JP4721520B2 - エアロゾル噴射剤に溶解した薬剤 - Google Patents
エアロゾル噴射剤に溶解した薬剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4721520B2 JP4721520B2 JP2000606197A JP2000606197A JP4721520B2 JP 4721520 B2 JP4721520 B2 JP 4721520B2 JP 2000606197 A JP2000606197 A JP 2000606197A JP 2000606197 A JP2000606197 A JP 2000606197A JP 4721520 B2 JP4721520 B2 JP 4721520B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- component
- intermediate preparation
- propellant
- ether
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 69
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 68
- 239000003380 propellant Substances 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 93
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 46
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 46
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 claims description 18
- 229960002226 polidocanol Drugs 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 14
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 12
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 12
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 12
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims description 9
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 claims description 9
- -1 C22 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 6
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 claims description 6
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 6
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 6
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 claims description 6
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 6
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229940009025 chenodeoxycholate Drugs 0.000 claims description 6
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 claims description 6
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 claims description 6
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 6
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 6
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940119217 chamomile extract Drugs 0.000 claims description 5
- 235000020221 chamomile extract Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 claims description 5
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- INEMUVRCEAELBK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoropropane Chemical compound CC(F)C(F)(F)F INEMUVRCEAELBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HLLCNVLEVVFTJB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)(C)F HLLCNVLEVVFTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MGVRBUNKWISLAM-DQWUKECYSA-N (4s)-5-[[(2s)-1-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]-[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-sulfooxypentan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-[[(2s)-1-[(2s,3s)-2-[[(2s)-4-carboxy-2-[[(2s)-4-carboxy-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-2,4-diamino- Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N([C@@H](CC(C)C)C(=O)OS(O)(=O)=O)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C1=CC=CC=C1 MGVRBUNKWISLAM-DQWUKECYSA-N 0.000 claims description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 claims description 3
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 3
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 3
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 3
- 108010059239 hirugen Proteins 0.000 claims description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 3
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 21
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- POMORUSPLDFVEK-PHXAWWDYSA-N (4r)-5-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-6-amino-1-[[(2r)-5-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methy Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OCOC(=O)C1=CC=CC=C1O.C1SC(C(N)C(C)CC)=NC1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 POMORUSPLDFVEK-PHXAWWDYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019783 Bacitracin Methylene Disalicylate Nutrition 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 244000042664 Matricaria chamomilla Species 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010028741 Nasal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032022 bacitracin methylene disalicylate Drugs 0.000 description 1
- 108010054309 bacitracin methylenedisalicylic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008038 pharmaceutical propellant Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【０００１】
【技術分野】
本発明は、ペプチド薬物、ワクチン、ホルモンなどの大分子(高分子)の薬剤を投与するための送達システムの改良に関する。特に、本発明は、口腔又は肺に施される薬剤であって、エアロゾル手段によって口の中に投与される薬剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)などの呼吸器疾患の準最適疾患治療は、バイオテクノロジーによる蛋白質の場合で、世界全体では約１０億ドルにも及ぶ市場がある。肺に送達される蛋白質は、肺用薬物の送達に莫大な市場が存在することを表している。薬物をインヘラー(最も一般的には、定量噴霧式吸入器の形態)により上肺へ局部送達すること、また、深肺を経由して(血流へ)全身送達することは、肺への薬物送達の範囲であり、これまで鋭意研究されてきた主題である。
【０００３】
大分子量蛋白質の注射法に代わる手段として、患者に優しく、侵襲(invasive)することなく、経済的に実行可能な薬物送達技術の研究がここ１０年以上にわたって行われている。初期の頃は、エレクトロポレーションによる経皮送達を行なうものもあったが、大分子を、皮膚を通じて運ぶシステムに技術的な困難さがあることから、その殆んどが断念されている。経口送達は、明らかに望ましい投与形態といえるもので、これまでにも成功したものが幾つかある。しかしながら、主な障害として、胃腸管内で蛋白質が分解及び変性する問題がある。
【０００４】
肺を経由する薬物送達は、最適であると考えられており、その２つの主な理由として、送達に利用される表面積が非常に大きく、大分子の透過能が大きいことが挙げられる。肺は、約５億もの肺胞(alveoli)を有している。平均的な成人の肺の肺胞は、テニスコートほどの大きさの表面積を有しており、消化管(ＧＩ管)などのその他多くの供給ルートの表面積に比べて、遙かに大きいものである。肺胞は、酸素及びその他分子を循環系へ容易に通過させることができる。主として、喘息に用いられる従来の定量噴霧式吸入器は、薬物を、肺の上部に送達するものである。透過性に関しては、口腔及び肺は、小分子及び大分子に対する理想的な吸収領域である。抗体などの大分子は、肺胞を通じて循環系の中へ直接吸収されるか、又はより頻繁に行われることであるが、リンパ系を経て血流の中へ薬物が送達される。
【０００５】
大分子薬物を、例えば口腔を通じて経口送達する能力及び／又は深肺の中へ送達する能力は、薬物送達における最も意義のある技術解決の１つを表すものである。
【０００６】
これらの薬物送達のニーズに応える新製品は、患者にとっては使い易い機構であり、医者にとっては治療及び投薬遵守(compliance)の改善をもたらすツール、また、費用のかかる入院を回避又は入院日数の低減をもたらすツールとなり得るものが要請される。
【０００７】
経口送達は、全身性薬物送達に対して様々な利点がもたらされる。例えば、簡単でしかも侵襲することなく、浸透性粘膜へ持ち込むことができ、薬物吸収が迅速に行われ、薬物の作用が速やかに開始する。ＧＩ管やその他器官への送達の場合と比べて、口腔環境は酵素活性が低く、ｐＨは中性である。
【０００８】
蛋白質及びペプチドの吸収は、タイトな細胞間隙ジャンクションの水孔(aqueous pores)及び細胞構造の摂動(perturbation)を通じて液滴形態で取り込まれた大分子の拡散によって向上すると考えられている。調製物の浸透及び吸収をさらに向上させるために、調製物は噴射剤(望ましくはＣＦＣでないもの)と混合され、定量噴霧式吸入器(ＭＤＩ)又は同様な器具を用いて、例えば口腔粘膜へ施される。
本発明は、ＭＤＩにより送達される薬剤の品質(吸収に関するもの)、安定性及び性能を改善するための新規な調製物を使用するものである。新規な方法では、薬物を噴射剤(propellant)の中で溶解させている。調製物の成分は、孔の中への浸透性を向上させ、薬物の吸収を促進して血漿中における治療レベルに達するように、特に選択される。
【０００９】
これまでの調製物の場合、薬剤の投与に際し、２相を一時的に均一に混合するために、バイアル(vial)を揺り動かす必要があり、薬学的調製物と噴射剤の混合物は、バルブを開くと、バイアルから放出される。噴射剤の相と薬学的調製物の相は、揺り動かした後、速やかに分離する。相が分離することから、薬物を投与する者が、バイアルを揺り動かすのが不十分であったり、バイアルを揺り動かすのを忘れたり、バルブを開けるまでの時間が長くなりすぎることがあると、バルブを１回開けてから次に開けるとき、つまり「ショット」毎に薬剤投与量が一定でなくなる。これは、インスリンや、鎮痛剤、麻酔剤などのように、薬剤の投与量が重要な場合に問題となる。それゆえ、調製物及び噴射剤は、例えば、溶液、安定な懸濁液等として、等しい量が混合されるべきである。
【００１０】
本発明は、噴射剤と薬剤の安定な混合物を提供するものである。
この明細書において、「…を含む(comprising、comprise)」なる語は、記載された特徴、整数、ステップ又は構成要素を特定するために用いられているが、１又は２以上のその他の特徴、整数、ステップ、構成要素又はそのグループの存在又は追加を排除するものではない。
【００１１】
この明細書において、「溶解した又は溶解された(solubilized)」なる語は、よく混ぜ合わされて安定な混合物を意味する。混合物の形態は、溶液、懸濁液又はその他の形態を問わない。そのような溶解混合物は、相当な期間、例えば数か月間に亘って分離することなく安定である。
【００１２】
【発明の開示】
それゆえ、本発明は、加圧下で液体の噴射剤と中間調製物が溶解した安定な混合物を含む圧力容器を提供するもので、中間調製物は、蛋白質性薬剤、水、第１成分、第２成分及び少なくとも１種の第３成分を含んでおり、第１成分は、グリセリン、ポリグリセリン及びその混合物の中から選択され、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第２成分は、フェノール、メチルフェノール及びその混合物の中から選択され、中間調製物の１〜２０wt./wt.％であり、第３成分の各々は、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェート、ポリドカノールＣ６〜Ｃ４０アルキルエーテル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、ポリオキシエチレンエーテル、アルキル−アリールポリエーテルアルコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に適当な塩、モノオレイン、トリオレイン、リシン、ポリリジン、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレエート及びラウレート、グリコール酸、乳酸、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、ルリヂサ油及びマツヨイグサ油及びその混合物からなる群から選択され、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第１、第２及び第３成分の合計濃度は、中間調製物の９０wt./wt.％よりも少ない。
【００１３】
一実施例において、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートの濃度は、中間調製物の２〜２０wt./wt.％であり、５〜１５wt./wt.％が望ましい。
さらなる実施例において、メチルフェノールはｍ−クレゾールである。
他の実施例において、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００１４】
さらなる実施例において、ポリドカノールアルキルエーテルは、ポリドカノール１０ラウリルエーテル又はポリドカノール２０ラウリルエーテルである。
他の実施例において、ポリオキシエチレンエーテルは、ポリオキシエチレンソルビタンエーテルであり、特に、ポリオキシエチレンソルビタン８０ラウリルエーテルである。
さらに他の実施例において、第３成分は、約１〜２５wt./wt.％の濃度で存在する。
【００１５】
さらに他の実施例において、噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。
さらなる実施例において、中間調製物対噴射剤の重量比は、５：９５乃至２５：７５である。
【００１６】
一実施例において、薬剤、水、第１成分、第２成分、第３成分及び噴射剤は、ａ）蛋白質性薬剤を水の中で溶解し、そのｐＨを薬学的使用に適したレベルに調節する工程；
ｂ）中間調製物の１〜５０wt./wt.％の量の第１成分と混合する工程；
ｃ）中間調製物の１〜２０wt./wt.％の量の第２成分と混合する工程；
ｄ）少なくとも１種の第３成分を添加し混合して、中間調製物を生成する工程；
ｅ）中間調製物を加圧可能な容器に投入し、該容器に噴射剤を装填する工程、
からなるプロセスによって溶解される。
【００１７】
本発明はまた、安定なエアロゾル薬学的組成物を製造する方法を提供するもので、該組成物には、噴射剤と中間調製物が含まれ、該中間調製物には、蛋白質性薬剤、水、第１成分、第２成分及び第３成分が含まれており、噴射剤と中間調製物は、
ａ）蛋白質性薬剤を水の中で溶解し、そのｐＨを薬学的使用に適したレベルに調節する工程；
ｂ）グリセリン、ポリグリセリン及びその混合物から選択され、中間調製物の１〜５０wt./wt.％の量の第１成分と混合する工程；
ｃ）フェノール、メチルフェノール及びその混合物の中から選択され、中間調製物の１〜２０wt./wt.％の量の第２成分と混合する工程；
ｄ）アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェート、ポリドカノールＣ６〜Ｃ４０アルキルエーテル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、ポリオキシエチレンエーテル、アルキル−アリールポリエーテルアルコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に適当な塩、モノオレイン、トリオレイン、リシン、ポリリジン、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレエート及びラウレート、グリコール酸、乳酸、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、ルリヂサ油及びマツヨイグサ油及びその混合物からなる群から選択され、各含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％の量の少なくとも１種の第３成分(但し、第１、第２及び第３成分の合計濃度は、中間調製物の９０wt./wt.％よりも少ない)を添加し混合して、中間調製物を生成する工程；
ｅ）中間調製物を加圧可能な容器に投入し、該容器に噴射剤を装填する工程、
からなるプロセスによって溶解される。
【００１８】
一実施例において、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートの濃度は、中間調製物の２〜２５wt./wt.％である。
さらなる実施例において、メチルフェノールはｍ−クレゾールである。
他の実施例において、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００１９】
さらなる実施例において、ポリドカノールアルキルエーテルは、ポリドカノール１０ラウリルエーテル又はポリドカノール２０ラウリルエーテルである。
他の実施例において、ポリオキシエチレンエーテルは、ポリオキシエチレンソルビタンエーテル、特にポリオキシエチレンソルビタン８０ラウリルエーテルである。
さらに他の実施例において、第３成分は、約１〜２５wt./wt.％の濃度で存在する。
【００２０】
他の実施例において、工程ａ）において、ｐＨは６.０〜９.０、好ましくは７.０〜８.０に調節される。
さらに他の実施例において、噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。
【００２１】
さらなる実施例において、中間調製物対噴射剤の重量比は、５：９５乃至２５：７５である。
さらに他の実施例において、工程ｄ）は、高速ミキサー又はソニケータによって行われる。
本発明はまた、定量式エアロゾルディスペンサーに、本発明の安定なエアロゾル薬学的組成物を供給するものである。
【００２２】
本発明はまた、定量スプレー装置を用いて、安定な薬学的組成物を所定量スプレーすることにより口の中へ投与する方法を提供するものである。
【００２３】
本発明はまた、ヒトの口腔へ蛋白質性薬剤を投与する方法を提供するもので、該方法は、定量スプレーディスペンサーから、吸入することなく、加圧下で液体の噴射剤と中間調製物が溶解した安定な混合物を口腔内へ所定量スプレーすることにより行われ、前記中間調製物は、蛋白質性薬剤、水、第１成分、第２成分及び少なくとも１種の第３成分を含んでおり、第１成分は、グリセリン、ポリグリセリン及びその混合物の中から選択され、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第２成分は、フェノール、メチルフェノール及びその混合物の中から選択され、その含有量は中間調製物の１〜２０wt./wt.％であり、第３成分の各々は、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェート、ポリドカノールＣ６〜Ｃ４０アルキルエーテル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、ポリオキシエチレンエーテル、アルキル−アリールポリエーテルアルコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に適当な塩、モノオレイン、トリオレイン、リシン、ポリリジン、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレエート及びラウレート、グリコール酸、乳酸、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、ルリヂサ油及びマツヨイグサ油及びその混合物からなる群から選択され、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第１、第２及び第３成分の合計濃度は、中間調製物の９０wt./wt.％よりも少ない。
【００２４】
【発明を実施する最良の形態】
本発明は、改良された、安定性にすぐれる調製物を提供する。調製物は、巨大分子(高分子)の薬剤を、特に、口又は肺の膜を経て送達されることができる。
【００２５】
薬剤は、例えば、蛋白質、ペプチド、ホルモン、ワクチン及び薬物等を広範囲に含むものである。巨大分子薬剤の分子量は、１０００以上、特に１０００〜２００００００の範囲にあることが望ましい。
【００２６】
蛋白質性薬剤は、処置される疾患に応じて、広範囲に亘る高分子量剤から選択される。選択される分子量は、一般的には、約１０００以上であり、特に約１０００〜２００００００である。望ましい薬剤として、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルログ(hirulog)、ヒルゲン(hirugen)、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び注入可能な多くのオピオイド、麻酔剤(narcotics)、催眠剤(hypnotics)、ステロイド及び鎮痛剤(非ステロイド抗炎症性薬物)が挙げられる。
【００２７】
薬剤の濃度は、疾患の治療又は予防に効果があって、また、動物又はヒトの生理学的状態を調節するのに十分な量であればよいことは、理解されるであろう。投与される薬剤の濃度又は量は、薬剤に決められているパラメータと、例えば、鼻、肺等への投与方法に依存する。例えば、鼻へ投与される調製物では、鼻孔の刺激や炎症を回避するために、成分によってはかなり低い濃度を要求される傾向がある。鼻へ投与される適当な調製物の場合、経口用調製物を１０〜１００倍に希釈することが望ましい場合もある。
【００２８】
インスリンを含有するその他組成物についても、組成物は、口又は肺の粘膜のチャンネルを開く作用を有する少なくとも一種の無機塩を含んでもよく、インスリンを放出するために追加の刺激を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
当該分野の専門家であれば、多くの薬学的組成物について、薬学的活性成分の分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の抗酸化剤を加えてもよいことは理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及びその他の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれてもよいことは理解されるであろう。代表的な着香剤として、メントール、その他の果実香料を挙げることができる。
【００３０】
抗酸化剤は、トコフェロール、デテルオキシムメシレート(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びその混合物からなる群から選択される。望ましい抗酸化剤はトコフェロールである。
【００３１】
望ましい実施例において、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を抑えるため、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。公知のプロテアーゼ抑制剤について、最も有効なのは、濃度が調製物の１〜３wt./wt.％のときである。
【００３２】
有効なプロテアーゼ阻害剤の例として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプロチニン及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの中でバシトラシンが、濃度１.５〜２wt./wt.％で用いられるときに、最も有効である。大豆トリプシンとアプロチニンの２つは、調製物の約１〜２wt./wt.％の濃度で使用される。
【００３３】
第１成分の含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％である。第２成分の含有量は、中間調製物の１〜２０wt./wt.％であり、第３成分は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第１、第２及び第３成分の合計濃度は、中間調製物の９０wt./wt.％よりも少ない。
フェノール化合物は主として、保存剤及び、インスリンのような薬剤を安定させるための複合剤(complexing agents)として作用する。フェノール化合物は、安定剤や保存剤としての作用の他に防腐剤としても作用し、さらに、吸収を助ける。メチルフェノールは、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール又はｐ−クレゾールであってよいが、ｍ−クレゾールが望ましい。
【００３４】
第１、第２及び第３成分を調製物の中へ添加する順序は、安定な混合物を得る上で重要である。
まず最初に、薬剤は水の中に溶解される。ｐＨは約６.０〜９.０に調節され、約７.０〜８.０がより望ましい。
次に、水性薬剤混合物は、グリセリン、ポリグリセリン又はその混合物(第１成分)と混合され、次いで、フェノール、メチルフェノール又はその混合物(第２成分)と混合される。
次に、第３成分が加えられ、混合されて、中間調製物が生成される。第３成分は、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェート、ポリドカノールＣ６〜Ｃ４０アルキルエーテル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、ポリオキシエチレンエーテル、アルキル−アリールポリエーテルアルコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に適当な塩、モノオレイン、トリオレイン、リシン、ポリリジン、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレエート及びラウレート、グリコール酸、乳酸、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、ルリヂサ油及びマツヨイグサ油及びその混合物からなる群から選択される。
これらの成分はミキサーで混合される。第３成分が加えられるとき、高速ミキサー又はソニケータが望ましい。この明細書では、得られた混合物のことを中間調製物と称する。
【００３５】
薬学的物質でないものについては既に説明したが、それらの各々についても、前述の濃度のものを、合計量が中間調製物の９０wt./wt.％を越えない範囲で添加してもよい。
【００３６】
中間調製物の生成後、該調製物は、加圧可能な容器に充填される。容器は、定量インヘラー又はアプリケータと共に使用するのに適したバイアルが望ましい。次にバイアルに噴射剤が充填される。噴射剤がバイアルに導入されるとき、バイアル内に大きな乱流(turbulence)が起こり、噴射剤と薬剤調製物はよく混ざり合い、静止状態でも分離しない。このようにして生成された噴射剤と薬剤の混合物は、数か月もの間安定状態にあるものと考えられる。それゆえ、使用前にバイアルを振る必要はない。それでも、その他調製物に対する習慣から、使用前にバイアルを振る使用者は数多くいるであろう。
当該分野の専門家であれば、溶解された調製物の利点を直ちに認識するであろう。例えば、混合物が相対的に均質であると、薬剤調製物の「ショット」毎の分配量は、第１回目から最終回まで同じになる。公知の方法では、薬剤を肺に送達するには、容器からエアロゾルスプレーが放出されるとき、使用者は深く息を吸う必要がある。息を吸わない場合、薬剤は口腔に送達される。選択された方法は、薬剤の種類、エアロゾル中の濃度、要求される吸収速度などの多くの要因に依存する。
【００３７】
定量アプリケータ又はインヘラーを用いることによる具体的な利点は、調製物をかなり正確な投与量で供給できることであり、例えば、１ユニットのインスリン投与範囲内で、注入物の滴定が可能である。調製物の液滴サイズについては、液滴が頬粘膜に浸透できるように、また深肺部の表面にまで到達できるようにするために、１〜５μｍであることが望ましい。したがって、本発明は、糖尿病治療用のインスリンのような蛋白質性薬剤の送達に適している。
【００３８】
加圧されたディスペンサーは、投与される範囲が広く、所定の投薬効率をもたらす。この送達方式では、投与量の９５％以上が目的領域に達する。加圧されたインヘラーを用いると小さな粒子サイズ(１〜５μｍ)が得られるので、肺腔内部に行き渡る範囲が広く、投薬効果は高められる。このように、薬剤の行き渡る範囲が広いと、インスリンのような薬剤はより多く吸収されることができる。さらに、これらの器具自体は自己収納式であるので、潜在滴汚染は回避される。
【００３９】
本発明の組成物中における生理学的ペプチド又は蛋白質の量は、典型的には、投与されるペプチド又は蛋白質が生理学的活性(治療的血漿レベル)を作り出すのに有効な量の薬剤又は薬物を提供できる量である。活性物質の生物学的利用能が１００％であり得ないこと、すなわち投与された活性薬物の全てが吸収される訳ではないことを考慮すると、所定投薬量より若干多い量を含めることが望ましい。
投与形態がスプレー(エアロゾル)等のように同じ容器から繰り返して分配されるものであるとき、単位投与量は、所望量よりも少し多くなるように設定することが望ましい。投与量は、ヒト、家畜などの温血動物の種類及び体重等によって変動することは理解されるべきである。アトマイザー又はエアロゾルスプレー装置(定量式インヘラー又はネブライザー)を用いると、鼻腔又は肺腔からの吸収、又は、口、例えば口腔内への吸収を効果的に行なうための粒子サイズが得られ、薬物はうまく吸収され、特定の部位に到達することができる。様々な蛋白質は、定量式インヘラーに一般的に用いられる噴射剤に長時間曝されても、それらの生物学的活性を維持するものと考えられる。
【００４０】
必須成分の具体的濃度は、比較的簡単な実験によって決定されることができる。成分の量は、微細スプレーを生成するというよりはむしろ、スプレーされたときにフォーム(foam)を作る組成物を回避するという点から制約されるべきである。口腔を通じて吸収させるには、消化管を通過させる場合に通常必要とされる投与量の２倍乃至３倍に増やすことが望ましい場合がしばしばある。
【００４１】
調製物の各要素の量は、薬剤の種類及び適用部位に応じて異なることは理解されるであろう。
本発明の治療用組成物は、室温又は低温で保存されることができる。蛋白質性薬物の場合、薬物の分解を防止し、貯蔵寿命を長もちさせるために、低温で保存することが望ましい。
【００４２】
エアロゾルディスペンサーからスプレーされるエアロゾル液滴の望ましいサイズは、薬剤が沈着(deposition)する場所に部分的に依存する。例えば、肺の中に沈着する場合、望ましい粒子サイズは約５μｍより小さく、口腔で吸収する場合、望ましい粒子サイズは約６〜１０μｍである。
【００４３】
本発明の組成物における生理学的ペプチド又は蛋白質の量は、一般的には、投与されるペプチド又は蛋白質が生理学的活性(治療的血漿レベル)を作り出すのに有効な薬剤及び薬物の量である。どんな活性物質も生物学的利用能が１００％になることはあり得ず、投与された活性薬物が完全に吸収されるものでないことを考慮すると、所望の投与量より若干多くの量を含めることが望ましい。
【００４４】
調製物の口腔内への投与は、殆んど吸入なしで、調製物を口の中へスプレーすることにより行われるので、液滴は肺の中へ吸い込まれるよりも、口の中に多くとどまる。
本発明の利点は、薬剤としてインスリンを用いた以下の実験によって明らかにされる。なお、本発明は以下の実験に限定されるものではない。
【００４５】
［実験１］
インスリン溶液の調製方法
１ｍＬ当たり、２００ユニット、４００ユニット、６００ユニット、８００ユニット及び１０００ユニットを調製した。
活性(２７.５〜２８.３ユニット/ｍｇ)に応じて、１ｍＬ当たり２００ユニット、４００ユニット、６００ユニット、８００ユニット又は１０００ユニットを作るのに適量のインスリン粉末を、、化学天秤で正確に計量した。粉末を、攪拌器付きガラスビーカに移した。蒸留水をビーカに加えて、溶液を低速で攪拌した。インスリン粉末が完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)溶液を加えた。これらの溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。溶液は、低速で撹拌し続けた。溶液は、更に３０分間撹拌し、１０℃の室温で保存した。これによって、２００Ｕ/ｍＬ、４００Ｕ/ｍＬ、６００Ｕ/ｍＬ、８００Ｕ/ｍＬ、１０００Ｕ/ｍＬのインスリンを含む溶液を得た。
【００４６】
これら溶液の各々に、中間調製物中に２０wt./wt.％含まれるグリセリンを、撹拌しながら加えた。この後、中間調製物中に１０wt./wt.％含まれるフェノールを、撹拌しながら加えた。次に、１５wt./wt.％のラウリル硫酸ナトリウム、１０wt./wt.％のトリヒドロキシオキソコラニルグリシン、及び２０wt./wt.％のポリドカノール２０ラウリルエーテルを加えて、高速撹拌器で混合した。
【００４７】
インスリンの溶液(２００Ｕ/ｍＬ、４００Ｕ/ｍＬ、６００Ｕ/ｍＬ、８００Ｕ/ｍＬ、１０００Ｕ/ｍＬ)１ミリリットルをピペットで採取し、ガラスバイアルの中に移した。バイアルは、ガラスが機械的破損した場合の保護のために、外側がプラスチックでコーティングされている。次に、Pamasol(商標名)２００８の半自動式ガス充填装置を用いて、非ＣＦＣテトラフルオロエタン１３４ａの噴射剤をバイアルに充填した。なお、バイアルのバルブを通じて作動させたとき、その操作１回につき、２、４、６、８又は１０ユニットに等しい量のインスリンが送達されるように、各バイアル中の１３４ａ噴射剤の量を９ｍＬのショットサイズに調節した。例えば、操作１回当たり２ユニットのショットは、バイアル中のインスリン溶液は２００Ｕであることを意味する。バルブは、１回の操作で１００μＬが正確に噴霧されるように設計されている。
【００４８】
空気力学的な粒子サイズ
バイアルからスプレーされた調製物の空気力学的な粒子サイズを、８ステージのＵＳＰアンダーソンのカスケードインパクター・マークII(商標名)により求めた。マルチステージのカスケード・インパクターは、メタノールで洗浄し、３０℃で空気乾燥した。グラスファイバーフィルターを収集プレートに載置した。シールを適当な位置に配置し、アクチュエータをインパクターのマウスピースに取り付けて、ＵＳＰの導入ポート及びジェットステージの上で組み立てた。真空ポンプを接続し、空気流量を毎分２８.３リットルに設定した。各バイアルは２回操作した後廃棄した。ショットは、アクチュエータをマウスピースの中に投入することによって送達し、２５回繰り返した。１０ｍＬ中に０.６ｍｇ/ｍＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ８.７の水でマウスピース洗って、沈着したインスリンを集めた。フィルターを注意深く取り除き、シンチレーションバイアルの中に入れ、１５分間超音波処理を施した。次に、インスリンの量をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。結果を表１(Ｕ４００溶液、操作１回当たり４ユニット)、表２(Ｕ６００溶液、操作１回当たり６ユニット)及び表３(Ｕ８００溶液、操作１回当たり８ユニット)に示している。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】
【表３】
【００５２】
結論： 粒子サイズは、約３μｍであると決定された。ステージ０〜２ではインスリンの沈着は全くなかった。これは、大部分の粒子が約６μｍより小さいことを意味する。これを分析すると、液滴サイズは一般に４ミクロンより小さいため、深肺部に沈着が起こることを強く示唆している。
【００５３】
ショットサイズの精度
ショットサイズの精度を判定するために、特別に設計されたガラス製ティール管(thiel tubes)にショットを放ち、サンプル収集前と後に、管の重さを測定した。
各バイアルは１００ショットの容量を有している。操作１回当たりのユニットの数を表４(Ｕ４００)に示している。
【００５４】
【表４】
【００５５】
結論： 分析結果では、バルブを通じて送達されたショットサイズが一定であることを示している。
【００５６】
インスリンの投与
送達されたインスリンの量について、操作１回あたりのユニット数を、ＨＰＬＣ分析により求めた。
バイアルは２回の操作で廃棄した。ショットは、アクチュエータをマウスピースの中に投入することにより送達され、２５回繰り返した。１０ｍＬ中に０.６ｍｇ/ｍＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ８.７の水でマウスピースを洗って、沈積したインスリンを集めた。フィルターを注意深く取り除き、シンチレーションバイアルの中に入れ、１５分間超音波処理を施した。次に、インスリンの量をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。操作１回につき６ユニットと８ユニットの調製物に対する結果を、夫々、表５及び表６に示している。
各バイアルは１００ショットの容量を有している。ショット番号は、バイアルからの放出の初期が５〜１０、中期が４５〜５０、終期が８５〜９０である。
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【００５９】
結論： 分析結果では、バルブを通じて送達された操作１回あたりの投与量が一定であることを示している。
【００６０】
臨床結果
１５人の健康な人に対し、３日間、次のとおりインスリンを投与した。
１日目：４ユニットを５パフ(合計２０ユニット)
２日目：６ユニットを５パフ(合計３０ユニット)
３日目：８ユニットを５パフ(合計４０ユニット)
【００６１】
血漿インスリン値の測定は、最初の９０分間は１５分毎に、その後の２時間は３０分ごとに行なった。その結果を表７に示す。単位は、ｐｍｏｌ/Ｌである。
【００６２】
【表７】
【００６３】
これらのデータを参照すると、インスリンは、口粘膜、咽頭口腔部及び肺部を通じて、良く吸収されていることがわかる。
【００６４】
［実験２］
比較として、本発明の範囲外のものについて、可溶性成分のどれかを含まないインスリン調製物について、試験を行なった。
【００６５】
活性(２７.５〜２８.３ユニット/ｍｇ)に応じて、１ｍＬ当たり２００ユニット、４００ユニット、６００ユニット、８００ユニット又は１０００ユニットを作るのに適量のインスリン粉末を、化学天秤で正確に計量した。粉末を、攪拌器付きガラスビーカに移した。蒸留水をビーカに加えて、溶液を低速で攪拌した。インスリン粉末が完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)溶液を加えた。これらの溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。溶液は、低速で撹拌し続けた。溶液は、更に３０分間撹拌し、１０℃の室温で保存した。これによって、２００Ｕ/ｍＬ、４００Ｕ/ｍＬ、６００Ｕ/ｍＬ、８００Ｕ/ｍＬ、１０００Ｕ/ｍＬのインスリンを含む溶液を得た。
【００６６】
ショットサイズ
ショットサイズの精度を調べるために、ティール管にショットを放ち、サンプル収集前と後に、管の重さを測定した。
各バイアルは１００ショットの容量を有している。ショットを５回続けて行ない、その平均ショット重量を求め、それらを表８(４００Ｕ/ｍＬ)、表９(６００Ｕ/ｍＬ)及び表１０(８００Ｕ/ｍＬ)に示している。
【００６７】
【表８】
【００６８】
【表９】
【００６９】
【表１０】
【００７０】
ショット重量分布に非常に大きなバラツキのあることが観察されたが、これは、噴射剤中にインスリンが溶解していないこと、及び、小滴が形成され難くなっていることによる。
【００７１】
空気力学的な粒子サイズ
バイアルからスプレーされた調製物の空気力学的な粒子サイズを、８ステージのＵＳＰアンダーソンのカスケードインパクター・マークII(商標名)により求めた。その手順は、実施例１と同様である。結果を表１１(Ｕ６００、操作１回当たり６ユニット)及び表１２(Ｕ８００、操作１回当たり８ユニット)に示している。
【００７２】
【表１１】
【００７３】
【表１２】
【００７４】
これらは、エアロゾルのバルブを通じて送達された調製物の液滴サイズとユニットの数が一定でないことを示している。
【００７５】
［実験３］
比較目的のデータを得るためにさらなる実験を行なった。この実験は、本発明の範囲に含まれない。
【００７６】
攪拌器付きガラスビーカに粉末インスリンを入れた。蒸留水を加えて、溶液を低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)溶液を滴下した。この溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。この溶液に、フェノール７ｍｇとｍ−クレゾール７ｍｇを加えて、十分に混合した。溶液１ミリリットル当たり、２００ユニットのインスリンになるまで、溶液を蒸留水で希釈した。次に、その１ミリリットルをガラス製バイアルへ移し、Pamasol(商標名)２００８の半自動式ガス充填装置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤を１０.８ｇ充填した。
噴射剤とインスリン溶液は、２つの相が分離したままであった。
【００７７】
［実験４］
さらなる比較実験を行なった。攪拌器付きガラスビーカに粉末インスリンを入れた。蒸留水を加えて、溶液を低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)溶液を滴下した。この溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。この溶液に、ラウリル硫酸ナトリウム７ｍｇ、ポリオキシエチレンエーテル(１０ラウリル)７ｍｇ及びトリヒドロキシオキソコラニルグリシン７ｍｇを加えて、十分に混合した。次に、７ｍｇのレシチンを水アルコール溶液に溶解し(７ｍｇ/ｍＬ)、これを、２０００ｒｐｍの高速で攪拌しながら加えた。溶液を３０分間攪拌し、次に１０℃で保存した。得られた混合ミセル状溶液は約２００ユニットのインスリンを含んでいいる。この混合物に、フェノール５ｍｇ、ｍ−クレゾール５ｍｇ及びグリセリン１０ｍｇを加えた。
【００７８】
溶液をピペット(１ｍＬ／バイアル)にて１０ｍＬ容量のガラス製バイアルに入れた。次にPamasol２００８自動ガス充填装置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤をバイアルに充填した。エアロゾルバイアルの１回の操作で２ユニットのインスリンが送達されるように、噴射剤の量を９ｍＬのショットサイズに調節した。バイアルのバルブは、１回の操作で１００μＬ噴霧されるように設計されている。 水性の薬学的組成物と噴射剤は、２つの相が分離したままであった。噴射剤の相に薬剤を取り込むために、調製物のショット放出前に、バイアルを振らねばならなかった。ショット放出後、噴射剤は、約２０秒も経たないうちに水性薬剤から分離した。
【００７９】
空気力学的な粒子サイズは、８ステージのＵＳＰアンダーソンのカスケードインパクター・マークII(商標名)により求めた。インパクターは、メタノールで洗浄し、３０℃で空気乾燥した。グラスファイバーフィルターを収集プレートに載置した。アクチュエータをインパクターのマウスピースに取り付けて、ＵＳＰの導入ポート及びジェットステージの上で組み立てた。真空ポンプを接続し、空気流量を毎分２８.３リットルに設定した。バイアルは、使用前に１０秒間振り動かし、２回の操作で廃棄した。ショットの送達は、アクチュエータをマウスピースの中に投入し、２５回繰り返すことによって行なった。１０ｍＬ中に０.６ｍＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ８.７の水でマウスピースを洗って、沈着したインスリンを集めた。フィルターを取り除いて、シンチレーションバイアルの中に入れ、１５分間超音波処理を施した。次に、インスリンの量をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。結果を表１３(１回の操作で２ユニット)及び表１４(１回の操作で４ユニット)に示している。
【００８０】
【表１３】
【００８１】
【表１４】
【００８２】
これらの試験結果に基づいて、粒子サイズは、約７μｍであると決定された。ステージ３〜８ではインスリンの沈着は認められなかった。これは、大部分の粒子が約６μｍより大きいことを意味する。これは、深肺部には調製物の沈着なく、調製物の大部分は口腔に沈着するであろうことを示唆している。
【技術分野】
本発明は、ペプチド薬物、ワクチン、ホルモンなどの大分子(高分子)の薬剤を投与するための送達システムの改良に関する。特に、本発明は、口腔又は肺に施される薬剤であって、エアロゾル手段によって口の中に投与される薬剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)などの呼吸器疾患の準最適疾患治療は、バイオテクノロジーによる蛋白質の場合で、世界全体では約１０億ドルにも及ぶ市場がある。肺に送達される蛋白質は、肺用薬物の送達に莫大な市場が存在することを表している。薬物をインヘラー(最も一般的には、定量噴霧式吸入器の形態)により上肺へ局部送達すること、また、深肺を経由して(血流へ)全身送達することは、肺への薬物送達の範囲であり、これまで鋭意研究されてきた主題である。
【０００３】
大分子量蛋白質の注射法に代わる手段として、患者に優しく、侵襲(invasive)することなく、経済的に実行可能な薬物送達技術の研究がここ１０年以上にわたって行われている。初期の頃は、エレクトロポレーションによる経皮送達を行なうものもあったが、大分子を、皮膚を通じて運ぶシステムに技術的な困難さがあることから、その殆んどが断念されている。経口送達は、明らかに望ましい投与形態といえるもので、これまでにも成功したものが幾つかある。しかしながら、主な障害として、胃腸管内で蛋白質が分解及び変性する問題がある。
【０００４】
肺を経由する薬物送達は、最適であると考えられており、その２つの主な理由として、送達に利用される表面積が非常に大きく、大分子の透過能が大きいことが挙げられる。肺は、約５億もの肺胞(alveoli)を有している。平均的な成人の肺の肺胞は、テニスコートほどの大きさの表面積を有しており、消化管(ＧＩ管)などのその他多くの供給ルートの表面積に比べて、遙かに大きいものである。肺胞は、酸素及びその他分子を循環系へ容易に通過させることができる。主として、喘息に用いられる従来の定量噴霧式吸入器は、薬物を、肺の上部に送達するものである。透過性に関しては、口腔及び肺は、小分子及び大分子に対する理想的な吸収領域である。抗体などの大分子は、肺胞を通じて循環系の中へ直接吸収されるか、又はより頻繁に行われることであるが、リンパ系を経て血流の中へ薬物が送達される。
【０００５】
大分子薬物を、例えば口腔を通じて経口送達する能力及び／又は深肺の中へ送達する能力は、薬物送達における最も意義のある技術解決の１つを表すものである。
【０００６】
これらの薬物送達のニーズに応える新製品は、患者にとっては使い易い機構であり、医者にとっては治療及び投薬遵守(compliance)の改善をもたらすツール、また、費用のかかる入院を回避又は入院日数の低減をもたらすツールとなり得るものが要請される。
【０００７】
経口送達は、全身性薬物送達に対して様々な利点がもたらされる。例えば、簡単でしかも侵襲することなく、浸透性粘膜へ持ち込むことができ、薬物吸収が迅速に行われ、薬物の作用が速やかに開始する。ＧＩ管やその他器官への送達の場合と比べて、口腔環境は酵素活性が低く、ｐＨは中性である。
【０００８】
蛋白質及びペプチドの吸収は、タイトな細胞間隙ジャンクションの水孔(aqueous pores)及び細胞構造の摂動(perturbation)を通じて液滴形態で取り込まれた大分子の拡散によって向上すると考えられている。調製物の浸透及び吸収をさらに向上させるために、調製物は噴射剤(望ましくはＣＦＣでないもの)と混合され、定量噴霧式吸入器(ＭＤＩ)又は同様な器具を用いて、例えば口腔粘膜へ施される。
本発明は、ＭＤＩにより送達される薬剤の品質(吸収に関するもの)、安定性及び性能を改善するための新規な調製物を使用するものである。新規な方法では、薬物を噴射剤(propellant)の中で溶解させている。調製物の成分は、孔の中への浸透性を向上させ、薬物の吸収を促進して血漿中における治療レベルに達するように、特に選択される。
【０００９】
これまでの調製物の場合、薬剤の投与に際し、２相を一時的に均一に混合するために、バイアル(vial)を揺り動かす必要があり、薬学的調製物と噴射剤の混合物は、バルブを開くと、バイアルから放出される。噴射剤の相と薬学的調製物の相は、揺り動かした後、速やかに分離する。相が分離することから、薬物を投与する者が、バイアルを揺り動かすのが不十分であったり、バイアルを揺り動かすのを忘れたり、バルブを開けるまでの時間が長くなりすぎることがあると、バルブを１回開けてから次に開けるとき、つまり「ショット」毎に薬剤投与量が一定でなくなる。これは、インスリンや、鎮痛剤、麻酔剤などのように、薬剤の投与量が重要な場合に問題となる。それゆえ、調製物及び噴射剤は、例えば、溶液、安定な懸濁液等として、等しい量が混合されるべきである。
【００１０】
本発明は、噴射剤と薬剤の安定な混合物を提供するものである。
この明細書において、「…を含む(comprising、comprise)」なる語は、記載された特徴、整数、ステップ又は構成要素を特定するために用いられているが、１又は２以上のその他の特徴、整数、ステップ、構成要素又はそのグループの存在又は追加を排除するものではない。
【００１１】
この明細書において、「溶解した又は溶解された(solubilized)」なる語は、よく混ぜ合わされて安定な混合物を意味する。混合物の形態は、溶液、懸濁液又はその他の形態を問わない。そのような溶解混合物は、相当な期間、例えば数か月間に亘って分離することなく安定である。
【００１２】
【発明の開示】
それゆえ、本発明は、加圧下で液体の噴射剤と中間調製物が溶解した安定な混合物を含む圧力容器を提供するもので、中間調製物は、蛋白質性薬剤、水、第１成分、第２成分及び少なくとも１種の第３成分を含んでおり、第１成分は、グリセリン、ポリグリセリン及びその混合物の中から選択され、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第２成分は、フェノール、メチルフェノール及びその混合物の中から選択され、中間調製物の１〜２０wt./wt.％であり、第３成分の各々は、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェート、ポリドカノールＣ６〜Ｃ４０アルキルエーテル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、ポリオキシエチレンエーテル、アルキル−アリールポリエーテルアルコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に適当な塩、モノオレイン、トリオレイン、リシン、ポリリジン、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレエート及びラウレート、グリコール酸、乳酸、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、ルリヂサ油及びマツヨイグサ油及びその混合物からなる群から選択され、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第１、第２及び第３成分の合計濃度は、中間調製物の９０wt./wt.％よりも少ない。
【００１３】
一実施例において、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートの濃度は、中間調製物の２〜２０wt./wt.％であり、５〜１５wt./wt.％が望ましい。
さらなる実施例において、メチルフェノールはｍ−クレゾールである。
他の実施例において、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００１４】
さらなる実施例において、ポリドカノールアルキルエーテルは、ポリドカノール１０ラウリルエーテル又はポリドカノール２０ラウリルエーテルである。
他の実施例において、ポリオキシエチレンエーテルは、ポリオキシエチレンソルビタンエーテルであり、特に、ポリオキシエチレンソルビタン８０ラウリルエーテルである。
さらに他の実施例において、第３成分は、約１〜２５wt./wt.％の濃度で存在する。
【００１５】
さらに他の実施例において、噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。
さらなる実施例において、中間調製物対噴射剤の重量比は、５：９５乃至２５：７５である。
【００１６】
一実施例において、薬剤、水、第１成分、第２成分、第３成分及び噴射剤は、ａ）蛋白質性薬剤を水の中で溶解し、そのｐＨを薬学的使用に適したレベルに調節する工程；
ｂ）中間調製物の１〜５０wt./wt.％の量の第１成分と混合する工程；
ｃ）中間調製物の１〜２０wt./wt.％の量の第２成分と混合する工程；
ｄ）少なくとも１種の第３成分を添加し混合して、中間調製物を生成する工程；
ｅ）中間調製物を加圧可能な容器に投入し、該容器に噴射剤を装填する工程、
からなるプロセスによって溶解される。
【００１７】
本発明はまた、安定なエアロゾル薬学的組成物を製造する方法を提供するもので、該組成物には、噴射剤と中間調製物が含まれ、該中間調製物には、蛋白質性薬剤、水、第１成分、第２成分及び第３成分が含まれており、噴射剤と中間調製物は、
ａ）蛋白質性薬剤を水の中で溶解し、そのｐＨを薬学的使用に適したレベルに調節する工程；
ｂ）グリセリン、ポリグリセリン及びその混合物から選択され、中間調製物の１〜５０wt./wt.％の量の第１成分と混合する工程；
ｃ）フェノール、メチルフェノール及びその混合物の中から選択され、中間調製物の１〜２０wt./wt.％の量の第２成分と混合する工程；
ｄ）アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェート、ポリドカノールＣ６〜Ｃ４０アルキルエーテル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、ポリオキシエチレンエーテル、アルキル−アリールポリエーテルアルコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に適当な塩、モノオレイン、トリオレイン、リシン、ポリリジン、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレエート及びラウレート、グリコール酸、乳酸、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、ルリヂサ油及びマツヨイグサ油及びその混合物からなる群から選択され、各含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％の量の少なくとも１種の第３成分(但し、第１、第２及び第３成分の合計濃度は、中間調製物の９０wt./wt.％よりも少ない)を添加し混合して、中間調製物を生成する工程；
ｅ）中間調製物を加圧可能な容器に投入し、該容器に噴射剤を装填する工程、
からなるプロセスによって溶解される。
【００１８】
一実施例において、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートの濃度は、中間調製物の２〜２５wt./wt.％である。
さらなる実施例において、メチルフェノールはｍ−クレゾールである。
他の実施例において、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００１９】
さらなる実施例において、ポリドカノールアルキルエーテルは、ポリドカノール１０ラウリルエーテル又はポリドカノール２０ラウリルエーテルである。
他の実施例において、ポリオキシエチレンエーテルは、ポリオキシエチレンソルビタンエーテル、特にポリオキシエチレンソルビタン８０ラウリルエーテルである。
さらに他の実施例において、第３成分は、約１〜２５wt./wt.％の濃度で存在する。
【００２０】
他の実施例において、工程ａ）において、ｐＨは６.０〜９.０、好ましくは７.０〜８.０に調節される。
さらに他の実施例において、噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。
【００２１】
さらなる実施例において、中間調製物対噴射剤の重量比は、５：９５乃至２５：７５である。
さらに他の実施例において、工程ｄ）は、高速ミキサー又はソニケータによって行われる。
本発明はまた、定量式エアロゾルディスペンサーに、本発明の安定なエアロゾル薬学的組成物を供給するものである。
【００２２】
本発明はまた、定量スプレー装置を用いて、安定な薬学的組成物を所定量スプレーすることにより口の中へ投与する方法を提供するものである。
【００２３】
本発明はまた、ヒトの口腔へ蛋白質性薬剤を投与する方法を提供するもので、該方法は、定量スプレーディスペンサーから、吸入することなく、加圧下で液体の噴射剤と中間調製物が溶解した安定な混合物を口腔内へ所定量スプレーすることにより行われ、前記中間調製物は、蛋白質性薬剤、水、第１成分、第２成分及び少なくとも１種の第３成分を含んでおり、第１成分は、グリセリン、ポリグリセリン及びその混合物の中から選択され、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第２成分は、フェノール、メチルフェノール及びその混合物の中から選択され、その含有量は中間調製物の１〜２０wt./wt.％であり、第３成分の各々は、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェート、ポリドカノールＣ６〜Ｃ４０アルキルエーテル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、ポリオキシエチレンエーテル、アルキル−アリールポリエーテルアルコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に適当な塩、モノオレイン、トリオレイン、リシン、ポリリジン、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレエート及びラウレート、グリコール酸、乳酸、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、ルリヂサ油及びマツヨイグサ油及びその混合物からなる群から選択され、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第１、第２及び第３成分の合計濃度は、中間調製物の９０wt./wt.％よりも少ない。
【００２４】
【発明を実施する最良の形態】
本発明は、改良された、安定性にすぐれる調製物を提供する。調製物は、巨大分子(高分子)の薬剤を、特に、口又は肺の膜を経て送達されることができる。
【００２５】
薬剤は、例えば、蛋白質、ペプチド、ホルモン、ワクチン及び薬物等を広範囲に含むものである。巨大分子薬剤の分子量は、１０００以上、特に１０００〜２００００００の範囲にあることが望ましい。
【００２６】
蛋白質性薬剤は、処置される疾患に応じて、広範囲に亘る高分子量剤から選択される。選択される分子量は、一般的には、約１０００以上であり、特に約１０００〜２００００００である。望ましい薬剤として、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルログ(hirulog)、ヒルゲン(hirugen)、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び注入可能な多くのオピオイド、麻酔剤(narcotics)、催眠剤(hypnotics)、ステロイド及び鎮痛剤(非ステロイド抗炎症性薬物)が挙げられる。
【００２７】
薬剤の濃度は、疾患の治療又は予防に効果があって、また、動物又はヒトの生理学的状態を調節するのに十分な量であればよいことは、理解されるであろう。投与される薬剤の濃度又は量は、薬剤に決められているパラメータと、例えば、鼻、肺等への投与方法に依存する。例えば、鼻へ投与される調製物では、鼻孔の刺激や炎症を回避するために、成分によってはかなり低い濃度を要求される傾向がある。鼻へ投与される適当な調製物の場合、経口用調製物を１０〜１００倍に希釈することが望ましい場合もある。
【００２８】
インスリンを含有するその他組成物についても、組成物は、口又は肺の粘膜のチャンネルを開く作用を有する少なくとも一種の無機塩を含んでもよく、インスリンを放出するために追加の刺激を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
当該分野の専門家であれば、多くの薬学的組成物について、薬学的活性成分の分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の抗酸化剤を加えてもよいことは理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及びその他の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれてもよいことは理解されるであろう。代表的な着香剤として、メントール、その他の果実香料を挙げることができる。
【００３０】
抗酸化剤は、トコフェロール、デテルオキシムメシレート(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びその混合物からなる群から選択される。望ましい抗酸化剤はトコフェロールである。
【００３１】
望ましい実施例において、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を抑えるため、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。公知のプロテアーゼ抑制剤について、最も有効なのは、濃度が調製物の１〜３wt./wt.％のときである。
【００３２】
有効なプロテアーゼ阻害剤の例として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプロチニン及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの中でバシトラシンが、濃度１.５〜２wt./wt.％で用いられるときに、最も有効である。大豆トリプシンとアプロチニンの２つは、調製物の約１〜２wt./wt.％の濃度で使用される。
【００３３】
第１成分の含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％である。第２成分の含有量は、中間調製物の１〜２０wt./wt.％であり、第３成分は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第１、第２及び第３成分の合計濃度は、中間調製物の９０wt./wt.％よりも少ない。
フェノール化合物は主として、保存剤及び、インスリンのような薬剤を安定させるための複合剤(complexing agents)として作用する。フェノール化合物は、安定剤や保存剤としての作用の他に防腐剤としても作用し、さらに、吸収を助ける。メチルフェノールは、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール又はｐ−クレゾールであってよいが、ｍ−クレゾールが望ましい。
【００３４】
第１、第２及び第３成分を調製物の中へ添加する順序は、安定な混合物を得る上で重要である。
まず最初に、薬剤は水の中に溶解される。ｐＨは約６.０〜９.０に調節され、約７.０〜８.０がより望ましい。
次に、水性薬剤混合物は、グリセリン、ポリグリセリン又はその混合物(第１成分)と混合され、次いで、フェノール、メチルフェノール又はその混合物(第２成分)と混合される。
次に、第３成分が加えられ、混合されて、中間調製物が生成される。第３成分は、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェート、ポリドカノールＣ６〜Ｃ４０アルキルエーテル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、ポリオキシエチレンエーテル、アルキル−アリールポリエーテルアルコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に適当な塩、モノオレイン、トリオレイン、リシン、ポリリジン、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレエート及びラウレート、グリコール酸、乳酸、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、ルリヂサ油及びマツヨイグサ油及びその混合物からなる群から選択される。
これらの成分はミキサーで混合される。第３成分が加えられるとき、高速ミキサー又はソニケータが望ましい。この明細書では、得られた混合物のことを中間調製物と称する。
【００３５】
薬学的物質でないものについては既に説明したが、それらの各々についても、前述の濃度のものを、合計量が中間調製物の９０wt./wt.％を越えない範囲で添加してもよい。
【００３６】
中間調製物の生成後、該調製物は、加圧可能な容器に充填される。容器は、定量インヘラー又はアプリケータと共に使用するのに適したバイアルが望ましい。次にバイアルに噴射剤が充填される。噴射剤がバイアルに導入されるとき、バイアル内に大きな乱流(turbulence)が起こり、噴射剤と薬剤調製物はよく混ざり合い、静止状態でも分離しない。このようにして生成された噴射剤と薬剤の混合物は、数か月もの間安定状態にあるものと考えられる。それゆえ、使用前にバイアルを振る必要はない。それでも、その他調製物に対する習慣から、使用前にバイアルを振る使用者は数多くいるであろう。
当該分野の専門家であれば、溶解された調製物の利点を直ちに認識するであろう。例えば、混合物が相対的に均質であると、薬剤調製物の「ショット」毎の分配量は、第１回目から最終回まで同じになる。公知の方法では、薬剤を肺に送達するには、容器からエアロゾルスプレーが放出されるとき、使用者は深く息を吸う必要がある。息を吸わない場合、薬剤は口腔に送達される。選択された方法は、薬剤の種類、エアロゾル中の濃度、要求される吸収速度などの多くの要因に依存する。
【００３７】
定量アプリケータ又はインヘラーを用いることによる具体的な利点は、調製物をかなり正確な投与量で供給できることであり、例えば、１ユニットのインスリン投与範囲内で、注入物の滴定が可能である。調製物の液滴サイズについては、液滴が頬粘膜に浸透できるように、また深肺部の表面にまで到達できるようにするために、１〜５μｍであることが望ましい。したがって、本発明は、糖尿病治療用のインスリンのような蛋白質性薬剤の送達に適している。
【００３８】
加圧されたディスペンサーは、投与される範囲が広く、所定の投薬効率をもたらす。この送達方式では、投与量の９５％以上が目的領域に達する。加圧されたインヘラーを用いると小さな粒子サイズ(１〜５μｍ)が得られるので、肺腔内部に行き渡る範囲が広く、投薬効果は高められる。このように、薬剤の行き渡る範囲が広いと、インスリンのような薬剤はより多く吸収されることができる。さらに、これらの器具自体は自己収納式であるので、潜在滴汚染は回避される。
【００３９】
本発明の組成物中における生理学的ペプチド又は蛋白質の量は、典型的には、投与されるペプチド又は蛋白質が生理学的活性(治療的血漿レベル)を作り出すのに有効な量の薬剤又は薬物を提供できる量である。活性物質の生物学的利用能が１００％であり得ないこと、すなわち投与された活性薬物の全てが吸収される訳ではないことを考慮すると、所定投薬量より若干多い量を含めることが望ましい。
投与形態がスプレー(エアロゾル)等のように同じ容器から繰り返して分配されるものであるとき、単位投与量は、所望量よりも少し多くなるように設定することが望ましい。投与量は、ヒト、家畜などの温血動物の種類及び体重等によって変動することは理解されるべきである。アトマイザー又はエアロゾルスプレー装置(定量式インヘラー又はネブライザー)を用いると、鼻腔又は肺腔からの吸収、又は、口、例えば口腔内への吸収を効果的に行なうための粒子サイズが得られ、薬物はうまく吸収され、特定の部位に到達することができる。様々な蛋白質は、定量式インヘラーに一般的に用いられる噴射剤に長時間曝されても、それらの生物学的活性を維持するものと考えられる。
【００４０】
必須成分の具体的濃度は、比較的簡単な実験によって決定されることができる。成分の量は、微細スプレーを生成するというよりはむしろ、スプレーされたときにフォーム(foam)を作る組成物を回避するという点から制約されるべきである。口腔を通じて吸収させるには、消化管を通過させる場合に通常必要とされる投与量の２倍乃至３倍に増やすことが望ましい場合がしばしばある。
【００４１】
調製物の各要素の量は、薬剤の種類及び適用部位に応じて異なることは理解されるであろう。
本発明の治療用組成物は、室温又は低温で保存されることができる。蛋白質性薬物の場合、薬物の分解を防止し、貯蔵寿命を長もちさせるために、低温で保存することが望ましい。
【００４２】
エアロゾルディスペンサーからスプレーされるエアロゾル液滴の望ましいサイズは、薬剤が沈着(deposition)する場所に部分的に依存する。例えば、肺の中に沈着する場合、望ましい粒子サイズは約５μｍより小さく、口腔で吸収する場合、望ましい粒子サイズは約６〜１０μｍである。
【００４３】
本発明の組成物における生理学的ペプチド又は蛋白質の量は、一般的には、投与されるペプチド又は蛋白質が生理学的活性(治療的血漿レベル)を作り出すのに有効な薬剤及び薬物の量である。どんな活性物質も生物学的利用能が１００％になることはあり得ず、投与された活性薬物が完全に吸収されるものでないことを考慮すると、所望の投与量より若干多くの量を含めることが望ましい。
【００４４】
調製物の口腔内への投与は、殆んど吸入なしで、調製物を口の中へスプレーすることにより行われるので、液滴は肺の中へ吸い込まれるよりも、口の中に多くとどまる。
本発明の利点は、薬剤としてインスリンを用いた以下の実験によって明らかにされる。なお、本発明は以下の実験に限定されるものではない。
【００４５】
［実験１］
インスリン溶液の調製方法
１ｍＬ当たり、２００ユニット、４００ユニット、６００ユニット、８００ユニット及び１０００ユニットを調製した。
活性(２７.５〜２８.３ユニット/ｍｇ)に応じて、１ｍＬ当たり２００ユニット、４００ユニット、６００ユニット、８００ユニット又は１０００ユニットを作るのに適量のインスリン粉末を、、化学天秤で正確に計量した。粉末を、攪拌器付きガラスビーカに移した。蒸留水をビーカに加えて、溶液を低速で攪拌した。インスリン粉末が完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)溶液を加えた。これらの溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。溶液は、低速で撹拌し続けた。溶液は、更に３０分間撹拌し、１０℃の室温で保存した。これによって、２００Ｕ/ｍＬ、４００Ｕ/ｍＬ、６００Ｕ/ｍＬ、８００Ｕ/ｍＬ、１０００Ｕ/ｍＬのインスリンを含む溶液を得た。
【００４６】
これら溶液の各々に、中間調製物中に２０wt./wt.％含まれるグリセリンを、撹拌しながら加えた。この後、中間調製物中に１０wt./wt.％含まれるフェノールを、撹拌しながら加えた。次に、１５wt./wt.％のラウリル硫酸ナトリウム、１０wt./wt.％のトリヒドロキシオキソコラニルグリシン、及び２０wt./wt.％のポリドカノール２０ラウリルエーテルを加えて、高速撹拌器で混合した。
【００４７】
インスリンの溶液(２００Ｕ/ｍＬ、４００Ｕ/ｍＬ、６００Ｕ/ｍＬ、８００Ｕ/ｍＬ、１０００Ｕ/ｍＬ)１ミリリットルをピペットで採取し、ガラスバイアルの中に移した。バイアルは、ガラスが機械的破損した場合の保護のために、外側がプラスチックでコーティングされている。次に、Pamasol(商標名)２００８の半自動式ガス充填装置を用いて、非ＣＦＣテトラフルオロエタン１３４ａの噴射剤をバイアルに充填した。なお、バイアルのバルブを通じて作動させたとき、その操作１回につき、２、４、６、８又は１０ユニットに等しい量のインスリンが送達されるように、各バイアル中の１３４ａ噴射剤の量を９ｍＬのショットサイズに調節した。例えば、操作１回当たり２ユニットのショットは、バイアル中のインスリン溶液は２００Ｕであることを意味する。バルブは、１回の操作で１００μＬが正確に噴霧されるように設計されている。
【００４８】
空気力学的な粒子サイズ
バイアルからスプレーされた調製物の空気力学的な粒子サイズを、８ステージのＵＳＰアンダーソンのカスケードインパクター・マークII(商標名)により求めた。マルチステージのカスケード・インパクターは、メタノールで洗浄し、３０℃で空気乾燥した。グラスファイバーフィルターを収集プレートに載置した。シールを適当な位置に配置し、アクチュエータをインパクターのマウスピースに取り付けて、ＵＳＰの導入ポート及びジェットステージの上で組み立てた。真空ポンプを接続し、空気流量を毎分２８.３リットルに設定した。各バイアルは２回操作した後廃棄した。ショットは、アクチュエータをマウスピースの中に投入することによって送達し、２５回繰り返した。１０ｍＬ中に０.６ｍｇ/ｍＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ８.７の水でマウスピース洗って、沈着したインスリンを集めた。フィルターを注意深く取り除き、シンチレーションバイアルの中に入れ、１５分間超音波処理を施した。次に、インスリンの量をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。結果を表１(Ｕ４００溶液、操作１回当たり４ユニット)、表２(Ｕ６００溶液、操作１回当たり６ユニット)及び表３(Ｕ８００溶液、操作１回当たり８ユニット)に示している。
【００４９】
【表１】
【表２】
【表３】
結論： 粒子サイズは、約３μｍであると決定された。ステージ０〜２ではインスリンの沈着は全くなかった。これは、大部分の粒子が約６μｍより小さいことを意味する。これを分析すると、液滴サイズは一般に４ミクロンより小さいため、深肺部に沈着が起こることを強く示唆している。
【００５３】
ショットサイズの精度
ショットサイズの精度を判定するために、特別に設計されたガラス製ティール管(thiel tubes)にショットを放ち、サンプル収集前と後に、管の重さを測定した。
各バイアルは１００ショットの容量を有している。操作１回当たりのユニットの数を表４(Ｕ４００)に示している。
【００５４】
【表４】
結論： 分析結果では、バルブを通じて送達されたショットサイズが一定であることを示している。
【００５６】
インスリンの投与
送達されたインスリンの量について、操作１回あたりのユニット数を、ＨＰＬＣ分析により求めた。
バイアルは２回の操作で廃棄した。ショットは、アクチュエータをマウスピースの中に投入することにより送達され、２５回繰り返した。１０ｍＬ中に０.６ｍｇ/ｍＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ８.７の水でマウスピースを洗って、沈積したインスリンを集めた。フィルターを注意深く取り除き、シンチレーションバイアルの中に入れ、１５分間超音波処理を施した。次に、インスリンの量をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。操作１回につき６ユニットと８ユニットの調製物に対する結果を、夫々、表５及び表６に示している。
各バイアルは１００ショットの容量を有している。ショット番号は、バイアルからの放出の初期が５〜１０、中期が４５〜５０、終期が８５〜９０である。
【００５７】
【表５】
【表６】
結論： 分析結果では、バルブを通じて送達された操作１回あたりの投与量が一定であることを示している。
【００６０】
臨床結果
１５人の健康な人に対し、３日間、次のとおりインスリンを投与した。
１日目：４ユニットを５パフ(合計２０ユニット)
２日目：６ユニットを５パフ(合計３０ユニット)
３日目：８ユニットを５パフ(合計４０ユニット)
【００６１】
血漿インスリン値の測定は、最初の９０分間は１５分毎に、その後の２時間は３０分ごとに行なった。その結果を表７に示す。単位は、ｐｍｏｌ/Ｌである。
【００６２】
【表７】
これらのデータを参照すると、インスリンは、口粘膜、咽頭口腔部及び肺部を通じて、良く吸収されていることがわかる。
【００６４】
［実験２］
比較として、本発明の範囲外のものについて、可溶性成分のどれかを含まないインスリン調製物について、試験を行なった。
【００６５】
活性(２７.５〜２８.３ユニット/ｍｇ)に応じて、１ｍＬ当たり２００ユニット、４００ユニット、６００ユニット、８００ユニット又は１０００ユニットを作るのに適量のインスリン粉末を、化学天秤で正確に計量した。粉末を、攪拌器付きガラスビーカに移した。蒸留水をビーカに加えて、溶液を低速で攪拌した。インスリン粉末が完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)溶液を加えた。これらの溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。溶液は、低速で撹拌し続けた。溶液は、更に３０分間撹拌し、１０℃の室温で保存した。これによって、２００Ｕ/ｍＬ、４００Ｕ/ｍＬ、６００Ｕ/ｍＬ、８００Ｕ/ｍＬ、１０００Ｕ/ｍＬのインスリンを含む溶液を得た。
【００６６】
ショットサイズ
ショットサイズの精度を調べるために、ティール管にショットを放ち、サンプル収集前と後に、管の重さを測定した。
各バイアルは１００ショットの容量を有している。ショットを５回続けて行ない、その平均ショット重量を求め、それらを表８(４００Ｕ/ｍＬ)、表９(６００Ｕ/ｍＬ)及び表１０(８００Ｕ/ｍＬ)に示している。
【００６７】
【表８】
【表９】
【表１０】
ショット重量分布に非常に大きなバラツキのあることが観察されたが、これは、噴射剤中にインスリンが溶解していないこと、及び、小滴が形成され難くなっていることによる。
【００７１】
空気力学的な粒子サイズ
バイアルからスプレーされた調製物の空気力学的な粒子サイズを、８ステージのＵＳＰアンダーソンのカスケードインパクター・マークII(商標名)により求めた。その手順は、実施例１と同様である。結果を表１１(Ｕ６００、操作１回当たり６ユニット)及び表１２(Ｕ８００、操作１回当たり８ユニット)に示している。
【００７２】
【表１１】
【表１２】
これらは、エアロゾルのバルブを通じて送達された調製物の液滴サイズとユニットの数が一定でないことを示している。
【００７５】
［実験３］
比較目的のデータを得るためにさらなる実験を行なった。この実験は、本発明の範囲に含まれない。
【００７６】
攪拌器付きガラスビーカに粉末インスリンを入れた。蒸留水を加えて、溶液を低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)溶液を滴下した。この溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。この溶液に、フェノール７ｍｇとｍ−クレゾール７ｍｇを加えて、十分に混合した。溶液１ミリリットル当たり、２００ユニットのインスリンになるまで、溶液を蒸留水で希釈した。次に、その１ミリリットルをガラス製バイアルへ移し、Pamasol(商標名)２００８の半自動式ガス充填装置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤を１０.８ｇ充填した。
噴射剤とインスリン溶液は、２つの相が分離したままであった。
【００７７】
［実験４］
さらなる比較実験を行なった。攪拌器付きガラスビーカに粉末インスリンを入れた。蒸留水を加えて、溶液を低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)溶液を滴下した。この溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。この溶液に、ラウリル硫酸ナトリウム７ｍｇ、ポリオキシエチレンエーテル(１０ラウリル)７ｍｇ及びトリヒドロキシオキソコラニルグリシン７ｍｇを加えて、十分に混合した。次に、７ｍｇのレシチンを水アルコール溶液に溶解し(７ｍｇ/ｍＬ)、これを、２０００ｒｐｍの高速で攪拌しながら加えた。溶液を３０分間攪拌し、次に１０℃で保存した。得られた混合ミセル状溶液は約２００ユニットのインスリンを含んでいいる。この混合物に、フェノール５ｍｇ、ｍ−クレゾール５ｍｇ及びグリセリン１０ｍｇを加えた。
【００７８】
溶液をピペット(１ｍＬ／バイアル)にて１０ｍＬ容量のガラス製バイアルに入れた。次にPamasol２００８自動ガス充填装置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤をバイアルに充填した。エアロゾルバイアルの１回の操作で２ユニットのインスリンが送達されるように、噴射剤の量を９ｍＬのショットサイズに調節した。バイアルのバルブは、１回の操作で１００μＬ噴霧されるように設計されている。 水性の薬学的組成物と噴射剤は、２つの相が分離したままであった。噴射剤の相に薬剤を取り込むために、調製物のショット放出前に、バイアルを振らねばならなかった。ショット放出後、噴射剤は、約２０秒も経たないうちに水性薬剤から分離した。
【００７９】
空気力学的な粒子サイズは、８ステージのＵＳＰアンダーソンのカスケードインパクター・マークII(商標名)により求めた。インパクターは、メタノールで洗浄し、３０℃で空気乾燥した。グラスファイバーフィルターを収集プレートに載置した。アクチュエータをインパクターのマウスピースに取り付けて、ＵＳＰの導入ポート及びジェットステージの上で組み立てた。真空ポンプを接続し、空気流量を毎分２８.３リットルに設定した。バイアルは、使用前に１０秒間振り動かし、２回の操作で廃棄した。ショットの送達は、アクチュエータをマウスピースの中に投入し、２５回繰り返すことによって行なった。１０ｍＬ中に０.６ｍＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ８.７の水でマウスピースを洗って、沈着したインスリンを集めた。フィルターを取り除いて、シンチレーションバイアルの中に入れ、１５分間超音波処理を施した。次に、インスリンの量をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。結果を表１３(１回の操作で２ユニット)及び表１４(１回の操作で４ユニット)に示している。
【００８０】
【表１３】
【表１４】
これらの試験結果に基づいて、粒子サイズは、約７μｍであると決定された。ステージ３〜８ではインスリンの沈着は認められなかった。これは、大部分の粒子が約６μｍより大きいことを意味する。これは、深肺部には調製物の沈着なく、調製物の大部分は口腔に沈着するであろうことを示唆している。
Claims (26)
- 加圧下で液体の噴射剤に中間調製物が溶解した安定な混合物を含む圧力容器であって、前記中間調製物は、薬剤、水、第１成分、第２成分及び少なくとも１種の第３成分を含んでおり、
第１成分は、グリセリン、ポリグリセリン及びその混合物の中から選択され、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、
第２成分は、フェノール、メチルフェノール及びその混合物の中から選択され、その含有量は中間調製物の１〜２０wt./wt.％であり、
少なくとも１種の第３成分は、アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートを含み、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％であり、第１、第２及び第３成分の合計濃度は、中間調製物の９０wt./wt.％よりも少ない、圧力容器。 - 前記少なくとも１種の第３成分は、ポリドカノールＣ６〜Ｃ４０アルキルエーテル、トリヒドロキシナトリウムオキソコラニルグリシン、ポリオキシエチレンソルビタンエーテル、アルキル−アリールポリエーテルアルコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に適当な塩、モノオレイン、トリオレイン、リシン、ポリリジン、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレエート及びラウレート、グリコール酸、乳酸、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、ルリヂサ油及びマツヨイグサ油及びその混合物からなる群から選択される成分をさらに含んでいる請求項１に記載の容器。
- アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートの濃度は、中間調製物の２〜２０wt./wt.％である請求項１に記載の容器。
- アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである請求項３に記載の容器。
- メチルフェノールはｍ−クレゾールである請求項１に記載の容器。
- ポリドカノールアルキルエーテルは、ポリドカノール１０ラウリルエーテル又はポリドカノール２０ラウリルエーテルである請求項２に記載の容器。
- ポリオキシエチレンエーテルは、ポリオキシエチレンソルビタン８０ラウリルエーテルである請求項２に記載の容器。
- 第３成分の各々は、１〜２５wt./wt.％の濃度である請求項２に記載の容器。
- 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項１に記載の容器。
- 薬剤対噴射剤の重量比は、５：９５乃至２５：７５である請求項９に記載の容器。
- 薬剤、水、第１成分、第２成分、第３成分及び噴射剤は、
ａ）薬剤を水の中で溶解し、そのｐＨを薬学的使用に適したレベルに調節する工程；
ｂ）中間調製物の１〜５０wt./wt.％の量の第１成分と混合する工程；
ｃ）中間調製物の１〜２０wt./wt.％の量の第２成分と混合する工程；
ｄ）少なくとも１種の第３成分を添加し混合して、中間調製物を生成する工程；
ｅ）中間調製物を加圧可能な容器に投入し、該容器に噴射剤を装填する工程、
からなるプロセスによって溶解される請求項２に記載の容器。 - 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルログ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、注射可能な多くのオピオイド、麻酔剤、催眠剤、ステロイド、鎮痛剤及び非ステロイド抗炎症性薬物からなる群から選択される請求項２に記載の容器。
- 薬剤はインスリンである請求項１２に記載の容器。
- 安定なエアロゾル薬学的組成物を製造する方法であって、該組成物には、噴射剤と中間調製物が含まれ、該中間調製物には、薬剤、水、第１成分、第２成分及び少なくとも１種の第３成分が含まれており、噴射剤と中間調製物は、
ａ）薬剤を水の中で溶解し、そのｐＨを薬学的使用に適したレベルに調節する工程；
ｂ）グリセリン、ポリグリセリン及びその混合物から選択され、中間調製物の１〜５０wt./wt.％の量の第１成分と混合する工程；
ｃ）フェノール、メチルフェノール及びその混合物の中から選択され、中間調製物の１〜２０wt./wt.％の量の第２成分と混合する工程；
ｄ）アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートを含み、その含有量は中間調製物の１〜５０wt./wt.％の量の少なくとも１種の第３成分(但し、第１、第２及び第３成分の合計濃度は、中間調製物の９０wt./wt.％よりも少ない)を添加し混合して、中間調製物を生成する工程；
ｅ）中間調製物を加圧可能な容器に投入し、該容器に噴射剤を装填する工程、からなるプロセスによって溶解される、エアロゾル薬学的組成物の製造方法。 - 前記少なくとも１種の第３成分は、ポリドカノールＣ６〜Ｃ４０アルキルエーテル、トリヒドロキシナトリウムオキソコラニルグリシン、ポリオキシエチレンソルビタンエーテル、アルキル−アリールポリエーテルアルコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に適当な塩、モノオレイン、トリオレイン、リシン、ポリリジン、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレエート及びラウレート、グリコール酸、乳酸、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、ルリヂサ油及びマツヨイグサ油及びその混合物からなる群から選択される成分をさらに含んでいる請求項１４の方法。
- アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートの濃度は、中間調製物の２〜２０wt./wt.％である請求項１４に記載の方法。
- アルカリ金属Ｃ８〜Ｃ２２アルキルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである請求項１４に記載の方法。
- メチルフェノールはｍ−クレゾールである請求項１４に記載の方法。
- ポリドカノールアルキルエーテルは、ポリドカノール１０ラウリルエーテル又はポリドカノール２０ラウリルエーテルである請求項１４に記載の方法。
- ポリオキシエチレンエーテルは、ポリオキシエチレンソルビタン８０ラウリルエーテルである請求項１４に記載の方法。
- 工程ａ）において、ｐＨは６.０〜９.０に調節される請求項１４に記載の方法。
- 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
- 薬剤対噴射剤の重量比は、５：９５乃至２５：７５である請求項２２に記載の方法。
- 工程ｄ）は、高速ミキサー又はソニケータによって行われる請求項２３に記載の方法。
- 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルログ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、注射可能な多くのオピオイド、麻酔剤、催眠剤、ステロイド、鎮痛剤及び非ステロイド抗炎症性薬物からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
- 薬剤はインスリンである請求項２５に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/272,563 | 1999-03-19 | ||
| US09/272,563 US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 1999-03-19 | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
| US09/388,344 | 1999-09-03 | ||
| US09/388,344 US6315984B1 (en) | 1999-03-19 | 1999-09-03 | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
| PCT/CA2000/000260 WO2000056291A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-03-10 | Pharmaceutical solubilized in aerosol propellant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002539240A JP2002539240A (ja) | 2002-11-19 |
| JP2002539240A5 JP2002539240A5 (ja) | 2007-05-10 |
| JP4721520B2 true JP4721520B2 (ja) | 2011-07-13 |
Family
ID=23040339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000606197A Expired - Fee Related JP4721520B2 (ja) | 1999-03-19 | 2000-03-10 | エアロゾル噴射剤に溶解した薬剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6350432B1 (ja) |
| JP (1) | JP4721520B2 (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| US20020106331A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | Joan Rosell | Use of electrolytes (ions in solution) to suppress charging of inhalation aerosols |
| DE10136555A1 (de) * | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Boehringer Ingelheim Int | Optimierte Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung derartiger Verfahren |
| GB0304540D0 (en) * | 2003-02-27 | 2003-04-02 | Elan Drug Delivery Ltd | Particle formulation and its preparation |
| US20060127468A1 (en) | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| PL2422789T3 (pl) * | 2004-05-19 | 2018-09-28 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Wstrzykiwalna kompozycja zawierająca deoksycholan sodu |
| US7754230B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
| US7540837B2 (en) | 2005-10-18 | 2009-06-02 | Varco I/P, Inc. | Systems for centrifuge control in response to viscosity and density parameters of drilling fluids |
| US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| BR112012012945A2 (pt) | 2009-11-25 | 2020-12-29 | Arisgen Sa | Composição de liberação mucosal, seu método de produção, complexo de peptídeo pré-formado, kit e uso de um agente ativo de peptídeo |
| US20120237492A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-09-20 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of submental fat |
| US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
| EP3160445B1 (en) | 2014-06-26 | 2021-10-20 | Island Breeze Systems Ca, LLC | Mdi related products and methods of use |
| JPWO2016153015A1 (ja) * | 2015-03-25 | 2018-05-10 | 株式会社ファルマクリエ神戸 | 高分子薬効成分を含有した口腔内施用物および口腔内への高分子薬効成分の投与方法 |
| JP6992057B2 (ja) | 2016-06-10 | 2022-01-13 | クラリティ コスメティックス インコーポレイテッド | 非面皰形成性の毛髪および頭皮ケア製剤ならびにその使用方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0441421A (ja) * | 1990-06-07 | 1992-02-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肺吸収組成物 |
| WO1997006813A1 (fr) * | 1995-08-15 | 1997-02-27 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Preparation pour muqueuses a base de peptides a activite physiologique |
| WO1997042938A1 (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-20 | Biozone Laboratories, Inc. | Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth |
| WO1998042368A1 (en) * | 1997-03-20 | 1998-10-01 | Novo Nordisk A/S | Therapeutic powder formulation for pulmonary administration, containing crystalline insulin |
| WO1999007340A1 (de) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Wässrige aerosolzubereitungen enthaltend biologisch aktive makromoleküle und verfahren zur erzeugung entsprechender aerosole |
| JP2002532537A (ja) * | 1998-12-21 | 2002-10-02 | ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 肺への薬物送達 |
| JP2003508421A (ja) * | 1999-08-31 | 2003-03-04 | ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 混合ミセル状薬剤の送達システム及び調製方法 |
| JP2003522096A (ja) * | 1998-02-10 | 2003-07-22 | ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 混合ミセル状薬剤の移送システム及び調製方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582820A (en) | 1982-12-23 | 1986-04-15 | Research Corporation | Orally administered biologically active peptides and proteins |
| IL68769A (en) | 1983-05-23 | 1986-02-28 | Hadassah Med Org | Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration |
| US5288497A (en) | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
| DK179286D0 (da) | 1986-04-18 | 1986-04-18 | Nordisk Gentofte | Insulinpraeparat |
| US5690954A (en) | 1987-05-22 | 1997-11-25 | Danbiosyst Uk Limited | Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material |
| US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| US5174988A (en) * | 1989-07-27 | 1992-12-29 | Scientific Development & Research, Inc. | Phospholipid delivery system |
| GB9007052D0 (en) | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Skua Investments Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5230884A (en) | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
| US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
| IS1796B (is) | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| WO1995015151A1 (en) | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations for use with non-cfc propellants |
| GB9417524D0 (en) | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5653987A (en) * | 1995-05-16 | 1997-08-05 | Modi; Pankaj | Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals |
| US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US6214375B1 (en) * | 1996-07-16 | 2001-04-10 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid formulations |
| US5898028A (en) | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| US6193997B1 (en) * | 1998-09-27 | 2001-02-27 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Proteinic drug delivery system using membrane mimetics |
| US6271200B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-08-07 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Proteinic drug delivery system using aerosolized membrane-mimetic amphiphiles |
-
1999
- 1999-03-19 US US09/272,563 patent/US6350432B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 US US09/388,344 patent/US6315984B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-10 JP JP2000606197A patent/JP4721520B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0441421A (ja) * | 1990-06-07 | 1992-02-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肺吸収組成物 |
| WO1997006813A1 (fr) * | 1995-08-15 | 1997-02-27 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Preparation pour muqueuses a base de peptides a activite physiologique |
| WO1997042938A1 (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-20 | Biozone Laboratories, Inc. | Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth |
| WO1998042368A1 (en) * | 1997-03-20 | 1998-10-01 | Novo Nordisk A/S | Therapeutic powder formulation for pulmonary administration, containing crystalline insulin |
| WO1999007340A1 (de) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Wässrige aerosolzubereitungen enthaltend biologisch aktive makromoleküle und verfahren zur erzeugung entsprechender aerosole |
| JP2003522096A (ja) * | 1998-02-10 | 2003-07-22 | ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 混合ミセル状薬剤の移送システム及び調製方法 |
| JP2002532537A (ja) * | 1998-12-21 | 2002-10-02 | ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 肺への薬物送達 |
| JP2003508421A (ja) * | 1999-08-31 | 2003-03-04 | ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 混合ミセル状薬剤の送達システム及び調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002539240A (ja) | 2002-11-19 |
| US6350432B1 (en) | 2002-02-26 |
| US6315984B1 (en) | 2001-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3818852B2 (ja) | 肺への薬物送達 | |
| JP3818851B2 (ja) | 口及び肺に適用されるエアロゾル調製物 | |
| EP1261320B1 (en) | Micellar pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application | |
| CA2410065C (en) | Micellar pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application | |
| JP4721520B2 (ja) | エアロゾル噴射剤に溶解した薬剤 | |
| JP2003508421A (ja) | 混合ミセル状薬剤の送達システム及び調製方法 | |
| EA003405B1 (ru) | Способ и устройство для введения действующего вещества в виде аэрозоля в легкие пациента | |
| JP2003522096A (ja) | 混合ミセル状薬剤の移送システム及び調製方法 | |
| WO2009015456A1 (en) | Pharmaceutical formulation in mixed micellar form and dispenser for oral delivery of agents as a spray | |
| US7087215B2 (en) | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents | |
| CA2364610C (en) | Pharmaceutical solubilized in aerosol propellant | |
| EP1338272A1 (en) | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application comprising chenodeoxycholate or deoxycholate | |
| AU2003259466B2 (en) | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents | |
| AU2006200276B2 (en) | Micellar pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application | |
| Ranade | Inhalation therapy: new delivery systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070306 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070306 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100810 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101105 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101112 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101208 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101215 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101224 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110106 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110209 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110308 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110405 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140415 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |