of chirality and conformation on the calcium antagonist and calcium agonist activities "Angewandte Chemie International Edition (English) 30, 1559-1578 (1991)を参照。4−フェニル環上の置換が薬理活性に非常に重要であることは十分に証拠提供されている。オルト又はメタ位での置換によって活性が向上するのに対し、パラ置換では常に活性が低下する。オルト置換基の嵩高さによってカルシウムアンタゴニスト活性が向上することも公表されている。B. Loev. M. M. Goodman, K. M. Snader. R. Tedeschi, E. Macko, "Hantzsch-Type Dihydropyridine hypotensive Agents ", Journal of Medicinal Chemistry 17, 955-965 (1974)。
1BはN型チャンネルをコードし(Dubel et al, 1992)、α1c、α1D、及びα1PはL型チャンネルであり(Williams et al, 1992b);(Bech-Hansen et al, 1998)、α1G、α1H、及びα1IはT型チャンネルを形成し(すなわち、McRory et al, 2001)、α1EはR型チャンネルをコードすることができ(Soong et al, 1993);(Tottene et al, 1996)、α1Eは骨格筋L型チャンネルアイソフォームをコードすること(Tanabe et al, 1987)が発現研究によって示されている。
式Iの化合物、
a)R1〜R8は、水素、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、ジアゾ塩、任意選択により置換された低級アルキル、任意選択により置換された低級アルキレン、及び任意選択により置換された5員若しくは任意選択により置換された6員のヘテロアリール環又は任意選択により置換された6員のアリール環若しくはヘテロアリール環から成る群から各々独立して選択され、ここで、低級アルキル及び低級アルキレン部分は、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、スルフヒドリル、チオエーテル、シアノ、アミド、エステル、及び
b)R9は、水素、アルキル、アルキレン、並びに低級アルキル、低級アルキレン、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、及びエステルから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換された5員若しくは6員のヘテロアリール環又は6員のアリール環若しくはヘテロアリール環から成る群から選択され;
c)R10は、水素及び低級アルキルから成る群から選択されるか、式Iの化合物の窒素含有環が芳香族ピリジンである場合には該R10は任意選択により存在しない。
a)R11〜R13及びR15〜R18は、水素、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、ジアゾ塩、任意選択により置換された低級アルキル、アルコキシ、任意選択により置換された低級アルキレン、及び任意選択により置換された5員若しくは任意選択により置換された6員のヘテロアリール環又は任意選択により置換された6員のアリール環若しくはヘテロアリール環から成る群から各々独立して選択され、ここで、低級アルキル及び低級アルキレン部分は、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、スルフヒドリル、チオエーテル、シアノ、アミド、エステル、及び
b)R19は、水素、アルキル、アルキレン、並びに低級アルキル、低級アルキレン、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、及びエステルから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換された5員若しくは6員のヘテロアリール環又は6員のアリール環若しくはヘテロアリール環から成る群から選択され;
c)R20は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され;
d)R21は、i)水素、アルキル、アルコキシ、アルキレン、並びに低級アルキル、低級アルキレン、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、及びエステルから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換された5員若しくは6員のヘテロアリール環又は6員のアリール環若しくはヘテロアリール環;ii)COY(ここで、Yは、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、又はNR13R14であり、ここで、R13は、水素又はC1〜C8アルキルであり、R14は水素、C1〜C8アルキル、又はC1〜C14フェナルキルである);iii)X又はCOX(ここで、Xは、
e)Xは、酸素又は硫黄であり;
f)Qは、酸素又は窒素であり、但し、Qが酸素であるとき、R13は存在しない。
ここで、我々は、カシューナットシェル液中に存在するフェノール類成分であるアナカルド酸(anacardi acid)(Paul and Yeddanapalli, 1956),(1956)から誘導される新規な一連のDHP誘導体(1,4−ジヒドロ−4−(2’−アルコキシ−6’−ペンタデシルフェニル)−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジアルキル)を報告する。これらの化合物は、カルシウムチャンネルアンタゴニストとしての活性を示し、これらのタイプの化合物が知られている種々の目的に用いることができる。
したがって、本発明の態様は、式Iの化合物、
a)R1〜R8は、水素、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、ジアゾ塩、任意選択により置換された低級アルキル、任意選択により置換された低級アルキレン、及び任意選択により置換された5員若しくは任意選択により置換された6員のヘテロアリール環又は任意選択により置換された6員のアリール環若しくはヘテロアリール環から成る群から各々独立して選択され、ここで、低級アルキル及び低級アルキレン部分は、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、スルフヒドリル、チオエーテル、シアノ、アミド、エステル、及び
b)R9は、水素、アルキル、アルキレン、並びに低級アルキル、低級アルキレン、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、及びエステルから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換された5員若しくは6員のヘテロアリール環又は6員のアリール環若しくはヘテロアリール環から成る群から選択され;
c)R10は、水素及び低級アルキルから成る群から選択されるか、式Iの化合物の窒素含有環がピリジンである場合には該R10は任意選択により存在しない。
a)R11〜R13及びR15〜R18は、水素、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、ジアゾ塩、任意選択により置換された低級アルキル、アルコキシ、任意選択により置換された低級アルキレン、及び任意選択により置換された5員若しくは任意選択により置換された6員のヘテロアリール環又は任意選択により置換された6員のアリール環若しくはヘテロアリール環から成る群から各々独立して選択され、ここで、低級アルキル及び低級アルキレン部分は、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、スルフヒドリル、チオエーテル、シアノ、アミド、エステル、及び
b)R19は、水素、アルキル、アルキレン、並びに低級アルキル、低級アルキレン、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、及びエステルから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換された5員若しくは6員のヘテロアリール環又は6員のアリール環若しくはヘテロアリール環から成る群から選択され;
c)R20は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され;
d)R21は、i)水素、アルキル、アルコキシ、アルキレン、並びに低級アルキル、低級アルキレン、ハロゲン、パーハロアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、及びエステルから成る群から選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換された5員若しくは6員のヘテロアリール環又は6員のアリール環若しくはヘテロアリール環;ii)COY(ここで、Yは、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、又はNR13R14であり、ここで、R13は、水素又はC1〜C8アルキルであり、R14は水素、C1〜C8アルキル、又はC1〜C14フェナルキルである);iii)X又はCOX(ここで、Xは、
e)Xは、酸素又は硫黄であり;
f)Qは、酸素又は窒素であり、但し、Qが酸素であるとき、R13は存在しない。
本発明の各化合物は、医薬組成物中の単独の活性成分として投与することができる一方、個々の患者におけるより明確な影響を引き起こすために、本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせることができる。したがって、別の態様では、本発明は、上記の式I又はIIの化合物及び第2の化合物を含有する薬学的組み合わせに関する。
別の態様では、本発明は、細胞を上記の式I又はIIの化合物と接触させる工程を含む細胞中でのカルシウムチャンネル活性の調節方法に関する。調節されるカルシウムチャンネルは、低電位活性化カルシウムチャンネル又は高電位活性化カルシウムチャンネルであることができる。
化合物 時定数 .
PPK5 8分間
PPK12 分間
PPK22 1分間
PPK21 分間
PPK29 4.4分間
PPK35 10分間
PPK50 10分間
PPK51 13分間
別の態様では、本発明は、上記の式I又はIIの化合物、及びその薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせを含有する医薬組成物に関する。
好適な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、又は腸投与;筋内、皮下、静脈内、髄内注射を含む非経口送達、及び鞘内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、それ自体が既知である形式で、例えば、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、エントラッピング、又は錠剤化プロセスにより、製造することができる。
本発明での使用のための好適な医薬組成物には、その意図した目的を達成するのに有効な量で活性成分が含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量とは、疾患の症状を予防、軽減、又は改善するか、治療される被検体の生存を延ばすのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書中に提供された詳細な説明に照らして、十分に当業者の能力範囲内である。
所望する場合、組成物は、活性成分を含有する1つ以上の単位剤形を含む包装あるいはディスペンサー装置で付与することができる。包装は、例えば、金属又はブリスター包装などのプラスチック箔を含むことができる。包装又はディスペンサー装置には投与使用説明書が付いていてもよい。包装又はディスペンサー装置には、薬剤の製造、使用、又は販売を統制する政府機関により指示される形式の収容物に関連する注意書が付いていてもよく、その注意書は、ヒト又は獣投与用の薬剤の形式についての機関による承認を示す。そのような注意書は、例えば、処方薬物又は承認製品挿入物に対して米国食品医薬品局によって承認された標示付けであることができる。適合する医薬担体中で製剤化された本発明の化合物を含有する組成物を調製し、適切な収容物に入れ、示した状態の治療用に標示付けすることもできる。
一般式Iの化合物を周知のハンチ(Hantzsch)ジヒドロピリジン合成により調製した。この方法では、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−ブタノールなどの不活性溶媒、1,2−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン(THF)などのエーテル溶媒、ジメチルホルムアミド(DMF)又はN−メチルピロリドンなどのアミド溶媒、ジメチルスルホキシド(DMSO)又はスルホランなどのスルホキシド溶媒、ベンゼン、トルエン、又はキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒中、ピペリジン及び酢酸の存在下で、適切なアルデヒドをアセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸イソプロピル、4−クロロアセト酢酸エチルなどの適切なベータケトエステルと縮合した。必要な場合、クネーベナーゲル(Knoevenagel)生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−アミノクロトン酸メチル、3−アミノクロトン酸エチル、3−アミノクロトン酸イソプロピルなどの適切なアミノクロトネートと反応させた。反応は、通常、室温〜200℃、好ましくは60〜140℃の温度で、1〜100時間、好ましくは6〜40時間で行う。対応するハンチ生成物をシリカゲル(100〜200メッシュ)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、及び/又はヘキサン、石油エーテル(40〜60℃)、エタノールなどの適切な有機溶媒を用いて結晶化した。2−メルカプトベンズイミダゾール、(5−メチル)2−メルカプトベンズイミダゾール、2−アミノエタノールなどの基質、及び請求項1に言及するような基質をジヒドロピリジン環上の置換のために用いた。
本発明の化合物は、ピリミジン環の窒素(1位又は3位のいずれか)に置換基を有するもの及びその位置(すなわち、その位置が−NHで占められている場所)にいずれの置換基も有さないものの2つ一般分類に分けることができる。以下のスキーム1は、N−置換のない化合物合成用の合成手順を示している。
R=アルキル鎖(特許請求の範囲に記載の通り)
a.硫酸ジアルキル、K2CO3、アセトン、還流4時間
b.LiAlH4、テトラヒドロフラン、還流3時間
c.クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロロメタン、室温3時間
d.適切なアセトアセテート、BF3、O(Et)2、(尿素又はチオ尿素)、テトラヒドロフラン
R=アルキル鎖(特許請求の範囲に記載の通り)
a.硫酸ジアルキル、K2CO3、アセトン、還流4時間
b.LiAlH4、テトラヒドロフラン、還流3時間
c.クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロロメタン、室温3時間
d.適切なアセトアセテート、酢酸、ピペリジン、イソプロピルアルコール、室温4〜6時間
e.適切に置換された尿素又はチオ尿素、重炭酸ナトリウム、ジメチルホルムアミド、60℃で6〜8時間加熱
f.適切に置換されたクロロホルメート、ピリジン、ジクロロメタン
g.ピリジン、ジクロロメタン(X=Oに対して)
g.トリフロロ酢酸、エタンチオール、ジクロロメタン、室温12時間(X=Sに対して)
以下の実施例は、本発明の実施態様のいくつかを単に例示し、特許請求の範囲を限定すると解釈すべきではない。
市販の溶媒抽出されたカシューナットシェル液(CNSL)(100g)を5%メタノール水溶液(600mL)に溶解した。メタノール性溶液に、活性炭(20g)を加え、15分間攪拌し、次いでセライト床上で濾過し、不溶性物質のいずれも除去した。透明な濾液を2つの表面を有する還流冷却器及び機械攪拌器を備える3ッ首丸底フラスコに移した。水酸化カルシウム(50g)を何回かに分けて室温で加え、反応塊の温度を50℃に上昇させ、3時間維持した。反応の進行をヘキサン−酢酸エチル(8:2)を移動相として用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニタリングした。反応完了後、沈殿したアナカルド酸カルシウムを濾過し、メタノール(200mL)で十分洗浄した。得られたケークを真空下で45〜50℃において2時間乾燥すると、アナカルド酸カルシウム(120g)を生じた。
アナカルド酸エン混合物(30g)をメタノール(120ml)に溶解した。5%Pd/C(0.75g、2.5%)をゆっくり加え、この溶液を250mL水素化フラスコに移した。溶液を最初は窒素でフラッシュし、次いで水素でフラッシュした。水素化を2.5kg/cm2水素ガス圧で2時間行った。次いで、溶液をセライト床を通して濾過すると、酵素の無い溶液が得られた。これを真空下で蒸発すると、粗製の飽和アナカルド酸が得られた。次いで、これを石油エーテル(収量:25g)から再結晶化した。
アナカルド酸(10.11g、29mmol)をアセトン(60mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.0g、29mmol)を充填した。硫酸ジエチル(8.93g、58mmol)を攪拌下でゆっくり加えた。次いで、この溶液を還流冷却器及び機械攪拌器を備える3ッ首フラスコに移し、4時間還流した。反応の進行を薄層TLC(移動相:ヘキサン:EtOAc9:1)によりモニタリングした。反応完了後、それを濾過し、アセトンを真空下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、水(2×50mL)、5%重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、飽和塩水(50mL)で洗浄し、最後に蒸留水(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発すると、エチル2−エトキシ−6−ペンタデシル−ベンゾエートがオイルとして得られた。次いで、これを最小量の石油エーテル(40〜60℃)に溶解し、0℃に冷却すると、淡い茶色がかった結晶が得られた(収量:12g)。
アナカルド酸(10.11g、29mmol)をイソブチルメチルケトン(60mL)に溶解した。これに細粉末化炭酸カリウム(4.0g、29mmol)及び塩化ベンジルトリブチルアンモニウム(1g)を加えた。臭化イソプロピル(7.13g、58mmol)をゆっくり加え、8時間還流した。TLCをヘキサン:EtOAc(9:1)中で点検した。溶液を濾過し、真空下で蒸発し、粘稠な液体が得られた。粗生成物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、水(2×50mL)、5%重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、飽和塩水(50mL)で洗浄し、最後に水(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発すると、イソプロピル2−イソプロポキシ−6−ペンタデシル−ベンゾエートがオイルとして得られた(収量:12g)。
エチル2−エトキシ−6−ペンタデシル−ベンゾエート(10.9g、27mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(60mL)に溶解した。この溶液を還流冷却器及び機械攪拌器を備える乾燥250mL3ッ首丸底フラスコに移し、それを窒素雰囲気下で反応全体を通して維持した。これに水酸化リチウムアルミニウム(2.04g、54mmol)をゆっくり加えた。反応は非常に発熱性であった。添加後、溶液をゆっくり還流温度にし、その温度で約2時間維持し、ヘキサン:EtOAc(8:2)でのTLCを点検した。反応完了後、酢酸エチル(80mL)を滴下することにより、過剰の水酸化リチウムアルミニウムを分解した。これに、5MHCl(100mL)を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、淡い茶色がかった固体が得られた。これを石油エーテル(40〜60℃)から再結晶化すると、白色の固体が得られた(収量:8g)。
還流冷却器を備える250mL丸底フラスコに、無水ジクロロメタン(100mL)中のクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(16.1g、75mmol)を加えた。ジクロロメタン(10mL)中の2−エトキシ−6−ペンタデシル−ベンジルアルコール(18.1g、50mmol)を磁気攪拌した溶液に一回で加えた。1.5時間後、乾燥エーテル(100mL)を加え、上清を黒色のガム(black gum)からデカントした。不溶性残渣をジエチルエーテル(3×25mL)で十分に洗浄し、その際にそれが黒色の果粒状固体となった。有機溶液をセライトの短いパッドを通過させ、溶媒を蒸留によって除去すると、茶色がかった低融点固体(収量:15g)が得られた。
ジメチルホルムアミド(30mL)中の2−[[2−メトキシ−6−ペンタデシルフェニル]メチレン]−3−オキソブタン酸エチルエステル(3g、6.6mmol)、2−((4−メトキシフェニル)メチル)−2−チオプソイド尿素塩酸塩(1.2g、6.6mmol)、及び酢酸ナトリウム(0.6g、7mmol)を含有する反応混合物を70℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、濾過した。濾液を水、重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発して、化合物が褐色の粘稠な液体として得られた。
ジメチルホルムアミド(30mL)中の2−[[2−メトキシ−6−ペンタデシルフェニル]メチレン]−3−オキソブタン酸エチルエステル(3g、6.6mmol)、2−((4−メトキシフェニル)メチル)−2−オキソプソイド尿素塩酸塩(1.1g、6.6mmol)、及び酢酸ナトリウム(0.6g、7mmol)を含有する反応混合物を70℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、濾過した。濾液を水、重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発して、化合物が褐色の粘稠な液体として得られた。
テトラヒドロフラン(20mL)中の4(2’−メルカプト−1’H−ベンゾイミダゾリル)アセト酢酸エチル(2.3g、8.3mmol)、2−エトキシ−6−ペンタデシルベンズアルデヒド(3g、8.3mmol)、及び尿素(1.0g、16.6mmol)の溶液を塩酸(30%)存在下で7時間加熱還流した(65〜70℃)。反応混合物を室温に冷却した後、粉いた氷(20g)に注ぎ込み、5分間攪拌した。粘稠な液体を酢酸エチル(40mL)で抽出し、1N塩酸、水、重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発すると、淡い黄色のオイルが生じた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶化すると、表題化合物の白色結晶固体が得られた。
テトラヒドロフラン(20mL)中のアセト酢酸メチル(1.2g、8.5mmol)、2−エトキシ−6−ペンタデシルベンズアルデヒド(3g、8.5mmol)、及び尿素(1.00g、17mmol)の溶液を塩酸(30%)の存在下で7時間加熱還流した(65〜70℃)。反応混合物を室温に冷却した後、粉いた氷(20g)に注ぎ込み、5分間攪拌した。粘稠な液体を酢酸エチル(40mL)で抽出し、1N塩酸、水、重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発すると、淡い黄色のオイルが生じた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶化すると、表題化合物の白色結晶固体が得られた。
テトラヒドロフラン(20mL)中のアセト酢酸メチル(1.2g、8.5mmol)、2−メトキシ−6−(8’Z,11’Z,14’Z)ペンタデカチエニルベンズアルデヒド(3.1g、8.5mmol)、及び尿素(1.00g、17mmol)の溶液を塩酸(30%)の存在下で7時間加熱還流した(65〜70℃)。反応混合物を室温に冷却した後、粉いた氷(20g)に注ぎ込み、5分間攪拌した。粘稠な液体を酢酸エチル(40mL)で抽出し、1N塩酸、水、重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発すると、淡い黄色のオイルが生じた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶化すると、表題化合物の白色結晶固体が得られた。
テトラヒドロフラン(20mL)中のアセト酢酸メチル(1.2g、8.5mmol)、2−メトキシ−6−(8’Z,11’Z)ペンタデカジエニルベンズアルデヒド(3.1g、8.5mmol)、及び尿素(1.00g、17mmol)の溶液を塩酸(30%)の存在下で7時間加熱還流した(65〜70℃)。反応混合物を室温に冷却した後、粉いた氷(20g)に注ぎ込み、5分間攪拌した。粘稠な液体を酢酸エチル(40mL)で抽出し、1N塩酸、水、重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発すると、淡い黄色のオイルが生じた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
テトラヒドロフラン(20mL)中のアセト酢酸メチル(1.2g、8.5mmol)、2−メトキシ−6−(8’Z)ペンタデセニルベンズアルデヒド(3.1g、8.5mmol)、及び尿素(1.00g、17mmol)の溶液を塩酸(30%)の存在下で7時間加熱還流した(65〜70℃)。反応混合物を室温に冷却した後、粉いた氷(20g)に注ぎ込み、5分間攪拌した。粘稠な液体を酢酸エチル(40mL)で抽出し、1N塩酸、水、重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発すると、淡い黄色のオイルが生じた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
得られた溶液を1N塩酸、水、重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒蒸発すると、淡い黄色のオイルが生じた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶化すると、表題化合物の白色結晶固体が得られた。
T型カルシウムチャンネル(α1G)をHEK293細胞中で安定的に発現し、DMEM中で37℃において維持した。細胞をトリプシン及びEGTA又はアクターゼを用いて皿から放出し、単離4時間以内に研究した。個々の細胞を倒立顕微鏡のステージ上に置き、0.8〜1.5Mオームの抵抗を有するアルミナケイ酸塩ガラス毛管から吸ったピペットで付した。アキソパッチ(Axopatch)200(アクソン・インスツルメンツ社(Axon Instruments,Inc.))及びクランプデータ取得ソフトウエア(8.1)を用いて電流を記録した。ピペット溶液は、KCl 130、EGTA 11、HEPES 10、MgATP 5(mM)(pH=7.4)を含有した。浴溶液は、NaCl 140、CaCl2 1、HEPES 10((mM)(pH=7.4)を含有した。試験化合物を保存溶液(DMSO中3又は10mM)から浴溶液中に希釈して所望の濃度(100nM〜10μM)とした。電流測定を20〜23℃で行った。閉じた状態での占有率を最大化するために細胞を−110mVで保ち、種々の電位に対して100ミリ秒間脱分極した。16〜64の閾下応答(10又は20mVの電圧ステップ)を用いて電流を容量補正し、保持電位及び0mVでの電流間の一次補間に基づき、漏出を差し引いた。調節チェンバーから試験化合物を有するチェンバーへと細胞を取り除き、5秒毎に一度の−110mVの保持電位から100ミリ秒間−30mVにステップする電圧固定プロトコルを用いて薬物の効果を評価した。10〜13分間後毎に訓練プロトコルを中断して、十分な電流電圧曲線を得た。一般に、各化合物に対して、4個の細胞を最小の13分間研究し、2個は500nM、2個は1μMの薬物で研究した。他の濃度もいくつかの場合で研究した。Matlab(マスワークス(Mathworks)、マサチューセッツ州ナティック)を用いて、データを分析した。以下の関係を用いて薬物の効力を評価した:遮断分率=[薬物]/(IC50+[薬物])
PPK化合物による遮断を研究するために、研究されるすべてのイオン性条件下でチャンネルを十分に利用するのに十分な負の電位(約−100mV)で細胞を保った。細胞をチャンバー底から引き上げ、種々の濃度の薬物を有する溶液がフローしている第2のチャンバーに移した。細胞を薬物の無いチャンバーに移すことにより、逆の作用が得られた。図は、薬物のウォッシュ・イン及びウォッシュ・アウト(もしあれば)の際に得られた以下に表示されたピーク電流変化の時間経過を有する試料電流トレースを示している。薬物中の電流の大きさが安定するまで、細胞を10秒毎に一度−30mVに脱分極した。活性化されたコンフォーメーションでのチャンネルの蓄積を回避するため、この低周波数の刺激を選択した。
これらの研究では、15匹の雄の自然発症高血圧ラット(SHR)を用いた。動物は到着時には加齢12週であり、研究開示時には加齢15週であった。動物を5つの群に分け、各々の群に動物3匹とした。研究に含まれるすべての動物の発現ベースライン収縮期血圧は、190〜220mmHgであった。動物を接触床に収容した。それらにピューリナ(Purina)5008を与えた。到着後6日して、研究開始前の4日間、動物を血圧器具に訓らした。
a) L. Lacinova, N. Klugbauer, F. Hofmann "Regulation of the calcium channel α1G subunit by divalent cations and organic blockers "Neuropharmacology, 39, 1254-1266 (2000).
b) J. P. Clozel, E. A. Ertel, S. I. Ertel "Discovery and main pharmacological properties of mibefradil (Ro 40-5967), the first selective T-type calcium channel blocker" Journal of hypertension 15, S17-S25 (1997).
c) G. Mehrke, X. G. Zong, V. Flockerzi, F. Hofmann "The Ca2+ channel blocker Ro 40-5967 blocks differently T-type and L-type Ca2+ channels" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 271,1483-1488 (1994).
d) S. Richard, S. Diochot, J. Nargeot, M. Baldy-Moulinier, J. Valmier "Inhibition of T-type calcium currents by dihydropyridines in mouse embryonic dorsal root ganglion neurons" Neuroscience Letters 132, 229-234 (1991).
e) R. S. I. Chaung, H. Jaffe, L. Cribbs, E. Perez-Reyes, K. J. Swartz "Inhibition of T-type voltage gated calcium channel by a new scorpion toxin "Nature Neuroscience, 1,668-674 (1998).
2.カルシウムL型チャンネル(高電位活性化カルシウムチャンネル)に対するもの:
a) B. Z. Peterson, C. D. DeMaria, D. T. Yue "Calmodulin is the Ca2+ sensor for Ca2+- dependent inactivation of L-type calcium channels" Neuron, 22,549-558 (1999).
b) G. C. Rovnyak, S. D. Kimball, B. Beyer, G. Cucinotta, J. D. DiMarco, J. Gougoutas, A. Hedberg, M. Malley, J. P. McCarthy, R. Zhang, S. Moreland "Calcium Entry Blockers and Activators: Conformational and Structural Determinants of Dihydropyrimidine Calcium Channel Modulators "Journal of Medicinal Chemistry, 38, 199-129 (1995).
3.N型、P/Q型、及びR型のカルシウムチャンネルに対するもの:
a) Stea, A.; Soong, T. W.; Snutch, T. P. "Voltage gated calcium channels," in Handbook of Receptors and Channels, Ligand- and Voltage-Gated Ion Channels (North RA ed. ), 1995, 113-152, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida.
b) Zamponi, G. W. "Antagonist sites of voltage dependent calcium channels," Drug Development Research, 1997, 42, 131-143.
c) Neelands, T. R.; King, A. P.; Macdonald, R. L. "Functional expression of L-, N-, P/Q-, and R-type calcium channels in the human NT2-N cell line," J. Neuroplaysiol. 2000, 84(6), 393-401.
したがって、当業者は、本明細書中に開示された化合物及び使用は、治療効果を与えるカルシウムチャンネル遮断薬として用いることができることを十分に理解する。
Claims (2)
- 選択的T−チャンネルアンタゴニストを含む高血圧の治療剤であって、
前記選択的T−チャンネルアンタゴニストが、少なくとも1日おきに個々の投与量で患者に投与され、
前記T−チャンネルアンタゴニストが、1,4−ジヒドロ−4−(2’−イソプロポキシ−6’−ペンタデシルフェニル)−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルである下記式(I)の化合物であり、
R 5 は、CH(CH 3 ) 2 であり;
R 6 、R 7 、R 8 及びR 10 の各々は、Hであり;及び
R 9 は、C 15 H 31 であることを特徴とする治療剤。 - 前記選択的T−チャンネルアンタゴニストは、投与時から収縮期血圧の最大低下時までのin vivoでの収縮期血圧低下活性の発現が少なくとも3時間であり、かつ、投与時から収縮期血圧低下量が少なくとも20パーセント低下するまでのin vivoでの活性期間が少なくとも24時間であることを特徴とする請求項1に記載の治療剤。
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