JP4862994B2 - Selective production method of 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound - Google Patents
Selective production method of 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound Download PDFInfo
- Publication number
- JP4862994B2 JP4862994B2 JP2006121966A JP2006121966A JP4862994B2 JP 4862994 B2 JP4862994 B2 JP 4862994B2 JP 2006121966 A JP2006121966 A JP 2006121966A JP 2006121966 A JP2006121966 A JP 2006121966A JP 4862994 B2 JP4862994 B2 JP 4862994B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- isoindoline
- compound
- formula
- producing
- dione
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N ON(C(c1ccccc11)=O)C1=O Chemical compound ON(C(c1ccccc11)=O)C1=O CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、農医薬中間体として有用な２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の製造方法に関わる。 The present invention relates to a method for producing a 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound useful as an agricultural pharmaceutical intermediate.
オキシラン化合物を酸または塩基存在下でと酸素求核剤と反応させ、２−ヒドロキシエトキシ化合物類を製造することは一般的な方法であり、その際に添加剤として４級アンモニウム塩を使用できることが知られている。例えば、１，２−エポキシ−５−ヘキセンとアリルアルコールの水酸化ナトリウム存在下における反応では、硫酸水素テトラブチルアンモニウムが用いられる。（非特許文献１）一方、酸および塩基を使用せずアンモニウム塩を単独で添加して反応を実施した例としては、塩化テトラブチルアンモニウム存在下、１，２−エポキシ−３−フェニルチオプロパンと安息香酸またはピバル酸の反応が挙げられる。（非特許文献２）
本発明の主題であるＮ−ヒドロキシフタルイミドと非対称オキシラン化合物の反応による２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の製造方法としては以下の方法が知られている。トリエチルアミン存在下Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとプロピレンオキシドとの反応による２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン、または１，２−エポキシブタンとの反応による２−（２−ヒドロキシブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを製造した例（非特許文献３）、トリエチルアミン存在下Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとエピクロルヒドリンとの反応による２−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを製造した例（非特許文献４）が挙げられるが、いずれも収率が低く、反応に使用する非対称オキシラン化合物に由来する位置異性体生成比に関する記述はない。本発明者の追試によると、トリエチルアミン存在下におけるＮ−ヒドロキシフタルイミドとプロピレンオキシドとの反応では２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンと位置異性体である２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオンが生成し、その異性体比は６：１である。
また、オキシラン化合物とＮ−ヒドロキシフタルイミドとの反応において、４級アンモニウム塩を単独で添加剤として使用したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の製造方法は知られていない。
以上のように非対称オキシラン化合物とＮ−ヒドロキシフタルイミドから２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を位置選択的に収率良く製造した例はない。
２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物より公知の方法で製造できる２−ヒドロキシエトキシアミン類もまた医農薬中間体として有用であり、効率的な２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の製造方法が望まれている。
The following methods are known as methods for producing 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compounds by the reaction of N-hydroxyphthalimide and an asymmetric oxirane compound, which are the subject of the present invention. 2- (2-hydroxybutoxy) by reaction with 2- (2-hydroxypropoxy) isoindoline-1,3-dione or 1,2-epoxybutane by reaction of N-hydroxyphthalimide with propylene oxide in the presence of triethylamine Example of producing isoindoline-1,3-dione (Non-patent Document 3), 2- (3-chloro-2-hydroxypropoxy) isoindoline-1,3 by reaction of N-hydroxyphthalimide and epichlorohydrin in the presence of triethylamine -Examples of producing diones (Non-patent Document 4) are mentioned, but the yield is low, and there is no description regarding the regioisomer production ratio derived from the asymmetric oxirane compound used in the reaction. According to the inventor's follow-up test, in the reaction of N-hydroxyphthalimide and propylene oxide in the presence of triethylamine, 2- (2-hydroxypropoxy) isoindoline-1,3-dione and the regioisomer 2- (1- Hydroxypropan-2-yloxy) isoindoline-1,3-dione is produced with an isomer ratio of 6: 1.
In addition, a method for producing an N- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound using a quaternary ammonium salt alone as an additive in the reaction of an oxirane compound and N-hydroxyphthalimide is known. Absent.
As described above, there is no example in which 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound is regioselectively produced with good yield from an asymmetric oxirane compound and N-hydroxyphthalimide.
2-Hydroxyethoxyamines that can be produced from 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compounds by known methods are also useful as intermediates for medicines and agrochemicals, and are effective 2- (2-hydroxy A method for producing an ethoxy) isoindoline-1,3-dione compound is desired.
農医薬中間体として有用な２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の効率的な選択的製造方法を見出すことである。 It is to find an efficient and selective production method of 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compounds useful as an agricultural pharmaceutical intermediate.
本発明者らはこのような状況に鑑み、鋭意検討した結果、非対称オキシラン化合物とＮ−ヒドロキシフタルイミドを酸および塩基の非存在下、ハロゲン化4級アンモニウム塩を添加し反応させることを特徴とする方法を見出し本発明に至った。
すなわち本発明は、
〔１〕 式（１）
As a result of intensive studies in view of such circumstances, the present inventors are characterized in that an asymmetric oxirane compound and N-hydroxyphthalimide are reacted by adding a quaternary ammonium salt in the absence of an acid and a base. The method has been found and the present invention has been achieved.
That is, the present invention
[1] Formula (1)
で表されるＮ−ヒドロキシフタルイミドを式（２） N-hydroxyphthalimide represented by the formula (2)
（式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立してC1〜C12アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、Xはハロゲン原子を表す）で表されるハロゲン化4級アンモニウム塩存在下、式（３） Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represents a C 1 to C 12 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, and X represents a halogen atom. Formula (3) in the presence of a quaternary ammonium salt
（式中、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立して水素原子、C1〜C4アルキル基を表し、但し、Ｒ5、Ｒ6のうち、少なくともひとつはC1〜C4アルキル基を表す。）で表されるオキシラン化合物と反応させることによる、式（４） (In the formula, R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 4 alkyl group, provided that at least one of R 5 and R 6 represents a C 1 to C 4 alkyl group. By reacting with an oxirane compound represented by formula (4)
（式中、Ｒ5、Ｒ6は前記と同様の意味を表す。）で表されるＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）フタルイミド化合物の製造方法。
〔２〕Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6がメチル基である請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
〔３〕Ｘが臭素原子である請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
〔４〕式（２）で表されるハロゲン化４級アンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウムブロミドである請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
〔５〕Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6がメチル基であり、式（２）で表されるハロゲン化４級アンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウムブロミドである請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
である。
(In formula, R < 5 >, R < 6 > represents the same meaning as the above.) The manufacturing method of the N- (2-hydroxyethoxy) phthalimide compound represented.
[2] The process for producing a compound (4) according to claim 1, wherein R 5 is a hydrogen atom and R 6 is a methyl group.
[3] The process for producing the compound (4) according to claim 1, wherein X is a bromine atom.
[4] The process for producing a compound (4) according to claim 1, wherein the halogenated quaternary ammonium salt represented by the formula (2) is tetrabutylammonium bromide.
[5] The compound (4) according to claim 1, wherein R 5 is a hydrogen atom, R 6 is a methyl group, and the halogenated quaternary ammonium salt represented by the formula (2) is tetrabutylammonium bromide. Manufacturing method.
It is.
本発明の製造方法により、農医薬の製造中間体として重要な２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を容易に、しかも高選択に製造することが出来る。 By the production method of the present invention, a 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound that is important as an intermediate for producing agricultural medicine can be easily and highly selectively produced.
本発明における、化合物中の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6を具体的に例示する。
〔置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の具体例〕
メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ノルマルペンチル、ノルマルヘキシル、ノルマルヘプチル、ノルマルオクチル、ノルマルノニル、ノルマルデシル、ノルマルウンデシル、ノルマルドデシル、フェニル、ベンジル
〔置換基Ｒ5およびＲ6の具体例〕
水素原子、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル
本発明では光学異性体が存在する場合もあり、その光学異性体はすべて本発明化合物に含まれる。
本発明で使用するＮ−ヒドロキシフタルイミドは公知であり、例えば特開２００３−０８１９４１、特開２００２−０４７２７０に従い製造できる。また式（２）で表されるハロゲン化４級アンモニウム塩は公知であり種々のものが入手可能である。本発明におけるハロゲン化４級アンモニウム塩を以下に具体的に例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔ハロゲン化４級アンモニウム塩の具体例〕
テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラプロピルアンモニウムフルオリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、トリメチルベンジルアンモニウムフルオリド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムブロミド、トリメチルベンジルアンモニウムヨージド、トリエチルベンジルアンモニウムフルオリド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムヨージド、トリエチルメチルアンモニウムフルオリド、トリエチルメチルアンモニウムクロリド、トリエチルメチルアンモニウムブロミド、トリエチルメチルアンモニウムヨージド、トリメチルエチルアンモニウムフルオリド、トリメチルエチルアンモニウムクロリド、トリメチルエチルアンモニウムブロミド、トリメチルエチルアンモニウムヨージド、メチルトリブチルアンモニウムフルオリド、メチルトリブチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウムブロミド、メチルトリブチルアンモニウムヨージド、 ヘキシルトリメチルアンモニウムフルオリド、ヘキシルトリメチルアンモニウムクロリド、ヘキシルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキシルトリメチルアンモニウムヨージド、メチルトリオクチルアンモニウムフルオリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムヨージド、テトラデシルアンモニウムフルオリド、テトラデシルアンモニウムクロリド、テトラデシルアンモニウムブロミド、テトラデシルアンモニウムヨージド、フェニルトリメチルアンモニウムフルオリド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムヨージド、デシルトリメチルアンモニウムフルオリド、デシルトリメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、デシルトリメチルアンモニウムヨージド
本発明で使用する式（３）で表されるオキシラン化合物は公知であり、種々のものが入手可能である。本発明におけるオキシラン化合物を以下に具体的に例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔オキシラン化合物の具体例〕
プロピレンオキシド、１，２−エポキシブタン、１，２−エポキシペンタン、１，２−エポキシヘキサン、イソブチレンオキシド、１，２−エポキシ−２−メチルブタン、１，２−エポキシ−３−メチルブタン
本発明は反応式１により実施できる。
〔反応式１〕
Specific examples of the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 in the compounds of the present invention are shown below.
[Specific examples of substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ]
Methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, normal butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, normal pentyl, normal hexyl, normal heptyl, normal octyl, normal nonyl, normal decyl, normal undecyl, normal dodecyl, phenyl, benzyl [ Specific examples of substituents R 5 and R 6 ]
Hydrogen atom, methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, normal butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl In the present invention, optical isomers may exist, and all the optical isomers are included in the compound of the present invention.
The N-hydroxyphthalimide used in the present invention is known and can be produced, for example, according to JP-A-2003-081941, JP-A-2002-047270. Moreover, the halogenated quaternary ammonium salt represented by Formula (2) is well-known and various things are available. Specific examples of the halogenated quaternary ammonium salt in the present invention are shown below, but the present invention is not limited thereto.
[Specific examples of halogenated quaternary ammonium salts]
Tetramethylammonium fluoride, tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium fluoride, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetraethylammonium iodide, tetrapropylammonium fluoride, tetrapropylammonium chloride , Tetrapropylammonium bromide, tetrapropylammonium iodide, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, trimethylbenzylammonium fluoride, trimethylbenzylammonium chloride, trimethylbenzylammonium Umbromide, trimethylbenzylammonium iodide, triethylbenzylammonium fluoride, triethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium bromide, triethylbenzylammonium iodide, triethylmethylammonium fluoride, triethylmethylammonium chloride, triethylmethylammonium bromide, triethylmethylammonium iodide , Trimethylethylammonium fluoride, trimethylethylammonium chloride, trimethylethylammonium bromide, trimethylethylammonium iodide, methyltributylammonium fluoride, methyltributylammonium chloride, methyltributylammonium bromide, methyltributylammonium Muzide, hexyltrimethylammonium fluoride, hexyltrimethylammonium chloride, hexyltrimethylammonium bromide, hexyltrimethylammonium iodide, methyltrioctylammonium fluoride, methyltrioctylammonium chloride, methyltrioctylammonium bromide, methyltrioctylammonium iodide, Tetradecylammonium fluoride, tetradecylammonium chloride, tetradecylammonium bromide, tetradecylammonium iodide, phenyltrimethylammonium fluoride, phenyltrimethylammonium chloride, phenyltrimethylammonium bromide, phenyltrimethylammonium iodide, decyltrimethylammonium Ruorido, decyl trimethyl ammonium chloride, decyl trimethyl ammonium bromide, oxirane compound represented by the formula (3) used in decyltrimethylammonium iodide present invention are known and various ones are available. Although the oxirane compound in this invention is illustrated concretely below, this invention is not limited to these.
[Specific examples of oxirane compounds]
Propylene oxide, 1,2-epoxybutane, 1,2-epoxypentane, 1,2-epoxyhexane, isobutylene oxide, 1,2-epoxy-2-methylbutane, 1,2-epoxy-3-methylbutane It can be implemented by Equation 1.
[Reaction Formula 1]
本反応において使用する試剤および反応条件は以下の通りであるがこれらに限定されるものではない。
（３）は（１）に対して通常０．９倍モルないし溶媒量、好ましくは０．９ないし２倍モル使用される。
（２）は（１）に対し通常０．００１〜５．０倍モル、好ましくは０．００１〜１．０倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等のウレア類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類および水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。
The reagents and reaction conditions used in this reaction are as follows, but are not limited thereto.
(3) is usually used in an amount of 0.9-fold mole to solvent amount, preferably 0.9-fold to 2-fold mole relative to (1).
(2) is usually used in an amount of 0.001 to 5.0 moles, preferably 0.001 to 1.0 moles compared to (1).
This reaction proceeds even without solvent, but a solvent can be used if necessary. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, benzene and toluene, and halogens such as carbon tetrachloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene. Hydrocarbons, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diglyme, dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, N, N-dimethylformamide, Amides such as N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, ureas such as N, N′-dimethylimidazolidinone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-me Examples thereof include amides such as tilpyrrolidone and water, and mixed solvents thereof.
The reaction temperature is usually -90 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
反応時間は通常０．０５ないし２００時間、好ましくは０．５ないし１００時間である。
本発明では目的物である（４）が極めて高選択的に生成するが、（４）の異性体である（５）が生成する場合、（５）を生成物から除去するためには、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の分離方法を用いることができる。
The reaction time is usually 0.05 to 200 hours, preferably 0.5 to 100 hours.
In the present invention, the target product (4) is produced with very high selectivity, but when (5) which is an isomer of (4) is produced, in order to remove (5) from the product, for example, Separation methods such as silica gel column chromatography, distillation, and recrystallization can be used.
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に述べるが、本発明はこれによって限定されるものではない。
〔実施例１〕
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造（１）
プロピレンオキシド１１６．２ｇ（２．０ｍｏｌ）をトルエン３００ｇに溶解しテトラブチルアンモニウムブロミド１６．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え５０℃に昇温した。この溶液にＮ−ヒドロキシフタルイミド１６．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えたところ、２時間で反応液中のＮ−ヒドロキシフタルイミドが消失した。この操作を２〜３時間の間隔で８回繰り返した後、プロピレンオキシド１１．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を再度加え１時間撹拌した後、上述の操作を２回繰り返し、総計１６１．３g（１．０ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミドを投入した。この時点で反応液を高速液体クロマトグラフィー［分析条件、 カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］にて分析すると、表題化合物（保持時間３５分）が相対面積比９２％で生成しており、表題化合物とその異性体２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（保持時間３４分）の生成比（以下異性対比と記述する）は１３：１であった。反応液を２０℃まで冷却し一晩撹拌した後、減圧下、過剰のプロピレンオキシドを留去し、同温度で３０分間熟成した。生じた沈殿を濾取し、トルエン３０ｇで洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物１９９．６ｇ（収率８４．６％、純度９３．９％、異性体比５３：１）を白色結晶として得た。
〔実施例２〕
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造（２）
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３３０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を２−ブタノン３ｍｌに懸濁させ、この溶液にテトラブチルアンモニウムブロミド３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とプロピレンオキシド２３０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、２５℃で２２時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー［分析条件、カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］で分析したところ、表題化合物（保持時間３５分）が相対面積比７８％で生成していることを確認した。異性体比は３８：１であった。
〔実施例３〕
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造（３）
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を２−ブタノン３ｍｌに懸濁させ、この溶液にテトラブチルアンモニウムヨージド３７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とプロピレンオキシド２３０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を加えた後、２５℃で２２時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー［分析条件、カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］で分析したところ、表題化合物（保持時間３５分）が相対面積比８７％で生成していることを確認した。異性体比は３９：１であった。
〔実施例４〕
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造（４）
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌに懸濁させ、この溶液にテトラブチルアンモニウムブロミド３２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とプロピレンオキシド２３０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で６時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー［分析条件 カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］で分析したところ、表題化合物（保持時間３５分）が相対面積比９１．５％で生成していることを確認した。異性体比は２５：１であった。
〔比較例〕
トリエチルアミンを用いた２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１６３ｇ（１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８０ｍｌに懸濁させ、この溶液にトリエチルアミン５ｇ（０．０５ｍｏｌ）とプロピレンオキシド１１６ｇ（２ｍｏｌ）を加えた後、４３℃で１．５時間、室温で１５時間、７０℃で５時間３０分反応させた。反応溶液を室温まで冷却後、水２５０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出（５００ml×３）し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下にて留去したところ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む固体２２９．０ｇが得られた。得られた固体を高速液体クロマトグラフィー［分析条件、カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］にて分析したところ、異性体比は６：１であった。
〔参考例１〕
１−（アミノオキシ）プロパン−２−オール塩酸塩の製造（１）
氷冷下、濃塩酸１０．０ｇに２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン５．０g（２２．６ｍｍｏｌ）を加え１５℃に昇温後、同温度で３日間撹拌した。濃塩酸１５．０ｇをさらに加え２０時間撹拌した後、４０℃で１０時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ロート上残渣を希塩酸で洗浄した。濾液を減圧下濃縮すると１−（アミノオキシ）プロパン−２−オール塩酸塩が２．８３ｇ（収率９８％、２２．２ｍｍｏｌ）得られた。白色固体。融点９５−９８℃
〔参考例２〕
１−（アミノオキシ）プロパン−２−オール塩酸塩の製造（２）
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン１１８g（０．５３ｍｏｌ）をエタノール２９０ｇとクロロホルム２９０ｇの混合溶媒へ懸濁させた。次いでこの溶液を冷却し、ヒドラジン・一水和物２７．０ｇ（０．５４ｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、滴下終了後２０℃にて一晩反応させた。反応液を再度冷却し１５℃以下で濃塩酸５６ｇを加え得られたスラリーを濾過した。ロート上残渣を希塩酸５０ｍｌで３回洗浄し、得られた濾液を減圧下濃縮した。濃縮液に１N塩酸２３６ｇを加え、生じた固体を濾別、再度減圧下濃縮し、濃縮液にエタノール２３６ｇを加え生じた固体を濾別した。得られたエタノール溶液へジエチルエーテル２３６ｇを加えることにより生じた固体を濾取後、減圧下乾燥すると、表題化合物が６８．９ｇ（０．５３ｍｏｌ、収率１００％）で得られた。
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[Example 1]
Production of 2- (2-hydroxypropoxy) isoindoline-1,3-dione (1)
116.2 g (2.0 mol) of propylene oxide was dissolved in 300 g of toluene, 16.1 g (0.05 mol) of tetrabutylammonium bromide was added, and the temperature was raised to 50 ° C. When 16.3 g (0.1 mol) of N-hydroxyphthalimide was added to this solution, N-hydroxyphthalimide in the reaction solution disappeared in 2 hours. After repeating this operation 8 times at intervals of 2 to 3 hours, 11.6 g (0.2 mol) of propylene oxide was added again and stirred for 1 hour, and then the above operation was repeated twice, for a total of 161.3 g (1. 0 mol) of N-hydroxyphthalimide was added. At this time, the reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography [analysis conditions, column: Atlantis manufactured by Waters, eluent: methanol / 0.03 (v / v)% phosphoric acid water = 20: 80, column temperature: 40 ° C., flow rate: 0.8 ml / min, measurement wavelength 254 nm], the title compound (retention time 35 minutes) was produced at a relative area ratio of 92%. The title compound and its isomer 2- (1-hydroxypropane-2 -Iloxy) The production ratio of isoindoline-1,3-dione (retention time 34 minutes) (hereinafter referred to as isomer contrast) was 13: 1. The reaction solution was cooled to 20 ° C. and stirred overnight, and then excess propylene oxide was distilled off under reduced pressure, followed by aging at the same temperature for 30 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with 30 g of toluene, and dried under reduced pressure to give 199.6 g of the title compound (yield 84.6%, purity 93.9%, isomer ratio 53: 1) as white crystals. Got as.
[Example 2]
Production of 2- (2-hydroxypropoxy) isoindoline-1,3-dione (2)
After suspending 330 mg (2.0 mmol) of N-hydroxyphthalimide in 3 ml of 2-butanone, 320 mg (1.0 mmol) of tetrabutylammonium bromide and 230 mg (4.0 mmol) of propylene oxide were added to this solution. The reaction was carried out for 22 hours. The reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography [analysis conditions, column: Atlantis manufactured by Waters, eluent: methanol / 0.03 (v / v)% phosphoric acid water = 20: 80, column temperature: 40 ° C., flow rate: 0.8 ml / Min, measurement wavelength 254 nm], it was confirmed that the title compound (retention time 35 minutes) was produced at a relative area ratio of 78%. The isomer ratio was 38: 1.
Example 3
Production of 2- (2-hydroxypropoxy) isoindoline-1,3-dione (3)
After suspending 330 mg (2 mmol) of N-hydroxyphthalimide in 3 ml of 2-butanone, 370 mg (1 mmol) of tetrabutylammonium iodide and 230 mg (4 mmol) of propylene oxide were added to this solution, followed by reaction at 25 ° C. for 22 hours. . The reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography [analysis conditions, column: Atlantis manufactured by Waters, eluent: methanol / 0.03 (v / v)% phosphoric acid water = 20: 80, column temperature: 40 ° C., flow rate: 0.8 ml / Min, measurement wavelength 254 nm], it was confirmed that the title compound (retention time 35 minutes) was produced at a relative area ratio of 87%. The isomer ratio was 39: 1.
Example 4
Production of 2- (2-hydroxypropoxy) isoindoline-1,3-dione (4)
330 mg (2 mmol) of N-hydroxyphthalimide was suspended in 3 ml of toluene, 320 mg (1 mmol) of tetrabutylammonium bromide and 230 mg (4 mmol) of propylene oxide were added to this solution, and then reacted at 50 ° C. for 6 hours. The reaction solution was subjected to high performance liquid chromatography [Analysis conditions Column: Atlantis manufactured by Waters, eluent: methanol / 0.03 (v / v)% phosphoric acid water = 20: 80, column temperature: 40 ° C., flow rate: 0.8 ml / min, measurement wavelength 254 nm], it was confirmed that the title compound (retention time 35 minutes) was produced at a relative area ratio of 91.5%. The isomer ratio was 25: 1.
[Comparative Example]
Preparation of 2- (2-hydroxypropoxy) isoindoline-1,3-dione using triethylamine 163 g (1 mol) of N-hydroxyphthalimide was suspended in 280 ml of N, N-dimethylformamide, and 5 g (0 0.05 mol) and 116 g (2 mol) of propylene oxide were added, followed by reaction at 43 ° C. for 1.5 hours, at room temperature for 15 hours, and at 70 ° C. for 5 hours and 30 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, 250 ml of water was added, extracted with ethyl acetate (500 ml × 3), washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. When ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, 229.0 g of a solid containing N, N-dimethylformamide was obtained. The obtained solid was subjected to high performance liquid chromatography [analysis conditions, column: Atlantis manufactured by Waters, eluent: methanol / 0.03 (v / v)% phosphoric acid water = 20: 80, column temperature: 40 ° C., flow rate: 0 .8 ml / min, measurement wavelength 254 nm], the isomer ratio was 6: 1.
[Reference Example 1]
Production of 1- (aminooxy) propan-2-ol hydrochloride (1)
Under ice cooling, 5.0 g (22.6 mmol) of 2- (2-hydroxypropoxy) isoindoline-1,3-dione was added to 10.0 g of concentrated hydrochloric acid, and the temperature was raised to 15 ° C., followed by stirring at the same temperature for 3 days. . After further adding 15.0 g of concentrated hydrochloric acid and stirring for 20 hours, the mixture was stirred at 40 ° C. for 10 hours. The obtained slurry was filtered, and the residue on the funnel was washed with dilute hydrochloric acid. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2.83 g (yield 98%, 22.2 mmol) of 1- (aminooxy) propan-2-ol hydrochloride. White solid. Melting point 95-98 ° C
[Reference Example 2]
Production of 1- (aminooxy) propan-2-ol hydrochloride (2)
118 g (0.53 mol) of 2- (2-hydroxypropoxy) isoindoline-1,3-dione was suspended in a mixed solvent of 290 g of ethanol and 290 g of chloroform. Next, this solution was cooled, and 27.0 g (0.54 mol) of hydrazine monohydrate was added dropwise at 10 ° C. or lower, and reacted at 20 ° C. overnight after completion of the dropwise addition. The reaction solution was cooled again, 56 g of concentrated hydrochloric acid was added at 15 ° C. or lower, and the resulting slurry was filtered. The residue on the funnel was washed 3 times with 50 ml of diluted hydrochloric acid, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. 236 g of 1N hydrochloric acid was added to the concentrate, and the resulting solid was filtered off and concentrated again under reduced pressure. 236 g of ethanol was added to the concentrate and the resulting solid was filtered off. The solid produced by adding 236 g of diethyl ether to the obtained ethanol solution was collected by filtration and then dried under reduced pressure to obtain 68.9 g (0.53 mol, yield 100%) of the title compound.
本発明は農医薬製造中間体として有用な２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を選択的に製造する方法として有用である。 The present invention is useful as a method for selectively producing a 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound useful as an agricultural pharmaceutical production intermediate.
Claims (5)
で表されるＮ−ヒドロキシフタルイミドを式（２）
（式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ独立してC1〜C12アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、Xはハロゲン原子を表す）で表されるハロゲン化4級アンモニウム塩存在下、式（３）
（式中、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立して水素原子、C1〜C4アルキル基を表し、但し、Ｒ5、Ｒ6のうち、少なくともひとつはC1〜C4アルキル基を表す。）で表されるオキシラン化合物と反応させることによる、式（４）
（式中、Ｒ5、Ｒ6は前記と同様の意味を表す。）で表される２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の製造方法。 Formula (1)
N-hydroxyphthalimide represented by the formula (2)
Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represents a C 1 to C 12 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, and X represents a halogen atom. Formula (3) in the presence of a quaternary ammonium salt
(In the formula, R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 4 alkyl group, provided that at least one of R 5 and R 6 represents a C 1 to C 4 alkyl group. By reacting with an oxirane compound represented by formula (4)
(Wherein R 5 and R 6 represent the same meaning as described above). A method for producing a 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound represented by:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006121966A JP4862994B2 (en) | 2006-04-26 | 2006-04-26 | Selective production method of 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006121966A JP4862994B2 (en) | 2006-04-26 | 2006-04-26 | Selective production method of 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007291024A JP2007291024A (en) | 2007-11-08 |
| JP4862994B2 true JP4862994B2 (en) | 2012-01-25 |
Family
ID=38762014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006121966A Active JP4862994B2 (en) | 2006-04-26 | 2006-04-26 | Selective production method of 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4862994B2 (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA06013250A (en) * | 2004-05-14 | 2007-02-28 | Abbott Lab | Kinase inhibitors as therapeutic agents. |
| BRPI0510776A (en) * | 2004-06-04 | 2007-11-20 | Xenoport Inc | levodopa prodrugs, and their compositions and uses |
-
2006
- 2006-04-26 JP JP2006121966A patent/JP4862994B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007291024A (en) | 2007-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20180018749A (en) | Process for the preparation of substituted phenyl ketones | |
| JP4862994B2 (en) | Selective production method of 2- (2-hydroxyethoxy) isoindoline-1,3-dione compound | |
| JP2018505179A (en) | Process for the preparation of compounds such as 3-arylbutanal useful for the synthesis of medetomidine | |
| JPS60152449A (en) | 3-amino-4-fluorophenyl ether and its preparation | |
| KR101862824B1 (en) | Process for the enantioselective synthesis of landiolol | |
| US10689332B2 (en) | Racemic beta-aminosulfone compounds | |
| JP2007291010A (en) | Method for producing optically active 2-methylepihalohydrin or the like | |
| WO2007074686A1 (en) | Method for producing optically active n-(3-halo-2-hydroxypropyl)phthalimide | |
| JP4899385B2 (en) | Method for producing 3-aminomethyloxetane compound | |
| HU213533B (en) | Process for producing 3-(hydroxymethyl)-1-propargylimidazolidine-2,4-dione | |
| JP5205971B2 (en) | Method for producing tetrahydropyran compound | |
| JP6230528B2 (en) | Process for producing optically active 2-vinylcyclopropane-1,1-dicarboxylic acid ester | |
| EP0535613B1 (en) | Imine compounds and their production | |
| JP4572616B2 (en) | Process for producing carboxylic acid-4-tetrahydropyranyl ester compound | |
| KR20120056284A (en) | Process for preparation of pyrimidinylacetonitrile derivatives and intermediates for synthesis thereof | |
| US11603337B2 (en) | Method for producing optically active substance, optically active substance, method for producing chiral molecule, and chiral molecule | |
| JP2019514931A (en) | Process for preparing pyridinyl imidazolone compounds as herbicides | |
| JP2021155348A (en) | Method for producing benzonitrile derivative | |
| KR102687147B1 (en) | Alkylation of picolinamide with substituted chloroacyls using a crown ether catalyst | |
| RU2334736C1 (en) | Method of production of 3-phenoxy benzyl thiocyanate | |
| JP2009155327A (en) | New method for producing 2-hydroxyethyloxyamine compound | |
| JPS60158147A (en) | Preparation of 3-amino-4-fluoro-(6-halogeno)phenyl alkyl ether | |
| RU2702121C1 (en) | Method of producing 2-amino-nicotinic acid benzyl ester derivative | |
| JP3981996B2 (en) | Ketooxazolidinone and process for producing amidoindanol from the compound | |
| JP4864328B2 (en) | Process for producing α-ketoester compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090413 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111012 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20111012 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111025 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141118 Year of fee payment: 3 |
|
| R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 4862994 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141118 Year of fee payment: 3 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |