JP4848575B2

JP4848575B2 - A stable solution containing allantoin

Info

Publication number: JP4848575B2
Application number: JP2000094489A
Authority: JP
Inventors: 和義横田; 勇生畠山; 英知櫻井; 洋明高橋; 泰秀内野
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-03-30
Filing date: 2000-03-30
Publication date: 2011-12-28
Anticipated expiration: 2020-03-30
Also published as: JP2001278788A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アラントインを配合する液剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を配合することにより、低温においてアラントインの結晶の析出を防止する液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アラントインは、細胞の増殖力の強化、創傷の修復促進、結膜の鎮炎及び抗アレルギー作用等多くの有用な効果を有するため、各種の医薬品、化粧品に汎用されている。医薬品では特に点眼剤や外用液剤に配合されている。
【０００３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールは、産業上のあらゆる分野で利用されている化合物群である。薬剤の分野では医薬品添加物として幅広く使用されており、その使用用途は結合剤をはじめとして基剤、溶解補助剤など様々である。
【０００４】
一方、ホウ酸及びその塩は古くは洗眼剤として用いられていたが、現在ではｐＨ調節剤や緩衝剤といった添加物として繁用されているものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
アラントインは水に対する溶解度が極めて低いため、アラントインを配合する液剤が気温１℃未満、例えば−５℃、−１０℃等の低温環境で保存された場合、アラントインの結晶が析出し、商品価値を損ねるという問題が生じていた。加えて一度低温環境で析出したアラントインの結晶を室温で再度溶解させることは極めて困難であるということもアラントインを配合する液剤の品質を著しく損ねる重大な要因であった。それゆえ、アラントインを高濃度に配合した液剤には、アラントインの結晶の析出を回避するため、結晶が析出しない様な温度に調節しながら保存するといった慎重な保管が必要とされていた。従って、アラントインの持つ薬効を十分発揮させるため、アラントインを高濃度に配合し、１℃未満の低温において発生するアラントインの結晶の析出を防止する液剤の開発が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、アラントインを配合する液剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を同時に配合することにより、低温においてアラントインの結晶の析出を防止する液剤の開発に成功した。
【０００７】
即ち、本発明は、アラントインを配合する液剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を同時に配合することにより、低温においてアラントインの結晶の析出を防止する液剤を提供するものである。
【０００８】
本発明で言うところの「低温」とは、具体的には１℃未満であることを示す。また、「低温」の下限については、本発明の目的を達成することができる温度であればよく、特に限定されるものではない。
【０００９】
本発明の液剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールを使用するが、この中でもポリビニルアルコールが特に好ましい。ポリビニルアルコールはケン化度７５モル％以上が好ましく、ケン化度８５モル％以上がより好ましい。ポリビニルアルコールの例としては、部分ケン化ポリビニルアルコールＵＰ−０５０Ｇ（ケン化度８７〜８９モル％、ユニチカ株式会社製）、部分ケン化ポリビニルアルコールＵＰ−２００Ｇ（ケン化度８７〜８９モル％、ユニチカ株式会社製）、完全ケン化ポリビニルアルコールＰＶＡ−１０５（ケン化度９８〜９９モル％、クラレ株式会社製）、部分ケン化ポリビニルアルコールＰＶＡ−２０５（ケン化度８６．５〜８９．５モル％、クラレ株式会社製）等が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールは１種を単独で配合するのみならず、上記、特性の異なるポリビニルアルコール等を２種以上混合したものも配合することができる。上記化合物の１種又は２種以上の配合量は０．０１〜５W/V％が好ましく、特に０．０５〜３．５W/V％が好ましい。
【００１０】
本発明の液剤に使用される「ホウ酸及び／又はその塩」としては、ホウ酸、メタホウ酸ナトリウム、二ホウ酸ナトリウム、四ホウ酸ナトリウム、五ホウ酸ナトリウム、六ホウ酸ナトリウム、八ホウ酸ナトリウム、更には、含水ホウ酸塩であるホウ砂等が挙げられるが、中でもホウ酸、ホウ砂が好ましい。「ホウ酸及び／又はその塩」は一般に添加物として使用できるものであればよく、ホウ酸、ホウ酸塩を単独で使用するほか、ホウ酸とホウ酸塩との混合物、更には、２種以上のホウ酸塩の混合物、ホウ酸と２種以上のホウ酸塩との混合物も使用できる。「ホウ酸及び／又はその塩」の配合量は、本発明の目的を達成することができる量であればよく、通常０．０１〜５W/V％の範囲で配合することができる。
【００１１】
本発明の液剤に使用されるアラントインの配合量は、本発明の目的を達成し、かつ薬効を充分に発揮しうる量であればよく、０．１W/V％以上であることが好ましく、０．２W/V％以上であることがより好ましい。また、アラントインの配合量の上限については、本発明の目的を達成することができる量であればよく、特に限定されるものではない。
【００１２】
本発明の液剤には、必要に応じて、メチル硫酸ネオスチグミン、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分；イプシロンアミノカプロン酸、塩化ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチーム等の消炎・収斂成分；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン成分；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール等のビタミン類；Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類；スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等のサルファ剤；塩酸ジブカイン等の局所麻酔成分；ポビドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン等の抗菌成分；リン酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸等の緩衝剤；エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤；エリソルビン酸等の抗酸化剤；安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等の保存剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸アルキル等の防腐剤；ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の可溶化剤；塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤；エタノール等の溶剤；ｌ-メントール、カンフル、ボルネオールなどの清涼化剤；ベルガモット油、ローズ油、オレンジ油等の香料を適宜添加することができる。
【００１３】
本発明の液剤は、点眼剤、ローション剤又はリニメント剤等の医薬品、更に化粧品としてのローション剤などであり、特に点眼剤が好ましい。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の液剤は、アラントイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を精製水に加え、加温溶解することによって得られる。なお、これらの成分を精製水に加えて加温溶解する順序は問わず、２成分以上を同時に加えてもよい。
【００１５】
本発明の液剤は、後述するように、アラントインを高濃度に配合した場合に低温で保存しても、従来のアラントイン含有液剤よりもアラントインの結晶を析出しないので、商品品質のうえで極めて好ましい液剤と言える。
【００１６】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を持って本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１７】
実施例５
精製水にアラントイン０．３ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製メトローズ６０ＳＨ）０．３ｇ、ホウ酸１．５ｇ、塩化ベルベリン０．００５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム０．０１ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇを加え攪拌する。溶解確認後、０．１モル／ｌ水酸化ナトリウムによりｐＨ６に調整し、精製水を加えて全量１００mlとした。これをポアサイズ０．２２μmのメンブランフィルタ−でろ過し、ろ液を１０ml点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１８】
実施例６
精製水にアラントイン０．３ｇ、ポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−０５０Ｇ）０．２５ｇ、ホウ砂０．２ｇ、Ｌ−グルタミン酸０．２５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、塩化ナトリウム０．４ｇを加え攪拌する。溶解確認後、０．１モル／ｌ水酸化ナトリウムによりｐＨ５．６に調整し、精製水を加えて全量１００mlとした。これをポアサイズ０．２２μmのメンブランフィルタ−でろ過し、ろ液を１０ml点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１９】
実施例７
実施例６のポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−０５０Ｇ）０．２５ｇを０．５ｇに代えた以外は実施例６と同じ。
【００２０】
実施例８
実施例６のポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−０５０Ｇ）０．２５ｇを１ｇに代えた以外は実施例６と同じ。
【００２１】
実施例９
精製水にアラントイン０．３ｇ、ポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−０５０Ｇ）１ｇ、ホウ酸１．５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム０．０２ｇを加え攪拌する。溶解確認後、予め０．２mlの９５％エタノールに溶解したｌ−メントール０．００４ｇを加え、更にこれを予め調製した５W/V％ホウ砂水溶液によりｐＨ６に調整し、精製水を加えて全量１００mlとした。これをポアサイズ０．２２μmのメンブランフィルタ−でろ過し、ろ液を１０ml点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２２】
実施例１０
精製水にアラントイン０．４ｇ、ホウ酸０．２ｇ、ポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−０５０Ｇ）０．５ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇ、塩酸ジブカイン０．１ｇ、塩酸ナファゾリン０．１ｇを加え攪拌する。溶解確認後、グルコン酸クロルヘキシジン液１mlを加え攪拌する。混和確認後、５W/V％ホウ砂水溶液によりｐＨ７に調整し、精製水を加えて全量１００mlとした。これをろ紙ろ過し、ろ液を１００ml容器に充填し、蓋を施して外皮用薬とした。
【００２３】
実施例１１
精製水にポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−２００Ｇ）１ｇ、ホウ酸０．２ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、アラントイン０．３ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、スルファメトキサゾールナトリウム４ｇを加え攪拌する。溶解確認後、予め調製した５W/V％ホウ砂水溶液によりｐＨ８に調整し、精製水を加えて全量１００mlとした。これをポアサイズ０．２２μmのメンブランフィルタ−でろ過し、ろ液を１０ml点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２４】
比較例７
実施例５からヒドロキシプロピルメチルセルロース０．３ｇを除いた以外は実施例５と同じ。
【００２５】
比較例８
実施例５のホウ酸１．５ｇをＬ−グルタミン酸０．２５ｇに代えた以外は実施例５と同じ。
【００２６】
比較例９
実施例６からポリビニルアルコール０．２５ｇを除いた以外は実施例６と同じ。
【００２７】
比較例１０
実施例８からホウ砂０．２ｇを除いた以外は実施例８と同じ。
【００２８】
比較例１１
実施例９からポリビニルアルコール１ｇを除いた以外は実施例９と同じ。
【００２９】
比較例１２
実施例１０からポリビニルアルコール０．５ｇを除いた以外は実施例１０と同じ。
【００３０】
比較例１３
実施例１１からポリビニルアルコール１ｇを除いた以外は実施例１１と同じ。
【００３１】
比較例１４
実施例１１からホウ酸０．２ｇを除き、５W/V％ホウ砂水溶液の代わりに０．１モル／ｌ水酸化ナトリウムによりｐＨ８に調整した。それ以外は実施例１１と同じ。
【００３２】
実施例５〜１１および比較例７〜１４の液剤を−５±１℃で１２箇月静置保管した後、室温で１０日静置保管した場合、及び−１０±１℃で1日静置保管した後、室温で１０日静置保管した場合につき、それぞれ析出したアラントインの結晶の有無を約３０００ルクスの白色蛍光燈下で、肉眼で評価した。
【００３３】
結果を表１に示した。
【００３４】
【表１】

【００３５】
表１から明らかなように、本発明の液剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を同時に配合しない従来の液剤に比べ、低温環境下の保存においてアラントインの結晶の析出を著しく防止した。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の液剤は、アラントイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を同時に配合することにより、低温においてアラントインの結晶の析出を防止するため、極めて有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a liquid agent that prevents precipitation of allantoin crystals at a low temperature by adding hydroxypropylmethylcellulose or polyvinyl alcohol and boric acid and / or a salt thereof to the liquid agent containing allantoin.
[0002]
[Prior art]
Allantoin is widely used in various pharmaceuticals and cosmetics because it has many useful effects such as enhancement of cell growth, promotion of wound repair, conjunctival inflammation and antiallergic action. In pharmaceuticals, it is blended in eye drops and liquids for external use.
[0003]
Hydroxypropyl methylcellulose or polyvinyl alcohol is a group of compounds used in all industrial fields. It is widely used as a pharmaceutical additive in the pharmaceutical field, and its usage is various such as a binder, a base, and a solubilizing agent.
[0004]
On the other hand, boric acid and its salts have been used as eyewashes in the old days, but are now frequently used as additives such as pH adjusters and buffers.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Allantoin has a very low solubility in water, so if the solution containing allantoin is stored in a low-temperature environment at a temperature of less than 1 ° C., for example, −5 ° C., −10 ° C., etc., allantoin crystals are precipitated and the commercial value is impaired. There was a problem. In addition, it is extremely difficult to re-dissolve allantoin crystals once precipitated in a low-temperature environment at room temperature, which is a serious factor that significantly impairs the quality of the liquid preparation containing allantoin. Therefore, in order to avoid precipitation of allantoin crystals, a liquid preparation containing allantoin at a high concentration needs to be carefully stored while adjusting the temperature so as not to precipitate the crystals. Therefore, in order to fully exhibit the medicinal effects of allantoin, it has been desired to develop a liquid agent that contains allantoin at a high concentration and prevents the precipitation of allantoin crystals generated at a low temperature of less than 1 ° C.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventor of the present invention has been able to mix allantoin at a low temperature by simultaneously blending hydroxypropylmethylcellulose or polyvinyl alcohol and boric acid and / or a salt thereof into a liquid agent containing allantoin. We have succeeded in developing a solution that prevents the precipitation of crystals.
[0007]
That is, the present invention provides a liquid agent that prevents precipitation of allantoin crystals at a low temperature by simultaneously blending hydroxypropylmethylcellulose or polyvinyl alcohol and boric acid and / or a salt thereof with the liquid agent blending allantoin. is there.
[0008]
The term “low temperature” as used in the present invention specifically indicates that the temperature is less than 1 ° C. The lower limit of “low temperature” is not particularly limited as long as it is a temperature that can achieve the object of the present invention.
[0009]
Hydroxypropyl methylcellulose or polyvinyl alcohol is used for the liquid preparation of the present invention, and among these, polyvinyl alcohol is particularly preferable. Polyvinyl alcohol preferably has a saponification degree of 75 mol% or more, and more preferably a saponification degree of 85 mol% or more. Examples of polyvinyl alcohol include partially saponified polyvinyl alcohol UP-050G (saponification degree 87-89 mol%, manufactured by Unitika Ltd.), partially saponified polyvinyl alcohol UP-200G (saponification degree 87-89 mol%, unitica). Co., Ltd.), fully saponified polyvinyl alcohol PVA-105 (degree of saponification 98-99 mol%, manufactured by Kuraray Co., Ltd.), partially saponified polyvinyl alcohol PVA-205 (degree of saponification 86.5-89.5 mol%) , Manufactured by Kuraray Co., Ltd.). Hydroxypropyl methylcellulose or polyvinyl alcohol can be blended not only alone, but also can be blended with a mixture of two or more of the above-described polyvinyl alcohols having different characteristics . The compounding amount of one or more of the above compounds is preferably 0.01 to 5 W / V%, particularly preferably 0.05 to 3.5 W / V%.
[0010]
Examples of the “boric acid and / or salt thereof” used in the liquid preparation of the present invention include boric acid, sodium metaborate, sodium diborate, sodium tetraborate, sodium pentaborate, sodium hexaborate, and octaboric acid. Sodium and, further, borax which is a hydrous borate can be mentioned, among which boric acid and borax are preferred. The “boric acid and / or salt thereof” may be anything that can generally be used as an additive. In addition to using boric acid and a borate alone, a mixture of boric acid and a borate, and also two kinds A mixture of the above borates and a mixture of boric acid and two or more borates can also be used. The compounding amount of “boric acid and / or a salt thereof” may be an amount that can achieve the object of the present invention, and can be generally blended in the range of 0.01 to 5 W / V%.
[0011]
The amount of allantoin used in the liquid preparation of the present invention may be an amount that achieves the object of the present invention and can sufficiently exhibit the medicinal effect, and is preferably 0.1 W / V% or more. More preferably, it is 2 W / V% or more. The upper limit of the amount of allantoin is not particularly limited as long as it is an amount that can achieve the object of the present invention.
[0012]
In the liquid preparation of the present invention, if necessary, decongestants such as neostigmine methylsulfate, naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride; epsilon aminocaproic acid, berberine chloride, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, lysozyme chloride Astringent components; antihistamine components such as diphenhydramine hydrochloride and chlorpheniramine maleate; vitamins such as flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, pyridoxine hydrochloride, tocopherol acetate, retinol, retinol palmitate, panthenol; potassium L-aspartate; Amino acids such as magnesium L-aspartate, aminoethylsulfonic acid, sodium chondroitin sulfate; sulfamethoxazole sodium, sulfisomidine Sulfa drugs such as thorium; Local anesthetic components such as dibucaine hydrochloride; Antibacterial components such as povidone iodine and chlorhexidine gluconate; Buffers such as sodium hydrogen phosphate, citric acid, sodium citrate, L-glutamic acid; Sodium edetate, sodium hydrogen sulfite Stabilizers such as erythorbic acid; preservatives such as sodium benzoate and sorbic acid; isotonic agents such as potassium chloride, sodium chloride and glucose; benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorobutanol, Preservatives such as alkyl paraoxybenzoates; Solubilizers such as polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil; pH regulators such as hydrochloric acid and sodium hydroxide; Solvents such as ethanol; Coolings such as l-menthol, camphor and borneol Agents: Bergamot oil, rose oil It can be appropriately added flavoring orange oil.
[0013]
The liquid preparation of the present invention is a pharmaceutical such as an eye drop, a lotion or a liniment, and a lotion as a cosmetic, and an eye drop is particularly preferable.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The liquid agent of the present invention can be obtained by adding allantoin, hydroxypropylmethylcellulose or polyvinyl alcohol and boric acid and / or a salt thereof to purified water and dissolving by heating. In addition, the order which adds these components to purified water and dissolves by heating is not limited, and two or more components may be added simultaneously.
[0015]
As will be described later, the liquid agent of the present invention is a highly preferable liquid agent in terms of product quality because it does not precipitate allantoin crystals even when stored at a low temperature when allantoin is blended at a high concentration, as compared to a conventional allantoin-containing liquid agent. It can be said.
[0016]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with examples and comparative examples, but the present invention is not limited thereto.
[0017]
Example 5
In purified water, 0.3 g of allantoin, 0.3 g of hydroxypropyl methylcellulose (Metroze 60SH manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 1.5 g of boric acid, 0.005 g of berberine chloride, 0.013 g of methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate Add 007 g and stir while warming. After confirming dissolution, 0.03 g of chlorpheniramine maleate, 0.01 g of flavin adenine dinucleotide sodium, and 0.005 g of sodium edetate are added and stirred. After confirmation of dissolution, the pH was adjusted to 6 with 0.1 mol / l sodium hydroxide, and purified water was added to make a total volume of 100 ml. This was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, and the filtrate was aseptically filled into a 10 ml eye drop container and plugged into an eye drop.
[0018]
Example 6
In purified water, 0.3 g of allantoin, 0.25 g of polyvinyl alcohol (UP-050G manufactured by Unitika Ltd.), 0.2 g of borax, 0.25 g of L-glutamic acid, 0.02 g of methyl parahydroxybenzoate, 0.5 g of sodium chondroitin sulfate And stir while warming. After confirmation of dissolution, 0.025 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.005 g of neostigmine methylsulfate, 0.02 g of chlorpheniramine maleate, 0.1 g of pyridoxine hydrochloride and 0.4 g of sodium chloride are added and stirred. After confirming dissolution, the pH was adjusted to 5.6 with 0.1 mol / l sodium hydroxide, and purified water was added to make a total volume of 100 ml. This was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, and the filtrate was aseptically filled into a 10 ml eye drop container and plugged into an eye drop.
[0019]
Example 7
The same as Example 6, except that 0.25 g of polyvinyl alcohol (UP-050G manufactured by Unitika Ltd.) in Example 6 was replaced with 0.5 g.
[0020]
Example 8
Example 6 is the same as Example 6 except that 1.25 g of polyvinyl alcohol (UP-050G manufactured by Unitika Ltd.) in Example 6 is replaced with 1 g.
[0021]
Example 9
Add 0.3 g of allantoin, 1 g of polyvinyl alcohol (UP-050G manufactured by Unitika Co., Ltd.), 1.5 g of boric acid, and 0.02 g of methyl paraoxybenzoate to purified water, and stir while warming. After confirmation of dissolution, 0.02 g of chlorpheniramine maleate, 0.1 g of pyridoxine hydrochloride and 0.02 g of flavin adenine dinucleotide sodium are added and stirred. After confirmation of dissolution, 0.004 g of l-menthol previously dissolved in 0.2 ml of 95% ethanol was added, and this was adjusted to pH 6 with a 5 W / V% borax aqueous solution prepared in advance, and purified water was added to make a total volume of 100 ml. It was. This was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, and the filtrate was aseptically filled into a 10 ml eye drop container and plugged into an eye drop.
[0022]
Example 10
Add 0.4 g of allantoin, 0.2 g of boric acid and 0.5 g of polyvinyl alcohol (UP-050G manufactured by Unitika Ltd.) to purified water and stir while heating. After confirmation of dissolution, 0.2 g of diphenhydramine hydrochloride, 0.1 g of dibucaine hydrochloride and 0.1 g of naphazoline hydrochloride are added and stirred. After confirming dissolution, add 1 ml of chlorhexidine gluconate solution and stir. After confirmation of mixing, the pH was adjusted to 7 with a 5 W / V% borax aqueous solution, and purified water was added to make a total volume of 100 ml. This was filtered with a filter paper, and the filtrate was filled in a 100 ml container, and a lid was put on to make an outer skin drug.
[0023]
Example 11
1 g of polyvinyl alcohol (UP-200G manufactured by Unitika Ltd.), 0.2 g of boric acid, and 0.02 g of methyl paraoxybenzoate are added to purified water, and the mixture is stirred while warming. After confirmation of dissolution, add 0.3 g of allantoin and stir while warming. After confirmation of dissolution, 0.02 g of chlorpheniramine maleate and 4 g of sulfamethoxazole sodium are added and stirred. After confirming dissolution, the pH was adjusted to 8 with a 5 W / V% borax aqueous solution prepared in advance, and purified water was added to make a total volume of 100 ml. This was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, and the filtrate was aseptically filled into a 10 ml eye drop container and plugged into an eye drop.
[0024]
Comparative Example 7
Same as Example 5 except that 0.3 g of hydroxypropyl methylcellulose was removed from Example 5.
[0025]
Comparative Example 8
The same as Example 5, except that 1.5 g of boric acid in Example 5 was replaced with 0.25 g of L-glutamic acid.
[0026]
Comparative Example 9
Same as Example 6 except that 0.25 g of polyvinyl alcohol was removed from Example 6.
[0027]
Comparative Example 10
Same as Example 8 except that 0.2 g of borax was removed from Example 8.
[0028]
Comparative Example 11
Same as Example 9 except that 1 g of polyvinyl alcohol was removed from Example 9.
[0029]
Comparative Example 12
The same as Example 10 except that 0.5 g of polyvinyl alcohol was removed from Example 10.
[0030]
Comparative Example 13
Same as Example 11 except that 1 g of polyvinyl alcohol was removed from Example 11.
[0031]
Comparative Example 14
The boric acid 0.2g was removed from Example 11, and it adjusted to pH8 with 0.1 mol / l sodium hydroxide instead of 5 W / V% borax aqueous solution. Other than that is the same as Example 11.
[0032]
Examples 5 to 11 and Comparative Examples 7 to 14 were stored at −5 ± 1 ° C. for 12 months and then stored at room temperature for 10 days, and at −10 ± 1 ° C. for 1 day. Then, each sample was allowed to stand at room temperature for 10 days, and the presence or absence of precipitated allantoin crystals was evaluated with the naked eye under a white fluorescent lamp of about 3000 lux.
[0033]
The results are shown in Table 1.
[0034]
[Table 1]

[0035]
As is apparent from Table 1, the liquid preparation of the present invention exhibits precipitation of allantoin crystals in storage in a low temperature environment as compared with a conventional liquid preparation not containing hydroxypropylmethylcellulose or polyvinyl alcohol and boric acid and / or a salt thereof simultaneously. Remarkably prevented.
[0036]
【The invention's effect】
The liquid agent of the present invention is extremely useful because it prevents precipitation of allantoin crystals at a low temperature by simultaneously blending allantoin, hydroxypropylmethylcellulose or polyvinyl alcohol and boric acid and / or a salt thereof.

Claims

(A) Allantoin 0.2 to 0.4 W / V %, (B) Hydroxypropyl methylcellulose or polyvinyl alcohol 0.05 to 3.5 W / V%, and (C) Boric acid and / or a salt thereof. An ophthalmic solution containing 01 to 5 W / V% and having a pH of 5.6 to 8 .

The eye drop according to claim 1, further comprising 0.01 to 5 W / V% of a polyhydric alcohol selected from xylitol, glycerin, mannitol and propylene glycol.