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JP4856314B2 - 置換ピロリジン - Google Patents

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Description

【０００１】
本発明は置換ピロリジン、その調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、および、細胞接着の抑制により調節できる疾患状態の治療におけるその薬学的使用に関する。
【０００２】
細胞接着は、細胞が相互に関連し、特定の標的にに向かって移行し、或いは、細胞外マトリックス内に局在する過程である。細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックスの相互作用の多くは蛋白リガンド（例えばフィブロネクチン、ＶＣＡＭ−１およびビトロネクチン）およびそのインテグリン受容体［例えばα５β１（ＶＬＡ−５）、α４β１（ＶＬＡ−４）およびαＶβ３］により媒介されている。最近の研究によればこれらの相互作用は多くの生理学的（例えば胚の発生および創傷の治癒）および病理学的（例えば腫瘍−細胞侵襲および転移、炎症、アテローム性動脈硬化症および自己免疫疾患）状態において重要な役割を果たしていることが解かっている。
【０００３】
広範な種類の蛋白がインテグリン受容体のリガンドとして機能している。一般的に、インテグリンにより認識される蛋白は、以下の３つの分類、即ち：細胞外マトリックス蛋白、血漿蛋白および細胞表面蛋白の１つに属している。コラーゲン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジンおよびビトロネクチンのような細胞外マトリックス蛋白は多くのインテグリンに結合する。接着瀞蛋白の多くもまた血漿中に循環し、活性化された血球に結合する。インテグリンのリガンドである血漿中の別の成分にはフィブリノーゲンおよびＸ因子が包含される。補体Ｃ３ｂｉおよびＩｇスーパーファミリーの構成員であるＩｇ様細胞接着分子（ＩＣＡＭ−１,２,３）および血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）のような幾つかの膜貫通蛋白もまた一部のインテグリンの細胞表面リガンドとして機能している。
【０００４】
インテグリンはαおよびβと称される２つのサブユニットよりなるヘテロ２量体の細胞表面受容体である。少なくとも１５の異なるα−サブユニット（α１−α９、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−Ｉｉｂ、α−Ｖおよびα−Ｅ）および少なくとも７つの異なるβ（β１−β７）サブユニットがある。インテグリンファミリーはβサブユニットに基づいて更に分類でき、それらは１つ以上のα−サブユニットを伴っている。最も広範に分布しているインテグリンは超後期抗原（very late antigen＝ＶＬＡ）としても知られているβ１クラスに属する。２番目のクラスのインテグリンは白血球特異的受容体であり、β２蛋白と複合化した３種のα−サブユニット（α−Ｌ、α−Ｍまたはα−Ｘ）のうちの１つよりなる。細胞接着α−ＩＩｂβ３およびα−Ｖβ３は第３のクラスのインテグリンを構成する。
【０００５】
本発明は主に、多くの造血細胞および確立された細胞系統上、例えば造血前駆体、末梢性および細胞毒性のＴリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球上で発現するインテグリン受容体α４β１（ＶＬＡ−４）とのリガンドＶＣＡＭ−１の相互作用を調節する薬剤に関する。
【０００６】
インテグリンα４β１は細胞−細胞および細胞−マトリックスの双方の相互作用を媒介する。α４β１を発現する細胞は、細胞外マトリックス蛋白フィブロネクチンのカルボキシ末端細胞結合ドメイン（ＣＳ−１）に、サイトカイン誘導性アクリロニトリルヒ細胞表面蛋白ＶＣＡＭ−１に、そしてまた相互に結合し、ホモタイプの凝集を誘発する。内皮細胞によるＶＣＡＭの発現はＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよび゛ＩＬ−４のような前炎症性サイトカインにより増加調整（upregulate）される。
【０００７】
α４β１媒介細胞接着の調整はＴ細胞増殖、出芽中心部へのＢ細胞局在化、および、活性化Ｔ細胞と好酸球の内皮細胞への接着を含む多くの生理学的過程において重要である。転移における黒色素細胞種細胞分裂、関節リューマチ、自己免疫糖尿病、腸炎における滑膜のＴ細胞浸潤、および、実験的自己免疫脳髄炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患および多発性硬化症における血液脳関門の白血球貫通のような種々の疾患過程におけるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の相互作用の関与に関する証拠は、種々の in vitro および in vivo の炎症実験モデルにおいてペプチドＣＳ−１（配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌを介してα４β１がフィブロネクチンに結合する可変領域）およびＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１に特異的な抗体の役割を研究することにより、蓄積されている。例えば、ラットにおけるストレプトコッカス細胞壁誘発関節炎実験モデルにおいて、関節炎初期にＣＳ−１を静脈内投与することにより、急性および慢性の炎症の双方が抑制される（S.M．Wahl et al., J．Clin．Invest., 1994, 94, p.655−662）。マウスにおけるオキサザロン感作炎症モデル（接触性皮膚炎応答）において、抗−α４特異的モノクローナル抗体の静脈内投与により、遠心性応答が有意に抑制された（耳浮腫応答の５０〜６０％低下）（P.L．Chisholm et al., J．Immunol., 1993, 23, p.682−688）。アレルギー性気管支収縮のヒツジモデルにおいて、ＨＰ１／２、抗−α４モノクローナル抗体を静脈内またはエアロゾルで投与したところ、後期応答および気道応答亢進の発症がブロックされた（W.M．Abraham et al., J．Clin．Invest., 1994, 93, p.776−787）。
【０００８】
今回我々は価値ある薬学的特性、特にＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンのインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を調整する能力を有する置換ピロリジンの新しいグループを発見した。
【０００９】
即ち、１つの特徴において、本発明は下記式（Ｉ）：
【化１０】
Figure 0004856314
［式中、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＲ2であり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)であり；
【００１０】
Ｒ1はＲ5Ｚ1−Ｈｅｔ−またはＲ6Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−Ａｒ2−であり；
Ｒ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8aまたはＲ8bであり；
Ｒ3およびＲ4は各々水素またはＲ8であり；
Ｒ5は各々場合によりＲ9、−Ｚ2Ｒ10、−Ｚ3Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ10、−ＮＲ11−Ｃ(＝Ｚ3)−Ｒ11、−ＮＲ11−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ10、−ＮＲ11−ＳＯ2−Ｒ10、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1Ｙ2または−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＹ1Ｙ2で置換されていてもよい、アリール；ヘテロアリール；アルキル、アルケニルまたはアルキニル、または各々場合によりＲ10、−Ｚ2Ｒ10、−Ｚ3Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ10、−ＮＲ11−Ｃ(＝Ｚ3)−Ｒ10、−ＮＲ11−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ10、−ＮＲ11−ＳＯ2−Ｒ10、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1Ｙ2または−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＹ1Ｙ2で置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ6は水素または低級アルキルであり、そしてＲ7はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または、
Ｒ6とＲ7はそれらが連結している窒素原子と一緒にナって環状アミンを形成し；
Ｒ8はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、または、酸性官能基または対応する保護された誘導基により、または、−Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2または−ＮＹ1Ｙ2により置換されたアルキルであり；
Ｒ8aはアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ8bはアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは酸性官能基または対応する保護された誘導基により置換されたアルキルであり；
Ｒ9はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
【００１１】
Ｒ10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ11は水素または低級アルキルであり；
Ｒ12は結合手であるか、またはアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり；
Ｒ13は結合手、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＲ11−、−ＮＲ11−Ｃ(＝Ｚ3)−、−Ｚ3−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＯＲ11)−、−ＮＲ11−、−ＮＲ11−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＲ11−、−ＳＯ2−ＮＲ11−、−ＮＲ11−ＳＯ2−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＲ11−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ11−であり；
【００１２】
Ａｒ1はアリールジイルまたはヘテロアリールジイルであり；
Ａｒ2はアリールジイルまたはヘテロアリールジイルであり；
Ｈｅｔは場合により１つまたはそれ以上のアリール基置換基で置換された、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含有する飽和、部分飽和または完全不飽和の８〜１０員の２環の環系であり；
Ｌ1は−Ｒ12−Ｒ13−連結部であり；
Ｙはカルボキシまたは酸の生物学的等価置換基(acid bioisostere)であり；
Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2は環状アミンを形成し；
Ｚ1はＮＨであり；
Ｚ2はＯまたはＳ(Ｏ)nであり；
Ｚ3はＯまたはＳであり；
ｎは０または１〜２の整数である］
の化合物（ただし、酸素、窒素またはイオウ原子がアルケニルまたはアルキニル残基の炭素炭素多重結合に直接連結している化合物を除く）およびそのプロドラッグ、および、そのような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物、例えば水和物、およびそのプロドラッグに関する。
【００１３】
本明細書においては、「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、前述の一般式（Ｉ）の化合物を包含するものであり、このような表現には、意味が許容される限りにおいて、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩、溶媒和物、例えば水和物が包含されるものとする。同様に、中間体に言及する場合は、それ自体が請求項に記載されているか否かに関わらず、意味が許容される限りにおいてその塩および溶媒和物を包含するものとする。明確化のために、意味が許す場合の特定の事例を明細書中に記載する場合があるが、これらの事例は純粋に説明を目的とするものであり、意味が許す場合の他の事例を排除する意図はない。
【００１４】
上記のとおり使用する場合、そして本発明の記載全体を通じて、特段の記載が無い限り、以下の用語は以下に記載する意味を有するものとする。
「患者」とはヒトおよび他の動物の双方を包含する。
「酸の生物学的等価置換基（acid bioisostere）」とはカルボキシ基と概ね同様の生物学的特性を発生させる化学的および物理的な同様性を有する基を意味する（Lipinski, Annual Report in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283,“Bioisosterism In Drug Design（薬剤設計における生物学的等価置換”; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33，p576−579,“Application Of Bioisosterism To New Drug Design（新薬設計への生物学的等価置換の応用）”; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p34−38 “Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design（薬剤設計における生物学的等価置換および鉛化合物の開発）”; Graham, Theochem, 1995, 343, p105−109 “Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres（薬剤設計への理論的研究の応用；生物学的等価置換基における ab initio な電子分布）”参照）。適する酸の生物学的等価置換基の例は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニルまたは複素環フェノール類、例えば３−ヒドロキシイソキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルである。
【００１５】
「酸性官能基」とはその中に酸性の水素を有する基を意味する。「相当する保護された誘導体」とは酸性の水素原子が適当な保護基で置きかえられているものである。適当な保護基については、T.W．Green and P.G.M．Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991 を参照できる。例示できる酸性の官能基にはカルボキシル（および酸生物学的等価置換基）、ヒドロキシ、メルカプトおよびイミダゾールが包含される。例示できる保護誘導体にはカルボキシ基のエステル、ヒドロキシ基のエーテル、メルカプト基のチオエーテルおよびイミダゾールのＮ−ベンジル誘導体が包含される。
【００１６】
「アシル」とはＨ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基を意味し、ここでアルキル基は明細書に定義する通りである。
「アシルアミノ」とはアシル−ＮＨ−基を意味し、ここでアシルは明細書に定義する通りである。
「アルケニル」とは、炭素−炭素２重結合を含み、鎖内に炭素原子約２〜約１５個を有する直鎖または分子鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖内に炭素原子２〜約１２個を有し；より好ましくは鎖内に炭素原子約２〜約４個を有する。「分枝鎖」とは、本明細書全体を通じて、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基１つ以上が線状の鎖、本明細書では線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の炭素原子約２〜約４個を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、へプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルを包含する。
【００１７】
「アルケニレン」とは直鎖または分枝鎖のＣ2-6アルケニル基から誘導された脂肪族の２価の基を意味する。アルケニレン基の例にはビニレンおよびプロピレンが包含される。
「アルコキシ」とはアルキル基が明細書に定義されるものであるアルキル−Ｏ−基を意味する。アルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびへプトキシが包含される。
「アルコキシカルボニル」とはアルキル基が明細書に定義されるものであるアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルが包含される。
【００１８】
「アルキル」とは、特段の記載がない限り、ハロゲン原子１つ以上で場合により置換された鎖内に約１〜約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。特にアルキル基は炭素原子１〜約６個を有する。低級アルコキシキの基または部分としての「低級アルキル」とは、特段の記載が無い限り、鎖内に炭素原子約１〜約４個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルが包含される。
【００１９】
「アルキレン」とは直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキル基から誘導された脂肪族の２価の基を意味する。アルキレン基の例にはメチレン、エチレンおよびトリメチレンが包含される。
「アルキレンジオキシ」とはアルキル基が本明細書に定義するものである−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味する。アルキレンジオキシの例にはメチレンジオキシおよびエチレンジオキシが包含される。
「アルキルスルフィニル」とはアルキル基が本明細書に定義するものであるアルキル−ＳＯ−基を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
「アルキルスルホニル」とはアルキル基が本明細書に定義するものであるアルキル−ＳＯ２−基を意味する。好ましいアルキルスルホニル基はアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
「アルキルスルホニルカルボニル」とはアルキル基が本明細書に定義するものであるアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味する。好ましいアルキルスルホニルカルボニル基はアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２０】
「アルキルチオ」とはアルキル基が本明細書に定義するものであるアルキル−Ｓ−基を意味する。好ましいアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオが包含される。
「アルキニル」とは炭素原子−炭素原子３重結合を含み、鎖内に炭素原子約２〜約５個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族の炭化水素基を意味する。好ましいアルキニルキは鎖内に炭素原子２〜約１２個；より好ましくは、鎖内に炭素原子約２〜約４個を有する。アルキニル基の例にはエチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト−２−エニルおよびｎ−ペンチニルが包含される。
「アルキニレン」とはＣ2-6アルキニル基から誘導される脂肪族の２価の基を意味する。アルキニレン基の例にはエチニレンおよびプロピニレンが包含される。
「アロイル」とはアリール基が明細書に記載するものであるアリール−ＣＯ−基を意味する。アロイルの例はベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルを包含する。
「アロイルアミノ」とはアロイルが明細書に記載するものであるアロイル−ＮＨ−基を意味する。
【００２１】
基として、または、基の一部としての「アリール」とは、（ｉ）フェニルまたはナフチルのような炭素原子約６〜約１４個の場合により置換された単環または多環の芳香族の炭素環部分；または（ｉｉ）テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環のような、アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が共に縮合して環構造を形成している場合により置換された部分飽和の多環の芳香族の炭素環部分を意味する。アリール基は同じかまたは異なるアリール基置換基１つ以上で置換されていてよく、ここで「アリール基置換基」とは例えば、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ2-6アルキレン−Ｚ−［ただしＺはＯ、ＮＲ11またはＳ(Ｏ)nである］、アルキルＣ(＝Ｏ)−Ｙ1Ｎ−、アルキルＳＯ2−Ｙ1Ｎ−または、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシまたはＹ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換されたアルキルである。Ｒ5が場合により置換されたアリール基である場合は、これは特に場合により置換されたフェニルとなる。
【００２２】
「アリールアルケニル」とはアリールおよびアルケニル部分が前述したものであるアリール−アルケニル−基を意味する。
「アリールアルキル」とはアリールおよびアルキル部分が前述したものであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアリールアルキル基はＣ１−４アルキル部分を含む．アリールアルキル基の例にはベンジル、２−フェネチルおよびナフチレンメチルが包含される。
「アリールアルキルオキシ」とはアリールアルキル基が前述したものであるアリールアルキル−Ｏ−基を意味する。アリールアルキルオキシ基の例にはベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが包含される。
「アリールアルキルオキシカルボニル」とはアリールアルキル基が前述したものであるアリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アリールアルキルオキシカルボニルキの例にはベンジルオキシカルボニルが包含される。
「アリールアルキルチオ」とはアリールアルキル基が前述したものであるアリールアルキル−Ｓ−基を意味する。アリールアルキルチオ基の例にはベンジルチオが包含される。
「アリールアルキニル」とはアリールおよびアルキニル部分が前述したものであるアリール−アルキニル−基を意味する。
【００２３】
「アリールジイル」とはアリール基から誘導された場合により置換された２価の基を意味する。アリールジイル基の例には場合により置換されたフェニレン、ナフチレンおよびインダニレンが包含される。適当な置換基には前述の通り定義される「アリール基置換基」１つ以上、特にハロゲン、メチルまたはメトキシが包含される。
「アリールオキシ」とはアリール基が前述したものであるアリール−Ｏ−基を意味する。アリールオキシ基の例には場合により置換されたフェノキシおよびナフトキシが包含される。
「アリールオキシカルボニル」とはアリール基が前述したものであるアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アリールオキシカルボニル基の例にはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが包含される。
「アリールスルフィニル」とはアリール基が前述したものであるアリール−ＳＯ−基を意味する。
「アリールスルホニル」とはアリール基が前述したものであるアリール−ＳＯ２−基を意味する。
「アリールスルホニルカルバモイル」とはアリール基が前述したものであるアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を意味する。
「アリールチオ」とはアリール基が前述したものであるアリール−Ｓ−基を意味する。アリールチオ基の例にはフェニルチオおよびナフチルチオが包含される。
「アザヘテロアリール」とは環構成員の１つが窒素であり、他の環構成員が炭素、酸素、イオウまたは窒素から選択される約５〜約１０員の芳香族炭素環部分を意味する。アザヘテロアリールの例にはピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびベンズイミダゾリルが包含される。
「アザヘテロアリールジイル」とはアザヘテロアリール基から誘導された２価の基を意味する。
【００２４】
「環状アミン」とは環炭素原子の１つが窒素により置きかえられており、そして (ｉ) アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（またはその５−、６−または７員の環状アセタール誘導体）またはＲ8から選択される置換基１つ以上で場合により置換されており；(ii) Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＹ3（ここでＹ３は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ14、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ14または−ＳＯ2Ｒ14であり、そしてＲ14はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである）から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして (iii) 別のアリール（例、フェニル）、ヘテロアリール（例、ピリジル）、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環と縮合して２環または３環の環系を形成してもよい、３〜８員の単環のシクロアルキル環を意味する。環状アミンの例にはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリン、ピリンドリン、テトラヒドロキノリニル等の基が包含される。基Ｒ6Ｎ(Ｒ7)−が環状アミンである場合は、これは特にインドリニルまたはテトラヒドロキノリニルとなる。
【００２５】
「シクロアルケニル」とは炭素−炭素２重結合少なくとも１個を含み、炭素原子約３〜約１０個を有する非芳香族の単環または多環の環系を意味する。単環シクロアルケニル環の例にはシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが包含される。
「シクロアルケニルアルキル」とはシクロアルケニルおよびアルキル部分が前述のものであるシクロアルケニル−アルキル−基を意味する。
「シクロアルキルアルケニル」とはシクロアルキルおよびアルケニル部分が前述のものであるシクロアルキル−アルケニル−基を意味する。
「シクロアルキル」とは場合によりオキソにより置換された炭素原子約３〜約１０個の飽和の単環または２環の環系を意味する。単環のシクロアルキル環の例にはＣ3-8シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが包含される。
「シクロアルキルアルキル」とはシクロアルキルおよびアルキル部分が前述のものであるシクロアルキル−アルキル−基を意味する。単環のシクロアルキルアルキル基の例にはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが包含される。
「シクロアルキルアルケニル」とはシクロアルキルおよびアルケニル部分が前述のものであるシクロアルキル−アルケニル−基を意味する。
「シクロアルキルアルキニル」とはシクロアルキルおよびアルキニル部分が前述のものであるシクロアルキル−アルキニル−基を意味する。
【００２６】
「シクロアルキレン」とはシクロアルキル基から誘導された２価の基を意味する。シクロアルキレン基の例にはシクロペンチレンおよびシクロへキシレンが包含される。
「ハロ」または「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいものはフルオロまたはクロロである。
「ヘテロアロイル」とはヘテロアリール基が本明細書に記載するものであるヘテロアリール−ＣＯ−基を意味する。基の例にはピリジルカルボニルが包含される。
「ヘテロアロイルアミノ」とはヘテロアリール部分が前述のものであるヘテロアリール−ＮＨ−基を意味する。
【００２７】
基または基の一部としての「ヘテロアリール」とは（ｉ）環構成員の１つ以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウである約５〜約１０員の場合により置換された芳香族の単環または多環の有機性の部分（このようなキの例にはベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、イミタゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基、ただし場合により前述の通り定義されるアリール基置換基１つ以上で置換されたものが包含される）；（ｉｉ）ヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が共に縮合して環構造を形成している場合により置換された部分飽和の多環の芳香族の炭素環部分（そのようなキの例にはピリンダニル基が包含される）を意味する。場合により存在する置換基には前述の通り定義される「アリール基置換基」１つ以上が包含される。
【００２８】
「ヘテロアリールアルケニル」とはヘテロアリールおよびアルケニル部分が前述のものであるヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。
「ヘテロアリールアルキニル」とはヘテロアリールおよびアルキニル部分が前述のものであるヘテロアリール−アルキニル−基を意味する。
「ヘテロアリールアルキル」とはヘテロアリールおよびアルキル部分が前述のものであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキルはＣ1-4アルキル部分を含む。ヘテロアリールアルキル基の例にはピリジルメチルが包含される。
「ヘテロアリールアルキルオキシ」とはヘテロアリールアルキル基が前述のものであるヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を意味する。ヘテロアリールキシキの例には場合により置換されたピリジルメトキシが包含される。
「ヘテロアリールジイル」とはヘテロアリール基から誘導される２価の基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」とはヘテロアリール基が前述のもであるヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。ヘテロアリールオキシキの例には場合により置換されたピリジルオキシが包含される。
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」とはヘテロアリール基が前述したものであるヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」とは、(ｉ) Ｏ、ＳまたはＮＹ3から選択されるヘテロ原子１つ以上を含む場合によりオキソで置換されている約３〜７環員のシクロアルキル基；(ii) 各々「アリール基置換基」１つ以上で場合により置換されたアリール（またはヘテロアリール環）およびヘテロシクロアルキル基が共に縮合して環構造を形成する部分飽和の多環のヘテロ炭素環部分（このような基の例にはクロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピリンドリニル基が包含される）を意味する。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とはヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が前述のものであるヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味する。
「ヘテロシクロアルキレン」とはヘテロシクロアルキル基から誘導される２価の基を意味する。
【００３０】
「ヒドロキシアルキル」とはアルキルが前述の通り定義されるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキル基にはＣ1-4アルキル、例えばヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが包含される。
「フェニレン」とはフェニル基から誘導される場合により置換された２価の基を意味する。適当な置換基には前述の通り定義される「アリール基置換基」、特にハロゲン、メチルまたはメトキシの１つ以上が包含される。
「プロドラッグ」とは代謝的手段（例えば加水分解）により in vivo でＮ−オキシドを含む式（Ｉ）の化合物に変換され得る化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、in vivo の加水分解により、親分子に変換される。或いは、カルボキシキを含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、in vivo の加水分解により親分子に変換される。
【００３１】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば、アセテート、シトレート、ラクテート、タータレート、マロネート、オキサレート、サリシレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートである。
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば F.J．Leinweber, Drug Metab.Res., 1987, 18, p379 に記載されているものである。
【００３２】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルの特に有用なクラスは、Bundgaard et al., J．Med.Chem., 1989, 32, p2503−2507に記載のモノから選択される酸部分から形成してよく、置換（アミノメチル）−ベンゾエート、例えば、２つのアルキル基が一緒になり、そして／または酸素原子または場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化された窒素原子を介在させているジアルキルアミノ−メチルベンゾエート、特に（モルホリノ−メチル）ベンゾエート、例えば３−または４−（モルホリノメチル）−ベンゾエートおよび（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートが包含される。
【００３３】
本発明の化合物がカルボキシ基、または、十分酸性の生物学的等価置換基を含む場合、塩基付加塩を形成してよく、そしてこれは単に使用のためにより好都合な形態であり；そして実際、塩形態の使用はそれ自体遊離酸の形態の使用に匹敵する。塩基付加塩を形成するのに使用できる塩基は、遊離の酸と組み合わせた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのカチオンが塩の薬学的用量において患者に対して非毒性である塩を生成するものが好ましく、これにより遊離の塩基に本来備わる有益な抑制作用がカチオンに由来する副反応により損なわれくなる。本発明の範囲内のアルカリおよびアルカリ土類金属塩から誘導されるものを包含する製薬上許容しうる塩には、以下の塩基、即ち、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等から誘導されるものが包含される。
【００３４】
本発明の化合物の一部は塩基性であり、そのような化合物は遊離の塩基の形態において、または、その製薬上許容しうる酸付加塩の形態で使用される。
酸付加塩は使用のためにより好都合な形態で有り；そして、実際、塩形態の使用はそれ自体遊離の塩基の形態の使用に匹敵する。酸付加塩を形成するのに使用できる酸は、遊離の塩基と組み合わせた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのアニオンが塩の薬学的用量において患者に対して非毒性である塩を生成するものが好ましく、これにより遊離の塩基に固有の有益な抑制作用がアニオンに由来する副反応により損なわれない。上記塩基性化合物の製薬上許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩は、たとえ特定の塩それ自体が単に中間体としてのみ望まれる場合、即ち、例えば単に精製や同定が目的で塩を形成する場合、または、イオン交換法により製薬上許容しうる塩を調製する際の中間体として使用する場合であっても、遊離の塩基形態の原料として有用である。本発明の範囲に含まれる製薬上許容しうる塩には無機酸および有機酸から誘導されるものが包含され、そして、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルイルタータレート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩が包含される。
【００３５】
活性化合物としてそれ自体有用であると同時に、本発明の化合物の塩は、例えば、当業者よく知る方法を用いて、塩と親化合物、副生成物および／または出発物質との間の溶解度の差を利用することにより、合物の精製の目的のために使用される。
【００３６】
上記式（Ｉ）において、以下に示すものが特に好ましいものである。
Ｒ1は特に基Ｒ5Ｚ1−Ｈｅｔ−を示し、ここでＲ5は場合により置換されたアリール（特に場合により置換されたフェニル）、場合により置換されたヘテロアリール、アリールアルキル（例えばベンジルおよびフェネチル）またはシクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり、Ｚ1はＮＨでありそしてＨｅｔは８〜１０員の２環系
【化１１】
Figure 0004856314
であり、ここで環
【化１２】
Figure 0004856314
は５または６員のヘテロアリール環であり、環
【化１３】
Figure 0004856314
は５または６員のヘテロアリール環またはベンゼン環であり、ここで各環は前述の通り定義される「アリール基置換基」１つ以上で場合により置換されており、そして２つの環は炭素−炭素結合または炭素−窒素結合により連結されている。
【００３７】
環
【化１４】
Figure 0004856314
は特に５員のヘテロアリール環（特に５員オアザヘテロアリール環）であり、これは前述の通り定義される「アリール基置換基」１つ以上で場合により置換されている。
【００３８】
環
【化１５】
Figure 0004856314
は特にベンゼン環であり、これは前述の通り定義される「アリール基置換基」１つ以上で場合により置換されている。
【００３９】
【化１６】
Figure 0004856314
は特に９員の２環の系であり、ここで環
【化１７】
Figure 0004856314
は前述の通り定義され、そして２つの環は炭素原子結合部により相互に結合される。
【化１８】
Figure 0004856314
は好ましくは場合により置換されたベンゾキサゾリルまたは場合により置換されたベンズイミダゾリルであり、各々
【化１９】
Figure 0004856314
は前述の通り定義される「アリール基置換基」１つ以上で場合により置換されている［特定のアリール基置換基の例には低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロまたはトリフルオロメチルが包含される］。
【００４０】
Ｒ1は特に、基Ｒ6Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−を示し、ここでＲ6はＣ1 -4アルキル（例えばメチルまたはエチル、特にメチル）であり、Ｒ7はアリール（特に場合により置換されたフェニルであり、ここで任意の置換基は前述の通り定義される「アリール基置換基」である）であり、そしてＡｒ2は (ｉ) 場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、好ましくは、場合により置換されたｐ−フェニレン、より好ましくは、３−置換ｐ−フェニレン（好ましい任意の置換基にはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルおよびＣ1-4アルキルスルホニル、特にメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルが包含される）であるか、または、(ii) 場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイルであり、ここで任意の置換基にはＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含され、そしてより好ましくは、メチルまたはメトキシ基で４−または６−位で置換されているピリジン−２,５−ジイルである。Ａｒ２は好ましくは場合により置換されたフェニレン（例えばｐ−フェニレン）であり、特にここでは置換基はＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである。
【００４１】
Ｒ1は特に、基Ｒ6Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−を示し、ここでＲ6はＣ1-4アルキル（例えばメチルまたはエチル、特にメチル）であり、Ｒ7はアリールアルキル、特にアリール−ＣＨ2−またはアリール−ＣＨ(ＣＨ3)−であり、好ましくは場合により置換されたベンジルまたは場合により置換された１−フェニルエチルであり、ここで任意の置換基は前述の通り定義される「アリール基置換基」であり、そして、Ａｒ2は (ｉ) 場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、好ましくは、場合により置換されたｐ−フェニレン、より好ましくは、３−置換ｐ−フェニレン（好ましい任意の置換基にはＣ1-4アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルおよびＣ1-4アルキルスルホニル、特にメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルが包含される）であるか、または、(ii) 場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイルであり、ここで任意の置換基にはＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含され、そしてより好ましくは、メチルまたはメトキシ基で４−または６−位で置換されているピリジン−２,５−ジイルである。
【００４２】
Ｒ1はまた、基Ｒ6Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−を示し、ここでＲ6Ｎ(Ｒ7)−は〜１０原子を含む２環のアミン、特にインドリニルまたはテトラヒドロキノリニルであり、そして、Ａｒ2は (ｉ) 場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、好ましくは、場合により置換されたｐ−フェニレン、より好ましくは、３−置換ｐ−フェニレン（好ましい任意の置換基にはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルおよびＣ1-4アルキルスルホニル、特にメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルが包含される）であるか、または、(ii) 場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイルであり、ここで任意の置換基にはＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含され、そしてより好ましくは、メチルまたはメトキシ基で４−または６−位で置換されているピリジン−２,５−ジイルである。Ａｒ2は好ましくは場合により置換されたフェニレン（例えばｐ−フェニレン）であり、特にここでは置換基はＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである。
【００４３】
Ｒ1はまた、基Ｒ6Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ａｒ2−を示し、ここでＲ6は水素であり、Ｒ7は (ｉ) アリール、特に場合により置換されたフェニルであり、ここで任意の置換基は前述の通り定義される「アリール基置換基」であるか、または、(ii) 場合により置換されたピリジル、特に場合により置換された２−ピリジル（好ましい任意の置換基はＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシを包含する）であり、そしてＡｒ2は (ｉ) 場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、好ましくは、場合により置換されたｐ−フェニレン、より好ましくは、３−置換ｐ−フェニレン（好ましい任意の置換基にはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルおよびＣ1-4アルキルスルホニル、特にメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルが包含される）であるか、または、(ii) 場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイルであり、ここで任意の置換基にはＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含され、そしてより好ましくは、メチルまたはメトキシ基で４−または６−位で置換されているピリジン−２,５−ジイルである。Ｒ7は特にフェニルまたはオルト置換フェニル［好ましい置換基はＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）または特にＣ1-4アルキル（例えばメチル）を包含する］である。Ａｒ2は好ましくは場合により置換されたフェニレン（例えばｐ−フェニレン）であり、特にここでは置換基はＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである。
【００４４】
Ｌ1は特に−Ｒ12−Ｒ13−連結部を示し、ここでＲ12は直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキレン鎖、特に直鎖または分枝鎖のＣ1-4アルキレン鎖（例えばメチレン）であり、そしてＲ13は−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＲ11− 特に−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ11−であり、とくにここでＲ11は水素または低級アルキル（例えばメチル）である。
【００４５】
Ａｒ1は特に場合により置換されたアリールジイル、特に場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、とりわけ場合により置換されたｐ−フェニレンである。好ましい置換基にはＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含される。
【００４６】
Ａｒ1はまた特に、場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、特に場合により置換されたピリジンジイル、とりわけ場合により置換されたｐ−ピリジンジイルである。好ましい置換基にはＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含される。
【００４７】
Ａｒ1は好ましくは未置換のｐ−フェニレンである。
Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つは特にＮＲ2（特にここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8またはアリールＣ1-4アルキル、例えばベンジルである）であり、そして他のものはＣＨ2である。Ｒ8は好ましくはＣ1-4アルキルまたはフェニルである。
Ｙは特にカルボキシを示す。
本発明はまた、本明細書に記載した特定の好ましいもの全ての適切な組み合わせを包含する。
【００４８】
本発明の化合物の特定のグループは、下記式（Ｉａ）：
【化２０】
Figure 0004856314
［式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ12、Ａｒ1およびＹは前述のとおり定義され、Ｒ15は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｘ1はＣＲ16（ただしＲ16は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ）であり、Ｘ2およびＸ3は独立してＮまたはＣＲ17（ただしＲ17は水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロまたはトリフルオロメチル）であり、そしてＲ12を含む基は環の３位または４位において連結している］の化合物およびそのプロドラッグ、および、式（Ｉａ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）、およびそのプロドラッグ。
【００４９】
Ｒ15が水素である式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
Ｘ1がＣＲ16でありＲ16がＣ1-4アルキル（例えばメチル）である式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
Ｘ2がＣＲ17であり、特にＲ17がＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）である式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
Ｘ3がＣＨである式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
Ｒ12が直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキレン鎖、特に直鎖のＣ1-4アルキレン鎖、とりわけメチレンである式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【００５０】
Ａｒ1が場合により置換されたアリールジイル、特に場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、特に場合により置換されたｐ−フェニレンである式（Ｉａ）の化合物が好ましい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含される。
Ａｒ1が場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、特に場合により置換されたピリジンジイル、とりわけ場合により置換されたｐ−ピリジンジイルである式（Ｉａ）の化合物も好ましい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含される。
Ａｒ1が未置換のｐ−フェニレンである式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【００５１】
Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つは特にＮＲ2［特にここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8またはアリールＣ1-4アルキルである］であり、そして他のものがＣＨ2である式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
Ｙがカルボキシである式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
Ｒ12を含む基は好ましくは環４位に連結する。
【００５２】
本発明の化合物の好ましいグループは、Ｒ15が水素であり；Ｘ1がＣＲ16（特にＲ16がＣ1-4アルキル、例えばメチルであるもの）であり；Ｘ2がＣＲ17（特にＲ17がＣ1-4アルコキシ、例えばメトキシであるもの）であり；Ｘ3がＣＨであり；Ｒ12が直鎖のＣ1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ａｒ1が場合により置換されたフェニレン（例えばメチルまたはメトキシで置換されたｐ−フェニレン、特に未置換のｐ−フェニレン）であり；Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＲ2（ここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8であり、ここでＲ8はＣ1-4アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ2はアリールＣ1-4アルキル、例えばベンジルである）であり、そして他のものはＣＨ2であり；Ｙはカルボキシであり；そして、Ｒ12を含む基は環４位に連結している式（Ｉａ）の化合物；そのプロドラッグ、およびこのような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのプロドラッグである。
【００５３】
本発明の化合物の別の特定のグループは下記式（Ｉｂ）：
【化２１】
Figure 0004856314
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＹは前述の通り定義される］の化合物およびそのプロドラッグ、および、式（Ｉｂ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）、およびそのプロドラッグである。
【００５４】
Ａｒ2が場合により置換されたアリールジイル、例えば場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、好ましくは場合により置換されたｐ−フェニレン、より好ましくは、３−置換ｐ−フェニレン（好ましい任意の置換基にはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルおよびＣ1-4アルキルスルホニル、特にメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルが包含される）である式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【００５５】
Ａｒ2が場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイルであり、ここで任意の置換基にはＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含され、そしてより好ましくは、メチルまたはメトキシ基で４−または６−位で置換されているピリジン−２,５−ジイルである式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【００５６】
Ｒ12が直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキレン鎖、特に直鎖または分枝鎖のＣ1-4アルキレン鎖、とりわけメチレンである式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
Ｒ11が水素である式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
Ｒ11が低級アルキル（例えばメチル）である式（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
Ａｒ1が場合により置換されたアリールジイル、特に場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、とりわけ場合により置換されたｐ−フェニレンである式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含される。
【００５７】
Ａｒ1が場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、特に場合により置換されたピリジンジイル、とりわけ場合により置換されたｐ−ピリジンジイルである式（Ｉｂ）の化合物も好ましい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含される。
Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つがＮＲ2（特にここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8またはアリールＣ1-4アルキルである）であり、そして他のものがＣＨ2である式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
Ｙがカルボキシである式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【００５８】
本発明の化合物の好ましいグループは、Ａｒ2がｐ−フェニレンまたは置換されたｐ−フェニレン（特に３−メチル−ｐ−フェニレン、３−メトキシ−ｐ−フェニレン、３−メチルチオ−ｐ−フェニレン、３−メチルスルフィニル−ｐ−フェニレンおよび３−メチルするホニ−ｐ−フェニレン）であるか、ｐ−ピリジンジイルまたは置換されたｐ−ピリジンジイル［特に４（または６）−メチル（またはメトキシ）−ｐ−ピリジン−２，５−ジイル］であり；Ｒ12が直鎖または分枝鎖のＣ1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｒ11が水素または低級アルキル（例えばメチル）であり：Ａｒ1が場合により置換されたアリールジイル［特にｐ−フェニレン、およびメチル（またはメトキシ）置換ｐ−フェニレン］であり；Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＲ2（ここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8であり、ここでＲ8はＣ1-4アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ2はアリールＣ1-4アルキル、例えばベンジルである）であり、そして他のものはＣＨ2であり；Ｙはカルボキシである式（Ｉｂ）の化合物；そのプロドラッグ、およびこのような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのプロドラッグである。
【００５９】
本発明の化合物の別の特定のグループは下記式（Ｉｃ）：
【化２２】
Figure 0004856314
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＹは前述の通り定義され、Ｒ6は低級アルキルであり、Ｒ18は水素またはメチルであり、Ａｒ3はアリールであり、ｍは０または１である］の化合物およびそのプロドラッグ、および、式（Ｉｃ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）、およびそのプロドラッグである。
【００６０】
Ａｒ3が前述の通り定義される「アリール基置換基」により場合により置換されたフェニルである式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
Ｒ6がＣ1-4アルキル、特にメチルまたはエチルである式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
Ａｒ2が場合により置換されたアリールジイル、例えば場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、好ましくは場合により置換されたｐ−フェニレン、より好ましくは、３−置換ｐ−フェニレン（好ましい任意の置換基にはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルおよびＣ1-4アルキルスルホニル、特にメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルが包含される）である式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
【００６１】
Ａｒ2が場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイルであり、ここで任意の置換基にはＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含され、そしてより好ましくは、メチルまたはメトキシ基で４−または６−位で置換されているピリジン−２,５−ジイルである式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
【００６２】
Ｒ12が直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキレン鎖、特に直鎖または分枝鎖のＣ1-4アルキレン鎖、とりわけメチレンである式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
Ｒ11が水素である式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
Ｒ11が低級アルキル（例えばメチル）である式（Ｉｃ）の化合物も好ましい。
Ａｒ1が場合により置換されたアリールジイル、特に場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、とりわけ場合により置換されたｐ−フェニレンである式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含される。
【００６３】
Ａｒ1が場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、特に場合により置換されたピリジンジイル、とりわけ場合により置換されたｐ−ピリジンジイルである式（Ｉｃ）の化合物も好ましい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含される。
Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つがＮＲ２（特にここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8またはアリールＣ1-4アルキルである）であり、そして他のものがＣＨ2である式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
Ｙがカルボキシである式（Ｉｃ）の化合物が好ましい。
【００６４】
本発明の化合物の好ましいグループは、Ａｒ3がフェニルであり；Ｒ18が水素またはメチルであり；ｍが０または１であり；Ｒ6がＣ1-4アルキル（特にメチルまたはエチル）であり；Ａｒ2がｐ−フェニレンまたは場合により置換されたｐ−フェニレン（特に３−メチル‐ｐ−フェニレン、３−メトキシ‐ｐ−フェニレン、３−メチルチオ‐ｐ−フェニレン、３−メチルスルフィニル‐ｐ−フェニレンおよび３−メチルするホニ‐ｐ−フェニレン）であるか、ｐ−ピリジンジイルまたは置換されたｐ−ピリジンジイル［特に４（または６）‐メチル（またはメトキシ）−ｐ−ピリジン−２，５−ジイル］であり；Ｒ12が直鎖または分枝鎖のＣ1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｒ11が水素または低級アルキル（例えばメチル）であり：Ａｒ1が場合により置換されたフェニレン［特にｐ−フェニレン、およびメチル（またはメトキシ）置換ｐ−フェニレン］であり；Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＲ２（ここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8であり、ここでＲ8はＣ1-4アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ2はアリールＣ1-4アルキル、例えばベンジルである）であり、そして他のものはＣＨ2であり；Ｙはカルボキシである式（Ｉｃ）の化合物、相当するＮ‐オキシド、およびそのプロドラッグ；およびこのような化合物およびそのＮ‐オキシドの製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのプロドラッグである。
【００６５】
本発明の化合物の別の特定のグループは下記式（Ｉｄ）：
【化２３】
Figure 0004856314
［式中、Ｒ5、Ｒ12、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＹは前述の通り定義され、ＸはＮＲまたはＯ（ただしＲはＨまたは低級アルキル）であり、Ｒ19は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである］の化合物およびそのプロドラッグ、および、式（Ｉｄ）の化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）、およびそのプロドラッグである。
【００６６】
Ｒ5が場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニルである式（Ｉｄ）の化合物が好ましい。好ましい任意の置換基には低級アルキル（例えばメチル）、低級アルキル（例えばメトキシ）、ハロ（例えばフルオロ）およびＹ1Ｙ2Ｎ−（例えばジメチルアミノ）が包含される。Ｒ5は特にオルト−トリルである。
Ｒ12が直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキレン鎖、特に直鎖のＣ1-4アルキレン鎖、とりわけメチレンである式（Ｉｄ）の化合物が好ましい。
【００６７】
Ａｒ1が場合により置換されたアリールジイル、特に場合により置換されたｍ‐またはｐ−フェニレン、とりわけ場合により置換されたｐ−フェニレンである式（Ｉｄ）の化合物が好ましい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含される。
Ａｒ1が場合により置換されたアザヘテロアリールジイル、特に場合により置換されたピリジンジイル、とりわけ場合により置換されたｐ−ピリジンジイルである式（Ｉｄ）の化合物も好ましい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシが包含される。
Ａｒ1が未置換のｐ−フェニレンである式（Ｉｄ）の化合物が特に好ましい。
Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つがＮＲ2（特にここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8またはアリールＣ1-4アルキルである）であり、そして他のものがＣＨ2である式（Ｉｄ）の化合物が好ましい。
Ｙがカルボキシである式（Ｉｄ）の化合物が好ましい。
【００６８】
本発明の化合物の好ましいグループは、−Ｒ5が場合により置換されたフェニル（特にオルト−トリル）であり；ＸがＯであり；Ｒ12が直鎖のＣ1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ａｒ1が場合により置換されたフェニレン（例えばメチルまたはメトキシで置換されたｐ−フェニレン、または特に未置換のｐ−フェニレン）であり；Ａ1、Ａ2およびＡ３の１つはＮＲ2（ここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8であり、ここでＲ8はＣ1-4アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ2はアリールＣ1-4アルキル、例えばベンジルである）であり、そして他のものはＣＨ２であり；Ｙはカルボキシであり；そしてＲ12を含む基は６位でベンゾキサゾール環に連結している式（Ｉｄ）の化合物、相当するＮ‐オキシド、およびそのプロドラッグ；およびこのような化合物およびそのＮ‐オキシドの製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのプロドラッグである。
【００６９】
本発明の特定の化合物は下記化合物：
１−ベンジル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−２−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００７０】
１−（３−カルボキシ−プロピオニル）−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−２−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００７１】
４−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−４−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−４−｛４−［メチル−（｛（４−［３−メチル−３−（２−メチル−ヘキサ−１,３,５−トリエニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチル）−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００７２】
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００７３】
１−アセチル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−［４−（｛［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（｛［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００７４】
４−［４−（｛［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００７５】
１−アセチル−４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−(チオフェン−２−カルボニル)−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［（｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（チオフェン−２−カルボニル）−４−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００７６】
１−（ピリジン−４−カルボニル）−４−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−４−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−４−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛メチル−［（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛メチル−［（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛メチル−［（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛メチル−［（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛メチル−［（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−４−（４−｛メチル−［（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００７７】
１−アセチル−４−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−［４−（｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００７８】
４−［４−（｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛２−［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００７９】
１−アセチル−４−［４−（｛［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（｛［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００８０】
４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−［４−（｛［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（｛［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００８１】
１−アセチル−４−（４−｛２−［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−［４−（｛［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（｛［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００８２】
４−［４−（｛［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛２−［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００８３】
１−アセチル−４−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００８４】
４−（４−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−［４−（｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００８５】
１−アセチル−４−｛４−［２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−｛４−［２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−フェニル｝−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−フェニル｝−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−４−｛４−［２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−４−｛４−［２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛メチル−［（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛メチル−［（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛メチル−［（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００８６】
４−（４−｛メチル−［（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛メチル−［（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−４−（４−｛メチル−［（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛２−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（ピリジン−４−カルボニル）−４−（４−｛２−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−４−（４−｛２−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−４−（４−｛２−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル)−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００８７】
１−アセチル−４−［４−（メチル−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（メチル−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（メチル−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（メチル−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（メチル−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−４−［４−（メチル−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
【００８８】
４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−（４−｛２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−［４−（｛［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−ベンゾイル−４−［４−（｛［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［４−（｛［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−１−（５−メチル−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
およびそのプロドラッグ、およびこのような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのプロドラッグから選択される。
【００８９】
本発明の好ましい化合物は下記化合物：
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アセチル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
１−（３−カルボキシ−プロピオニル）−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；
およびそのプロドラッグ、およびこのような化合物の製薬上許容しうる塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのプロドラッグである。
【００９０】
本発明の化合物は有用な薬理学的活性を示し、そのため、医薬組成物に配合し、特定の医学的疾患を有する患者の治療に用いられる。即ち本発明は、別の特徴において、治療に用いるための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【００９１】
本発明の範囲に含まれる化合物は文献記載および後に記載するin vitroおよびin vivoの操作法に記載する試験法によれば、リガンドVCAM-1のそのインテグリン受容体VLA-4(α4β1)に対する相互作用をブロックし、これらの試験結果はヒトおよび他の哺乳類における薬理学的活性と相関していると考えられる。即ち、別の実施態様において、本発明は、α4β1媒介細胞接着の抑制剤の投与により改善できる症状に罹患している、または、その傾向のある患者の治療における使用のための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は炎症性疾患、例えば、関節の炎症、例えば関節炎、関節リューマチおよび他の関節炎症状、例えばリューマチ様脊椎炎、痛風様関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および骨関節炎の治療に有用である。更に、化合物は急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳髄膜炎、大腸炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症、乾癬、再狭窄、心筋炎、炎症性大腸疾患、および転移における黒色素細胞種細胞分裂の治療に有用である。
【００９２】
本発明の治療方法の特定の実施態様は喘息の治療である。
本発明の治療法の別の特定の実施態様は関節の炎症の治療である。
本発明の治療法の別の特定の実施態様は炎症性大腸疾患の炎症の治療である。
【００９３】
本発明の更に別の特徴によれば、リガンドVCAM-1のそのインテグリン受容体VLA-4(α4β1)に対する相互作用の抑制剤を投与することにより改善できる症状、例えば前述した症状に罹患している、または、その傾向のあるヒトまたは動物の患者の治療方法が提供され、その方法は、本発明の化合物または本発明の化合物を含有する組成物の有効量を患者に投与することを包含する。「有効量」とはリガンドVCAM-1のそのインテグリン受容体VLA-4(α4β1)に対する相互作用を抑制する、即ち所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を指す。
【００９４】
本明細書において治療に言及する場合、予防的治療並びに確立された症状の治療を包含するものとする。
本発明はまたその範囲内に、製薬上許容しうる担体または賦形剤と組み合わせて本発明の化合物少なくとも1種を含有する医薬組成物を包含する。
本発明の化合物は何れかの適当な手段で投与してよい。実際には本発明の化合物は一般的に非経腸、局所、直腸内、経口または吸入、特に経口投与してよい。
【００９５】
本発明の組成物は製薬上許容しうる補助剤または賦形剤１種以上を用いて慣用的な方法に従って調製してよい。補助剤には特に、希釈剤、滅菌水性媒体、および種々の非毒性の有機溶媒が包含される。組成物は錠剤、丸薬、顆粒、粉末、水性の溶液または懸濁液、注射用溶液、エリキシルまたはシロップの形態で与えられ、そして、甘味料、フレーバー剤、着色料または安定化剤よりなる群から選択される１種以上の物質を含有することにより製薬上許容しうる調製物を得ることができる。溶媒および活性物質の含量の選択は一般的に活性化合物の溶解度および化学的特性、特定の投与方法および薬学的慣行において従うべき条件により決定される。例えば、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸２カルシウムのような賦形剤および澱粉、アルギン酸および特定の複合珪酸塩のような錠剤崩壊剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤と組み合わせて使用することにより錠剤を調製してよい。カプセルを調製する際には乳糖および低分子量ポリエチレングリコールを使用することが好都合である。水性の懸濁液を用いる場合は、乳化剤または懸濁を容易にするための物質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはこれらの混合物のような希釈剤も用いてよい。
【００９６】
非経腸投与のためには、植物油、例えばゴマ油、粉砕ナッツ油またはオリーブ油、または水性−有機性溶液、例えば水とプロピレングリコール、注射用有機エステル、例えばエーテルオレエート、並びに製薬上許容しうる塩の滅菌水性溶液中の、本発明の生成物の乳濁液、懸濁液または溶液を用いる。本発明の生成物の塩の溶液は特に筋肉内注射または皮下注射による投与のために有用である。純粋な蒸留水中の塩の溶液を含有する水溶液は、pHを適当に調節し、グルコースや塩化ナトリウムの十分な量で適切に緩衝され等張性を付与され、そして加熱、放射線照射またはマイクロ濾過により滅菌されている限り、静脈内投与に使用してよい。
【００９７】
局所投与のためには、本発明の化合物を含有するジェル剤（水またはアルコール基剤）、クリームまたは軟膏を用いてよい。本発明の化合物はまたパッチ投与のためのジェルまたはマトリックスベース中に配合してよく、これにより経皮障壁を通過する化合物の制御された放出が可能となる。
【００９８】
吸入により投与する場合、本発明の化合物はネブライザー中での使用に適する適当な担体、または懸濁液または溶液のエアロゾル中に溶解または懸濁させるか、または乾燥粉末吸入器中での使用に適する適当な固体担体に吸収または吸着させてよい。
直腸内投与のための固体組成物は知られた方法に従って製剤され、本発明の化合物少なくとも１種を含有する坐薬を包含する。
【００９９】
本発明の組成物中の活性成分の比率は変動してよいが、適当な用量が得られるような比率を構成することが必要である。当然ながら、数単位の単位剤型をおおむね同時に投与してよい。使用する用量は医師が決定するものであり、そして、所望の治療効果、投与経路および治療期間、および患者の症状に応じて変化する。成人においては、用量は一般的に、吸入による場合は約０.００１〜約５０、好ましくは約０.００１〜約５mg／kg体重／日、経口投与の場合は約０.０１〜約１００、好ましくは０.１〜７０、特に０.５〜１０mg／kg体重／日、そして、静脈内投与の場合は約０.００１〜約１０、好ましくは０.０１〜１mg／kg体重／日である。各々の特定の症例において、用量は治療を受ける患者に固有の要因、例えば年齢、体重、全身状態および医薬製品の薬効に影響するその他の特性に従って決定される。
【０１００】
本発明の化合物は所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与してよい。一部の患者はより高用量または低用量に対して急速に応答する場合があり、より低い維持用量で十分な場合がある。別の患者では、各々の特定の患者の生理学的要求性に従って、一日当たり１〜４用量の比率で長期の投与を要する場合がある。一般的に、活性生成物は一日当たり１〜４回投与する。当然ながら一部の患者では一日当たり１〜２用量より多く処方する必要がある。
【０１０１】
本発明の化合物は知られた方法の応用または適用により調製してよく、そのような方法とは従来使用されているか、文献記載の方法、例えばR.C. Larock, Comprehensive Organic Transformaitons, VCH publishers, 1989に記載の方法である。
【０１０２】
以下に記載する反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物において望まれる場合は、反応におけるそれらの望ましくない関与を回避するために、保護することが必要である場合がある。
【０１０３】
以下に記載する反応においては、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、これらが最終生成物において望まれる場合には、それらの反応における望ましくない関与を避けるために、保護することが必要である場合がある。従来の保護基を定法に従って使用してよく、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991を参照できる。
【０１０４】
Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3が前述の通り定義され、Ｙがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3が前述の通り定義され、Ｙが−ＣＯ2Ｒ20基（ここでＲ20はアルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式(Ｉ)のエステルの加水分解により調製してよい。加水分解は塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムを用いたアルカリ加水分解により、水性／有機性の溶媒混合物の存在下、有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて、概ね周囲温度〜概ね還流温度の温度で好都合に行ってよい。エステルの加水分解はまた、無機酸、例えば塩酸を用いた酸加水分解により、水性／不活性の有機溶媒混合物の存在下、有機溶媒、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランを用いて、約５０〜約８０℃の温度で行なってもよい。
【０１０５】
別の例として、Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3が前述の通り定義され、Ｙがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3が前述の通り定義され、Ｙが−ＣＯ2Ｒ20基（ここでＲ20はｔ−ブチルである）である式(Ｉ)のｔ−ブチルエステルのｔ−ブチル基の酸触媒除去により、標準的な反応条件を用いて、例えば概ね室温でのトリフルオロ酢酸との反応により調製してよい。
【０１０６】
別の例として、Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3が前述の通り定義され、Ｙがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3が前述の通り定義され、Ｙが−ＣＯ2Ｒ20基（ここでＲ20はベンジルである）である式(Ｉ)の化合物の水素化により調製してよい。反応はギ酸アンモニウムおよび適当な金属触媒、例えば不活性担体、例えば炭素上に担持されたパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、概ね還流温度で行なってよい。或いは反応は適当な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性担体上に担持された白金またはパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で行なってよい。
【０１０７】
方法Ａにおいて、アミド結合を含む式(Ｉ)の化合物は、後に記載する標準的なペプチドカップリング法を用いて、酸（または酸ハロゲン化物）とアミンとのカップリングによりアミドを形成することにより調製してよい。
【０１０８】
方法Ａの一例として、Ｒ1、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3が前述の通り定義され、Ｌ1が−Ｒ12−Ｒ13−（ここでＲ12は前述の通り定義され、Ｒ13は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ11−である）であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ20基（ここでＲ20は前述の通り定義される）である式(Ｉ)の化合物は、下記式(II)：
【化２４】
Figure 0004856314
［式中Ｒ11、Ｒ20、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3は前述の通り定義される］の化合物の下記式(III)：
Ｒ1−Ｒ12−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ4 (III)
［式中Ｒ1およびＲ12は前述の通り定義され、Ｘ4はヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素原子である］の化合物との反応により調製してよい。Ｘ4がヒドロキシ基である場合は、反応は標準的なペプチドカップリング法を用いて、例えば、室温においてテトラヒドロフラン（またはジメチルホルムアミド）中、ベンゾトリアゾール−１イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミン（またはジイソプロピルエチルアミン）およびジメチルアミノピリジンの存在下にカップリングすることにより行なってよい。Ｘ4がハロゲン原子である場合は、アシル化反応は、ピリジンのような塩基を用いながら、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、概ね室温において行なってよい。
【０１０９】
方法Ａの別の例として、Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1が前述の通り定義され、Ｙがカルボキシであり、そして、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＲ2（ここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8である）であり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(Ｉ)の化合物は、下記式(IV)：
【化２５】
Figure 0004856314
［式中Ｒ1、Ｌ1およびＡｒ1は前述の通り定義され、Ｙがカルボキシであり、そしてＡ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＨであり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である］の化合物の、下記式(Ｖ)：
Ｒ8−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ5 (Ｖ)
［式中Ｒ8は前述の通り定義され、Ｘ5はハロゲン、好ましくは塩素原子である］の化合物との反応により調製してよい。アシル化反応は例えば前述した通り標準的な反応条件を用いて好都合に行なってよい。
【０１１０】
Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1が前述の通り定義され、Ｙが−ＣＯ2Ｒ20基（ただしＲ20は前述の通り定義される）であり、そして、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＲ2（ここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8である）であり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(Ｉ)の化合物のエステルは同様に、Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1が前述の通り定義され、Ｙが−ＣＯ2Ｒ20基（ただしＲ20は前述の通り定義される）であり、そして、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つがＮＨであり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(IV)の化合物の、Ｒ8が前述の通り定義され、Ｘ5がヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素原子である式(Ｖ)の化合物との反応により、例えば前述した通り標準的な反応条件を用いて調製してよい。
【０１１１】
本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物は本発明の他の化合物の相互変換により調製してよい。
例えば、Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3が前述の通り定義され、Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ1、Ｌ1、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3が前述の通り定義され、Ｙがカルボキシである式(Ｉ)の化合物のヒドロキシルアミンとの反応により、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドによる処理などのような標準的なペプチドカップリング法を用いて、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、概ね室温で調製してよい。カップリングはまた、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを用いてジクロロメタン中室温で行なってもよい。調製はまた、Ｏ−保護ヒドロキシルアミン、例えばＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ヒドロキシルアミン、または、Ｏ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミンを用い、その後に酸で処理するＫとにより行ってもよい。
【０１１２】
相互変換方法の別の例として、ヘテロ原子が窒素原子であるヘテロ環基を含む本発明の化合物を酸化して相当するＮ−オキシドとしてよい。酸化は過酸化水素と有機酸、例えば酢酸の混合物との反応により、好ましくは室温以上の温度で、例えば約６０〜９０℃の温度で好都合に行ってよい。或いは、酸化は過酸、例えば過酢酸またはｍ−クロロパーオキシ安息香酸との反応により、クロロホルムまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中、概ね室温〜還流温度、好ましくは高められた温度において行なってよい。酸化はまた、過酸化水素との反応により、タングステン酸ナトリウムの存在下、室温〜約６０℃の温度で行なってもよい。
【０１１３】
本発明の化合物は不斉中心を有する。これらの不斉中心は独立してＲ配置またはＳ配置の何れかであってよい。当業者のシルと降り、本発明の特定の化合物は幾何異性を示す場合もある。本発明は上記した式(Ｉ)の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体およびこれらの混合物、例えばラセミ混合物も包含するものとする。このような異性体はそれらの混合物から、知られた方法、例えばクロマトグラフィー法および再結晶法を応用または適用することにより分離することができ、また、これらはその中間体の適切な異性体から個別に調製される。一例としてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物をカンファーサルテームとカップリングし、その後、ジアステレオマーを分離し、次いで、概ね室温においてメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液による処理により式(Ｉ)の化合物の個々の異性体を再生する。
【０１１４】
本発明の更に別の特徴によれば、知られた方法の応用または適用により適切な酸との遊離塩基の反応により、本発明の化合物の酸付加塩を調製してよい。例えば、本発明の化合物の酸付加塩を調製するには、遊離の塩基を適切な酸を含有する水または水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に溶解し、そして溶液を蒸発させて塩を単離するか、または、有機溶媒中で遊離の塩基と酸とを反応させ、この場合は塩は直接分離するか、または、溶液の濃縮により得ることができる。

【０１１５】
本発明の化合物の酸付加塩は知られた方法の応用または適用により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液による処理により、その酸付加塩から再生することができる。
本発明の化合物は知られた方法の応用または適用によりその塩基付加塩から再生することができる。例えば本発明の親化合物は酸、例えば塩酸による処理により、その塩基付加塩から再生することができる。
【０１１６】
本発明の化合物は本発明の工程の間に、溶媒和物（例えば水和物）として好都合に調製または形成してよい。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機性の溶媒混合物からの再結晶により、好都合に調製してよい。
【０１１７】
本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は知られた方法の応用または適用により、適切な塩基との遊離の酸の反応により調製してよい。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩を調製するには、遊離の酸を適切な塩基を含有する水または水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に溶解し、そして溶液を蒸発させて塩を単離するか、または、有機溶媒中で遊離の酸と塩基とを反応させ、この場合は塩は直接分離するか、または、溶液の濃縮により得ることができる。
【０１１８】
出発物質および中間体は知られた方法の応用または適用により、例えば参考実施例に記載した方法またはそれと明らかに化学的に同等の方法により調製してよい。
【０１１９】
Ｒ20、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3が前述の通り定義され、Ｒ11が水素である式(II)の化合物は、下記式(１)：
【化２６】
Figure 0004856314
［式中Ｒ20、Ａｒ1、Ａ1、Ａ2およびＡ3は前述の通り定義される］の相当するニトロ化合物の還元により調製してよい。還元は、芳香族ニトロ化合物から相当する芳香族アミンへの還元のための標準的な方法、例えば（ｉ）約７０℃の温度で酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中塩化スズにより処理するか、または（ii）概ね還流温度でエタノール中塩酸の存在下にスズで処理するか、または（iii）Ｐｄ／Ｃの存在下に水素化するなどの方法を用いて好都合に行なってよい。
【０１２０】
Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＲ2（ここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8である）であり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(１)の化合物は、Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＨであり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(１)の化合物を下記式(２)：
Ｒ8−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ6 (２)
［式中Ｒ8は前述の通り定義され、そしてＸ6はヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素原子である］の化合物と反応させることにより調製してよい。反応は前述したような標準的なペプチドカップリングまたはアシル化方法により行なってよい。
【０１２１】
Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＲ2［ここでＲ2は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8aである］であり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(１)の化合物は、Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＨであり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(１)の化合物を下記式(３)：
Ｒ8aＯ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃｌ (３)
［式中Ｒ8aは前述の通り定義される］の化合物と反応させることにより調製してよい。反応は例えば前述したような標準的なアシル化方法により行なってよい。

【０１２２】
Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＲ2（ここでＲ2はＲ8bである）であり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(１)の化合物は、Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＨであり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(１)の化合物を下記式(４)：
Ｒ8b−Ｘ7 (４)
［式中Ｒ8bは前述の通り定義され、そしてＸ7はヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素原子である］の化合物と反応させることにより調製してよい。反応は前述したような標準的なアルキル化法により行なってよい。
【０１２３】
Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＨであり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(１)の化合物は、Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つがＮ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ2であり他のものがＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(１)の化合物を、概ね室温でジオキサンのような不活性溶媒中、塩酸のような無機酸と反応させることにより調製してよい。
【０１２４】
Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つがＮ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ2であり他のものがＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(１)の化合物は、Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つがＮ−ＣＨ2Ｐｈであり他のものがＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(１)の化合物を、還流温度でビニルクロロホルメートと反応させることにより調製してよい。
【０１２５】
Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ1およびＡ3がＣＨ2であり、Ａ2がＮ−ＣＨ2Ｐｈである式(１)の化合物は、下記式(５)：
Ｏ2Ｎ−Ａｒ1−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ20 (５)
［式中Ｒ20およびＡｒ1は前述の通り定義される］の化合物を、概ね室温の温度でトリフルオロ酢酸の存在下、Ｎ−（ブトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンと反応させることにより調製してよい。
【０１２６】
Ｒ20およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ａ2およびＡ3がＣＨ2であり、Ａ1がＮ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8である式(１)の化合物は、下記式(６)：
Ｏ2Ｎ−Ａｒ1−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ2ＳｉＭｅ3 (６)
［式中Ａｒ1は前述の通り定義される］の化合物を、概ね還流温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、下記式(７)：
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ20 (７)
［式中Ｒ20は前述の通り定義される］のアクリレートエステルおよびＲ8およびＸ6が前述の通り定義される式(２)の酸クロリドと反応させることにより調製してよい。
【０１２７】
Ａｒ1は前述の通り定義される式(６)の化合物は、K. Achiwa et al., Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, p 3939の方法の応用または適用により調製してよい。
Ｒ1、Ｌ1およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ｙがカルボキシであり、そして、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＨであり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(IV)の化合物は、Ｒ1、Ｌ1およびＡｒ1が前述の通り定義され、Ｙがカルボキシであり、そして、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＣＨ2Ｐｈであり、そして他のものはＣ(Ｒ3)(Ｒ4)である式(Ｉ)の化合物の水素化により調製してよい。水素化は概ね室温で加圧下、酢酸中の水酸化パラジウムの存在下に好都合に行なってよい。
【０１２８】
式(II)、(IV)および(１)の中間体は新しい化合物であり、そして、これらはそのまま、そして、それらの調製のための明細書に記載した方法は、本発明の別の特徴を構成するものである。
式(IV)の中間体もまたＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとインテグリングリンＶＬＡ−４との相互作用を調整することができる。
本発明を更に例示するが、以下に記載する説明のための実施例および参考実施例に限定されるわけではない。
【０１２９】
６００MHzの１ＨスペクトルＮＭＲはDMX 600 Brukerで記録した。５００MHzの１ＨスペクトルＮＭＲはDMX 500 Brukerで記録した。４００MHzの１ＨスペクトルＮＭＲはDMX 400 Brukerで記録した。３００MHzの１ＨスペクトルＮＭＲはAC300 Brukerで記録した。２５０MHzの１ＨスペクトルＮＭＲはAC250 Brukerで記録した。ｂ＝ブロード、ｂｄ＝ブロード二重線、ｂｓ＝ブロード一重線、ｂｔ＝ブロード三重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｍ＝多重線、ｓ＝一重線、ｔ＝三重線、２ｂｓ＝２本のブロード一重線、２ｄ＝２本の二重線、２ｍ＝２本の多重線、２ｓ＝２本の一重線。
【０１３０】
脱着化学イオン化質量スペクトル、ＭＳ(ＤＣＩ)は反応ガスとしてアンモニアを用いながらFinnigan SSQ 700スペクトル分析器上で記録した。電子衝撃質量スペクトル、ＭＳ(ＦＡＢ)はAutospec micromass上で記録した。液体二次イオン質量スペクトル、ＭＳ(ＬＳＩＭＳ)はマトリックスとしてグリセロール−チオグリセロール５０／５０混合物を用いながらVG AutoSpecスペクトル分析器上で記録した。
【０１３１】
【実施例】
実施例１
１−アセチル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
無水エタノール（６０mL）中の１−アセチル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１.６２ｇ、参考実施例１）の溶液を水酸化ナトリウム溶液（４８mL、０.１Ｍ）で滴下処理した。２３℃で１５時間攪拌した後、混合物を蒸発させた（４０℃、２.７kPa）。残存物を蒸留水（２００mL）で希釈し、次に５℃に冷却し、次に塩酸（１Ｎ）を滴加することにより混合物のｐＨを２とし、白色固体を沈殿させた。１５時間２３℃で攪拌した後、混合物を濾過した。白色の固体を減圧下（２.７kPa）に乾燥し、エーテルで磨砕して白色固体として標題化合物（１ｇ）を得た。
m.p. 242℃。1H-NMR [600 MHz, (CD3)2SO]: δ 1.95 および 1.98(2s, 3H); 2.25(s, 3H); 3.10-3.95(m, 6H); 3.58(s, 2H); 3.89(s, 3H); 6.85(bd, J=8Hz, 1H); 6.95(t, J=7.5Hz, 1H); 7.02(bs, 1H); 7.13(t, J=7.5Hz, 1H); 7.17(d, J=7.5Hz, 1H); 7.25 および 7.28(2d, J=8Hz, 2H); 7.50-7.60(m, 2H); 7.80(d, J=7.5Hz, 1H); 8.04(d, J=8Hz, 1H); 8.48(s, 1H); 8.59(s, 1H)。MS[FAB(メタ−ニトロベンジルアルコール)]: 545[M＋H]+。
【０１３２】
実施例２
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
２３℃のエタノール（６０mL）中の１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、参考実施例７）の攪拌溶液を水酸化ナトリウム溶液（１６mL、１Ｍ）で滴下処理した。２４時間攪拌した後混合物を蒸発させ（４０℃、２.７kPa）、残存物を水（３００mL）で処理した。混合物を１０℃に冷却し、次に塩酸（２５mL、１Ｎ）で処理し、その後２０時間２３℃で放置した。得られた白色沈殿を濾過し、４５分間減圧下（４０℃、２.７kPa）で乾燥し、その後水性エタノール（４０mL）から再結晶させ、白色の結晶性粉末として標題化合物（３.２５ｇ）を得た。ｍ.ｐ.２４８℃。ＴＬＣ：ＲF＝４５／７８（シリカ上、溶離剤はジクロロメタンとメタノールの９０：１０混合物）
1H-NMR [500MHz, (CD3)2SO 373°K]: δ 2.29(s, 3H); 3.26(m, 1H); 3.50-3.65(m, 2H); 3.61(s, 2H); 3.76(m, 1H); 3.85-4.00(m, 2H); 3.91(s, 3H); 6.88(d, J=8Hz, 1H); 6.99(t, J=7.5Hz, 1H); 7.03(bs, 1H); 7.14(t, J=7.5Hz, 1H); 7.18(d, J=7.5Hz, 1H); 7.26(d, J=8.5Hz, 2H); 7.45(m, 3H); 7.55(m, 4H); 7.70(d, J=7.5Hz, 1H); 8.01(d, J=8Hz, 1H); 8.10(bs, 1H); 8.26(bs, 1H); 9.64(bs, 1H); 11.50-12.30(b, 1H)。MS[FAB(メタ−ニトロベンジルアルコール)]: 607[M＋H]+。
【０１３３】
実施例３
１−（３−カルボキシ−プロピオニル）−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
エタノール（３mL）中の１−（３−カルボキシ−プロピオニル）−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（０.３ｇ、参考実施例１０）の攪拌溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１.８mL、２０時間後に０.９mL、１Ｎ）で滴下処理した。更に２時間２０℃で攪拌した後、混合物を蒸発させた（４０℃、２.７kPa）。残存物を水（５０mL）で処理し、次に５℃に冷却し、塩酸（１０mL、１Ｎ）を滴加することによりｐＨを２とした。水溶液を酢酸エチル（５０mL）で磨砕し、白色固体として標題化合物（１３０mg）を得た。ｍ.ｐ.１８４℃。ＴＬＣ：ＲF＝０.５（シリカ上、ジクロロメタンとメタノールの５０：５０混合物で溶離）
1H-NMR [400MHz, (CD3)2SO 413°K]: δ 2.31(s, 3H); 2.50-2.60(m, 4H); 3.20(m, 1H); 3.46(m, 1H); 3.55-3.70(m, 2H); 3.63(s, 2H); 3.85-4.00(m, 2H); 3.90(s, 3H); 6.90(bd, J=8Hz, 1H); 7.01(t, J=7.5Hz, 1H); 7.04(bs, 1H); 7.15(t, J=7.5Hz, 1H); 7.20(d, J=7.5Hz, 1H); 7.26(d, J=8.5Hz, 2H); 7.54(d, J=8.5Hz, 2H); 7.66(d, J=7.5Hz, 1H); 7.98(d, J=8Hz, 1H); 8.01(bs, 1H); 8.10(bs, 1H); 9.36(bs, 1H)。MS[FAB(グリセロール＋チオグリセロール)]: 603[M＋H]+。
【０１３４】
実施例４
１−ベンゾイル−２−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
２０℃のエタノール（４mL）とアセトニトリル（４０mL）の混合物中の１−ベンゾイル−２−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０.３３ｇ、参考実施例１３）の攪拌溶液を水酸化ナトリウム水溶液（０.１５mL、１０Ｎ）で滴下処理した。６日間攪拌した後、混合物を濾過し、不溶性の明茶色の固体をアセトニトリル（５mL）で２回、次いでジクロロメタン（２.５mL）で２回磨砕し、その後乾燥した。固体を水（３０mL）に溶解し、濾過した。濾液を５℃に冷却し、塩酸（１.２mL、１Ｎ）を滴加することにより混合物のｐＨを２とした。得られた白色沈殿を濾過し、次に水（５mL）で３回、次いでジイソプロピルエーテル（１０mL）で２回洗浄し、その後減圧下（４０℃、２.７kPa）に乾燥し、オフホワイトの粉末として標題化合物（０.１３４ｇ）を得た。ｍ.ｐ.１５５℃（分解）
1H-NMR [500MHz, (CD3)2SO 383°K]: δ 2.15(m, 2H); 2.27(s, 3H); 2.96(m, 1H); 3.59(s, 2H); 3.75(m, 2H); 3.89(s, 3H); 5.32(m, 1H); 6.87(bd, J=8Hz, 1H); 6.98(t, J=7.5Hz, 1H); 7.02(d, J=1.5Hz, 1H); 7.10-7.25(m, 4H); 7.30-7.45(m, 5H); 7.52(d, J=8.5Hz, 2H); 7.67(d, J=8Hz, 1H); 7.99(d, J=8Hz, 1H); 8.15(bs, 1H); 8.21(bs, 1H); 9.55(bs, 1H)。MS(ES): 629[M＋Na]+。
【０１３５】
実施例５
１−ベンジル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
５０℃のアセトニトリル（１５０mL）とエタノール（１２５mL）の混合物中の１−ベンジル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２.９５ｇ、参考実施例１６）の攪拌溶液を水酸化ナトリウム水溶液（０.４６mL、３０％）でゆっくり滴下処理した。室温で８時間攪拌し、その後１週間穏やかに攪拌した後、混合物を濾過した。固体をジクロロメタン（３０mL）で洗浄し、次に減圧下（２.７kPa）に乾燥し、その後水（２００mL）で磨砕した。塩酸（３.５mL、１Ｍ）を添加することにより混合物を酸性化し、次に濾過して白色粉末として標題化合物（１.１６ｇ）を得た。
m.p. 255℃。1H-NMR [400MHz, (CD3)2SO]: δ 2.27(s, 3H); 2.45-2.60(m, 1H); 2.80-3.00(m, 4H); 3.49(m, 1H); 3.57(s, 2H); 3.58 および 3.68(2d, J=14Hz, 2H); 3.90(s, 3H); 6.85(bd, J=8Hz, 1H); 6.95(bt, J=7Hz, 1H); 7.02(bs, 1H); 7.05-7.20(m, 2H); 7.20-7.30(m, 3H); 7.30-7.40(m, 4H); 7.52(bd, J=8Hz, 2H); 7.82(bd, J=8Hz, 1H); 8.04(d, J=8Hz, 1H); 8.48(bs, 1H); 8.59(bs, 1H); 10.07(bs, 1H)。MS(LSIMS): 593[M＋H]+。
【０１３６】
実施例６
１−アセチル−２−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
エタノール（１００mL）中の１−アセチル−２−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２.２ｇ、参考実施例１８）の攪拌溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５.７mL、１Ｍ）で滴下処理した。２０時間室温で攪拌した後、混合物を減圧下（２.７kPa）４０℃で蒸発させた。残存物を水（３００mL）で磨砕し、この混合物を酢酸エチル（５０mL）で洗浄した。塩酸（６.５mL、１Ｍ）を添加することにより水層のｐＨを２とした。得られた白色固体を遠心分離（３０００rpm，５分間）し、次に減圧下に乾燥して白色固体として標題化合物（１.５６ｇ）を得た。ｍ.ｐ.２０４℃
1H-NMR [250MHz, (CD3)2SO]: δ 1.60-2.20(ベリーブロードバンド, 3H); 2.13(m, 2H); 2.29(s, 3H); 2.89(m, 1H); 3.60(s, 2H); 3.72(m, 2H); 3.91(s, 3H); 5.19(bs, 1H); 6.88(dd, J=8 および 2Hz, 1H); 6.97(dt, J=7.5 および 1Hz, 1H); 7.03(d, J=2Hz, 1H); 7.10-7.25(m, 4H); 7.57(ベリーブロードバンド, J=7.5Hz, 2H); 7.72(bd, J=7.5Hz, 1H); 8.01(d, J=8Hz, 1H); 8.29(bs, 1H); 8.32(bs, 1H); 9.76(bs, 1H)。MS(ES): 567(M＋Na+)。
【０１３７】
実施例７
(−) １−ベンゾイル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
２３℃のテトラヒドロフラン（３mL）とメタノール（４mL）の混合物中のＮ−｛４−［１−ベンゾイル−４−（１０,１０−ジメチル−３,３−ジオキソ−３１ ６−チア−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０ １,５］デカン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセトアミド（０.１８７ｇ、参考実施例２１、ジアステレオマーＢ）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（０.４mL、１Ｍ）で処理した。２０時間２３℃で攪拌した後、反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。残存する水溶液を酢酸エチル（２５mL）で２回洗浄し、次に５℃に冷却し、その後濃塩酸（０.５mL）で処理した。３時間２３℃で攪拌した後、白色沈殿を濾過し、逆相クロマトグラフィー［２００μのフィルターを通して濾過した粗製の試料１５０mgとアセトニトリル１.６mLから調製した母液の溶液０.５mLを３回連続して注入；カラムＵＰ３ＯＤＢ.１０Ｍ， Uptishere, Ｃ−１８，３μ ＯＤＢ，１０mm ＩＤ×１００mm Ｌ (Interchim, Montlucon, France)；勾配溶離条件はアセトニトリルと水の混合物で０〜１０分は９３：３、１１〜２０分で５７：４３まで上昇、次の１５分間は５７：４３；流量３mL／分；ＵＶ検出は２５４nm］に付した。ＲF＝１７／５３（ＲＰ−ＴＬＣ Ｃ１８ Merck, ＃１.１５６８５, Darmstadt, Germany, アセトニトリル：水、５０：５０，ｖ／ｖ）の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下（２.７kPa）に濃縮し、白色固体として標題化合物（５３mg）を得た。
1H-NMR [400MHz, (CD3)2SO], 周囲温度におけるロータマー混合物]: δ 2.26(s, 3H); 3.20-3.40(m, 1H); 3.45-3.60(m, 2H); 3.57 および 3.59(2s, all of 2H); 3.72(m, 2H); 3.89 および 3.90(2s, all of 3H); 3.90-4.05(m, 1H); 6.85(m, 1H); 6.95(bt, J=7.5Hz, 1H); 7.01 および 7.03(2 bs, all of 1H); 7.10-7.20(m, 2H); 7.24(d, J=8Hz, 1H); 7.30(bd, J=8Hz, 1H); 7.40-7.60(m, 7H); 7.80(d, J=8Hz, 1H); 8.00-8.10(m, 1H); 8.48(bs, 1H); 8.59(bs, 1H); 10.08 および 10.11(2 bs, 1Hのすべて); 12.40-12.80(ベリー bs, 1H)。MS(LSIMS): 607[M＋H]+。[α]D -41.1 (c=0.51, ジメチルスルホキシド)。
【０１３８】
実施例８
４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
酢酸（１０mL）中の１−ベンジル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（０.４ｇ、実施例５）の溶液を２０時間２水酸化パラジウム（０.４ｇ）の存在下２０℃３０barで水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸で洗浄した。合わせた濾液と洗液を蒸発させ、残存するオレンジ色の油状物を２０時間酢酸エチル（５０mL）と共に攪拌し、その後濾過して白色粉末として標題化合物（０.２１ｇ）を得た。
m.p. 218℃。1H-NMR [500MHz, (CD3)2SO plus a few drops of CD3COOD, 383°K: δ 1.89(ブロードバンド, 1H); 2.26(s, 3H); 3.16(ベリーブロードバンド, 2H); 3.50-3.70(ベリーブロードバンド, 3H); 3.60(s, 2H); 3.89(s, 3H); 6.86(bd, J=8Hz, 1H); 6.95(bt, J=7.5Hz, 1H); 7.01(bs, 1H); 7.05-7.20(m, 2H); 7.27(bd, J=8Hz, 2H); 7.56(bd, J=8Hz, 2H); 7.72(bd, J=8Hz, 1H); 8.01(d, J=8Hz, 1H)。MS(LSIMS): 503[M＋H]+。
【０１３９】
参考実施例１
１−アセチル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、２３℃の無水テトラヒドロフラン（８０mL）中の［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−酢酸（１.６３ｇ、国際特許出願ＷＯ ９６／２２９６６の実施例５２Ｂに記載の通り調製）の攪拌溶液をベンゾトリアゾール−１イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２.３ｇ）で処理した。１時間攪拌した後、混合物を１−アセチル−４−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１.４３ｇ、参考実施例２）、次いでトリエチルアミン（２.９２mL）およびジメチルアミノピリジン（０.１ｇ）で処理した。得られた混合物を更に２０時間２３℃で攪拌し、その後、蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。残存物を酢酸エチル（２００mL）で処理し、得られた溶液を２回水（２００mL）で、次いで塩水（１００mL）、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に減圧下（４０℃、２.７kPa）に蒸発させた。残存する白色の泡状物を２０時間ジエチルエーテル（５０mL）で磨砕し、そして不溶の物質をシリカ上のクロマトグラフィー（５００ｇ、０.０４５〜０.０２０mm粒径、内径６０mmのステンレスカラム）に付し、ジクロロメタンとメタノール（９５：５、ｖ／ｖ）の混合物を用いて１００mL／分で溶離し、白色の泡状固体として標題化合物（１.６２ｇ）を得た。ＴＬＣ：ＲF＝５０／７４［シリカ上、ジクロロメタンとメタノール（９５：５，Ｖ／Ｖ）の混合物で溶離）
1H-NMR [400MHz, (CD3)2SO]: δ 1.00-1.15(m, 3H); 1.96 および 1.99(2s, 3H); 2.26(s, 3H); 3.15-3.70 および 3.80-4.00(2m, 6H); 3.58(s, 2H); 3.90(s, 3H); 4.02(m, 2H); 6.86(dd, J=8 および 1.5Hz, 1H); 6.95(bt, J=7.5Hz, 1H); 7.02(d, J=1.5Hz, 1H); 7.10-7.20(m, 2H); 7.27(m, 2H); 7.56(m, 2H); 7.81(d, J=7.5Hz, 1H); 8.05(d, J=8Hz, 1H); 8.48(s, 1H); 8.59(s, 1H); 10.12 および 10.13(2s, 1H)。MS[DCI(反応ガス, アンモニア)]: 573[M＋H]+。
【０１４０】
参考実施例２
１−アセチル−４−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル（６９mL）中の１−アセチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１.８２ｇ、参考実施例３）の攪拌溶液を塩化スズ（６.７ｇ）で少しづつ処理し、混合物を７０℃に加熱した。８時間後、混合物を２５℃に冷却し、次に氷水（３００mL）で処理した。新しく調製した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）を添加することにより混合物のｐＨを９とし、得られた白色の懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾液を分離し、水層を２回酢酸エチル（５０mL）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に蒸発（４０℃、２.７kPa）させ、オレンジ色の油状物として得られた標題化合物（１.５８ｇ）を更に精製することなく使用した。ＴＬＣ：ＲF＝５４／８５［シリカプレート上、ジクロロメタンとメタノール（９０：１０，ｖ／ｖ）の混合物で溶離］
1H-NMR [400MHz, (CD3)2SO]: δ 1.00-1.15(m, 3H); 1.95 および 1.97(2s, 3H); 3.05-3.95(m, 6H); 4.02(m, 2H); 4.97 および 4.99(2bs, 2H); 6.52(m, 2H); 6.94 および 6.98(2d, J=8.5Hz, 2H)。MS[EI]: 276[M]+。
【０１４１】
参考実施例３
１−アセチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥ジクロロメタン（４０mL）中の４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、参考実施例４）の攪拌溶液を２３℃のトリエチルアミン（１.２mL）で処理した。５分間攪拌した後、混合物をジクロロメタン（３mL）中のアセチルクロリド（０.６２mL）の溶液で滴下処理し、更に２時間攪拌した後、混合物をトリエチルアミン（１mL）で処理した。攪拌を１５分継続した後、反応混合物を水（１００mL）で処理した。有機層を分離させ、塩酸（５０mL、１Ｎ）、次いで水（５０mL）で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発（４０℃、２.７kPa）させ、茶色の油状物として標題化合物（１.８２ｇ）を得た。ＴＬＣ：ＲF＝６５／８０［シリカプレート上、ジクロロメタンとメタノール（９０／１０，ｖ／ｖ）の混合物で溶離］
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.05-1.25(m, 3H); 2.08 および 2.10(2s, 3H); 3.24(m, 1H); 3.45-4.20(m, 5H); 4.10(m, 2H); 7.43(m, 2H); 8.20(m, 2H)。MS(EI): 306[M]+。
【０１４２】
参考実施例４
４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２５℃のジオキサン（３０mL）中の４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−ビニルエステル（６ｇ、参考実施例５）の攪拌溶液を塩酸（１５mL、４Ｎ）で滴下処理した.２時間攪拌した後、混合物を更に塩酸（１５mL、４Ｎ）で処理し、攪拌を更に２時間２５℃で継続した。反応混合物を蒸発（４０℃、２.７kPa）させ残存物を４５分間エタノール（３０mL）と共に還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発させ、残存物を２０時間ジエチルエーテル（１００mL）で磨砕し、白色固体として標題化合物（４.３ｇ）を得た。ＴＬＣ：ＲF＝２５／７０［シリカプレート上、ジクロロメタンとメタノール（９０：１０，ｖ／ｖ）の混合物で溶離］
1H-NMR [400MHz, (CD3)2SO]: δ 1.09(t, J=7Hz, 3H); 3.25-3.85(3m, 6H); 4.05(m, 2H); 7.76(d, J=8.5Hz, 2H); 8.24(d, J=8.5Hz, 2H); 9.90(b, 2H)。MS(EI): 264[M]+。
【０１４３】
参考実施例５
４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−ビニルエステル
２５℃アルゴン雰囲気下の１,２−ジクロロエタン（２５mL）中の１−ベンジル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（９.５６ｇ、参考実施例６）の攪拌溶液をビニルクロロホルメート（２.５mL）で滴下処理した。得られた混合物を２０時間還流下に加熱し、その後蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。残存物をシリカ（０.０４５−０.０２０mm粒径）上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサンと酢酸エチル（５０：５０、ｖ／ｖ）の混合物で溶離し、白色固体として標題化合物（８.３８ｇ）を得た。
1H-NMR [500MHz, (CD3)2SO]: δ 1.07(m, 3H); 3.35-3.70 および 3.70-4.00(2m, 6H); 4.03(m, 2H); 4.54 および 4.56(2d, J=6Hz, 1H); 4.79 および 4.85(2d, J=14Hz, 1H); 7.16(dd, J=14 および 6Hz, 1H); 7.69(d, J=8Hz, 2H); 8.23(d, J=8Hz, 2H)。MS(EI): 334[M]+。
【０１４４】
参考実施例６
１−ベンジル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２３℃のジクロロメタン（２００mL）中の４−ニトロエチルシンナメート（１０ｇ）の攪拌溶液をＮ−（ブトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１０ｇ、Tetrahedron Letters, 1996, 37(43), p7743-7744に記載の通り調製）で処理し、その直後にトリフルオロ酢酸（０.２５mL）で処理した。２０時間２５℃で攪拌した後、更にトリフルオロ酢酸（０.５mL）を添加し、更に２０時間攪拌を継続した。反応混合物を５℃に冷却し、次に炭酸ナトリウム（５ｇ）で処理し、その後濾過した。濾液を減圧下（４０℃、２.７kPa）に濃縮し、次に無水エタノール（２５０mL）、次いでシュウ酸（４.１ｇ）で処理した。混合物を１０分間磨砕し、次に２０時間２５℃で放置した。得られた白色結晶性固体を濾過し、次にエタノール（１０mL）で２回洗浄し、乾燥し、水（６００mL）で処理した。３０分間かけて重炭酸カリウム（１０ｇ）を添加することにより混合物のｐＨを６〜７とし、次に酢酸エチル（４００mL）で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発（４０℃、２.７kPa）させ、オレンジ色の油状物として標題化合物（９.３６ｇ）を得た。
1H-NMR [400MHz, (CD3)2SO]: δ 1.14(t, J=7Hz, 3H); 2.63(m, 1H); 2.85(m, 1H); 2.99(m, 2H); 3.14(m, 1H); 3.66(AB システム, J=13Hz, 2H); 3.65-3.80(m, 1H); 4.07(m, 2H); 7.20-7.40(m, 5H); 7.63(d, J=8.5Hz, 2H); 8.18(d, J=8.5Hz, 2H)。MS(EI): 354[M]+。
【０１４５】
参考実施例７
１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２３℃アルゴン雰囲気下の無水テトラヒドロフラン（１４０mL）中の［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−酢酸（５.１ｇ）の攪拌溶液をベンゾトリアゾール−１イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８.６１ｇ）で処理した。１時間攪拌した後、混合物を１−ベンゾイル−４−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５.４８ｇ、参考実施例８）次いでトリエチルアミン（９.１mL）、ジメチルアミノピリジン（０.２ｇ）およびジメチルホルミアミド（５mL）で処理した。得られた混合物を２日間２３℃で攪拌し、その後蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。残存物を酢酸エチル（３００mL）で処理し、得られた溶液を水（２００mL）で２回、塩酸（２００mL、１Ｎ）で２回、次いで重炭酸ナトリウム水溶液（２００ml、１０％）で２回、ついで塩水（１００ml）、ついで水（１００ml）で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。得られた白色泡状物を２０時間ジエチルエーテル（５０mL）で磨砕し、白色粉末として標題化合物（９.６ｇ）を得た。
m.p. 130℃。1H-NMR [500MHz, (CD3)2SO 383°K]: δ 1.15(t, J=7Hz, 3H); 2.30(s, 3H); 3.33(m, 1H); 3.50-3.70(m, 2H); 3.62(s, 2H); 3.77(m, 1H); 3.85-4.00(m, 2H); 3.91(s, 3H); 4.10(q, J=7Hz, 2H); 6.89(bd, J=8Hz, 1H); 6.95-7.05(m, 1H); 7.04(d, J=2Hz, 1H); 7.15(t, J=8Hz, 1H); 7.20(d, J=7.5Hz, 1H); 7.25(d, J=8Hz, 2H); 7.45(m, 3H); 7.54(m, 4H); 7.69(d, J=8Hz, 1H); 8.01(d, J=8Hz, 1H); 8.16(s, 1H); 8.22(s, 1H); 9.56(s, 1H)。MS[DCI(反応ガス, アンモニア)]: 635[M＋H]+。
【０１４６】
参考実施例８
４−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンゾイル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２４℃の酢酸エチル（３２４mL）とエタノール（７８mL）の混合物中の１−ベンゾイル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、参考実施例９）の攪拌溶液を塩化スズ（３０.６５ｇ）で少し少しずつ処理し、その後４時間８０℃で加熱した。２４℃に冷却した後、混合物を水（４００ml）、次いで重炭酸ナトリウム水溶液（１２５mL、５％）で処理し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（３００mL）で２回洗浄した。濾液から水層を分離し、酢酸エチル（３００mL）で２回抽出した。あわせた有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。残存物をジエチルエーテル（１００mL）で磨砕し、白色粉末として標題化合物（５.４８ｇ）を得た。
1H-NMR [250MHz, (CD3)2SO 373°K]: δ 1.14(t, J=7Hz, 3H); 3.24(m, 1H); 3.40-3.60(m, 2H); 3.73(dd, J=11 および 8.5Hz, 1H); 3.80-4.00(m, 2H); 4.08(q, J=7Hz, 2H); 6.58(d, J=8Hz, 2H); 6.98(d, J=8Hz, 2H); 7.40-7.60(m, 5H)。MS(EI): 338[M]+。
【０１４７】
参考実施例９
１−ベンゾイル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２３℃の塩化メチレン（１００mL）中の４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７.５ｇ、参考実施例４）の攪拌溶液をトリエチルアミン（５.８mL）で滴下処理した。１５分攪拌した後、混合物を塩化メチレン（３.５mL）中のベンゾイルクロリド［別の容器で、２３℃の塩化メチレン（１５mL）中の安息香酸（５ｇ）の攪拌溶液をオキサリルクロリド（５mL）で処理し、２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させることにより調製］の溶液で滴下処理した。得られた暗茶色の混合物を２３℃で１.５時間攪拌し、次に濾過した。濾液を順次水（１００mL）、次に２回塩酸（１００ml、１Ｎ）、次いで塩水（１００ml）、ついで水（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に蒸発（４０℃、２.７kPa）させ、粘稠な油状物として標題化合物（１０ｇ）を得た。
1H-NMR [400MHz, (CD3)2SO 383°K] δ 1.13(t, J=7Hz, 3H); 3.49(m, 1H); 3.65(m, 1H); 3.75-3.90(m, 2H); 3.90-4.20(m, 2H); 4.09(m, 2H); 7.40-7.65(m, 5H); 7.66(d, J=8.5Hz, 2H); 8.19(d, J=8.5Hz, 2H)。MS[DCI(反応ガス, アンモニア)]: 369[M＋H]+, 386[M＋NH4]+。
【０１４８】
参考実施例１０
１−（３−エトキシカルボニル−プロピオニル）−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２０℃アルゴン雰囲気下の無水テトラヒドロフラン（５mL）中の［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−酢酸（１.１８９ｇ、国際特許出願ＷＯ ９６／２２９６６の実施例５２Ｂに記載の通り調製）の攪拌溶液をベンゾトリアゾール−１イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０.３１８ｇ）で処理した。２０分後、混合物を４−（４−アミノ−フェニル）−１−（３−エトキシカルボニル−プロピオニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５.４８ｇ、参考実施例１１）、次いでトリエチルアミン（０.３４mL）およびジメチルアミノピリジン（０.００７ｇ）で処理した。得られた混合物を２０時間２０℃で攪拌し、その後、蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。残存物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、得られた溶液を水（５０mL）、次いでクエン酸（５０mL、１Ｎ）、次いで重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL、１０％）、次いで塩水（５０mL）、ついで水（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に蒸発（４０℃、２.７kPa）させ、オフホワイトの粉末として標題化合物（０.３ｇ）を得た。ＴＬＣ：ＲF＝３３／６６［シリカプレート上、ジクロロメタンとメタノール（９０：１０，ｖ／ｖ）の混合物で溶離］
1H-NMR [250MHz, (CD3)2SO 373°K]: δ 1.13(t, J=7Hz, 3H); 1.21(t, J=7Hz, 3H); 2.29(s, 3H); 2.55(bs, 4H); 3.20-3.75(b, 4H); 3.60(s, 2H); 3.80-4.10(b, 2H); 3.90(s, 3H); 4.09(m, 4H); 6.87(dd, J=8.5 および 2Hz, 1H); 6.98(t, J=7.5Hz, 1H); 7.03(d, J=2Hz, 1H); 7.10から7.25(m, 2H); 7.25(d, J=8.5Hz, 2H); 7.56(d, J=8.5Hz, 2H); 7.71(d, J=8Hz, 1H); 8.02(d, J=8.5Hz, 1H); 8.28(bs, 1H); 8.31(bs, 1H); 9.74(bs, 1H)。MS(ES): 681[M＋Na]+。
【０１４９】
参考実施例１１
４−（４−アミノ−フェニル）−１−（３−エトキシカルボニル−プロピオニル） −ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
酢酸（５mL）中の１−（３−エトキシカルボニル−プロピオニル）−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０.３３ｇ、参考実施例１２）の溶液および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.１ｇ）を２０時間窒素雰囲気下（１bar）で攪拌し、次にセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発（４０℃、２.７kPa）させ、油状物として標題化合物（０.２１８ｇ）を得た。ＭＳ［ＤＣＩ（反応ガス、アンモニア）］：３６３[Ｍ＋Ｈ]+
【０１５０】
参考実施例１２
１−（３−エトキシカルボニル−プロピオニル）−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２０℃のジクロロメタン（６mL）中の４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０.３ｇ、参考実施例４）およびトリエチルアミン（０.４２mL）の攪拌混合物をエチルスクシニルクロリド（０.１８ｇ）で滴下処理した。２０時間攪拌した後、溶液を２回水（５０mL）、次いで２回塩水（５０mL）、ついで水（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発（４０℃、２.７kPa）させ、明茶色の油状物として標題化合物（０.３ｇ）を得た。ＴＬＣ：ＲF＝５１／８１［シリカプレート上、ジクロロメタンとメタノール（９０：１０，ｖ／ｖ）の混合物で溶離］。ＭＳ［ＤＣＩ（反応ガス、アンモニア）］：３９３[Ｍ＋Ｈ]+
【０１５１】
参考実施例１３
１−ベンゾイル−２−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２０℃アルゴン雰囲気下の無水テトラヒドロフラン（６０mL）中の［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−酢酸（１.３５ｇ、国際特許出願ＷＯ ９６／２２９６６の実施例５２Ｂに記載の通り調製）の攪拌溶液をベンゾトリアゾール−１イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２.０４ｇ）で処理した。１０分間攪拌した後、混合物を２−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンゾイル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１.５ｇ、参考実施例１４）ついでトリエチルアミン（１.７７mL）およびジメチルアミノピリジン（０.０５１ｇ）で処理した。得られた混合物を６０時間２０℃で攪拌し、次に蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。残存物を酢酸エチル（１５０mL）に溶解し、溶液を水（１００mL）、次いで重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL、１０％）、次いで水（５０mL）で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。残存物をシリカ（２００ｇ、０.０４５〜０.０２０mm粒径）上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサンと酢酸エチル（３０：７０、ｖ／ｖ）の混合物で溶離し、オフホワイトの粉末として標題化合物（０.３３ｇ）を得た。ＭＳ［ＤＣＩ（反応ガス、アンモニア）］：６２１[Ｍ＋Ｈ]+
【０１５２】
参考実施例１４
２−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンゾイル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび２−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンゾイル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
還流温度のエタノール（１５０mL）と塩酸（１１７mL、３Ｎ）の混合物中の１−ベンゾイル−２−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（８.３ｇ、参考実施例１５）の攪拌溶液をスズ片（８.３ｇ）で処理した。１時間後、混合物を２０℃に冷却し、次に水（３００mL）で処理し、その後重炭酸カリウム（１０ｇ）を添加することにより混合物のｐＨを８とした。混合物を酢酸エチル（３００mL）で磨砕し、セライトパッドで濾過した。濾液から水層を分離させ、酢酸エチル（３００mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。残存物を内径６０mmのカラムを用いたシリカ（５００ｇ、０.０２０〜０.０４５mm粒径）上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノール（９８：２、ｖ／ｖ）の混合物を用いて１２０mL／分で溶離し、ＮＭＲスペクトルで測定した場合に１／３メチルエステル：２／３エチルエステルの比率で標題化合物（２.６４ｇ）を得た。
1H-NMR [300MHz, (CD3)2SO 383°K]: δ 1.04(t, J=7Hz, 2H); 2.00-2.45(m, 2H); 3.39(s, 1H); 3.40-4.00(m, all 3H); 3.80-4.00(m, 1.3H); 4.64(b, 2H); 5.18(m, 1H); 6.51(m, 2H); 6.75(m, 2H); 7.20-7.45(m, 5H)。MS(EI): 338[M]+ (エチルエステル); 324[M]+ (メチルエステル)。
【０１５３】
参考実施例１５
１−ベンゾイル−２−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
４５℃のテトラヒドロフラン（４４０mL）中の（４−ニトロ−ベンジリデン）−トリメチルシラニルメチル−アミン（２２ｇ、Chem. Pharm. Bull. 31(11), p. 3939, 1893に記載の通り調製）の攪拌溶液をテトラヒドロフラン（５００ml）中のベンゾイルクロリド（１０.１mL）およびメチルアクリレート（９.３mL）の混合物で１.５時間かけて滴下処理した。４５℃で２.５時間攪拌した後、混合物を２０℃にも℃、その後蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。残存物を酢酸エチル（８００mL）に溶解し、溶液を塩酸（５００mL、１Ｎ）、次いで水酸化ナトリウム水溶液（５００mL、１Ｎ）、次いで水（５００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発（４０℃、２.７kPa）させた。残存物を内径６０mmのカラムを用いたシリカ（５００ｇ、０.０２０〜０.０４５mm粒径）上のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサンと酢酸エチル（８０：２０、ｖ／ｖ）の混合物を用いて１００mL／分で溶離し、黄色味を帯びた粉末として標題化合物（８.３３ｇ）を得た。
1H-NMR [500MHz, (CD3)2SO 373°K]: δ 2.19(m, 1H); 2.32(m, 1H); 3.34(s, 3H); 3.70(m, 2H); 4.03(m, 1H); 5.52(m, 1H); 7.35-7.50(m, 7H); 8.12(d, J=8.5Hz, 2H)。MS(EI): 354[M]+。
【０１５４】
参考実施例１６
１−ベンジル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２.２７ｇ、参考実施例１７）、３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−酢酸（２.２０ｇ）およびベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−と反応スキーム（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３.０９ｇ）の攪拌溶液をテトラヒドロフラン（２０mL）中のトリエチルアミン（３.５８mL）および４−ジメチルアミノピリジン（８５.５mg）の混合物で処理した。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、次に水（２００mL）で洗浄し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml、１０％）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に減圧下（２.７kPa）に濃縮した。残存物をシリカ（５００ｇ、２０〜４５μm）上のクロマトグラフィーに付しシクロヘキサンと酢酸エチル（７０：３０、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶離した。ＲF＝８０／１２４（薄層クロマトグラフィープレート、ref. ＃05719, Merck KGaA 64271 Darmstatd, Germany, 70：30, シクロヘキサン：酢酸エチル、ｖ／ｖ）の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下（２.７kPa）に濃縮し、オフホワイトの粉末として標題化合物（２.９５ｇ）を得た。
【０１５５】
参考実施例１７
１−ベンジル−４−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、参考実施例６）、スズ（２５.１２ｇ）、塩酸（２３０ml、３Ｍ）およびエタノール（２３０ml）の混合物を１時間還流下に加熱した。室温に冷却した後、固体の炭酸ナトリウムを添加することにより混合物のｐＨを９とした。次に混合物を水で希釈して最終容量１０００mLとし、次にセライトパッドで濾過した。透明な濾液を酢酸エチル（１０００mL）で２回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に蒸発させた。粗製の残存物をProchrom LC60カラム、４０cmシリカ床、２０〜４５μmを用いたクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサンと酢酸エチル（７０：３０，ｖ／ｖ）の混合物を用いて１００cm3／分の流量で溶離した。ＲF＝６０／１７１（薄層クロマトグラフィープレート、ref. ＃05719, Merck KGaA 64271 Darmstatd, Germany, 70：30, シクロヘキサン：酢酸エチル、ｖ／ｖ）の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下（２.７kPa）に濃縮し、黄色の油状物として標題化合物（７.２２ｇ）を得た。
【０１５６】
参考実施例１８
１−アセチル−２−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（６０mL）中の３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−酢酸（１.７３ｇ、国際特許出願ＷＯ ９６／２２９６６の実施例５２Ｂに記載の通り調製）の攪拌溶液をベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２.７ｇ）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（７３mg）、ついでトリエチルアミン（３.１ml）、ついで１−アセチルー２−（４−アミノーフェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１.７ｇ、参考実施例１９）で処理した。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を水（１００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（１００mL）で三回抽出した。勇気抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に蒸発させた。残存物をシリカ（２０〜４５μm）上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノール（９５：５，ｖ／ｖ）の混合物で溶離した。ＲF＝３２／１４４１（薄層クロマトグラフィープレート、ref. ＃05719, Merck KGaA 64271 Darmstatd, Germany, ジクロロメタン：メタノール９５：５ ｖ／ｖの混合物で溶離）の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下（２.７kPa）に濃縮し、白色の粉末として標題化合物（２.２ｇ）を得た。
【０１５７】
参考実施例１９
１−アセチル−２−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（１５０mL）中の１−アセチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、参考実施例２０）および１０％Ｐｄ／Ｃの攪拌溶液を室温で４時間大気圧下に水素化し、次にセライトパッドで濾過した。フィルターパッドをエタノール（５０mL）で洗浄し、合わせた濾液と洗液を蒸発させた。残存物をシリカ（３３０ｇ、２０〜４５μm、０.６bar）上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノール（９５：５、ｖ／ｖ）の混合物で溶離した。ＲF＝１６／６３（薄層クロマトグラフィープレート、ref. ＃05719, Merck KGaA 64271 Darmstatd, Germany, ジクロロメタン：メタノール ９５：５ ｖ／ｖ）の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下（２.７kPa）に蒸発させ、標題化合物（１.７１ｇ）を得た。
【０１５８】
参考実施例２０
１−アセチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
４０℃のテトラヒドロフラン（１２０mL）中の（４−ニトロ−ベンジリデン）−トリメチルシラニルメチル−アミン（３.２ｇ）の攪拌溶液をテトラヒドロフラン（６０mL）中のアセチルクロリド（１mL）およびエチルアクリレート（１.６mL）の溶液で処理した。２０時間４０℃で攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。残存する油状物を酢酸エチル（３００mL）および水（１００mL）で処理し、次に混合物を２０時間攪拌した。有機層を２回水（１００mL）で洗浄し、乾燥し、減圧下（２.７kPa）に濃縮した。残存物をシリカ（７００、２０〜４５μm、０.６bar）上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサンと酢酸エチル（９０：１０，ｖ／ｖ）の混合物で溶離し、標題化合物を得た。ＲF＝３７／１６２、薄層クロマトグラフィープレート、ref. ＃05719, Merck KGaA 64271 Darmstatd, Germany。
【０１５９】
参考実施例２１
Ｎ−｛４−［１−ベンゾイル−４−（１０,１０−ジメチル−３,３−ジオキソ−３１ ６−チア−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０ １,５］デカン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセトアミド（ジアステレオマーＡ）およびＮ−｛４−［１−ベンゾイル−４−（１０,１０−ジメチル−３,３−ジオキソ−３１ ６−チア−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０ １,５］デカン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセトアミド（ジアステレオマーＢ）
２３℃のジメチルホルムアミド（１０mL）中のラセミ体１−ベンゾイル−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２ｇ、参考実施例２２）の溶液をジメチルホルムアミド（１０mL）中のカンファースルテーム（０.７０９ｇ）の溶液、次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１.３ｇ）、次いでトリエチルアミン（１０mL）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（５０mg）で処理した。２０時間２３℃で攪拌した後、反応混合物を水（５００mL）で希釈し、この混合物に塩酸（１０Ｍ）を添加することにより酸性化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下（２.７kPa）に乾燥し、粗生成物２ｇを得た。この物質の一部（０.５ｇ）をジクロロメタン（２.５mL）および２−プロピルアルコール（５０μＬ）に溶解したものをクロマトグラフィーに付し、その際、Dynamax 60-A Silica Preparative Colum Module, ８μ、２１.４ ＩＤ×２５０mm Ｌ，Ref＃83-121-CをDynamax 60-A Silica Preparative Guard Module, ８μ，２１.４ ＩＤ×５０mm Ｌ，Ref＃ 83-121-Gと組み合わせて使用（Rainin Instrument Company, Mack Road, Box 4026, Woburn, MA 01888-4026）し、そして、溶離剤としてはジクロロメタンと２−プロピルアルコールの混合物（９６：４、ｖ／ｖ）を流量１０mL／分で用い、ＵＶ検出は２５４nmで行ない、一方、他に２検体（０.１ｇ）を同様のクロマトグラフィー条件に付し、その際には溶離剤としては０〜４０分はジクロロメタンと２−プロピルアルコール（９８：２、ｖ／ｖ）の混合物を１０mL／分の流量で、次いで５５〜９０分はジクロロメタンと２−プロピルアルコール（９６：４、ｖ／ｖ）の混合物を用いて以下の物質を得た。

【０１６０】
(ｉ) Ｎ−｛４−［１−ベンゾイル−４−（１０,１０−ジメチル−３,３−ジオキソ−３１ ６−チア−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０ １,５］デカン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセトアミド、ジアステレオマーＡ（０.１９ｇ）。ＨＰＬＣ：ＲT＝７.１３分（Dynamax 60-A Silica Analytical Guard Module, ８μ，４.６×２５０mm Ｌ，Ref＃ 83-101-CをDynamax 60-A Silica Analytical Guard Module, ８μ，４.６×５０mm Ｌ，Ref＃ 83-101-Gと組み合わせて使用（Rainin Instrument Company, Mack Road, Box 4026, Woburn, MA 01888-4026）；溶離剤はジクロロメタンと２−プロピルアルコール（９６：４，ｖ／ｖ）の混合物；流量０.５mL／分；ＵＶ検出は２５４nm）
1H-NMR [400MHz, (CD3)2SO, 383°K]: δ 0.96(s, 3H); 1.04(s, 3H); 1.30(m, 1H); 1.47(m, 1H); 1.70-2.05(m, 5H); 2.29(s, 3H); 3.55-3.65(m, 3H); 3.61(s, 2H); 3.74(d, J=14.5Hz, 1H); 3.75-3.95(m, 3H); 3.91(s, 3H); 4.00(m, 1H); 4.10(m, 1H); 6.89(dd, J=8 および 2Hz, 1H); 7.00(bt, J=8Hz, 1H); 7.04(d, J=1.5Hz, 1H); 7.10-7.25(m, 2H); 7.22(d, J=8.5Hz, 1H); 7.40-7.60(m, 7H); 7.70(bd, J=8Hz, 1H); 8.01(d, J=8Hz, 1H); 8.17(bs, 1H); 8.23(bs, 1H); 9.57(bs, 1H)。MS(LSIMS): 804[M＋H]+。
【０１６１】
(ii) Ｎ−｛４−［１−ベンゾイル−４−（１０,１０−ジメチル−３,３−ジオキソ−３１ ６−チア−４−アザ−トリシクロ［５.２.１.０ １,５］デカン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセトアミド、ジアステレオマーＢ（０.１８７ｇ）。ＨＰＬＣ：ＲT＝８.３２分
1H-NMR [400MHz, (CD3)2SO, 383°K]: δ 0.77(s, 3H); 0.91(s, 3H); 1.27(m, 1H); 1.41(m, 1H); 1.65-2.00(m, 5H); 2.29(s, 3H); 3.50-3.95(m, 7H); 3.60(s, 2H); 3.91(s, 3H); 3.95-4.05(m, 2H); 6.87(dd, J=8 および 2Hz, 1H); 6.99(bt, J=8Hz, 1H); 7.03(d, J=1.5Hz, 1H); 7.10-7.25(m, 2H); 7.23(d, J=8.5Hz, 2H); 7.40-7.60(m, 7H); 7.69(bd, J=8Hz, 1H); 8.00(d, J=8Hz, 1H); 8.18(bs, 1H); 8.23(bs, 1H); 9.58(bs, 1H)。MS(LSIMS): 804[M＋H]+。
【０１６２】
in vitroおよびin vivoの試験法
１．フィブロネクチンおよびＶＣＡＭへのＶＬＡ依存性細胞接着に対する化合物の抑制作用
１.１ ＲＡＭＯＳ細胞の代謝標識
ＲＡＭＯＳ細胞（前Ｂ細胞系統、ECACC、Porton Down、UKより入手）を５％ウシ胎児血清（FCS，Gibco，UK）を添加したＲＰＭＩ培地（Gibco、UK）中で培養する。試験前に細胞を０.５０×１０6細胞／mL ＲＰＭＩの濃度で懸濁し、３７℃で１８時間４００μCi／１００mL [３Ｈ]−メチオニン（Amersham，UK）で標識する。
【０１６３】
１.２ 接着試験のための９６穴プレート調製
Cytostarプレート（Amersham, UK）に３μg／mLのヒト可溶性ＶＣＡＭ−１（R&D Systems Ltd, UK）または２８.８μg／mLのヒト組織フィブロネクチン（Sigma, UK）の何れかを５０μL／ウェルの比率でコーティングした。対照群の非特異的結合ウェルには５０μLのリン酸塩緩衝食塩水を添加した。次にプレートを一夜２５℃のインキュベーター中に放置して乾燥させた。翌日１％ＢＳＡ（Sigma, UK）を添加したPucks緩衝液（Gibco, UK）２００μ／ウェルでプレートをブロッキングした。プレートを２時間暗所室温で放置した。次にブロッキング緩衝液を廃棄し、プレートを反転させティッシュペーパー上で穏やかに叩くことによりプレートを乾燥させた。５mM塩化マンガン（インテグリン受容体活性化のため、Sigma，UK）および０.２％ＢＳＡ（Sigma，UK）を添加したPucks緩衝液中３.６％のジメチルスルホキシド５０μL／ウェルをプレート上の適切な対照試験結合および非特異的結合試験のウェルに添加した。５mM塩化マンガンおよび０.２％ＢＳＡを添加したPucks緩衝液中３.６％ジメチルスルホキシドで希釈した適切な濃度の被験化合物５０μL／ウェルを被験ウェルに添加した。
【０１６４】
代謝標識細胞を上記の通り塩化マンガンおよびＢＳＡ添加Pucks緩衝液中４×１０6細胞／mlの密度で懸濁した。Pucks緩衝液＋添加剤中３.６％ジメチルスルホキシド中の細胞を５０μL／ウェルの割合で全プレートのウェルに添加した。
ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンでコーティングしたプレートにつき同様の操作を行ない、両方の基盤への細胞の結合の化合物による抑制を求めるためのデータを測定する。
【０１６５】
１.３ 試験法の性能およびデータ分析
対照または被験化合物ウェル内に細胞を含有するプレートを１時間室温暗所でインキュベートする。プレートはWallac Microbetaシンチレーションカウンター（Wallac, UK）で計数し、得られたデータをMicrosoft Excel（Microsoft, US）において処理する。データはＩＣ50即ち対照群の結合の５０％が起こる抑制剤の濃度として表示する。％結合は以下の式：
{[(ＣTB−ＣNS)−(ＣI−ＣNS)］／(ＣTB−ＣNS)｝×１００＝％結合
［式中、ＣTBは抑制剤非存在下のフィブロネクチン（またはＶＣＡＭ−１）コーティングウェルに結合した計数値であり、ＣNSは基盤非存在下のウェル中の計数値であり、そしてＣIは細胞接着抑制剤を含有するウェル中の計数値である］から求める。
【０１６６】
本発明の化合物のデータはフィブロネクチンとＶＣＡＭ−１の双方への細胞接着の抑制に関わるＩＣ50値について表示する。本発明の特定の化合物は１００マイクロモル〜１ナノモルの範囲のＩＣ50値でフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１への細胞接着を抑制する。本発明の好ましい化合物は１０ナノモル〜１ナノモルの範囲のＩＣ50値でフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１への細胞接着を抑制する。
【０１６７】
２．マウスおよびラットにおける抗原誘発気道炎症の抑制
２.１ 動物の感作
ラット（Brown Norway, Harland Olac, UK）を生理食塩水（１mL、ip）中水酸化アルミニウムアジュバント（１００mg、ip, Sigma, UK）とともに投与する卵白アルブミン（１００μg、腹腔内（i.p.）、Sigma, UK）を用いて第０日、１２日および２１日に感作する。
更にマウス（Ｃ５７）を生理食塩水（０.２mL、ip）中水酸化アルミニウムアジュバント（２０mg、ip）とともに投与する卵白アルブミン（１０μg i.p.）を用いて第０日および１２日に感作する。
【０１６８】
２.２ 抗原惹起
ラットは２８〜３８日の何れか一日、マウスは２０〜３０日の何れか一日に惹起した。
超音波ネブライザー（deVilbss Ultraneb, US）により発生させ、曝露チャンバー内に通した卵白アルブミンのエアロゾル（１０ｇ／Ｌ）に３０分（ラット）または１時間（マウス）曝露することにより動物を惹起した。
【０１６９】
２.３ 投与プロトコル
動物には必要に応じて抗原惹起の前後に投与する。本発明の水溶性化合物は水（経口p.o.投与用）または生理食塩水（気管内i.t.投与用）で調製することができる。不溶性の化合物は水中０.５％メチルセルロース／０.２％ポリソルベート８０中の固体を水（経口投与用共にMerck UK Ltd, UK）または生理食塩水中（気管内it投与用）で粉砕し、超音波処理することにより懸濁液として調製する。投与容量はラットで１mg／kg p.o.または０.５mg／kg i.t.、マウスでは１０mg／kg p.o.または１mg／kg i.t.とする。
【０１７０】
２.４ 気道炎症の評価
肺内の細胞の蓄積を惹起後２４時間（ラット）または惹起後４８〜７２時間（マウス）に評価する。動物はナトリウムペントバルビトン（２００mg／kg, i.p. Pasteur Merieux, France）で麻酔し、即座に気道に挿管する。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）により気道管腔から、そして酵素的（コラゲナーゼ，Sigma, UK）脱凝集により肺組織から、細胞を後述する通り回収する。
ＢＡＬは１０％ウシ胎児血清（FCS，Serotec Ltd., UK）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Gibco, UK）で２回（各１０mg／kg）気道をフラッシュすることにより行なう。回収したＢＡＬ液は合わせて、以下に記載する通り細胞数を計数する。
【０１７１】
ＢＡＬ直後、肺の血管群をＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳでフラッシュして細胞の貯留血液を除去する。肺葉を取り出し、裁断して０.５mm片とする。均質な肺組織の試料（ラット：４００mg；マウス：１５０mg）をコラゲナーゼを含有するＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳ中でインキュベート（２０Ｕ／mLで２時間、次に６０Ｕ／mLで１時間、３７℃）し、組織から細胞を脱凝集させる。回収した細胞はＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳ中で洗浄する。
【０１７２】
気道管腔および肺組織から回収した総白血球の係数は自動細胞計数器（Cobas Argos, US）を用いて行なう。好酸球、好中球および単核球の分画の計数はWright-Giemza染色（Sigma, UK）により染色した細胞遠心分離プレパレーションの光学顕微鏡観察により行う。Ｔ細胞数はＣＤ２（総Ｔ細胞の計数のために用いられる汎Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ２５（活性化Ｔ細胞のマーカー）に対する蛍光団標識抗体を用いてフローサイトメトリー（EPICS XL, Coulter Electronics, US）により計数する。全ての抗体はSerotec Ltd, UKより入手する。
【０１７３】
２.５ データ分析
細胞データは未惹起、惹起および溶媒投与、および惹起され化合物を投与した群における平均細胞数について、平均の標準誤差を含めて表示する。投与群間の差の統計学的分析はMann-Whitney検定による一元分散分析を用いて評価した。ｐ＜０.０５である場合には統計学的有意差無しと見なした。

Claims (6)

  1. 下記式（Ｉａ）
    Figure 0004856314
    ［式中、Ａ1、Ａ2およびＡ3の１つはＮＲ2であり、そして他のものはＣＨ2であり；
    Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8またはＲ8bであり；
    Ｒ8はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか；またはカルボキシル、ヒドロキシ、メルカプトまたはイミダゾールから選択される酸性官能基もしくはカルボキシ基のエステル、ヒドロキシ基のエーテル、メルカプト基のチオエーテルまたはイミダゾールのＮ−ベンジル誘導体から選択される対応する保護された誘導基により、または−Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2（ただしＺ2はＯもしくはＳ（Ｏ）nであり；Ｚ3はＯもしくはＳであり；Ｒ10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2は環状アミンを形成していてもよく；ｎは０または１もしくは２の整数である）により置換されたアルキルであり；
    Ｒ8bはアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか；またはカルボキシル、ヒドロキシ、メルカプトまたはイミダゾールから選択される酸性官能基もしくはカルボキシ基のエステル、ヒドロキシ基のエーテル、メルカプト基のチオエーテルまたはイミダゾールのＮ−ベンジル誘導体から選択される対応する保護された誘導基によりにより置換されたアルキルであり；
    Ｒ12はアルキレン鎖であり；
    Ｒ15は水素であり；
    Ａｒ1はアリールジイルであり；
    Ｘ1はＣＲ16（ただしＲ16は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ）であり；
    Ｘ2およびＸ3は独立してＮまたはＣＲ17（ただしＲ17は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ）であり；
    Ｙはカルボキシであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルからなる群から選択される酸の生物学的等価置換基である]
    の化合物並びに該化合物の製薬上許容し得る塩および溶媒和物。
  2. Ｘ1がＣＲ16（ただしＲ16はＣ1-4アルキル）であり；Ｘ2がＣＲ17（ただしＲ17はＣ1-4アルコキシ）であり；Ｘ3がＣＨであり；Ｒ12が直鎖のＣ1-4アルキレン鎖であり；Ａｒ1がｐ−フェニレンであり；Ｙがカルボキシであり；そしてＲ12を含む基は環の４位に連結している請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ2が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8である請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ8がＣ1-4アルキルまたはフェニルである請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ2がアリールＣ1-4アルキルである請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ2がベンジルである請求項５記載の化合物。
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