JP4732751B2 - 硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器 - Google Patents

Description

本発明は、硝酸イソソルビドの吸着を抑制した多層フィルムを用いてなる硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器に関する。

いくつかの薬剤は、持続的な点滴の用に供するために、輸液の中に混合した状態で投与される。注射用の薬剤についても、持続的な点滴の用に供するために、あらかじめ希釈水溶液の形態とすること、すなわちプレミクスト（Ｐｒｅ−Ｍｉｘｅｄ）化することが検討されている。
従来、輸液等を収容する薬剤容器には、化学的に安定なガラスからなる瓶やアンプルが用いられてきたが、近年、薬剤容器の軽量化、取扱性の向上を目的として、医薬的に許容されたプラスチックからなる輸液バッグや輸液ボトルが広く用いられている。医薬的に許容されたプラスチックとしては種々のものが知られているが、中でもポリエチレンは安全性が高く、フィルムが柔軟であることから取扱性が極めて良好であり、しかも焼却しても有毒ガスを発生しないことから廃棄性に優れている。従って、薬剤容器の材質にはポリエチレンが広く採用されている。

しかしながら、例えばニトログリセリン等のある種の薬剤はポリエチレンに吸着され易く、それゆえ、混注投与の場合に薬剤の含量低下が問題となっており、このことは、プレミクスト化を行なう上での障害ともなっている。
一方、下記特許文献１には、薬剤の吸着を抑制することを目的として、ポリ環状オレフィンを用いた薬剤容器が提案されている。

しかしながら、ポリ環状オレフィンはニトログリセリン等の吸着性が乏しいという特性を有する反面、硬くて脆いという欠点を有しており、薬剤容器の強度や柔軟性等の性質を低下させる問題がある。
さらに、ポリ環状オレフィンは、他の樹脂との相溶性や接着性が乏しいことから、層間剥離が生じやすく、容器の強度が低下するという問題がある。また、ポリ環状オレフィンと他の樹脂とを接着樹脂によって接着させた場合には、薬剤中への溶出物の問題があることから、安全性が保障されない問題がある。
特開平５−２９３１５９号公報

そこで、本発明の目的は、強度、柔軟性、耐熱性および医療用材料としての安全性に優れており、しかも硝酸イソソルビドが吸着するのを抑制した多層フィルムを用いてなる硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器を提供することである。

上記課題を解決するための本発明に係る硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器は、
密度０．９３５〜０．９５０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体を用いてなる厚さ１０〜５０μｍの表層と、
密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体を用いてなる厚さ１００〜２００μｍの柔軟層と、
ポリ環状オレフィン６０〜９５重量％と密度０．９００〜０．９６５ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体５〜４０重量％とを含む混合樹脂を用いてなり、ガラス転移温度が８０〜１５０℃のポリ環状オレフィンを含む、厚さ１０〜８０μｍのバリア層と、
密度０．９１０〜０．９５０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体を用いてなる厚さ５〜８０μｍのシール層とを備える多層フィルムを、
上記表層が外表面側となるように、かつ上記シール層が内表面側となるように用いてなることを特徴とする。

本発明に係る多層フィルムは、当該フィルムを用いてなる本発明の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器において示されているように、その表層を外表面側にして用いられるものである。すなわち、多層フィルムのシール層が硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器の最内層となるものであって、当該容器に収容される硝酸イソソルビドと直接に接触することとなる。

ここで、当該シール層には、従来の医療用容器にも多用される、ニトログリセリン等に対して吸着能を示すエチレン・α−オレフィン共重合体が用いられている。しかしながら、その厚みは５〜８０μｍと薄く設定されており、しかもシール層の外表面側には、ポリ環状オレフィンを所定の割合で含有してなるバリア層が設けられている。さらに、当該バリア層の外表面側には、低密度のエチレン・α−ポリオレフィン共重合体を用いてなる柔軟層と、高密度のエチレン・α−ポリオレフィン共重合体を用いてなる表層がこの順で設けられている。

このような層構成の多層フィルムを備える本発明の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器によれば、上記バリア層によって硝酸イソソルビドの吸着を抑制することができ、さらに当該バリア層を覆うシール層、柔軟層および表層によって、バリア層との相溶性とを確保しつつ、優れた強度と柔軟性とを発揮させることができる。
本発明の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器に用いられる多層フィルムにおいて、柔軟層は、
（ａ）密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体に、密度０．９４０〜０．９７０ｇ／ｃｍ^３の高密度ポリエチレンを２０重量％以下の割合で混合してなるもの、または
（ｂ）上記柔軟層が、密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体からなる層と、密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体に密度０．９４０〜０．９７０ｇ／ｃｍ^３の高密度ポリエチレンを２０重量％以下の割合で混合してなる層との積層体
であるのが好ましい。

上記（ａ）に示すように、所定密度のエチレン・α−ポリオレフィン共重合体に高密度のポリエチレンを混合してなるもの、または上記（ｂ）に示すように、所定密度のエチレン・α−ポリオレフィン共重合体の層と高密度ポリエチレンの層との積層体を柔軟層として用いることにより、多層フィルム（およびそれを用いた硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器）の柔軟性を低下させることなく、耐熱性を向上させることができる。

上記(a) に示す多層フィルムにおいて、上記柔軟層に用いられる密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体は、密度０．８６０〜０．９１０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体と密度０．９１０〜０．９４０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体との混合物であってもよい。柔軟層に上記混合物を用いることによって、多層フィルムの柔軟性をより一層向上させることができる。

本発明の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器に用いられる多層フィルムにおいて、柔軟層に用いられる密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体が、メタロセン触媒を用いて重合されたものであるのが好ましい。同様に、バリア層に用いられる密度０．９００〜０．９６５ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体も、メタロセン触媒を用いて重合されたものであるのが好ましい。

このように、柔軟層やバリア層に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体としてメタロセン触媒を用いて重合したものを用いることにより、多層フィルム（およびそれを用いた硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器）の柔軟性や耐衝撃性を良好に保ちつつ、ガスバリア性や水分バリア性を向上させることができる。
本発明の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器に用いられる多層フィルムは、硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器等の、医療用の可撓性プラスチック容器に使用するという観点から、フィルム全体の厚みが１３０〜３００μｍであるのが好ましい。

本発明の多層フィルムは、硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器等の、医療用の可撓性プラスチック容器に使用するものであることから、当該容器に収容する硝酸イソソルビドの吸着能を低くすることや、あるいは当該容器の諸特性（耐久性等）を良好なものにすることといった観点から、そのシール層の厚みを設定するのが好ましい。具体的には、硝酸イソソルビドの吸着防止効果をより重視する場合には、シール層の厚みを５〜４０μｍとするのが好ましく、容器の耐久性等をより重視する場合には、シール層の厚みを４０〜８０μｍとするのが好ましい。

〔多層フィルム〕
次に、本発明に係る多層フィルムについて詳細に説明する。
（バリア層）
本発明の多層フィルムにおけるバリア層は、前述のように、ポリ環状オレフィンを６０〜９５重量％と、密度０．９００〜０．９６５ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体を５〜４０重量％の割合で含有する混合樹脂を用いてなるものであって、層の厚さが１０〜８０μｍであることを特徴とする。

バリア層に用いられるポリ環状オレフィンとしては、例えばエチレンとジシクロペンタジエン類との共重合体、エチレンとノルボルネン系化合物との共重合体や、シクロペンタジエン誘導体の開環重合体、種々のシクロペンタジエン誘導体の開環共重合体、ならびにそれらの水素添加物などが挙げられる。これらの中でも、エチレンとノルボルネン系化合物との共重合体の水素添加物、あるいは１種以上のシクロペンタジエン誘導体の開環（共）重合体水素添加物を用いるのが、多層フィルムの強度やガス・水分バリア性を良好なものとする上で好ましい。

上記樹脂としては、例えば、下記一般式(1) で表される繰り返し単位と、下記一般式(1')で表される繰り返し単位を有するポリマーや、下記一般式(2) で表される繰り返し単位を有するポリマーが挙げられる。

（式(1)および(1')中、Ｒ¹ ，Ｒ^1'，Ｒ² およびＲ^2'は同一または異なって、水素、炭化水素残基、またはハロゲン、エステル、ニトリル、ピリジル等の極性基を示す。Ｒ¹ ，Ｒ^1'，Ｒ² およびＲ^2'は互いに結合して環を形成してもよい。ｍおよびｍ’は１以上の整数、ｎおよびｎ’は０または１以上の整数である。）

（式(2) 中、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または異なって、水素、炭化水素残基、またはハロゲン、エステル、ニトリル、ピリジル等の極性基を示す。また、Ｒ³ およびＲ⁴ は互いに結合して環を形成してもよい。ｘおよびｚは１以上の整数、ｙは０または１以上の整数である。）
一般式(1)および(1')で表される繰り返し単位を有するポリマーは、１種または２種以上の単量体を公知の開環重合方法によって重合させ、またはこうして得られる開環重合体を常法に従って水素添加したものである。当該ポリマーの具体例としては、日本ゼオン（株）製の水添重合体〔商品名「ゼオノア(R) 」、比重１．０１、メルトフローレート（ＭＦＲ）７０ｇ／１０分（１９０℃）、ガラス転移温度（Ｔｇ）１００℃〕、日本合成ゴム（株）製の商品名「ＡＲＴＯＮ(R) 」等が挙げられる。

一般式(2) で表される構造単位を有するポリマーは、単量体としての、１種または２種以上のノルボルネン系モノマーと、エチレンとを公知の方法によって付加共重合させたもの、またはこれを常法に従って水素添加したものである。当該ポリマーの具体例としては、三井化学（株）製の商品名「アペル(R) ６５０９」〔比重１．０２、ＭＦＲ４０ｇ／１０分（１９０℃）、ガラス転移温度（Ｔｇ）８０℃〕、ティコナＧｍｂＨ製の商品名「トパス(R) 」等が挙げられる。

上記一般式（１），（１’）および一般式（２）で表される構成単位を有するポリマーを含む、上記例示の樹脂のなかでも、その水素添加物は、いずれも飽和ポリマーであるので、ガス遮蔽性や水分遮蔽性に加えて、耐熱性や透明性、さらには安定性の点で優れている。
本発明に用いるポリ環状オレフィンは、そのガラス転移温度（Ｔ_ｇ）が７０℃以上であるのが好ましく、８０〜１５０℃であるのがより好ましい。ただし、バリア層には、ガラス転移温度が８０〜１５０℃のポリ環状オレフィンが必ず含まれる。また、その分子量の範囲が、シクロヘキサンを溶媒とするゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）分析により測定した数平均分子量＜Ｍｎ＞において１万〜１０万であるのが好ましく、２万〜５万であるのがより好ましい。ポリ環状オレフィンの分子鎖中に残留する不飽和結合を水素添加により飽和させる場合において、その水添率は９０％以上であるのが好ましく、９５％以上であるのがより好ましく、９９％以上であるのが特に好ましい。

上記バリア層において、ポリ環状オレフィンの含有割合が６０重量％を下回ると、硝酸イソソルビドの吸着を防止する効果が低下する。一方、ポリ環状オレフィンの含有割合が９５重量％を超えると、多層フィルム全体の柔軟性が低下するとともに、バリア層と他の層との接着性も低下する。
本発明の多層フィルムにおけるバリア層以外の全ての層は、後述するように、エチレン・α−オレフィン共重合体からなるか、あるいはエチレン・α−オレフィン共重合体を主成分としている。従って、バリア層を形成する樹脂のうちポリ環状オレフィンを除く残りの樹脂については、当該バリア層と、シール層や柔軟層との接着性を良好なものとする上で、全てエチレン・α−オレフィン共重合体であるのが好ましい。

上記バリア層において、エチレン・α−オレフィン共重合体の含有割合が５重量％を下回ると、バリア層と他の層との接着性が低下する。一方、エチレン・α−オレフィン共重合体の含有割合が４０重量％を超えると、ポリ環状オレフィンの含有量が低下するために、硝酸イソソルビドの吸着を防止する効果が低下する。
バリア層の形成に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体は、密度が０．９００〜０．９６５ｇ／ｃｍ^３の範囲にあるものである。バリア層を形成するエチレン・α−オレフィン共重合体の密度が０．９００ｇ／ｃｍ^３を下回ると、多層フィルムの耐熱性が低下するという問題を生じる。一方、密度が０．９６５ｇ／ｃｍ^３を超えると、多層フィルムが硬くなって、透明性も低下するという問題を生じる。

バリア層の形成に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体は、密度が上記範囲を満足するほかは特に限定されるものではなく、従来公知の種々のエチレン・α−オレフィン共重合体を用いることができる。具体的には、エチレンと、例えばプロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、４−メチル−１−ペンテン、１−ヘプテン、１−オクテン、１−ノネン、１−デセン、１−ウンデセン、１−ドデセン等の、炭素数が３〜１２のα−オレフィンとの共重合体などが挙げられる。エチレン・α−オレフィン共重合体は、柔軟性や強度の観点から、直鎖状であるのがより好ましい。

バリア層の形成に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体は、特に、メタロセン触媒を用いて製造されたものであるのが好ましい。メタロセン触媒を用いて製造されたエチレン・α−オレフィン共重合体を用いた場合には、前述のように、多層フィルムの柔軟性や耐衝撃性を良好に保ちつつ、ガスバリア性や水分バリア性を向上させることができる。

バリア層の厚みは、硝酸イソソルビドの吸着防止効果と多層フィルム全体の柔軟性とのバランスを考慮して上記の範囲で設定される。バリア層の厚みが１０μｍを下回ると硝酸イソソルビドの吸着を防止する効果が低下する。一方、厚みが８０μｍを超えると多層フィルム全体の柔軟性が低下する。バリア層の厚みの特に好ましい範囲としては、１０μｍ〜５０μｍを示すことができる。

（柔軟層）
本発明の多層フィルムにおける柔軟層は、前述のように、密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体を用いてなるものであって、層の厚さが１００〜２００μｍであることを特徴とする。
柔軟層の形成には、多層フィルムおよびそれを用いた薬剤容器に高い柔軟性を付与するという観点から、上記の密度を有するエチレン・α−オレフィン共重合体が用いられる。ここでのエチレン・α−オレフィン共重合体は、密度が異なるほかは、バリア層の形成に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体として例示したものと同じものが挙げられる。

柔軟層の形成に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体の密度は、多層フィルムの柔軟性をより一層優れたものにするために、上記範囲の中でも特に、０．８９０〜０．９１０ｇ／ｃｍ³ であるのが好ましい。さらに、当該共重合体は、そのＭＦＲが０．５〜４．０ｇ／１０分（１９０℃）であるのが好ましく、融点が１０５〜１２０℃であるのが好ましい。

柔軟層の形成に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体は、特に、メタロセン触媒を用いて製造されたものであるのが好ましい。メタロセン触媒を用いて製造されたエチレン・α−オレフィン共重合体を用いた場合には、前述のように、多層フィルムの柔軟性や耐衝撃性を良好に保ちつつ、ガスバリア性や水分バリア性を向上させることができる。
一方、柔軟層に用いられる密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体として、密度０．８６０〜０．９１０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体と密度０．９１０〜０．９４０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体との混合物を用いてもよい。この混合物を用いることによって、多層フィルムの柔軟性をより一層向上させることができる。

柔軟層の形成に用いられる樹脂（および柔軟層）は、密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体を単独で用いたものであるほか、前述の(a) に示すように、上記エチレン・α−オレフィン共重合体に、密度が０．９４０〜０．９７０ｇ／ｃｍ³ の高密度ポリエチレンを２０重量％以下の割合で混合したものであってもよい。

また、前述の(b) に示すように、上記エチレン・α−オレフィン共重合体からなる層と、密度が０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体に密度が０．９４０〜０．９７０ｇ／ｃｍ³ の高密度ポリエチレンを２０重量％以下の割合で混合してなる層との積層体であってもよい。
高密度ポリエチレンを混合したり、積層体としたりする場合においても、柔軟層の全体の密度は、エチレン・α−オレフィン共重合体を単独で用いる場合と同じく、０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ³ の範囲に収まるように設定される。

柔軟層の形成に用いられる樹脂（および柔軟層）として、上記(a) の混合樹脂または上記(b) の積層体を用いた場合には、多層フィルムの柔軟性を低下させることなく、耐熱性を向上させることができる。
上記エチレン・α−オレフィン共重合体に混合され、または当該共重合体と積層される高密度ポリエチレンは、ホモポリマーであるほか、α−オレフィンとの共重合体であってもよい。

上記(b) の積層体をなす各層の厚さの比率は特に限定されるものではなく、任意の比率を選択することができる。積層体の構成は特に限定されるものではないが、例えばエチレン・α−オレフィン共重合体に高密度ポリエチレンを混合してなる層を中間層に配してなる３層構造のものが挙げられる。
柔軟層の厚みは、主として多層フィルム全体の柔軟性を適度なものとするために上記の範囲で設定される。柔軟層の厚みが１００μｍを下回ると、多層フィルム全体の柔軟性が低下する。一方、厚みが２００μｍを超えると、多層フィルム全体の厚みが大きくなり過ぎてしまう。

なお、柔軟層の厚みは、当該柔軟層を積層体とした場合であっても、上記範囲に収まるように設定される。柔軟層の厚みの特に好ましい範囲としては、１３０μｍ〜１８０μｍを示すことができる。
（シール層）
本発明の多層フィルムにおけるシール層は、前述のように、密度が０．９１０〜０．９５０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体を用いてなるものであって、層の厚さが５〜８０μｍであることを特徴とする。

シール層の形成には、高温条件での滅菌に耐え得ること（耐ブロッキング性を備えること）、容易に熱溶着を行なえること、医薬的に許容されかつ硝酸イソソルビドと接触したときに溶出する成分を有しないこと、等の観点から、耐熱性樹脂としてのエチレン・α−オレフィン共重合体が用いられる。ここでのエチレン・α−オレフィン共重合体は、密度が異なるほかは、バリア層の形成に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体として例示したものと同じものが挙げられる。

シール層の形成に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体の密度は、主としてシール性の観点から、上記の範囲に設定される。
シール層の厚みは、シール性と硝酸イソソルビドの吸着能とのバランスを考慮して上記の範囲に設定される。シール層の厚みが５μｍを下回るとシール性が低下してしまい、逆に、８０μｍを超えると硝酸イソソルビドがシール層に吸着され易くなって、多層フィルム全体としての硝酸イソソルビドの吸着防止効果が低下する。

なお、前述のように、本発明の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器に用いられる多層フィルムにおいて、当該容器に収容する硝酸イソソルビドの吸着能を低くすることをより重視する場合には、シール層の厚みを５〜４０μｍとするのが好ましい。一方、当該容器の諸特性（耐久性等）を良好なものにすることをより重視する場合には、シール層の厚みを４０〜８０μｍとするのが好ましい。

（表層）
本発明の多層フィルムにおける表層は、前述のように、密度が０．９３５〜０．９５０ｇ／ｃｍ³ のエチレン・α−オレフィン共重合体を用いてなるものであって、層の厚さが１０〜５０μｍであることを特徴とする。
表層は、この多層フィルムで薬剤容器を形成した場合にその外表面をなす層であって、機械的強度（特に、引張強さ）が高く、耐熱性に優れていることが求められることから、上記の密度を有するエチレン・α−オレフィン共重合体が用いられる。ここでのエチレン・α−オレフィン共重合体は、密度が異なるほかは、バリア層の形成に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体として例示したものと同じものが挙げられる。

表層の形成に用いられるエチレン・α−オレフィン共重合体の密度は、表層の機械的強度（特に、引張強さ）や耐熱性をより優れたものとするために、上記範囲の中でも特に、０．９３５〜０．９４５ｇ／ｃｍ³ であるのが好ましく、０．９４０ｇ／ｃｍ³ 程度であるのがより好ましい。さらに、当該共重合体は、そのＭＦＲが１．５〜２．５ｇ／１０分（１９０℃）であるのが好ましく、融点が１２０〜１３０℃であるのが好ましい。

表層の厚みは、機械的強度（特に、引張強さ）や耐熱性と、多層フィルム全体の厚みとのバランスを考慮して上記の範囲に設定される。
（多層フィルムの製造方法）
多層フィルムは、共押し出しインフレーション法や共押出Ｔダイ法等の、従来公知の種々の方法を採用して製造することができる。

本発明の多層フィルムは、薬剤容器等の、医療用の可撓性プラスチック容器に使用されることから、その製造に際して、総厚みが１８０〜３００μｍとなるように設定される。総厚みが１３０μｍを下回ると薬剤容器等の強度が低下するおそれがある。一方、総厚みが３００μｍを超えると薬剤容器等の柔軟性が損なわれたり、取扱性が低下したりするおそれがある。

〔薬剤容器〕
次に、本発明に係る薬剤容器について、その一実施形態を示す図１を参照しつつ説明する。
図１は、本発明の多層フィルムを用いてなる薬剤容器（薬液バッグ）の一例を示す正面図である。

図１に示す薬剤容器１０は、本発明の多層フィルム２枚を通常の方法により裁断し、それぞれのシール層が内層となるように重ね合わせてその周縁部２２をヒートシールし、当該周縁部２２に口部材２０をヒートシール等の手段により取付けることによって製造される。
本発明の薬剤容器は上記の方法に従って製造するものに限られるものではなく、例えば多層フィルムのシール層を内側にしてチューブ状に成形した上で、周縁をヒートシールすることにより成形してもよい。

多層フィルムのヒートシールの条件としては、１３０〜２００℃の温度範囲を採用することができる。例えば２５０μｍ程度の厚さを有するフィルムを上記温度範囲でヒートシールするのであれば、約０．５〜６秒という短い時間でシールを完了することができる。
口部材２０には、多層フィルムのシール層との溶着性に優れた樹脂、例えばポリエチレンで成形したものを用いるのが好ましい。口部材２０を融点約１２０〜１３０℃のポリエチレン製とした場合のヒートシールの条件としては、口部材を数秒間予備加熱した上で、約１４０〜１７０℃で約０．５〜５秒間の範囲で加熱すればよい。

本発明の薬剤容器に収容可能な薬剤としては、前述の硝酸イソソルビド、ニトログリセリン以外に、例えば、塩酸ニカルジピン、ミダゾラム、エダラボン等がその好適例として挙げられる。これらの薬剤は、一般に、ポリエチレン等からなる薬剤容器に吸着し易いものであるが、本発明の多層フィルムからなる薬剤容器に収容することで、その吸着を防止することができる。

また、本発明の薬剤容器に収容できる製剤形態としては、前述の水溶液以外に、例えば粉末状等が挙げられる。
本発明の薬剤容器の形態として、例えば連通可能な隔壁で仕切られた２以上の室を形成し、一の室に粉末状薬剤を収容し、他の室にその溶解液を収容することもできる。

次に、実施例および比較例を挙げて本発明を説明する。
〔多層フィルムおよび薬剤容器の成形〕
下記の実施例および比較例において、多層フィルムの成形に使用した樹脂は次のとおりである。
樹脂Ａ：エチレン・１−ブテン共重合体〔三井化学（株）製の商品名「ウルトゼックス(R) ４０２０Ｂ」，密度０．９４０ｇ／ｃｍ³ ，ＭＦＲ２．１ｇ／１０分（１９０℃）〕
樹脂Ｂ：エチレン・１−ブテン共重合体〔三井化学（株）製の商品名「ウルトゼックス(R) ３０２０Ｂ」，密度０．９３０ｇ／ｃｍ³ ，ＭＦＲ２．１ｇ／１０分（１９０℃）〕
樹脂Ｃ：メタロセン触媒エチレン・１−ヘキセン共重合体〔三井化学（株）製の商品名「エボリュー(R) 」，密度０．９０５ｇ／ｃｍ³ ，ＭＦＲ１．５ｇ／１０分（１９０℃）〕
樹脂Ｄ：高密度ポリエチレン〔三井化学（株）製の商品名「ハイゼックス(R) 」，密度０．９６５ｇ／ｃｍ³ ，ＭＦＲ１５ｇ／１０分（１９０℃）〕
樹脂Ｅ：エチレン・テトラシクロドデセン共重合体〔三井化学（株）製の商品名「アペル(R) ６５０９」，比重１．０２，ＭＦＲ４０ｇ／１０分（１９０℃），ガラス転移温度８０℃〕
樹脂Ｆ：エチレン・テトラシクロドデセン共重合体〔三井化学（株）製の商品名「アペル(R) ８００８」，比重１．０２，ＭＦＲ４０ｇ／１０分（１９０℃），ガラス転移温度７０℃〕
樹脂Ｇ：ノルボルネン系単量体の開環重合体水素添加物〔日本ゼオン（株）製の商品名「ゼオノア(R) １０２０Ｒ」，比重１．０１，ＭＦＲ２０ｇ／１０分（１９０℃），ガラス転移温度１０５℃〕
樹脂Ｈ：エチレン・１−ブテン共重合体〔三井化学（株）製の商品名「ウルドゼックス(R) ２０１０Ｂ」，密度０．９２０ｇ／ｃｍ³ ，ＭＦＲ１．０ｇ／１０分（１９０℃）
樹脂Ｉ：エチレン・１−ブテン共重合体〔三井化学（株）製の商品名「タフマー(R) 」Ａ０５８５Ｂ，密度０．８８５ｇ／ｃｍ³ ，ＭＦＲ０．５ｇ／１０分（１９０°）〕
（実施例１）
表層として樹脂Ａを、柔軟層として樹脂Ｃを、バリア層として樹脂Ｅと樹脂Ａとを３：１（重量比）の割合で含有する混合樹脂〔ポリ環状オレフィン（ＣＯ）の混合割合７５重量％〕を、シール層として樹脂Ａを、それぞれ使用した。

上記表層、柔軟層、バリア層およびシール層に用いる樹脂をこの順で重なり合うように配置し、水冷共押出インフレーション法によって、各層の厚みが表層側から順に２０μｍ、１７０μｍ、３０μｍ、１０μｍであって、総厚みが２３０μｍである多層フィルムを成形した。
さらに、上記多層フィルムを用いて、図１に示す薬液バッグ（薬剤容器）１０を製造した。なお、口部材２０としてはポリエチレン製のものを用いた。口部材２０のシールは１４０〜１５０℃で３秒間、周縁部２２のシールは１５５℃で４．５秒間行なった。

（比較例１）
表層として樹脂Ａを、柔軟層として樹脂Ｃと樹脂Ｄとを９５：５（重量比）の割合で含有する混合樹脂〔高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）の含有割合５重量％〕を、バリア層として樹脂Ｆと樹脂Ｃとを３：１（重量比）の割合で含有する混合樹脂（ＣＯの混合割合７５重量％）を、シール層として樹脂Ｂを、それぞれ使用した。

上記表層、柔軟層、バリア層およびシール層に用いる樹脂をこの順で重なり合うように配置し、水冷共押出インフレーション法によって、各層の厚みが表層側から順に２０μｍ、１７５μｍ、２０μｍ、１５μｍであって、総厚みが２３０μｍである多層フィルムを成形した。
さらに、上記多層フィルムを用いたほかは、実施例１と同様にして、図１に示す薬液バッグ１０を製造した。

（比較例２）
バリア層を、樹脂Ｆと樹脂Ｃとを３：２の割合（重量比）で含有する混合樹脂（ＣＯの混合割合６０重量％）に変えたほかは、比較例１と同様にして、多層フィルム（総厚み２３０μｍ）の成形と薬液バッグの製造とを行なった。
（比較例３）
柔軟層の厚みを１６０μｍとし、シール層の厚みを３０μｍとしたほかは、比較例１と同様にして、多層フィルム（総厚み２３０μｍ）の成形と薬液バッグの製造とを行なった。

（比較例４）
柔軟層の厚みを１５５μｍとし、バリア層の厚みを４０μｍとしたほかは、比較例１と同様にして、多層フィルム（総厚み２３０μｍ）の成形と薬液バッグの製造とを行なった。
（実施例２）
バリア層を、樹脂Ｅと樹脂Ｃとを３：１（重量比）の割合で含有する混合樹脂（ＣＯの混合割合７５重量％）に変えたほかは、比較例１と同様にして、多層フィルム（総厚み２３０μｍ）の成形と薬液バッグの製造とを行なった。

（実施例３）
バリア層を、樹脂Ｅと樹脂Ｆと樹脂Ｃとを３：３：２（重量比）の割合で含有する混合樹脂（ＣＯの混合割合７５重量％）に変えたほかは、比較例１と同様にして、多層フィルム（総厚み２３０μｍ）の成形と薬液バッグの製造とを行なった。
（比較例５）
バリア層の樹脂Ｅと樹脂Ａとの混合割合を１：１（重量比，ＣＯの混合割合５０重量％）に変えたほかは、実施例１と同様にして、多層フィルム（総厚み２３０μｍ）の成形と薬液バッグの製造とを行なった。

（比較例６）
柔軟層の厚みを１００μｍとし、シール層の厚みを９０μｍとしたほかは、実施例１と同様にして、多層フィルム（総厚み２３０μｍ）の成形と薬液バッグの製造とを行なった。
（実施例４）
表層として樹脂Ａを、柔軟層として樹脂Ｈ、樹脂Ｉおよび樹脂Ｄを２５：７０：５（重量比）で含有する混合樹脂（ＨＤＰＥの含有割合５重量％）を、バリア層として樹脂Ｇと樹脂Ａとを３：１の重量比で含有する混合樹脂を、シール層として樹脂Ｂを、それぞれ使用した。

上記表層、柔軟層、バリア層およびシール層に用いる樹脂をこの順で重なり合うように配置し、水冷共押出インフレーション法によって、各層の厚みが表層側から順に２０μｍ、１５０μｍ、２０μｍ、５０μｍであって、総厚みが２４０μｍである多層フィルムを成形した。
さらに、上記多層フィルムを用いたほかは、実施例１と同様にして、図１に示す薬液バッグ１０を製造した。

（実施例５）
表層、柔軟層、バリア層およびシール層の厚みを、順に２０μｍ、１３０μｍ、１０μｍおよび８０μｍとしたほかは、実施例４と同様にして、多層フィルム（総厚み２４０μｍ）の成形と薬液バッグの製造とを行なった。
（実施例６）
表層、柔軟層、バリア層およびシール層の厚みを、順に２０μｍ、１６０μｍ、１０μｍおよび５０μｍとしたほかは、実施例４と同様にして、多層フィルム（総厚み２４０μｍ）の成形と薬液バッグの製造とを行なった。

（比較例７）
表層、柔軟層、バリア層およびシール層の厚みを、順に２０μｍ、１２０μｍ、１０μｍおよび９０μｍとしたほかは、実施例４と同様にして、多層フィルム（総厚み２４０μｍ）の成形と薬液バッグの製造とを行なった。
上記実施例および比較例で得られた多層フィルムの層構成について、表１および表２にまとめて示す。

表１および表２中、例えば「Ｃ＋Ｄ」のように、２種以上の樹脂を“＋”で繋いで示している場合は、これら２種以上の樹脂が混合樹脂であることを示す。一方、例えば「Ｃ，Ｄ」のように、２種以上の樹脂を“，”で区切って示している場合は，これら２種以上の樹脂フィルムを積層していることを示す。
〔評価試験〕
（試験例１）
上記実施例１〜３および比較例１〜６で得られた薬液バッグ（薬剤容器）に、それぞれ０．００５％ニトログリセリン溶液１００ｍＬを充填し、１０６℃で４０分間高圧蒸気滅菌を施した後、６０℃で２週間保存した。保存の際、容器は水平面上にて横に寝かした状態で静置し、ニトログリセリン溶液と容器との接触面積が約１６０ｃｍ^２となるように調節した。次いで、２週間保存した後の液中のニトログリセリン濃度を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定し、初期濃度（０．００５％）に対する割合を残存率（％）として求めた。

対照として、ガラスアンプルに０．００５％ニトログリセリン溶液１００ｍＬを充填し、上記と同じ条件下で保存した後の残存率（％）を求めた。さらに、この対照における残存率（％）と、実施例および比較例の残存率との差（ポイント）を求めた。
（試験例２）
薬剤容器に充填する薬液として、ニトログリセリン溶液に代えて、０．００５％硝酸イソソルビド溶液を用いたほかは、試験例１と同様にして、高圧蒸気滅菌と６０℃での２週間の保存とを行なった。次いで、２週間保存後の液中の硝酸イソソルビド濃度をＨＰＬＣで測定し、試験例１と同様に、初期濃度に対する残存率（％）を求めた。

さらに、試験例１と同様にしてガラスアンプルによる対照試験を行ない、この対照における残存率（％）と、実施例および比較例の残存率との差（ポイント）を求めた。
（試験例３）
上記実施例４〜６および比較例７で得られた薬液バッグ（薬剤容器）について、上記試験例２と同様の試験を行った。

以上の結果を表３に示す。

表１に示すように、実施例１〜３に使用した多層フィルムおよび実施例１〜３の薬液バッグは、本発明の多層フィルムおよびそれを用いた薬剤容器に相当するものである。
この実施例１〜３の薬剤容器によれば、表３に残存率として示された結果より明らかなように、薬剤の吸着量を極めて低く抑えることができた。具体的に、その吸着量（残存率）はガラスアンプルを用いた場合と同程度またはわずかに吸着量が多くなる程度であった。さらに、実施例１〜３の薬剤容器は、いずれも薬剤容器として十分な強度と、優れた柔軟性および耐熱性を有していた。また、主として（特にシール層が）エチレン・α−オレフィン共重合体からなるものであることから、医療用材料としての安全性も良好であった。

これに対し、バリア層におけるポリ環状オレフィンの含有割合が低い比較例５や、薬液と直接接触するシール層が厚すぎる比較例６の薬剤容器では、薬剤の吸着量が極めて多いという結果が得られた。
また、表２に示すように、実施例４〜６に使用した多層フィルムおよび実施例４〜６の薬液バッグは、本発明の多層フィルムおよびそれを用いた薬剤容器に相当するものである。

この実施例４〜６の薬剤容器によれば、表３に残存率として示された結果より明らかなように、薬剤の吸着量を極めて低く抑えることができた。しかも、シール層が十分な厚みを有することから、薬剤容器自体の耐久性が極めて優れていた。
これに対し、シール層が厚すぎる比較例７の薬剤容器では、比較例７の場合と同様に、薬剤の吸着量が極めて多いという結果が得られた。

以上の結果より、本発明の多層フィルムおよびそれを用いた薬剤容器は、薬剤・薬液を収容、保存するための医療用材料として、とりわけニトログリセリン等の、ポリエチレンに吸着され易い薬剤をプレミクスト化する用途において、好適に使用し得ることがわかった。

本発明の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器に用いられる多層フィルムは、ポリ環状オレフィンを含有するバリア層を有し、その外表面側には、低密度のエチレン・α−ポリオレフィン共重合体を用いてなる柔軟層と、高密度のエチレン・α−ポリオレフィン共重合体を用いてなる表層、前記バリア層を覆うシール層より成ることを特徴とする。当該多層フィルムは、前記バリア層によって硝酸イソソルビドの吸着を抑制することができると共に、優れた強度と柔軟性とを有することから硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器を製造するための材料として好適である。

本発明に係る薬剤容器１０の一実施形態を示す正面図である。

Claims (9)

1. 密度０．９３５〜０．９５０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体を用いてなる厚さ１０〜５０μｍの表層と、
   密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体を用いてなる厚さ１００〜２００μｍの柔軟層と、
   ポリ環状オレフィン６０〜９５重量％と密度０．９００〜０．９６５ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体５〜４０重量％とを含む混合樹脂を用いてなり、ガラス転移温度が８０〜１５０℃のポリ環状オレフィンを含む、厚さ１０〜８０μｍのバリア層と、
   密度０．９１０〜０．９５０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体を用いてなる厚さ５〜８０μｍのシール層とを備える多層フィルムを、
   上記表層が外表面側となるように、かつ上記シール層が内表面側となるように用いてなる硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器。
2. 上記柔軟層が、密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体に、密度０．９４０〜０．９７０ｇ／ｃｍ^３の高密度ポリエチレンを２０重量％以下の割合で混合してなるものである請求項１記載の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器。
3. 上記柔軟層が、密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体からなる層と、密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体に密度０．９４０〜０．９７０ｇ／ｃｍ^３の高密度ポリエチレンを２０重量％以下の割合で混合してなる層との積層体である請求項１記載の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器。
4. 上記柔軟層に用いられる密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体が、メタロセン触媒を用いて重合されたものである請求項１〜３のいずれかに記載の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器。
5. 上記柔軟層に用いられる密度０．８６０〜０．９３０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体が、密度０．８６０〜０．９１０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体と密度０．９１０〜０．９４０ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体との混合物である請求項２記載の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器。
6. 上記バリア層に用いられる密度０．９００〜０．９６５ｇ／ｃｍ^３のエチレン・α−オレフィン共重合体が、メタロセン触媒を用いて重合されたものである請求項１〜５のいずれかに記載の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器。
7. 全体の厚みが１３０〜３００μｍである請求項１〜６のいずれかに記載の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器。
8. 上記シール層の厚さが５〜４０μｍである請求項１〜７のいずれかに記載の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器。
9. 上記シール層の厚みが４０〜８０μｍである請求項１〜７のいずれかに記載の硝酸イソソルビドを含有する薬剤用容器。

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