JP4849855B2 - Method for producing 2-chloro-4-nitroimidazole - Google Patents
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Description
本発明は、2−クロロ−4−ニトロイミダゾールの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing 2-chloro-4-nitroimidazole.
式(1) Formula (1)
で表される2−クロロ−4−ニトロイミダゾールは、種々の医薬、農薬等の合成中間体、殊に抗結核薬を製造するための中間体として有用な化合物である。 2-chloro-4-nitroimidazole is a compound useful as a synthetic intermediate for various pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, particularly as an intermediate for producing antituberculosis drugs.
従来、2−クロロ−4−ニトロイミダゾールの製造法としては、例えば、下記反応式−1及び反応式−2に示す方法が知られている(非特許文献1参照)。 Conventionally, as a method for producing 2-chloro-4-nitroimidazole, for example, methods shown in the following reaction formula-1 and reaction formula-2 are known (see Non-Patent Document 1).
しかしながら、これらの方法には、種々の欠点があり、工業的製造方法として不適当である。 However, these methods have various disadvantages and are not suitable as industrial production methods.
例えば、反応式−1に示す方法では、反応中間体である化合物(4)及び化合物(5)が、化学的に不安定な化合物であり、落下、摩擦等の衝撃により爆発する危険がある。また、この方法では、化合物(4)を加熱して化合物(5)に導く反応(130℃付近)において化合物(4)のTNR温度(Temperature of No Return:化学プロセス内の装置で安全に取り扱うことができる最大温度60〜70℃付近)を超えていること等から、目的化合物を工業的に大量生産するには、非常な危険が伴っていた。 For example, in the method shown in Reaction Formula-1, compound (4) and compound (5), which are reaction intermediates, are chemically unstable compounds, and there is a risk of explosion due to impact such as dropping or friction. In this method, the TNR temperature (Temperature of No Return) of the compound (4) is safely handled in the reaction (around 130 ° C.) leading to the compound (5) by heating the compound (4). For example, it has been extremely dangerous to industrially mass-produce the target compound.
反応式−2に示す方法は、化合物(6)をニトロ化する反応であるが、このニトロ化では、化合物(1)が低収率で得られるに過ぎず、工業的に不利である。
本発明は、爆発等の危険の少ないより安全な方法で、高収率且つ高純度の2−クロロ−4−ニトロイミダゾールを簡易な操作で製造する方法を提供することを課題とする。 It is an object of the present invention to provide a method for producing 2-chloro-4-nitroimidazole having a high yield and high purity by a simple operation in a safer method with less risk of explosion or the like.
本発明者は、上記課題を解決するために、より安全で、扱い易い2−クロロ−4−ニトロイミダゾールの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(7)で表される1−アルコキシアルキル−2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール化合物に塩化水素を反応させることにより上記課題を解決できることを見い出した。本発明はこのような知見に基づき完成されたものである。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventor conducted intensive studies on a safer and easier-to-handle method for producing 2-chloro-4-nitroimidazole, and as a result, 1- represented by the following general formula (7): It has been found that the above problem can be solved by reacting an alkoxyalkyl-2-bromo-4-nitroimidazole compound with hydrogen chloride. The present invention has been completed based on such findings.
本発明は、一般式 The present invention provides a general formula
[式中、R1は低級アルキル基を示す。nは1〜3の整数を示す。]
で表される1−アルコキシアルキル−2−ブロモ−4−ニトロイミダゾールに塩化水素を反応させて、式
[Wherein R 1 represents a lower alkyl group. n shows the integer of 1-3. ]
1-alkoxyalkyl-2-bromo-4-nitroimidazole represented by the formula
で表される2−クロロ−4−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供する。 A method for producing 2-chloro-4-nitroimidazole represented by the formula:
本発明において、低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。 In the present invention, examples of the lower alkyl group include straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, and n-hexyl group. Mention may be made of branched alkyl groups.
2−クロロ−4−ニトロイミダゾールの製造方法
一般式(7)で表される化合物から2−クロロ−4−ニトロイミダゾールに導く反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、塩化水素の存在下に行われる。
Process for producing 2-chloro-4-nitroimidazole The reaction leading to 2-chloro-4-nitroimidazole from the compound represented by the general formula (7) is carried out in the presence of hydrogen chloride in an appropriate solvent or without solvent. Done.
上記反応において使用される塩化水素の量は、特に限定されるものではないが、一般式(7)の化合物に対して、通常少なくとも2倍モル以上、好ましくは大過剰量である。 The amount of hydrogen chloride used in the above reaction is not particularly limited, but it is usually at least a 2-fold mole or more, preferably a large excess with respect to the compound of general formula (7).
用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類;アセトン、メチルエチルケトン類等のケトン類;エチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;酢酸、蟻酸等の脂肪酸類;酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類;N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。 Examples of the solvent used include lower alcohols such as water, methanol, ethanol and isopropanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethers such as ethyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether; acetic acid, Examples include fatty acids such as formic acid; esters such as methyl acetate and butyl acetate; N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and mixed solvents thereof.
上記反応は、通常0〜150℃程度、好ましくは室温〜100℃程度にて好適に進行し、一般に5分〜40時間程度で終了する。 The above reaction usually proceeds suitably at about 0 to 150 ° C., preferably about room temperature to 100 ° C., and is generally completed in about 5 minutes to 40 hours.
本発明において、出発原料化合物として用いられる一般式(7)の化合物は、例えば、以下に示す方法により製造される。 In the present invention, the compound of the general formula (7) used as the starting material compound is produced, for example, by the method shown below.
[式中、R1及びnは前記に同じ。X1はハロゲン原子を示す。X2はハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。]
ここで低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
[Wherein, R 1 and n are the same as defined above. X 1 represents a halogen atom. X 2 represents a halogen atom or a lower alkoxy group. ]
Here, as the lower alkoxy group, for example, a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy group and the like. A branched alkoxy group can be exemplified.
化合物(8)と化合物(9)との反応において、X2がハロゲン原子を示す場合は、一般に適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は不存在下にて行われる。 In the reaction between the compound (8) and the compound (9), when X 2 represents a halogen atom, the reaction is generally carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a basic compound.
用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ピリジン、2,4,6−コリジン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。 Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane and diethylene glycol dimethyl ether, and halogenated compounds such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride. Hydrocarbons, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, esters such as acetic acid, ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, pyridine, 2, 4,6-collidine, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), hexamethyl phosphate Amide or a mixed solvent thereof and the like.
塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類等の無機塩基、ピリジン、2,4,6−コリジン、N−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン−5(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0.]ウンデセン−7(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等の有機塩基等を挙げることができる。 Examples of the basic compound include metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydride, potassium, Inorganic bases such as metal alcoholates such as sodium, sodium amide, sodium methylate, sodium ethylate, pyridine, 2,4,6-collidine, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] Nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0. And organic bases such as undecene-7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO).
塩基性化合物の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常1〜5モル程度とするのがよい。 The usage-amount of a basic compound is good to set it as about 1-5 mol normally with respect to 1 mol of compounds (8).
化合物(9)の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常少なくとも等モル程度、好ましくは1〜5モル程度とするのがよい。 The amount of compound (9) to be used is generally at least about equimolar, preferably about 1 to 5 mol per 1 mol of compound (8).
該反応は、通常−50〜200℃程度、好ましくは−50〜150℃程度にて行われる。反応時間は、通常1〜30時間程度である。 The reaction is usually performed at about -50 to 200 ° C, preferably about -50 to 150 ° C. The reaction time is usually about 1 to 30 hours.
この反応の反応系内には、沃化ナトリウム等のハロゲン化アルカリ金属等を添加してもよい。 In the reaction system of this reaction, an alkali metal halide such as sodium iodide may be added.
化合物(8)と化合物(9)との反応において、X2が低級アルコキシ基を示す場合は、上記の反応条件において、塩基性化合物に変えてカンファースルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の酸を用いるのがよい。これらの中でも、メタンスルホン酸が好ましい。 In the reaction of compound (8) and compound (9), when X 2 represents a lower alkoxy group, camphorsulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid is used instead of the basic compound under the above reaction conditions. It is preferable to use an acid such as sulfonic acid. Among these, methanesulfonic acid is preferable.
酸の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常触媒量、好ましくは0.01〜0.2モル程度とするのがよい。 The amount of the acid to be used is usually a catalytic amount, preferably about 0.01 to 0.2 mol, per 1 mol of compound (8).
更に、反応系内にP2O5を存在させることもできる。 Furthermore, P 2 O 5 can be present in the reaction system.
化合物(10)を化合物(7)に導く反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。 The reaction for converting compound (10) to compound (7) is carried out in a suitable solvent in the presence of a reducing agent.
使用される還元剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の金属亜硫酸物、水素化硼素テトラメチルアンモニウム、水素化硼素テトラエチルアンモニウム、水素化硼素テトラ−n−ブチルアンモニウム、水素化シアノ硼素テトラ−n−ブチルアンモニウム等の水素化硼素テトラ低級アルキルアンモニウム類、シアノ化水素化硼素ナトリウム、シアノ化水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、ジボラン等の水素化還元剤等を例示できる。 Examples of the reducing agent used include metal sulfites such as sodium sulfite and sodium hydrogen sulfite, tetramethylammonium borohydride, tetraethylammonium hydride, tetra-n-butylammonium borohydride, tetracyanoborohydride tetra Examples thereof include hydrogenated reducing agents such as boron lower tetraalkylammonium hydrides such as n-butylammonium, sodium cyanoborohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, diborane and the like.
使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、1,4−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、NMP又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。 Examples of the solvent used include water, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, diglyme and 1,4-dioxane. Ethers, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, NMP or a mixed solvent thereof Can be mentioned.
尚、還元剤としてジボラン等を用いた場合は、無水の溶媒を用いるのがよい。 In addition, when diborane etc. are used as a reducing agent, it is good to use an anhydrous solvent.
還元剤の使用量は、化合物(10)1モルに対して、通常は少なくとも等モル量、好ましくは1〜10モル程度がよい。 The amount of the reducing agent to be used is usually at least equimolar amount, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (10).
該反応は、通常0〜150℃付近、好ましくは0〜120℃付近にて行われ、一般に1〜30時間程度にて終了する。 The reaction is usually carried out at around 0 to 150 ° C., preferably around 0 to 120 ° C., and is generally completed in about 1 to 30 hours.
また、化合物(10)を化合物(7)に導く反応は、適当な溶媒中、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム等の接触水素還元剤及び蟻酸、蟻酸ナトリウム、蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウム等の脂肪酸、脂肪酸アンモニウムもしくは脂肪酸アルカリ金属塩の存在下に行うことができる。 The reaction leading compound (10) to compound (7) can be carried out in an appropriate solvent, for example, palladium, palladium-black, palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, rhodium-alumina, platinum, platinum oxide, chromium. It can be carried out in the presence of a catalytic hydrogen reducing agent such as copper acid, Raney nickel and palladium acetate and fatty acids such as formic acid, sodium formate, ammonium formate and sodium acetate, fatty acid ammonium or fatty acid alkali metal salts.
溶媒としては、上記水素化還元剤を用いる反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。 As the solvent, any of the solvents used in the reaction using the hydrogenation reducing agent can be used.
接触水素還元剤は、化合物(10)に対して、通常0.001〜0.4倍重量程度、好ましくは0.001〜0.2倍重量程度使用される。また、脂肪酸、脂肪酸アンモニウムもしくは脂肪酸アルカリ金属塩は、化合物(10)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜20モル程度使用される。 The catalytic hydrogen reducing agent is generally used in an amount of about 0.001 to 0.4 times the weight, preferably about 0.001 to 0.2 times the weight of the compound (10). The fatty acid, fatty acid ammonium or fatty acid alkali metal salt is usually used in an amount of at least about 1 mol, preferably about 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound (10).
これらの反応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは室温〜150℃程度で好適に進行し、一般に1〜30時間程度で終了する。 These reactions usually proceed suitably at about room temperature to about 200 ° C., preferably about room temperature to about 150 ° C., and are generally completed in about 1 to 30 hours.
これらの反応系内には、トリエチルアミン等のアミン類、トリ−オルト−トリルホスフィン等のリン化合物等を添加してもよい。 In these reaction systems, amines such as triethylamine, phosphorus compounds such as tri-ortho-tolylphosphine, and the like may be added.
また、化合物(10)を化合物(7)に導く反応は、適当な溶媒中、接触水素還元剤の存在下に行うことができる。 The reaction for converting the compound (10) to the compound (7) can be performed in a suitable solvent in the presence of a catalytic hydrogen reducing agent.
接触水素還元剤としては、例えば、パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を挙げることができる。かかる接触水素還元剤は、化合物(4)に対して、通常0.02〜1倍重量程度使用される。 Examples of the contact hydrogen reducing agent include palladium, palladium acetate, palladium-black, palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, rhodium-alumina, platinum, platinum oxide, copper chromite, and Raney nickel. Such a catalytic hydrogen reducing agent is usually used in an amount of about 0.02 to 1 times the weight of the compound (4).
使用される溶媒としては、例えば、水、酢酸等の脂肪酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、n−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、NMP等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。 Examples of the solvent used include water, fatty acids such as acetic acid, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane, 1,4 -Ethers such as dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, monoglyme and diglyme, esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, NMP and the like Examples thereof include a protic polar solvent or a mixed solvent thereof.
これらの反応は、通常−20〜100℃程度、好ましくは0〜80℃程度で好適に進行し、一般に0.5〜20時間程度で終了する。水素圧は、通常1〜10気圧程度がよい。 These reactions usually proceed suitably at about -20 to 100 ° C, preferably about 0 to 80 ° C, and are generally completed in about 0.5 to 20 hours. The hydrogen pressure is usually about 1 to 10 atm.
これらの反応系内には、トリエチルアミン等のアミン類を添加するのがよく、アミン類の添加により該反応が有利に進行する。 An amine such as triethylamine is preferably added to these reaction systems, and the reaction proceeds advantageously by the addition of amines.
また、化合物(10)を化合物(7)に導く反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行うことができる。 Further, the reaction for converting the compound (10) to the compound (7) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst.
溶媒としては、上記水素化還元剤を用いる反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。 As the solvent, any of the solvents used in the reaction using the hydrogenation reducing agent can be used.
触媒としては、例えば、パラジウムアセテート−トリフェニルホスフィン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等のパラジウム化合物を使用することができる。かかる触媒は、化合物(10)1モルに対して、通常0.01〜5モル程度、好ましくは0.01〜1モル程度使用される。 As the catalyst, for example, palladium compounds such as palladium acetate-triphenylphosphine and tetrakis (triphenylphosphine) palladium can be used. Such a catalyst is generally used in an amount of about 0.01 to 5 mol, preferably about 0.01 to 1 mol, per 1 mol of compound (10).
これらの反応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは室温〜150℃程度で好適に進行し、一般に1〜10時間程度で終了する。 These reactions usually proceed suitably at about room temperature to about 200 ° C., preferably about room temperature to about 150 ° C., and are generally completed in about 1 to 10 hours.
これらの反応系内には、トリエチルシラン等のアルキルシラン化合物を添加するのがよく、アルキルシラン化合物の添加により該反応が有利に進行する。 An alkylsilane compound such as triethylsilane is preferably added to these reaction systems, and the reaction proceeds advantageously by the addition of the alkylsilane compound.
上記各還元反応では、イミダゾール環の5位が選択的に脱ハロゲン化され所望の一般式(7)の化合物を得ることができる。 In each of the above reduction reactions, the 5-position of the imidazole ring is selectively dehalogenated to obtain the desired compound of the general formula (7).
本発明の方法で得られる目的化合物は、通常行われている単離及び精製手段に従い、反応混合物から容易に単離、精製される。 The target compound obtained by the method of the present invention is easily isolated and purified from the reaction mixture according to the usual isolation and purification means.
本発明によれば、爆発等の危険の少ないより安全な方法で、高収率且つ高純度の2−クロロ−4−ニトロイミダゾールを簡易な操作で製造することができる。 According to the present invention, 2-chloro-4-nitroimidazole having a high yield and high purity can be produced by a simple operation by a safer method with less risk of explosion or the like.
以下に参考例及び実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。 The following reference examples and examples will further clarify the present invention.
参考例1
1−エトキシメチル−2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾ−ルの合成
2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾ−ル(20.0g,73.8mmol)、エチラ−ル(100ml)及びメタンスルホン酸(1.42g,14.8mmol)の混合物を加熱撹拌した(浴温:65−70℃,内温60℃,1.5時間)。更にこの反応混合物を2時間かけて減圧下に濃縮乾固した(分留管使用)。残渣を室温まで放冷した後、氷水(200g)を加えて10分間撹拌した。濾取した結晶に冷水をかけて洗浄した後に、風乾した(室温3日)。このようにして、1−エトキシメチル−2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量23.5g(収率96.8%)
IRスペクトル(KBr);
1532,1491,1464,1397,1365,1344,1315,1273,1248,1127,1106,1054,1020,830.740cm-1
1H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:
1.25(t,J=7.0Hz,3H),3.64(q,J=7.0Hz,2H),5.50(s,2H)。
Reference example 1
Synthesis of 1-ethoxymethyl-2,5-dibromo-4-nitroimidazole 2,5-Dibromo-4-nitroimidazole (20.0 g, 73.8 mmol), ethylal (100 ml) and methanesulfone A mixture of acids (1.42 g, 14.8 mmol) was heated and stirred (bath temperature: 65-70 ° C., internal temperature 60 ° C., 1.5 hours). The reaction mixture was further concentrated to dryness under reduced pressure over 2 hours (using a fractionating tube). The residue was allowed to cool to room temperature, ice water (200 g) was added, and the mixture was stirred for 10 min. The crystals collected by filtration were washed with cold water and then air-dried (room temperature 3 days). Thus, 1-ethoxymethyl-2,5-dibromo-4-nitroimidazole was produced.
Yield 23.5 g (Yield 96.8%)
IR spectrum (KBr);
1532, 1491, 1464, 1397, 1365, 1344, 1315, 1273, 1248, 1127, 1106, 1054, 1020, 830.740 cm -1
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.64 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H).
参考例2
1−メトキシメチル−2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾ−ルの合成
2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾ−ル(20.0g,73.8mmol)、メチラ−ル(100ml)及びメタンスルホン酸(1.42g,14.8mmol)の混合物を水冷撹拌し、これにP2O5(21.0g,148mmol)を42℃以下で添加した。更に、混合物を加熱懸濁還流した(43℃,3時間)。反応混合物を減圧下に濃縮乾固した。残渣を室温まで放冷した後、氷水(200g)を加えて10分間撹拌した。析出した結晶を濾取して分散洗浄し(冷水100ml,0.5時間)、風乾した(室温3日)。このようにして、1−メトキシメチル−2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量21.8g(収率93.8%)
IRスペクトル(KBr),1543,1530,1486,1458,1439,1367,1318,1260,1194,1119,1104,1053,1013,912,833,743cm-1
1H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:
3,46(s,3H),5.46(s,2H)。
Reference example 2
Synthesis of 1-methoxymethyl-2,5-dibromo-4-nitroimidazole 2,5-Dibromo-4-nitroimidazole (20.0 g, 73.8 mmol), methylal (100 ml) and methanesulfone A mixture of acids (1.42 g, 14.8 mmol) was stirred with water cooling, and P 2 O 5 (21.0 g, 148 mmol) was added thereto at 42 ° C. or lower. Furthermore, the mixture was heated to reflux (43 ° C., 3 hours). The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was allowed to cool to room temperature, ice water (200 g) was added, and the mixture was stirred for 10 min. The precipitated crystals were collected by filtration, dispersed and washed (cold water 100 ml, 0.5 hour) and air-dried (room temperature 3 days). In this way, 1-methoxymethyl-2,5-dibromo-4-nitroimidazole was produced.
Yield 21.8 g (Yield 93.8%)
IR spectrum (KBr), 1543, 1530, 1486, 1458, 1439, 1367, 1318, 1260, 1194, 1119, 1104, 1053, 1013, 912, 833, 743 cm -1
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
3, 46 (s, 3H), 5.46 (s, 2H).
参考例3
1−メトキシメチル−2−ブロモ−4−ニトロイミダゾ−ルの合成
1−メトキシメチル−2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾ−ル(12.5g,39.7mmol)をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、氷冷下で撹拌した(12℃)。更に、水(50ml)及び亜硫酸ナトリウム(10.0g,79.3mmol)を添加し、室温(23−24℃)で72時間撹拌した。5%重曹水(50ml)と冷水(250ml)を加え、酢酸エチルで抽出した(250ml,2回)。有機層を5%食塩水で洗浄(250ml,2回)した後に、乾燥し(MgSO4)、濃縮乾固した(結晶化)。このようにして、1−メトキシメチル−2−ブロモ−4−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量8.17g(収率87.2%)
淡黄色結晶
HPLC 99.69%
IRスペクトル(KBr);
3138,1543,1504,1455,1405,1354,1338,1272,1192,1146,1108,1087,1035,989,915,824,739,668,538cm-1
1H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:
3.42(s,3H),5.34(s,2H),7.93(s,1H)。
Reference example 3
Synthesis of 1-methoxymethyl-2-bromo-4-nitroimidazole 1-methoxymethyl-2,5-dibromo-4-nitroimidazole (12.5 g, 39.7 mmol) was added to dimethylformamide (100 ml). It melt | dissolved and stirred under ice-cooling (12 degreeC). Furthermore, water (50 ml) and sodium sulfite (10.0 g, 79.3 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature (23-24 ° C.) for 72 hours. 5% aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and cold water (250 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (250 ml, twice). The organic layer was washed with 5% brine (250 ml, twice), then dried (MgSO 4 ) and concentrated to dryness (crystallization). In this way, 1-methoxymethyl-2-bromo-4-nitroimidazole was produced.
Yield 8.17 g (Yield 87.2%)
Light yellow crystalline HPLC 99.69%
IR spectrum (KBr);
3138, 1543, 1504, 1455, 1405, 1354, 1338, 1272, 1192, 1146, 1108, 1087, 1035, 989, 915, 824, 739, 668, 538 cm -1
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
3.42 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.93 (s, 1H).
参考例4
1−エトキシメチル−2−ブロモ−4−ニトロイミダゾ−ルの合成
1−エトキシメチル−2,5−ジブロモ−4−ニトロイミダゾ−ル(13.1g,39.7mmol)をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、氷冷下で撹拌した(12℃)。更に、水(50ml)と亜硫酸ナトリウム(10.0g,79.3mmol)を添加し、室温(23−24℃)で72時間撹拌した。5%重曹水(50ml)と冷水(250ml)を加え、酢酸エチルで抽出した(250ml,2回,100ml,1回)。有機層を5%食塩水で洗浄(250ml,2回)した後に乾燥し(MgSO4)、濃縮乾固した。このようにして、1−エトキシメチル−2−ブロモ−4−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量8.74g(収率88.0%)
微黄色結晶
HPLC 98.51%
IRスペクトル(KBr)3139,2983,1540,1507,1455,1400,1340,1279,1264,1163,1138,1096,1038,1009,991,828,813,741,671cm-1
1H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm:
1.25(t,J=7.0Hz,3H),3.60(q,J=7.0Hz,2H),5.37(s,2H),7.92(s,1H)。
Reference example 4
Synthesis of 1-ethoxymethyl-2-bromo-4-nitroimidazole 1-ethoxymethyl-2,5-dibromo-4-nitroimidazole (13.1 g, 39.7 mmol) was added to dimethylformamide (100 ml). It melt | dissolved and stirred under ice-cooling (12 degreeC). Furthermore, water (50 ml) and sodium sulfite (10.0 g, 79.3 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature (23-24 ° C.) for 72 hours. 5% aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and cold water (250 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (250 ml, twice, 100 ml, once). The organic layer was washed with 5% brine (250 ml, twice), then dried (MgSO 4 ) and concentrated to dryness. In this way, 1-ethoxymethyl-2-bromo-4-nitroimidazole was produced.
Yield 8.74 g (Yield 88.0%)
Slightly yellow crystalline HPLC 98.51%
IR spectrum (KBr) 3139, 2983, 1540, 1507, 1455, 1400, 1340, 1279, 1264, 1163, 1138, 1096, 1038, 1009, 991, 828, 813, 741, 671 cm −1
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.60 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.92 (s, 1H).
実施例1
2−クロロ−4−ニトロイミダゾ−ルの合成(N−保護体からのワンポット法)
1−メトキシメチル−2−ブロモ−4−ニトロイミダゾ−ル(1.41g,5.96mmol)、濃塩酸(7.0ml、濃度35%)及び水(7.0ml)の混合物を加熱撹拌した(浴温度95〜100℃で15時間)。反応混合物の温度を50℃に維持しながら、減圧下に濃縮乾固し、残渣に水(8.4ml)を加え、冷却撹拌した(5℃で1時間)。結晶を濾取して送風乾燥し(60℃で15時間)、目的とする2−クロロ−4−ニトロイミダゾ−ルを0.641g(収率72.9%)得た。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm:
8.43(s,1H),14.1(br.s,1H)。
Example 1
Synthesis of 2-chloro-4-nitroimidazole (one-pot method from N-protected body)
A mixture of 1-methoxymethyl-2-bromo-4-nitroimidazole (1.41 g, 5.96 mmol), concentrated hydrochloric acid (7.0 ml, concentration 35%) and water (7.0 ml) was heated and stirred ( (Bath temperature 95-100 ° C. for 15 hours). While maintaining the temperature of the reaction mixture at 50 ° C., the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, water (8.4 ml) was added to the residue, and the mixture was cooled and stirred (1 hour at 5 ° C.). The crystals were collected by filtration and dried by blowing (at 60 ° C. for 15 hours) to obtain 0.641 g (yield 72.9%) of the desired 2-chloro-4-nitroimidazole.
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
8.43 (s, 1H), 14.1 (br.s, 1H).
実施例2
2−クロロ−4−ニトロイミダゾ−ルの合成(N−保護体からのワンポット法)
1−エトキシメチル−2−ブロモ−4−ニトロイミダゾ−ル(4.05g,16.2mmol)、濃塩酸(20.3ml、濃度35%)及び水(20.3ml)の混合物を加熱撹拌した(浴温度97〜102℃で12時間)。反応混合物の温度を70℃に維持しながら、減圧下に濃縮乾固した。残渣に水(20ml)を加え、減圧下に濃縮乾固した。更に、残渣に水(20ml)を加え、冷却撹拌した(5℃で1時間)。析出した結晶を濾取した後、乾燥し(60℃で16時間)、目的とする2−クロロ−4−ニトロイミダゾ−ルを1.41g(収率59.0%)得た。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm:
8.43(s,1H),14.1(br.s,1H)
更に、濾液を濃縮して、2−クロロ−4−ニトロイミダゾ−ルを0.186g(収率7.8%)得た。
合計収率:66.8%
Example 2
Synthesis of 2-chloro-4-nitroimidazole (one-pot method from N-protected body)
A mixture of 1-ethoxymethyl-2-bromo-4-nitroimidazole (4.05 g, 16.2 mmol), concentrated hydrochloric acid (20.3 ml, concentration 35%) and water (20.3 ml) was heated and stirred ( Bath temperature 97-102 ° C. for 12 hours). The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure while maintaining the temperature at 70 ° C. Water (20 ml) was added to the residue and concentrated to dryness under reduced pressure. Furthermore, water (20 ml) was added to the residue, and the mixture was cooled and stirred (1 hour at 5 ° C.). The precipitated crystals were collected by filtration and dried (at 60 ° C. for 16 hours) to obtain 1.41 g (yield 59.0%) of the desired 2-chloro-4-nitroimidazole.
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
8.43 (s, 1H), 14.1 (br.s, 1H)
Further, the filtrate was concentrated to obtain 0.186 g (yield 7.8%) of 2-chloro-4-nitroimidazole.
Total yield: 66.8%
Claims (1)
で表される1−アルコキシアルキル−2−ブロモ−4−ニトロイミダゾールに塩化水素を反応させて、式
1-alkoxyalkyl-2-bromo-4-nitroimidazole represented by the formula
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