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JP4700614B2 - ５−ｈｔ１ｆアゴニストとしての置換された２−カルボニルアミノ−６−ピペリジンアミノピリジンおよび置換された１−カルボニルアミノ−３−ピペリジンアミノベンゼン - Google Patents

５−ｈｔ１ｆアゴニストとしての置換された２−カルボニルアミノ−６−ピペリジンアミノピリジンおよび置換された１−カルボニルアミノ−３−ピペリジンアミノベンゼン Download PDF

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Description

最近まで、片頭痛の病態生理学に関する理論は、１９３８年以降、ＧｒａｈａｍおよびＷｏｌｆｆによる著作（Ａｒｃｈ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３９：７３７−６３，１９３８）によって独占されてきた。ＧｒａｈａｍおよびＷｏｌｆｆは、片頭痛の原因は頭蓋外血管の拡張であると提案した。この考え方は、麦角アルカロイドおよびスマトリプタン（これは、血液脳関門を通過しない親水性５−ＨＴ１アゴニストである）は、頭部血管平滑筋の収縮を誘発し、片頭痛治療に効果的であるという知見によって支持された（Ｈｕｍｐｈｒｅｙら，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６００：５８７−６００、１９９０）。しかしながら、最近のＭｏｓｋｏｗｉｔｚによる著作によれば、片頭痛発生は、血管直径の変化に依存するという（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１２：５−７、１９９２）。
Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚによる提案によれば、現在不明である痛みの誘因により、頭部細胞内の血管系に神経を分布する三叉神経節が刺激を受け、その結果、血管系上の軸索から血管作用神経ペプチドが発生する。これらの発生した神経ペプチドは、一連の事象を活性化させ、その結果痛みが発生する。この神経性炎症は、５−ＨＴレセプタを伴うメカニズムにより、スマトリプタンおよび麦角アルカロイドによってブロックされる。この５−ＨＴレセプタは、三叉神経血管繊維上に位置する５−ＨＴ１Ｄ亜型に密接に関連すると考えられている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４３（ｓｕｐｐｌ．３）：Ｓ１６−Ｓ２０ １９９３）。実際、スマトリプタンは、５−ＨＴ１Ｂレセプタおよび５−ＨＴ１Ｄレセプタ（それぞれ、Ｋｉ＝１０．３ｎＭおよび５．１ｎＭ）に対して高い親和性を持ち、その活性は、血管収縮活性を示し得る。片頭痛治療目的のために従来開発されてきたスマトリプタンおよび類似の化合物は、片頭痛に関する従来技術モデルの前提下のこの血管収縮活性に基づいて選択される傾向が有った。
セロトニン（５−ＨＴ）は、少なくとも７つのレセプタクラスによって仲介される多様な生理学的活性を呈する。これらの少なくとも７つのレセプタクラスのうち、最も異種なものは５−ＨＴ１であると思われる。これらの５−ＨＴ１レセプタ亜型の１つである５−ＨＴ1Fという名前のレセプタ亜型を発現するヒト遺伝子が、Ｋａｏおよび同僚によって単離された（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：４０８−４１２，１９９３）。この５−ＨＴ1Fレセプタは、あらゆるセロトニン作動レセプタ（未述）と異なる薬理学的特性を示す。スマトリプタンは、上述した５−ＨＴ１Ｂレセプタおよび５−ＨＴ１Ｄレセプタとの強い親和性に加えて、およそ２３ｎＭのＫｉを持つ５−ＨＴ1Fレセプタ亜型に対しても親和性を持つことが分かった。これは、５−ＨＴ1Fレセプタが片頭痛に対して役割を果たし得ることを示す。
その後、多様な５−ＨＴ1Fレセプタアゴニストが開発され、５−ＨＴ1Fレセプタサブクラスに対する相対的選択性を示した。このような選択性は一般的には、片頭痛および関連疾患の治療のための潜在的因子として開発された他の化合物の血管収縮活性特性を低減させることが分かっている。
これらの５−ＨＴ1Fレセプタアゴニストに含まれるのは、以下に開示する化合物である。
米国特許５，７０８，１８７号および５，８１４，６５３号（これらは、６−置換−３−アミノ（アルキル）−テトラヒドロカルバゾールおよび７−置換−４−アミノ（アルキル）シクロヘプタ［７、６ｂ］インドールのファミリを記述する）、
米国５，５２１，１９６号、米国５，７２１，２５２号、米国５，５２１，１９７号およびＷＯ９６／２９０７５（これらは、５−置換ピペリジン−３−イル−インドールおよび５−置換１、２、３、６テトラヒドロピリジン−３−イル−インドールの多様なファミリを記述する）
ＷＯ９７／１３５１２号（これは、５−置換３−アミノエチルインドールのファミリを記述する）
ＷＯ９８／４６５７０（これは、５−置換インドール、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンのファミリを記述し、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジニル、デカヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、１、２、３、５、８、８ａ−ヘキサヒドロインドリジニル、１、３、４、６、９、９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジニル、または１、４、６、７、８、９、１０、１０ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］アゼピニルと置換された３−位置を有する）
ＷＯ９８／２０８７５号およびＷＯ９９／２５３４８号（これらは、５−置換ピペリジン−３−イル−アザインドールおよび５−置換１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アザインドールの２つのファミリを記述する）
ＷＯ００／００４８７号（これは、５−置換（ピペリジン−３−イルまたは１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−３−イル）インドール、アザインドール、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンのファミリを記述する）
ＷＯ９８／０８５０２号（これは、８−置換−１、２、３、４−テトラヒドロ−２−ジベンゾフランアミンおよび９−置換−２−アミノシクロヘプタ［ｂ］ベンゾフランのファミリを記述する）
ＷＯ９８／５５１１５号（これは、３−アミノ−１、２、３、４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミドおよび４−アミノ−１０Ｈ−シクロヘプタ［７、６−ｂ］インドール−７−カルボキサミドのファミリを記述する）
ＷＯ９８／１５５４５号（これは、５−２基置換インドールおよびベンゾフランの選択ファミリを記述する）
ＷＯ００／００４９０号（これは、５−アリル−置換（ピペリジン−３−イルまたは１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−３−イル）インドール、アザインドール、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンのファミリを記述する）
ＷＯ００／４７５５９号（これは、４−（３−置換−ベンゾイル）ピペリジンのファミリを記述する）、
ＷＯ００／５０４２６号（これは、３、５−２基置換アザベンゾフランのファミリを記述する）、および
ＷＯ００／３４２６６号（これは、３−ヘテロアリール−５−（２−（アリールまたはヘテロアリール）−２−オキソエチル）インドールのファミリを記述する）。
継続的な研究により、明確な化学的およびレセプタ結合特性を有する新規かつ予想外のクラスの新規な選択的５−ＨＴ1Fアゴニストが今や得られており、これらは、有意な血管収縮活性を回避しつつペプチド管外遊出を抑制するため、片頭痛および他の５−ＨＴ1Fレセプタ関連疾患の治療に有用である。
本発明は、以下の一般的式Ｉの置換２−カルボニルアミノ−６−ピペリジンアミノピリジンおよび置換１−カルボニルアミノ−３−ピペリジンアミノベンゼン化合物またはその製薬的に許容し得る酸添加塩に関する。
Figure 0004700614
 ここで、
Ｘは−Ｃ（Ｒ３ｃ）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、複素環、または置換複素環であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３ｎ−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル、または式ＩＩ、
Figure 0004700614
 の基であって、Ｒ１がＣ２−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ２−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は水素またはメチルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、そして、Ｒ３ｃ（Ｘが−Ｃ（Ｒ３ｃ）＝であるとき）はそれぞれが独立的に水素、フルオロまたはメチルであって、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうち１つは水素以外であってよく、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルであり、Ｒ３ａが水素以外である場合Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは、包含的に１〜６の整数である。
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る酸添加塩、および製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物にも関する。別の実施形態において、本発明は、神経細胞タンパク質の管外遊出の抑制および／または哺乳類（特にヒト）における片頭痛の治療または回避のための５−ＨＴ1Fレセプタの活性化に適合された式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る酸添加塩、および製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、哺乳類（特にヒト）における５−ＨＴ1Fレセプタを活性化する方法に関する。この方法は、このような活性化を必要とする哺乳類に対し、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る酸添加塩を効果的な量で投与する工程を含む。
さらに、本発明は、哺乳類（特にヒト）における神経細胞タンパク質の管外遊出を抑制する方法に関する。この方法は、このような抑制を必要とする哺乳類に対し、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る酸添加塩を効果的な量で投与する工程を含む。
さらに、本発明は、哺乳類（特にヒト）における片頭痛を治療または回避する方法に関する。この方法は、このような治療または回避を必要とする哺乳類に対し、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る酸添加塩を効果的な量で投与する工程を含む。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の薬物（特に神経細胞タンパク質の管外遊出の抑制および／または片頭痛哺乳類（特にヒト）における片頭痛の治療または回避のための５−ＨＴ1Fレセプタの活性化に適合された薬物）としての使用に関する。すなわち、本発明は、５−ＨＴ1Fレセプタの活性化、神経細胞タンパク質の管外遊出の抑制、および／または片頭痛哺乳類（特にヒト）における片頭痛の治療または回避のための式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、５−ＨＴ1Fレセプタの活性化、神経細胞タンパク質の管外遊出の抑制、および／または片頭痛哺乳類（特にヒト）における片頭痛の治療または回避のための薬物の製造における式Ｉの１つ以上の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、５−ＨＴ1Fを媒介とする疾患の治療および／または回避のための方法を提供する。この方法は、このような治療または回避を必要とする哺乳類（特にヒト）に対し、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る酸添加塩を効果的な量で投与する工程を含む。好適な実施形態において、上記５−ＨＴ1Fを媒介とする疾患は、神経細胞タンパク質の管外遊出および／または片頭痛である。
以下の詳細な説明は、当業者による本発明の実施を支援するために提供されるものであるが、以下の説明は、本発明を過度に限定するものとして解釈されるべきではない。なぜならば、当業者であれば、本明細書中に記載される実施形態の改変および変更を（本発明による発見の精神または範囲を逸脱することなく）行うことができるからである。このような改変および変更は、本発明の範囲に収まるものとして企図される。
本発明の一実施形態は、血管収縮活性を回避しつつ５−ＨＴ1Fレセプタの活性を増加させる方法である。この方法は、哺乳類中のセロトニンの神経伝達低減にリンクする多様な疾患を治療するためのものである。これらの疾患の例を挙げると、片頭痛、一般的痛み、三叉神経痛、歯痛または顎関節機能不全痛、不安神経症、一般的な不安神経症疾患、パニック障害、うつ病、睡眠障害、慢性疲労症候群、月経前症候群または晩期黄体症候群、心的外傷後症候群、記憶喪失、認知症（老化認知症を含む）、対人恐怖症、自閉症、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、衝動調節障害、境界性人格障害、強迫神経症、早漏、勃起障害、過食症、拒食症、アルコール依存症、タバコ乱用、無言症、および抜毛癖がある。本発明の化合物は、片頭痛の予防治療においても有用である。これらの方法のうちいずれも、式Ｉの化合物を用いる。好適な実施形態において、式Ｉの化合物の投与による治療対象となる哺乳類はヒトである。
セロトニンアゴニストによって治療可能な疾患が、確立されかつ受容された分類によって公知である場合、それらの分類は、多様な情報源から得ることができる。例えば、現在、Ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版）（ＤＳＭ−Ｉ（登録商標））（１９９４、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）を参照すれば、本明細書中記述される疾患の多くを特定するための診断ツールが得られる。また、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（第１０版）（ＩＣＤ−１０）を参照すれば、本明細書中記述される疾患の多くの分類が得られる。当業者であれば、本明細書中記述される疾患に関する名称、病気の知識および分類システムは（ＤＳＭ−ＩＶおよびＩＣＤ−１０中に記述されているものを含めて）他にも有り、また、専門用語システムおよび分類システムは医学科学発展と共に発展することを認識する。
５−ＨＴ1Fレセプタの活性化、特に三叉神経節の刺激に概して起因する神経細胞ペプチド管外遊出の抑制、および／または上述した疾患のいずれかの治療のために式Ｉの化合物を用いることは全て、本発明の実施形態である。１つの好適な実施形態において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）の片頭痛の治療方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする哺乳類に対して、薬学的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。別の好適な実施形態において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）における片頭痛を回避する方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする哺乳類に対して、薬学的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。
同様に、５−ＨＴ1Fレセプタの活性化、特に三叉神経節の刺激に概して起因する神経細胞ペプチド管外遊出の抑制、および／または上述した疾患のいずれかの治療のための薬物の製造のために式Ｉの化合物または１つ以上の式Ｉの化合物の組み合わせを用いることも全て、本発明の実施形態である。
至るところで用いられている一般的化学用語は、それぞれ通常の意味を持っている。例えば、アルキルという用語は、分岐飽和炭化水素族または非分岐飽和炭化水素族を指す。「ｎ−アルキル」という用語は、非分岐アルキル基を指す。非限定的な例示目的のため、「Ｃ１−Ｃ２アルキル」という用語は、メチルおよびエチルを指す。「Ｃ１−Ｃ３ｎ−アルキル」という用語は、メチル、エチル、およびｎ−プロピルを指す。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルを指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルを指す。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を有する全ての分岐アルキル基および非分岐アルキル基を指す。「Ｃ２−Ｃ６アルキル」という用語は、２〜６の炭素原子を有する全ての分岐アルキル基および非分岐アルキル基を指す。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを指す。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、シクロヘプチルも含む。シクロアルキルアルキルは、ｎ−アルキル鎖を通じて結合されたシクロアルキル部分を指す。ｎ−アルキル鎖としては、例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル」がある（ただし、これに限定されない）。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１個〜３個の炭素ｎ−アルキル鎖を通じて結合されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル部分を指す。各アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、本明細書中において提供されているように必要に応じて置換してもよい。Ｒ１がシクロアルキルである化合物のうち、Ｘが−Ｃ（Ｒ３ｃ）＝である化合物よりもＸが−Ｎ＝である化合物の方が好適である。
「アルコキシ」、「フェニロキシ（ｐｈｅｎｙｌｏｘｙ）」、「ベンジルオキシ」および「ピリミジイルオキシ（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌｏｘｙ）」という用語は、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはピリミジニル基をそれぞれ指し、これらはそれぞれ、本明細書中におけるように必要に応じて置換され、酸素原子を通じて結合される。
「アルキルチオ」、「フェニルチオ」および「ベンジルチオ」という用語はそれぞれ、アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を指し、それぞれ、本明細書中におけるように必要に応じて置換され、硫黄原子を通じて結合される。
「Ｃ１−Ｃ４アシル」という用語は、カルボニル部分を通じて結合されるホルミル基またはＣ１−Ｃ３アルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル部分を通じて結合されるＣ１−Ｃ４アルコキシ基を指す。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルという用語は、カルボニル部分を通じて結合されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を指す。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。好適なハロ基は、フルオロ、クロロ、およびブロモである。より好適なハロ基は、フルオロおよびクロロである。
「複素環」という用語は、１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員環を意味する。これらの１〜３個のヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から選択される。上記環は、必要に応じてベンゾヒューズされる。本発明の目的のための例示的複素環としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、Ｎ−メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、Ｎ−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどがある。本発明の目的のための例示的なベンゾヒューズされた複素環としては、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどがあり、これらは全て必要に応じて置換してもよい。これはまた、複素環がベンゾヒューズされた場合、必要に応じてベンゾ環上で置換されたものも含む。
一実施形態において、好適な複素環としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルがあり、これらは全て、必要に応じて置換してもよい。
さらに別の実施形態において、好適な複素環としては、ピリジニル、チオフェニル、およびフラニル、これらは全て、必要に応じて置換してもよい。
置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシまたはアルキルチオは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシまたはアルキチオ基をそれぞれ意味し、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる基から選択される置換基と１回以上独立的に置換される。シクロアルキルアルキル部分上での置換は、環部位またはアルキルリンカー部位あるいはこれら両方上であり得る。好適な置換を挙げると、それぞれ独立的に選択されたハロとの１〜５回の置換、またはハロとの１〜３回の置換およびヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択された基との１〜２回の独立的置換、またはヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択された基との１〜３回の独立的置換がある（ただし、同一炭素を通じて１つ以上のヒドロキシおよび／またはアルコキシ置換基が付着し得ない場合に限る）。
「置換フェニル」および「置換複素環」という用語は、いずれの場合における環状部分も、それぞれ独立的に選択された１つ以上のハロ置換基（好適には１〜５個のハロ置換基、より好適には１〜３個のハロ置換基）と置換されるか、または、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、シアノ、およびニトロ（ここで、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基はそれぞれ、フルオロおよびクロロから選択されたＣ１−Ｃ２アルコキシまたは１〜５個のハロ基でさらに独立的にしてもよい）からなる基から独立的に選択された１つ以上の置換基（好適には１〜２個の置換基）と置換されるか、または、フェニロキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、およびピリミジイルオキシ（ここで、フェニロキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、およびピリミジイルオキシ部分は、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、およびＣ１−Ｃ２アルコキシ（ここで、アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個のフルオロ基でさらに置換してもよい）からなる基から選択される１〜２個の置換基でさらに置換してもよい）からなる基から選択された１つの置換基で置換されるか、または、Ｃ１−Ｃ４アシルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる基から選択された１つの置換基で置換され、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルチオからなる基から選択された０〜１個の置換基でさらに置換されるものとして認識される。置換基がハロである場合、好適なハロ基は、フルオロ、クロロ、およびブロモである。
別の実施形態において、「置換フェニル」および「置換複素環」についての好適な置換としては、１つ以上のハロ置換基（（好適には１〜５個のハロ置換基、より好適には１〜３個のハロ置換基）、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、およびニトロ（ここで、各アルキルおよびアルコキシ置換基は、フルオロおよびクロロから選択された１〜５個のハロ基と独立的にさらに置換してもよい）からなる基から独立的に選択された１つ以上の置換基（好適には１〜２個の置換基）から独立的に選択されるかまたはこれらと置換される））との置換がある。
別の実施形態において、「置換フェニル」についての好適な置換としては、１個または３個の独立的に選択されたハロ置換基との置換、またはハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノからなる基から独立的に選択された１〜２個の置換基との置換がある。
本明細書中用いられる略語の定義を以下に示す。
ＢＩＮＡＰは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチルを意味する。
ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。
Ｐｄ2（ｄｂａ）3は、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）を意味する。
Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、パラジウムジアセタートを意味する。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
本明細書において用いられる「アミノ保護基」という用語は、当該化合物上の他の官能基と反応しつつアミノ機能性をブロックまたは保護するために一般的に用いられる置換基を指す。このようなアミノ保護基の例を挙げると、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、アセチル基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ウレタン型封鎖基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ））、および同様のアミノ保護基がある。用いられるアミノ保護基の種は、当該分子の他の位置上での後続反応条件に対して誘導体化アミノ基が安定しており、かつ、当該分子の残りを混乱させることなく誘導体化アミノ基が適切な点において除去可能である限り、重要ではない。アミノ保護基の選択および使用（添加および後続除去）は、当業者にとって周知である。上記用語によって言及される基のさらなる例については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３級版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ、１９９９、第７章、以下「Ｇｒｅｅｎｅ」と呼ぶ）に記載がある。
本明細書中、「医薬的に」または「製薬的に許容し得る」という用語が形容詞として用いられる場合、レシピエントに対して実質的に無毒性でありかつ実質的に無害性であるものを意味する。
「医薬組成物」という用語は、担体、溶媒、賦形剤および塩が当該組成（例えば、式Ｉの化合物）の有効成分と適合しなければならないことをさらに意味する。当業者であれば、「医薬的処方」および「医薬組成物」という用語は一般的には取り換え可能であり、本願の目的のためにそのように用いられることを理解する。
「酸添加塩」という用語は、化合物と無機酸または有機酸との反応によって調製された化合物の塩を指す。本発明の化合物は、広範囲の有機酸および無機酸を持つ製薬的に許容し得る酸添加塩を形成し、医薬化学において頻繁に用いられる生理学的に受容可能な塩を含む。このような塩もまた、本発明の実施形態である。「製薬的に許容し得る（酸）添加塩」は、当業界において周知のように、製薬的に許容し得る酸から形成される。このような塩としては、当業者に周知であるＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ（Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１、（１９７７））において例示された製薬的に許容し得る塩がある。
このような塩を形成するために一般的に用いられる有機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などがある。このような塩を形成する際に一般的に用いられる有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などがある。よって、このような製薬的に許容し得る塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸、重硫酸塩、亜硫酸塩剤、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプロン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸エステル、カプロン酸塩、ヘプタン酸、プロピオラート、シュウ酸塩、マロネート、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１、６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸エステル、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコレート、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸などがある。このような化合物を多様なモル比の塩を形成して、例えば半酸塩、一酸塩、二酸塩などを提供することが周知である。
「効果的な量」という用語は、５−ＨＴ1Fレセプタの活性化および／または神経細胞タンパク質管外遊出の抑制が可能な式Ｉの化合物の量を意味する。
「適切な溶媒」という用語は、任意の溶媒または複数の溶媒の混合物であって、反応物質を充分に可溶化させて、所望の反応を起こす対象となる媒体を提供するための進行中の反応に対して不活性であるものを指す。
本発明の化合物は、立体異性体として存在し得ることが理解される。よって、全ての光学異性体、ジアステレオマーおよびその混合物が、本発明の範囲に含まれる。特定の立体化学が本願において特定される場合、（Ｒ）−および（Ｓ）−のＣａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉｎｇｏｌｄ記号表示ならびに相対立体化学のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ記号表示を用いて、特定の異性体および相対立体化学を指すものとする。全ての光学異性体、ジアステレオマー、およびその混合物が本発明内において企図されるが、好適な実施形態は単一の光学異性体および単一のジアステレオマーである。
本発明の化合物全てが５−ＨＴ1Fアゴニストとして有用であるが、特定のクラスが好適であり、そのようなものとしては、例えば、以下に列挙される選択された置換基の化合物のいずれかがある。
１）Ｒ１は、フェニル、置換フェニル、複素環、または置換複素環である
２）Ｒ１は、置換フェニルである
３）Ｒ１は、モノ置換または二置換フェニルであって、ここで、置換基が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェニロキシ、ベンジルオキシ、シアノ、およびニトロから独立的に選択される。
４）Ｒ１は、モノ置換または二置換フェニルであって、ここで、置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロエトキシから独立的に選択される。
５）Ｒ１は、モノ置換または二置換フェニルであって、ここで、置換基は、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立的に選択される。
６）Ｒ１は、モノハロ置換、ジハロ置換、またはトリハロ置換フェニルである。
７）Ｒ１は、複素環または置換複素環である。
８）Ｒ１は、複素環または置換複素環であり、ここで、複素環は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、Ｎ−メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、Ｎ−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、およびインドリルからなる基から選択される。
９）Ｒ１は、置換または非置換の複素環であり、ここで、複素環は、ピリジニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリル、およびチアゾリジニルからなる基から選択される。
１０）Ｒ１は、置換または非置換の複素環であり、ここで、複素環は、ピリジニル、チオフェニル、およびフラニルからなる基から選択される。
１１）Ｒ１は、モノハロ置換、ジハロ置換、またはトリハロ置換複素環であり、各ハロ基は独立的に選択される。
１２）Ｒ１はモノ置換または二置換の複素環であり、ここで、これらの置換基のうち１つが、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、フェノキシ、およびフェニルチオからなる基から選択される。
１３）Ｒ１は、モノ置換複素環であり、ここで、置換基はハロまたはニトロである。
１４）Ｒ１は、モノハロ置換複素環である。
１５）Ｒ１は、非置換複素環である。
１６）Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキルである。
１７）Ｒ１は、ハロで１〜５回置換されたＣ２−Ｃ６アルキルである。
１８）Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。
１９）Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、Ｘは−Ｎ＝である。
２０）Ｒ１は、シクロプロピルである。
２１）Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ３ｎ−アルキルである。
２２）Ｒ２は、水素またはメチルである。
２３）Ｒ２は、ピラゾリルアルキルまたはＮ−置換ピラゾリルアルキルである。
２４）Ｒ２は、ピラゾール−４−イル−エチルである。
２５）Ｒ２は、１−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピラゾール−４−イル−エチルである。
２６）Ｒ２は、シクロプロピルメチルである。
２７）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（ただし、存在する場合）はそれぞれ水素である。
２８）Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ（ただし、存在する場合）のうち１つは、フルオロである。
２９）Ｒ４は、水素である。
３０）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ｃ）＝で有る場合、Ｒ４はメチルである。
３１）Ｒ５は水素である。
３２）Ｒ５はメチルである。
３３）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（ただし、存在する場合）は、水素またはフルオロである（ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちいずれか１つは水素以外であってよい）。
３４）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（ただし、存在する場合）は、水素またはフルオロであり（ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちいずれか１つは水素以外であってよい）、Ｒ４は水素である。
３５）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（ただし、存在する場合）は、水素またはフルオロであり（ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちいずれか１つは水素以外であってよい）、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素またはメチルである。
３６）Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（ただし、存在する場合）は、水素またはフルオロであり（ただし、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃのうちいずれか１つは水素以外であってよい）、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５は水素またはメチルである。
３７）Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（ただし、存在する場合）はそれぞれ、水素またはフルオロであり（ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちいずれか１つは水素以外であってよい）、Ｒ４は水素であり、かつＲ５は水素またはメチルである。
３８）Ｒ１は、モノ置換、二置換または三置換のフェニルであり、ここで、これらの置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロエトキシから独立的に選択され、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（ただし、存在する場合）はそれぞれ水素またはフルオロであり（ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちいずれか１つは水素以外であってよい）、Ｒ４は水素であり、かつＲ５は水素またはメチルである。
３９）Ｒ１は、モノ置換、二置換または三置換のフェニルであり、ここで、これらの置換基は、ハロから独立的に選択され、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（ただし、存在する場合）はそれぞれ、水素またはフルオロであり（ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちいずれか１つは水素以外であってよい）、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素またはメチルである。
４０）Ｒ１は、置換または非置換の複素環であって、上記複素環は、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリル、およびチアゾリジニルからなる基から選択され、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（ただし、存在する場合）はそれぞれ、水素またはフルオロであり（ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃのうちいずれか１つは水素以外であってよい）、Ｒ４は水素であり、かつＲ５は水素またはメチルである。
４１）Ｒ１は、置換または非置換の複素環であり、上記複素環は、ピリジニル、チオフェニル、およびフラニルからなる基から選択され、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（ただし、存在する場合）はそれぞれ、水素またはフルオロであり（ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちいずれか１つは水素以外であってよい）、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素またはメチルである。
上記クラスを組み合わせて、さらなる好適なクラスを形成してもよいことが理解される。さらなる好適なクラスとしては、例えば、２つ以上の置換基の好適な選択物の組み合わせがある。さらなる好適なクラスを形成する好適なクラスの組み合わせの例示的例を以下に示す。
４２）好適なクラス１）〜２０）のうちいずれか１つと、好適なクラス２１）〜２６）のうちいずれか１つとの組み合わせ。
４３）好適なクラス４２）のうちいずれか１つと、好適なクラス２７）または２８）の組み合わせ。
４４）好適なクラス４２）または４３）のうちいずれか１つと、好適なクラス２９）または３０）の組み合わせ。
４５）好適なクラス４２）、４３）または４４）のうちいずれか１つと、好適なクラス３１）または３２）の組み合わせ。
本発明の化合物は、複数の代替的ルートで合成してよい。スキーム１〜７は、Ｘｉｓ−Ｃ（Ｒ３ｃ）＝である化合物の合成に関する。スキーム８および９は、Ｘは−Ｎ＝である化合物の合成に関する。これらのスキームの工程のための適切な反応条件が当業界において周知であり、溶媒および共試薬剤の適切な置換が、当業の範囲内にある。同様に、当業者であれば、合成中間体の単離および／または精製が多様な周知の技術によって必要に応じてまたは所望に実施され得、また、そのような頻度で、後続合成工程において多様な中間体を少量またはゼロの精製で直接用いることが可能であることを理解する。他に明記無き限り、全ての置換基は上記にて定義した通りであり、全ての試薬が周知であり、かつ当業界において理解される。
スキーム１：
Figure 0004700614
Ｘは−ＣＨ＝である本発明の化合物は、スキーム１による方法によって合成可能である。ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ３ｎ−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル、または上記式ＩＩの基であるか、または適切な窒素保護基である。このスキームでは、必要に応じたＲ３−置換３−アミノニトロベンゼンと適切なピペリジン−４−オン試薬との還元的アミノ化の後、ニトロ基の還元を行い、最後に１級アミンと適切なＲ１−アシルクロリドとのアシル化を行う。必要に応じて、別の還元的アミノ化をその後行って、Ｒ５が水素以外である化合物を得てもよい。Ｒ７が保護基である場合、この保護基を除去すると、Ｒ２が水素である化合物が得られる。その後、Ｒ２が水素以外であるさらなる化合物を、ピペリジニ窒素のアルキル化によって直接的に製造できる。
３−アミノニトロベンゼンと適切なピペリジン−４−オン試薬との還元的アミノ化は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンなどの不活性溶媒において実施可能であり、その際の温度は典型的には約０〜４０℃であり、ホウ化水素（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム）などの存在下で行われる。好適には、この反応は、雰囲気温度においてジクロロメタンかつトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下で行われる。Ｐｄ／Ｃ存在下における触媒水素化によるニトロ官能基の還元は、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）中で行われ、その際の温度は典型的には約２０〜４０℃である。好適には、雰囲気温度において水素化はメタノール中で行われる。最後に、１級アミンのアシル化を、余剰酸クロリド（典型的には約１．１〜１．３当量）で、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、アセトン）中で行い、その際の温度は典型的には約０〜４０℃である。好適には、このアシル化は、ＴＨＦ、アセトンまたは酢酸エチル中で１．１当量の酸クロリドで行い、雰囲気温度で２．２当量のトリエチルアミンの存在下で行う。
Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルである化合物は、有機酸および適切なホウ化水素の存在下での適切なアルデヒドとの還元的アミノ化により、製造可能である。好適には、この第２のアミノ化は、メタノール中で、雰囲気温度で酢酸およびナトリウムシアノホウ化水素とで行われる。Ｒ５がＣ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルである化合物は、上述した類似のアシル化条件下での適切なシクロアルキルカルボニルクロリド試薬との反応により、製造可能である。
スキーム２：
Figure 0004700614
あるいは、Ｘが−ＣＨ＝である本発明の化合物は、上記スキーム２に記載の方法によって合成可能である。ここで、必要に応じたＲ３−置換３−アミノニトロベンゼンと適切なＲ１−アシルクロリドとの縮合が先ず行われ、その後、ニトロ基の還元および適切なピペリジン−４−オン試薬での還元的アミノ化が行われる。スキーム１の場合と同様に、Ｒ５が水素以外である化合物は、リンカー窒素における別の還元的アミノ化を通じて入手され得る。これもまたスキーム１と同様に、Ｒ７が保護基である場合、この保護基を除去すると、Ｒ２が水素である化合物が得られる。その後、Ｒ２が水素以外であるさらなる化合物を、ピペリジニ窒素のアルキル化によって直接的に製造できる。
典型的には、必要に応じてＲ３−置換３−アミノニトロベンゼンと適切な溶媒（例えばジオキサン、ピリジン、ＴＨＦ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド）とを組み合わせる。この混合物を適切な酸クロリド（１．０〜２．０当量）で処理する。反応物を約２〜４８時間、約０〜４０℃（例えば室温）で約１６時間攪拌する。この反応混合物を酢酸エチルまたは他の適切な溶媒中に移動させ、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）、飽和水性ＮａＣｌ中で連続的に洗浄する。有機層上の通常ワークアップ手順を行うと、ベンズアミド中間体が得られる。
このベンズアミド中間体を、温溶液（約３５〜７０℃、例えば約５５℃）（エタノール中のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ）中に加える。濃縮されたＨＣｌを加え、混合物を約５０〜６５℃（例えば約６０℃）で約２０〜６０分（例えば約３０分）攪拌および加熱する。この反応混合物を冷却した後、この混合物を水性ＮａＯＨで約ｐＨ１４まで塩基性化する。生成物を適切な溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出する。結合された有機層上に通常のワークアップ手順を行うと、アミノベンズアミド中間体が得られる。
不活性雰囲気下において、アミノベンズアミド中間体、Ｎ−保護−４−ピペリドンおよび粉末分子篩（４Å）の混合物を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロエタン、ジクロロメタンにおいて撹拌する。氷酢酸を加える。約１〜８時間（例えば約１時間）後、ＮａＢＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3）3を追加する。混合物を約０℃〜４０℃（例えば約室温）で約８〜２４時間反応させる。この反応混合物を適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル）中に注入し、水性ＮａＯＨで洗浄する。有機層上に通常のワークアップ手順を行うと、所望のピペリジニベンズアミドが得られる。
スキーム１の場合と同様に、所望であればリンカー窒素を必要に応じて置換して、Ｒ５が水素以外である化合物が得られる。
スキーム３：
Figure 0004700614
Ｘが−ＣＨ＝である本発明の化合物は、上記スキーム３による方法によって合成され得る。本方法は、１，３ジアミノベンゼンの１アミノ基の保護と、適切なピペリジン−４−オン試薬との還元的アミノ化と、脱保護と、最後に１級アミンの適切なＲ１−アシルクロリドとのアシル化とを含む。反応条件は、上記スキーム１および２のものと同様である。所望であれば、リンカー窒素の置換をアシル化工程の前または後に行ってもよい点に留意されたい。
スキーム４：
Figure 0004700614
Ｒ３ｃがフルオロである本発明の化合物は、スキーム４に示すように合成可能である。３−アミノ−１−クロロ−２−フルオロベンゼンと適切に置換された４−ピペリドンとの初期還元的アミノ化の後、クロロ基のアミノ基への変換を行い、その後、適切なＲ１−アシルハロゲン化合物との縮合を行う。反応条件は、上記スキーム１〜３の条件と同様である。所望であれば、リンカー窒素の置換をアシル化工程の前または後に行ってもよい点に留意されたい。
スキーム５：
Figure 0004700614
Ｒ３ｃがフルオロでありＲ５がＣ１−Ｃ３アルキルである化合物は、Ｒ５＝メチルを一例として示すスキーム５に示すように合成可能である。１−ブロモ−２−フルオロベンゼンと適切に置換された４−アミノピペリジンとの初期縮合の後、ベンジル環のハロゲン化、ハロ基のアミノ基への変換、およびその後の適切なＲ１−アシルハロゲン化合物との縮合を行う。
スキーム６：
Figure 0004700614
Ｒ３ｂがフルオロでありＲ５はＣ１−Ｃ３アルキルである本発明の化合物は、Ｒ５＝メチルを一例として示すスキーム６に示すように合成可能である。１，３−ジブロモ５−フルオロベンゼンと適切に置換された４−アミノピペリジンとの初期縮合の後、残りのブロモ基のアミノ基への変換を行い、その後、適切なＲ１−アシルハロゲン化合物との縮合を行う。あるいは、適切に置換された４−アミノピペリジンとの初期縮合において１，３−ジフルオロ５−ニトロベンゼンを用いてもよく、その後ニトロ基のアミノ基への還元を行い、その後適切なＲ１−アシルハロゲン化合物との縮合を行う。
典型的には、適切な溶媒中（例えば、トルエン、ベンゼン）中に溶解された１，３−ジブロモ５−フルオロベンゼンを、メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、ナトリウムｔ−ブトキシド、Ｐｄ2ｄｂａ3、およびＢＩＮＡＰと組み合わせて、その後例えば５０℃〜１００℃（例えば、約８０℃）で約１〜３時間（例えば約２時間）加熱する。例えば水または他の適切な手段を加えることによって反応物を急冷する。共通手順（例えば、溶媒除去、抽出手順および／またはクロマトグラフィーなどによるさらなる精製）により、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アミン中間体のワークアップを行ってもよい。
その後、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アミン中間体をベンゾ３−位置においてアミノ化する。このアミノ化は、例えばこの中間体とＢＩＮＡＰ、Ｐｄ2ｄｂａ3、ベンズヒドリリデンアミン、およびナトリウムｔ−ブトキシドとの反応を不活性雰囲気下で適切な溶媒（例えば、トルエン）中で約１〜３時間（例えば約２時間）で約５０℃〜１００℃（例えば約８０℃）で行うことにより、行われる。その結果得られた中間体の処理を、０℃〜雰囲気温度（好適には雰囲気温度）において、１Ｍ ＨＣＬなどで適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）で１〜２時間（例えば約１時間）で行う。その後、得られた中間体である５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンは、共通手順（例えば、溶媒除去、抽出および／またはクロマトグラフィー）（ただし、これらに限定されない）によって単離および生成され得る。
その後、Ｒ１−アシルクロリドとの縮合によって最終化合物を合成することができる。典型的には、５−フルオロアミノベンゼン中間体と適切なＲ１−アシルクロリドとの反応を、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ピリジン、ＤＭＦ）中で雰囲気温度〜約１００℃（好適には約５０〜１００℃）で反応が終了するまで、例えば約１〜４時間（例えば約２時間）行う。その後、水の添加によって反応物を急冷し、最終生成物を通常のワークアップ手順によって精製する。
あるいは、１，３−ジフルオロ５−ニトロベンゼンとメチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンとの反応を酢酸ナトリウムの存在下で適切な溶媒（例えばエタノール）下で約８〜１６時間（例えば約１２時間）で８０〜１２０℃（例えば約１００℃）でシールド管において行うことにより、５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン中間体を製造してもよい。その後、水などの添加により反応物を急冷し、（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン中間体を通常のワークアップ手順によって精製する。その後、ニトロ基のアミノ基への還元を、例えば鉄および１Ｍ ＨＣＬとの処理を適切な（例えばメタノール）中で約８時間〜一晩（例えば約１６時間）、約８０〜１００℃（例えば約１００℃）で行うことにより、行う。その後、５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン中間体が共通手順によって単離および精製され得る。
スキーム７：
Figure 0004700614
Ｒ３ｂがフルオロでありＲ５が水素である本発明の化合物をスキーム７に示すように合成可能である。ここで、１，３−ジブロモ５−フルオロベンゼンを１，３−ジアミノ化合物へ変換し、適切なＲ１−アシルハロゲン化合物と凝縮し、その後、適切に置換された４−アミノピペリジンで還元的アミノ化を行う。
典型的には、１，３−ジブロモ５−フルオロベンゼン、ベンゾフェノンイミン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＢＩＮＡＰおよびナトリウムｔ−ブトキシドを適切な溶媒（例えば、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン）中で混合し、例えば６０〜１３０℃で約８〜２０時間（例えば約１５時間）加熱する。反応物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、二塩化メチレン）で数回抽出された飽和ＮａＨＣＯ3溶液で急冷する。これらの有機層を組み合わせ、溶媒を除去する。残留物を適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテル、メタノール）中に溶解させ、水性ＨＣｌを例えば１〜６ＮＨＣｌ（例えば約５ＮＨＣｌ）を加える。この反応混合物を、約０〜６０℃（例えばおよそ雰囲気温度）で約１〜３時間撹拌する。その後、反応混合物を希釈水性ＨＣｌで希釈し、酢酸エチル／ヘキサン溶媒システムまたは同等物で抽出する。有機層を希釈水性ＨＣｌで洗浄し、その後、水性層をＮａＯＨで塩基性化し、有機溶媒（例えば二塩化メチレン）で抽出する。抽出物に対して乾燥、フィルタリング、濃縮、およびクロマトグラフィーによるさらなる精製を行って、ジアミノ中間体を得る。
適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ピリジン、ＴＨＦ、またはＤＭＦ）中のジアミノ中間体および所望のＲ１−アシルクロリドと、適切な第３級アミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはジイソプロピルエチルアミン）との混合物の攪拌を、約０〜４０℃で反応が終了するまで例えば約２〜２０時間（例えば約１２時間）で行う。その後、反応物を希釈水性ＮａＯＨの添加によって急冷する。通常のワークアップ手順および精製手順を行うと、アミド中間体が得られる。その後、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロエタン、二塩化メチレン）中のアミド中間体、適切な１置換またはＮ保護４−ピペリドン、酢酸および分子篩（典型的には約４Å）の混合物に加える。この反応混合物の攪拌を、約８〜２０時間（例えば約１２時間）約０〜４０℃（例えばおよそ雰囲気温度）で行う。その後、反応物を、適切な有機溶媒（例えば、二塩化メチレン、酢酸エチル）で抽出された希釈水性ＮａＯＨで急冷する。この有機層に対して乾燥、フィルタリング、濃縮、およびクロマトグラフィーによるさらなる精製を行って、所望の生成物を得る。Ｒ７が保護基である場合、適切な非保護方法を用いてＲ２が水素である化合物を得る。所望であれば、その後、共通還元的アルキル化方によって非置換ピペリジニ部分をアルキル化して、水素以外のＲ２を有する化合物を得る。
スキーム８：
Figure 0004700614
２，６−ジハロピリジン（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）の適切に置換された４−（メチルアミノ）ピペリジンによるアルキル化を、塩基（例えば、炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム）の存在下でＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中で行う。あるいは、２，６−ジハロピリジンのＢＩＮＡＰ（または他の受容可能なリガンド）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ピペリジン、およびナトリウムtert-ブトキシド（または他の適切な塩基）による処理をトルエン（または同様の溶媒）中で行ってもよく、これにより、中間体１−メチル−４−（Ｎ−（６−ハロピリジニル）メチルアミノピペリジンが得られる。その後、ハロピリジンのＢＩＮＡＰ（または他の受容可能なリガンド）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ベンゾフェノンイミン（または他のアミン当量）、およびナトリウムtert-ブトキシド（または他の適切な塩基）での処理をトルエン（または同様の溶媒）で行って、中間体置換４−（Ｎ−（６−アミノピリジニル）メチルアミノピペリジンを得る。その後、このアミンの多様な酸クロリドでのアシル化をピリジン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたは同様の溶媒中で行って、最終生成物を得る。同様に、Ｒ５がエチルまたはプロピルである化合物を適切な４−（エチルアミノ）ピペリジンまたは４−（プロピルアミノ）ピペリジンを用いて製造できる。
スキーム９：
Figure 0004700614
典型的には、およそ雰囲気温度において、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中のＲ１−アシルクロリドおよび２，６−ジアミノピリジンの混合物を、約１００℃で約２〜２０時間（例えば約１２時間）で撹拌する。通常の作業手順（例えば、抽出、濾過および／またはクロマトグラフィー）を行うと、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）アミド中間体が得られる。
その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロエタン、二塩化メチレン）中で上記中間体と適切な１−置換４−ピペリドン、酢酸、および分子篩との混合物に加える。この反応混合物を、約０〜４０℃（例えばおよそ雰囲気温度）で約８〜２０時間（例えば約１２時間）攪拌する。典型的には、ピペリドン試薬およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素の別のアリコートを加え、任意の残りのＮ−（６−アミノピリジン−２−イル）アミド中間体と反応させる。その後、反応物を希釈したＮａＯＨ水溶液によって急冷する。通常のワークアップ手順および精製手順を行うと、Ｎ−（５−ピペリジン−４−イルアミノ）アミド化合物が得られる。Ｒ７が所望のＲ２部分である場合、通常の最終精製手順を用いて最終生成物が得られる。Ｒ７が保護基である場合、適切な手順によって保護基を除去して、Ｒ２が水素である化合物が得られる。所望であれば、その後周知の手順によりこれらの化合物をさらなるアルキル化を行って、Ｒ２が水素以外である最終生成物を得てもよい。
以下の調製および実施例は、本発明の実施をより深く説明するために提供するものであり、その範囲を限定するようなものとしていかなる様態で解釈されない。
製造例
製造例１．Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 ３−ニトロアニリン（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ピリジン（２．１１ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（３．０７ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を結合させる。室温で一晩攪拌する。白い沈殿をろ過し、エーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄処理し、真空下で乾燥して、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンズアミド（４．９２ｇ、７７％）を得る。２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンズアミド（４．９２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）と、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１８．９ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）および濃縮された塩酸（８．２４ｍＬ、８３．６ｍｍｏｌ）とを結合させる。還流において窒素雰囲気下で２時間撹拌する。水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）で中和する。セライトを通じてろ過し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ろ過された液体、抽出物をジクロロメタン（２ｘ８０ｍＬ）で分離し、結合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥が得られるまでろ過および濃縮を行って、表題中間体を以下のようなオフホワイト色の固体として得る（３．０４ｇ、６９％）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２６５．０（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１６（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｂｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｓ、２Ｈ）。
製造例２．Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−クロロ−６−フルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例１と同様の方法を用い、２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を用いると、表題中間体（８２０ｍｇ、９１％）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２６５．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４２（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．５０（ｔｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｂｓ、２Ｈ）。
製造例３．Ｎ−（３−アミノフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例１と同様の方法を用い、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を用いると、表題中間体（７２３ｍｇ、８１％）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２４８．９（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４４（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｂｓ、２Ｈ）。
製造例４．Ｎ−（３−アミノフェニル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例１と同様の方法を用い、２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を用いると、表題中間体（６６４ｍｇ、７４％）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２４８．９（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０８（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｓ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｂｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｓ、２Ｈ）。
製造例５．Ｎ−（３−アミノフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例１と同様の方法を用い、２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を用いると、表題化合物（４８５ｍｇ、５４％）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２６６．９（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４３（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｂｓ、２Ｈ）。
製造例６．Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−ブロモベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例１と同様の方法を用い、２−ブロモベンゾイルクロリド（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を用いると、表題中間体（７４４ｍｇ、８２％）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２９３．０（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１４（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｂｓ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｓ、２Ｈ）。
製造例７．Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−クロロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例１と同様の方法を用い、２−クロロベンゾイルクロリド（４．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を用いると、表題中間体（２．８ｇ、７８％）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２４７．０（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１６（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．５４−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｂｓ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｂｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｓ、２Ｈ）。
製造例８．Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−トリフルオロメトキシベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例１と同様の方法を用い、２−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を用いると、白色泡状の表題中間体（２７４ｍｇ、６９％）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１８（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．６３（ｂｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２８（ｂｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７７（ｂｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．０４（ｂｍ、４Ｈ）、１．５７−１．４６（ｂｍ、２Ｈ）。
製造例９．（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004700614
 クロロホルム（１００ｍＬ＋１００ｍＬ洗浄処理）中のジ−tert-ブチルジカーボネート（５．０４ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロホルム（１００ｍＬ）中の１，３−フェニレンジアミン（５．０ｇ、４６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で一晩撹拌する。水酸化ナトリウム（１Ｎａｑ．、２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離する。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／４〜１／１）を通じて精製して、（３−アミノ−フェニル）−カルバミン酸tert-ブチルエステル（４．１７ｇ、８７％）を得る。
（３−アミノフェニル）カルバミン酸tert-ブチルエステル（０．１５６ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−オン（０．０９３ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（２０８ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４３ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）を結合させる。室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（１０ｍＬ１Ｎａｑ．）で２回洗浄する。これらの有機層を集め、飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下でろ過し、および乾燥が得られるまで濃縮する。メタノール中のジクロロメタンおよび２Ｎアンモニアの２０／１混合物で溶離したＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより表題化合物の遊離塩基が得られる。ジエチルエーテル中に残留物を溶解させ、エーテル水素クロリドで処理する。得られたゴムをエーテルで粉砕して、表題化合物を白色固体とし得る：ｍｐ１２４−５℃；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３０６．２（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｂｓ、１Ｈ）、６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｂｓ、１Ｈ）、６．３０−６．２７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｂｓ、１Ｈ）、３．３０（ｂｓ、１Ｈ）、２．８０（ｂｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｂｓ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
製造例１０．（３−（メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004700614
 （３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）カルバミン酸tert-ブチルエステル（製造例９、（ＮＥ４−Ａ０１２９９−４６）、１．１５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％ａｑ．、０．９２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を結合させる。室温で４５分間攪拌する。０℃まで冷却する。酢酸（０．２２ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノホウ化水素（４１４ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を追加する。室温で一晩撹拌する。乾燥が得られるまで濃縮する。酢酸エチルおよびヘキサン（２０ｍＬ）の２／１混合物中に残留物を溶解させ、水酸化ナトリウム（１Ｎａｑ．、２ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下でろ過および濃縮を行う。メタノール中のジクロロメタンおよび２Ｍアンモニアの２０／１混合物で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製して、表題化合物（９９０ｍｇ、８２％）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３２０．３（Ｍ＋１）を得る。
製造例１１．１−メチル−４−（Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン三塩酸塩
Figure 0004700614
 窒素雰囲気下でアセチルクロリド（５ｍＬ）を乾燥メタノール（１０ｍＬ）と０℃で結合させる。０℃で１時間撹拌する。（３−（メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸tert-ブチルエステル（製造例１０、９９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（２ｍＬ）中に追加する。一晩撹拌する。減圧下で濃縮する。ジエチルエーテル（１ｍＬ）で粉砕して、表題中間体（６７１ｍｇ、６６％）。質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２２０．３（Ｍ＋１）を得る。Ｃ13Ｈ24Ｃｌ3Ｎ3Ｃｌ3：Ｃ、４７．５０；Ｈ、７．３６；Ｎ、１２．７８に関する計算による分析。実測値：Ｃ、４７．２８；Ｈ、７．２８；Ｎ、１２．４６。
製造例１２．４−（２−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0004700614
 ２，３−ジヒドロフラン（２５ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（９３．３ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を結合させ、急速撹拌しながら、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートをゆっくりと加える（２．０ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）。反応を１８時間継続する。反応物を６０℃で８ｍｍ Ｈｇ真空下で蒸留して、過分な２，３−ジヒドロフランおよびオルトギ酸トリエチルを除去する。イソプロピルヒドラジン（３．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）での１Ｎ ＨＣｌ中の還流で、残留物（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）部位を加熱する。２時間後、温度を８０℃まで低減させ、反応物を１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＞１２まで塩基性化させ、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２回）で分離および抽出し、有機層を集め、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜１０％の勾配（メタノール中の２ＭＮＨ3）で溶離を行うシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題中間体が茶色固体（３．６ｇ、５２％）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝１５５．２（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝５．５、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。
製造例１３．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ベンズアミド
Figure 0004700614
 ４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とジオキサン（２０ｍＬ）とを結合させる。混合物を２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（２２０ｍＬ）中に移動させた後、水性ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で連続的に洗浄する。無水ナトリウム硫酸塩上で有機層を乾燥させ、その後減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルの勾配を用いる）によって残留物をさらに精製して、以下の表題中間体（１．７ｇ、８５％収率）を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３１３．０（Ｍ＋１）。
製造例１４．Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 エタノール（２５ｍＬ）中のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の温溶液（５５℃）に２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ベンズアミド（製造例１１，１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加える。濃縮されたＨＣｌ（２５ｍＬ）を追加する。混合物を６０℃で３０分間撹拌および加熱する。混合物を冷却し、水性ＮａＯＨでｐＨ１４まで塩基性化する。酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で生成物を３回抽出する。有機層を集め、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させる。減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０〜５０％の酢酸エチルの勾配を用いる）によって残留物をさらに精製して、以下の表題中間体（８００ｍｇ、８９％収率）を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２８３．０（Ｍ＋１）。
製造例１５．２，４−ジフルオロＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例１３と同様の方法を用い、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、および２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．４６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題中間体（１．６ｇ、８４％収率）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２９７．０（Ｍ＋１）。
製造例１６．２，４−ジフルオロＮ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例１４と同様の方法を用い、２，４−ジフルオロＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ベンズアミド（製造例１３）（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３．８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、および濃縮されたＨＣｌ（２５ｍＬ）を用いると、表題中間体（８０３ｍｇ、８９％収率）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２６７．０（Ｍ＋１）。
製造例１７．１−メチル−４−（３−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 ３５０ｍＬのジクロロエタン中で、３−ニトロアニリン（２５．０ｇ、１８０．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（４０．９ｍＬ、３６０．０ｍｍｏｌ）、および酢酸（２１．７ｍＬ、３６０．０ｍｍｏｌ）を結合させる。室温で０．５時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（７６．４ｇ、３６０．０ｍｍｏｌ）を複数の部位に追加し、反応混合物を室温で２日間撹拌する。飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加およびＣＨ2Ｃｌ2／水間のパーティションにより、反応混合物を急冷する。水相を約ｐＨ８まで調節し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。有機成分を結合させ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル中の１〜１０％のメタノールの勾配で溶離される）によってさらに精製して、以下の表題中間体（２３．８ｇ、５６％収率）を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２３６．２（Ｍ＋１）；Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏに関する分析計算値：計算値：Ｃ、５９．８８；Ｈ、７．３７；Ｎ、１７．４５．実測値：Ｃ、６０．０７；Ｈ、７．１８；Ｎ、１７．０９。
あるいは、窒素下のジクロロメタン（７．２Ｌ）中の３−ニトロアニリン（３６０ｇ、２．６ｍｏｌ）の溶液に対して、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１．３８ｋｇ、６．５ｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加える。その後、酢酸（３７０ｍＬ、６．５ｍｏｌ）の添加をＴｍａｓｓが２５℃を超えないような様式で行い、その後、１−メチル４−ピペリドン（４５０ｇ、３．９８ｍｏｌ）の導入を、２５℃よりも低い温度を保持しながら１５０分間よりも長時間かけて行う。混合物を室温で３時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（２８０ｇ、１．３２ｍｏｌ）、酢酸（７４ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）、および１−メチル４−ピペリドン（９０ｇ、０．８ｍｏｌ）をさらに追加し、混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を水（４Ｌ）で急冷し、３０％の水酸化ナトリウムによってｐＨが８〜９になるように調節する。有機層を抽出し、ジクロロメタン（２ Ｌ）で水性層を洗浄する。結合された有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4（１００ｇ）上で乾燥させ、濃縮（２Ｘ）を行う。得られた懸濁液をろ過し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で洗浄し、ろ過された液体を減圧（４０℃）下で濃縮して、粗製１−メチル−４−（３−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンをオレンジ色固体（６２０ｇ）として得る。水（５．９Ｌ）およびイソプロパノール（５９０ｍＬ）の混合物中で粗製１−メチル−４−（３−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン（５９０ｇ）を懸濁する。混合物を室温で５時間攪拌する。室温において、得られた黄色結晶をろ過し、水（６００ｍＬ）およびイソプロパノール（６０ｍＬ）の混合物で洗浄処理し、減圧下で一晩乾燥させて、１−メチル−４−（３−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン（５２４ｇ、９４％収率）を得る。
製造例１８．１−メチル−４−（３−アミノフェニルアミノ）ピペリジントリアセテート
Figure 0004700614
 ３００ ｍＬのエタノール中の炭素（１０％、２．１ｇ）上で、１−メチル−４−（３−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン（製造例１７）（８．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、酢酸（６．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、およびパラジウムを結合させる。反応フラスクを空にし（Ｅｖａｃｕａｔｅ）、Ｈ2ガス（大気圧）を充填し、室温で１８時間撹拌する。セライトを通じて濾過し、酢酸エチルで洗浄処理し、濃縮を行って、表題中間体を１３．１ｇだけ得る。この表題中間体は典型的にはさらなる精製無しに後続反応において用いられる。トリアセテート塩の溶解によってさらに精製された遊離塩基アミンの小サンプルをメタノール中に溶解させ、１ｇのＳＣＸカラム（ｍｅｇａ ｂｏｎｄ ｅｌｕｔ（登録商標）、Ｖａｒｉａｎ）上に配置し、メタノールで洗浄し、メタノール中の２ Ｍ ＮＨ3で溶離し、真空中で濃縮する。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２０６．２（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）６．９３（ｔ、Ｊ＝７．９、１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｂｓ、３Ｈ）、３．２４（ｂｓ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。
あるいは、２ＬのＰａｒｒボトル中に、１−メチル−４−（３−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン（１００ｇ；０．４２５ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）およびメタノール（１Ｌ）を充填する。混合物を初期水素圧力４ａｔｍ下で一晩振盪し、その温度を３５℃未満に保持する。触媒をろ過除去し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄する。ろ過された液体を減圧下で濃縮して、１−メチル−４−（３−アミノフェニルアミノ）ピペリジンを、室温で結晶化する赤色油（９５．７ｇ、１００％収率）として得る。
製造例１９．１−メチル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 ３−クロロ−２−フルオロアニリン（４．３７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−オン（３．３９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（５．２６ｇ、３３ｍｍｏｌ）および酢酸（５．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を結合させ、室温で一晩攪拌する。ジクロロメタン／ＮＨ4ＯＨを含む飽和水性ＮａＣｌ間の反応混合物のパーティションを行い、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、シリカゲルカラム（１１０ｇ）（これは、メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3の勾配を用いる）上で蒸発および精製し、これにより、２．３４ｇの表題化合物（３２％収率）を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．８８（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）．（ｆｉｌｅ：ｍｎ４−ｂ６ｋ−２８４−２）。
製造例２０．２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
Figure 0004700614
 １−メチル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン（製造例１９）（０．４３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．３９３ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４．１ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（４．７ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．２４２ｇ）と、トルエン（５ｍＬ）とを結合させ、還流において一晩加熱する。反応混合物をメタノール中に溶解させ、ＳＣＸカラム（１０ｇ）を通じてろ過し、メタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍ ＮＨ3で生成物を溶離させ、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム（これは、３５ｇであり、メタノール勾配中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3を用いる）上でさらに精製して、粗製１−メチル−４−（３−ベンズヒドリリデンアミノ−２−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン（０．３７２ｇ）を得る。１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンズヒドリリデン中間体の溶液中に追加し、室温で３０分間撹拌する。ＮＨ4ＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、シリカゲルカラム（１０ｇ）（これは、メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3の勾配を用いる）上で蒸発および精製を行って、以下の表題中間体（０．０８ｇ）を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．７５（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）。
製造例２１．１−メチル−４−（Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １−メチル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン（製造例１９）（０．９６１ｇ）、ホルムアルデヒド（３７％）（０．９７３ｇ）、ナトリウムシアノホウ化水素（０．９１７ｇ）および酢酸（１．６６ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）中で混合し、室温で一晩攪拌する。ホルムアルデヒド（３７％）（０．９７３ｇ）、ナトリウムシアノホウ化水素（０．９１７ｇ）および酢酸（２ｍＬ）を追加し、室温で一晩攪拌する。ジクロロメタン／飽和水性ＮａＣｌ間の反応混合物のパーティションを行い、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、シリカゲルカラム（これは、メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3の勾配を用いる）上で蒸発および精製して、１．０６ｇの表題中間体を得る。
製造例２２．１−メチル−４−（Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １−メチル−４−（Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン（製造例２１）（０．７７ｇ）、ベンゾフェノンイミン（０．６５２ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６．９ｍｇ）、ラセミＢＩＮＡＰ（７．９ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．４０４ｇ）の混合物をトルエン（１０ｍＬ）中で４４時間加熱する。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）上に積載し、メタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍ ＮＨ3で生成物を溶離し、シリカゲルカラム（１１０ｇ）（これは、メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3の勾配を用いる）上で蒸発および精製して、０．２１の１−メチル−４−（Ｎ−（３−ベンズヒドリリデニルアミノ−２−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジンを得る。
２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌをジアミン（０．２１ｇ）の溶液中に追加し、３０分間撹拌し、ＮＨ4ＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、シリカゲルカラム（１０ｇ）（これは、メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3の勾配を用いる）上で蒸発および精製を行って、４４ｍｇの表題中間体を得る。
製造例２３．１−メチル−４−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １−ブロモ−２−フルオロベンゼン（３．５０ｇ）、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（２．５６ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．３６６ｇ）、ラセミＢＩＮＡＰ（０．４９８ｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２．７０ｇ）をトルエン（４０ｍＬ）中で混合し、還流において２日間加熱する。セライトベッドを通じてろ過し、ジクロロメタン／飽和水性ＮａＣｌ間でパーティションを行い、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、シリカゲルカラム（３５ｇ）（これは、メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3の勾配を用いる）上で蒸発および精製を行って、１．１ｇの表題中間体を得る。
製造例２４．１−メチル−４−（Ｎ−（２−フルオロ−３−ブロモフェニル）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、４．３ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（０．９７ｇ）の溶液中に−７８℃で加え、３０分間攪拌する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メチル−４−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン（製造例２３、１．０２ｇ）の溶液を部分方向に（少量ずつ）に追加し、１０分間攪拌する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２−ジブロモ１，１，２，２−テトラクロロエタン（１．５０ｇ）を滴下方向に追加し、１時間攪拌する。冷却槽を除去し、３０分間撹拌する。酢酸エチル／飽和水性ＮａＣｌ間でパーティションを行い、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、シリカゲルカラム（１１０ｇ）（これは、メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3の勾配を用いる）上で蒸発および精製を行って、０．４９ｇの表題中間体を得る。
製造例２５．１−メチル−４−（Ｎ−（２−フルオロ−３−アミノフェニル）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １−メチル−４−（Ｎ−（２−フルオロ−３−ブロモフェニル）メチルアミノ）ピペリジン（製造例２４、０．４２ｇ）、ベンゾフェノンイミン（０．３０３ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２５ｍｇ）、ラセミＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．１８７ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合し、還流において３時間加熱する。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）上に積載し、メタノールで洗浄し、メタノール中において２ＭＮＨ3で溶離させ、シリカゲルカラム（１０ｇ）（これは、メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3の勾配を用いる）上で蒸発およびさらなる精製を行って、０．４４ｇの表題中間体を得る。
製造例２６．１−メチル−４−（Ｎ−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）エチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 メタノール（２０ｍＬ）中の１−メチル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン（製造例１９）（０．４５ｇ）、ナトリウムシアノホウ化水素（０．１２３ｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．６３３ｇ）の溶液にアセトアルデヒド（０．８１７ｇ）を追加し、シールド管中において８０℃で３日間加熱する。ＳＣＸカラム（１０ｇ）上に積載し、メタノールで洗浄し、メタノール中の２ＭＮＨ3で溶離し、蒸発し、シリカゲルカラム（３５ｇ）（これは、メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3の勾配を用いる）上でさらなる精製を行って、０．５０ｇの表題中間体を無色油として得る。質量スペクトル（電子スプレー）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．９４（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｂｒｄ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
製造例２７．１−メチル−４−（Ｎ−（２−フルオロ−３−アミノフェニル）エチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １−メチル−４−（Ｎ−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）エチルアミノ）ピペリジン（製造例２６）（０．３６７ｇ）、ベンゾフェノンイミン（０．２９５ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５０ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３２ｍｇ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．１８２ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合し、還流において３日間加熱する。２ｍＬの５ＮＨＣｌを追加した後、メタノール（５ｍＬ）で３０分間希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）上に積載し、メタノールで洗浄し、２ＭＮＨ3をメタノール中で生成物を溶離し、シリカゲルカラム（３５ｇ）（これは、メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3の勾配を用いる）上で蒸発および精製を行って、３９ｍｇの表題化合物を得る。質量スペクトル（電子スプレー）ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
製造例２８．１−メチル−４−（Ｎ−（３−ニトロ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １，３−ジフルオロ５−ニトロ−ベンゼン（１．７８ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（２．７４ｍＬ、１８．８５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．４５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（１０ｍＬ）をシールド管中で混合する。１００℃で１６時間加熱および攪拌する。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）中に注入する。酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。結合された有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、ろ過および濃縮を行う。ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％（メタノール中２ＭＮＨ3）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、０．０６ｇ（１．４％）の表題中間体を得る：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）。
製造例２９．１−メチル−４−（Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １−メチル−４−（Ｎ−（３−ニトロ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン（製造例２８）（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌｅ）、鉄塵（０．０６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）および１ＭＨＣｌ（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を混合し、還流において１８時間攪拌および加熱する。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩基性になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を追加する（ｐＨ＝９）。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って、０．０３６ｇ（６９％）の以下の表題中間体を得る：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．９（ｍ、１Ｈ）、５．７（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｂｓ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）。
製造例３０．１−メチル−４−（Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １，３−ジブロモ５−フルオロベンゼン（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（２．５８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．４９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．５７ｇ、２７．５８ｍｍｏｌｅ）およびトルエン（１００ｍＬ）を混合し、８０℃で攪拌および加熱を行う。１０分間後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．４９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を追加する。８０℃で３時間後、雰囲気温度まで冷却する。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。ナトリウム硫酸塩上で有機層を乾燥させ、濾過し、油状になるまで濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％（２ＭＮＨ3−メタノール）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、以下の表題中間体の２．９５ｇ（５５％）を得る：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．６（ｓ、１Ｈ）、６．５（ｍ、１Ｈ）、６．３（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）。
製造例３１．１−メチル−４−（Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １−メチル−４−（Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ）ピペリジン（製造例３０、２．９０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．９４ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．２６ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（６０ｍＬ）を混合し、攪拌し、８０℃まで加熱する。１０分間後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を追加する。８０℃で３時間後、雰囲気温度まで冷却する。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離させ、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、ろ過および濃縮を行う。この材料をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ水性塩酸溶液（４０ｍＬ）で処理する。雰囲気温度で１時間撹拌した後、塩基性になるまで２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液を追加する（２１ｍＬ）。酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。飽和水性ＮａＣｌ溶液（７５ｍＬ）で有機層を洗浄し、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、油状になるまで濾過および濃縮を行う。ＣＨ2Ｃｌ2に１０％（メタノール中の２ＭＮＨ3）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１．９６ｇ（８６％）の表題化合物を得る。
製造例３２．１，３−ジアミノ５−フルオロベンゼン
Figure 0004700614
 １，３−ジブロモ５−フルオロベンゼン（５．０７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（８．７００ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（４．９９８ｇ、５２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に加える。反応混合物を８０℃で１５分間加熱する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で急冷する。酢酸エチルで混合物を３回抽出する。結合された有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って残留物を得る。この残留物をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解させ、５ＮのＨＣｌ（１４ｍＬ）を追加し、２時間攪拌する。０．１ＮＨＣｌで反応混合物を希釈し、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で２回抽出を行う。結合された有機層を０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、水性層を集め、５ＮのＮａＯＨでｐＨ＞１１まで調節する。ＣＨ2Ｃｌ2で混濁混合物を３回抽出する。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って、オレンジ色油を得る。ヘキサン中の３０〜６０％の酢酸エチルで溶離を行うシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製を行って、表題中間体を黄色油として得る（１．９５５ｇ、７７％）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝１２７．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：５．８２（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。
製造例３３．１−メチル−４−（Ｎ−（６−ブロモピリジニル）メチルアミノピペリジン
Figure 0004700614
 ２，６−ジブロモピリジン（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１．０９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ2（ｄｂａ）3（８０５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解させる。１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（２．５６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）の攪拌および追加を行った後、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．３７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の攪拌および追加を行う。反応混合物を８０℃になるまで４０時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水間のパーティションを行う。有機層を分離させ、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で水性層を抽出する。有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濾過および濃縮を行う。残留物をＳＣＸカラム上に積載し、メタノールで洗浄する。メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離し、真空中で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％〜１０％の勾配（メタノール中の２ＭＮＨ3）を用いる）によって生成物をさらに精製して、以下の表題中間体を得る（６３２ｍｇ、１３％）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ２８６．０（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）。
製造例３４．１−メチル−４−（Ｎ−（６−アミノピリジニル）メチルアミノピペリジン
Figure 0004700614
 １−メチル−４−（Ｎ−（６−ブロモピリジニル）メチルアミノピペリジン（１．０２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）（製造例３３）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に混合する。ベンゾフェノンイミン（７２３μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）およびナトリウムtert-ブトキシド（４８３ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、８０℃まで１９時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水間でパーティションを行う。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濾過および濃縮する。５０ｍＬの１：１ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中に残留物を溶解させ、５０ｍＬの水性１ＮＨＣｌで２時間処理する。この溶液をＳＣＸカラム上に載せ、１：１ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ、メタノール、および最終的にメタノール中の２Ｍアンモニアで連続洗浄する。塩基を濃縮し、真空中で洗浄し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％〜１０％（メタノール中の２ＭＮＨ3）の勾配を用いる）によって残留物を精製して、以下の表題中間体（４５９ｍｇ、５８％）を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２２１．２（Ｍ＋１）；Ｃ12Ｈ20Ｎ4・０．１ＣＨ2Ｃｌ2に関する分析計算値：Ｃ、６３．５１；Ｈ、８．９０；Ｎ、２４．４９．実測値：Ｃ、６３．４２；Ｈ、８．５６；Ｎ、２４．２５。
製造例３５．１−メチル−４−（Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（１０ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｎ、４３ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を当該反応混合物にゆっくりと追加し、−７８℃で３０分間撹拌する。反応混合物を室温まで加熱し、３０分間撹拌する。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、２，６−ジクロロピリジン（１１．２ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に追加する。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、室温まで加熱し、６０℃まで１９時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水間のパーティションを行う。有機層を分離させ、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で水性層を抽出する。有機抽出物を結合させ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濾過および濃縮を行う。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％〜１０％の勾配（メタノール中の２ＭＮＨ3）を用いる）によって残留物を精製して、以下の表題中間体を得る（１１．９１ｇ、７２％）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２４０．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）７．３４（ｔ、Ｊ＝７．６、１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）。
製造例３６．１−メチル−４−（Ｎ−（６−アミノピリジン）メチルアミノ）ピペリジン
Figure 0004700614
 １−メチル−４−（Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン（製造例３５、１．６２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（４２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ2（ｄｂａ）3（３１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中に配置する。ベンゾフェノンイミン（１．３６ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムtert-ブトキシド（９１０ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、８０℃まで２０時間加熱する。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水間のパーティションを行う。有機層を分離させ、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で水性層を抽出する。有機抽出物を結合させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濾過および濃縮を行う。残留物をＳＣＸカラム上に積載し、メタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離し、真空中で濃縮を行う。１：１のＴＨＦ／Ｈ2Ｏの５０ｍＬ中に残留物を溶解させ、５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで２時間処理する。溶液をＳＣＸカラム上に積載し、１：１ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ、メタノールおよび最終的にメタノール中の２Ｍアンモニアで連続洗浄する。塩基物を濃縮し、真空中で洗浄し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ2Ｃｌ2中の２％〜１０％の勾配（メタノール中の２ＭＮＨ3）を用いる）によって残留物を精製して、以下の表題中間体を得る（１．３８ｇ、９３％）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）７．２３（ｔ、Ｊ＝９．２、１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｂｓ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）。
製造例３７．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 トリエチルアミン（１５．８ｍＬ、１１１．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジアミノピリジン（６．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）中で結合させる。４−フルオロベンゾイルクロリド（５．４６ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を小増加量で加える。全て加えた後、室温で１８時間攪拌する。水中に注ぎ、酢酸エチルおよび水で希釈する。ＣＨ2Ｃｌ2で水性層を２回分離および抽出し、有機成分を結合させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2中の０％〜１０％の勾配（メタノール中の２ＭＮＨ3）で溶離を行うシリカゲル上でクロマトグラフを行って、以下の表題中間体（８．９１ｇ、８６．３％）を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２３２．３（Ｍ＋１）；Ｃ12Ｈ１０Ｎ3ＯＦ・０．１Ｈ2Ｏ：Ｃ、６１．８５；Ｈ、４．４１；Ｎ、１８．０３に関する分析計算、実測値：Ｃ、６１．７５；Ｈ、４．０８；Ｎ、１７．６６。
製造例３８．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例３７と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドを用いると、黄褐色固体としての以下の表題中間体が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２６６．２（Ｍ＋１）；Ｃ12Ｈ9Ｎ3ＯＣｌＦに関する分析計算値：Ｃ、５４．２５；Ｈ、３．４１；Ｎ、１５．８２．実測値：Ｃ、５３．９８；Ｈ、３．２３；Ｎ、１５．５４。
製造例３９．４−（６−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0004700614
 Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド（製造例３７）（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（１５．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に配置する。１時間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（４．３８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加える。３６時間撹拌後、１Ｎ ＮａＯＨで急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。水性層の分離および抽出をＣＨ2Ｃｌ2で２回行い、有機物を結合させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に入れ、２つの１０ｇＳＣＸカラム上に配置する。これらのカラムをＣＨ2Ｃｌ2およびメタノールで連続洗浄する。メタノール中の２ＭＮＨ3で生成物を溶離する。濃縮およびＣＨ2Ｃｌ2中の０〜１０％の勾配（メタノール中の２ＭＮＨ3））による溶離を行うシリカゲル上のクロマトグラフによって、以下の表題中間体を３．１１ｇ（９０％）得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４１５．４（Ｍ＋１）；ｍｐ８２．７℃。
製造例４０．４−（６−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004700614
 製造例３９と同様の方法を用い、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（製造例３８、２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題中間体が白色固体として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４４９．４（Ｍ＋１）；ｍｐ８２．０℃。
製造例４１．４−（（６−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004700614
 ４−（６−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（製造例３９）（３．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％ｉｎ水）（６．１ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に配置し、３６時間撹拌する。ナトリウムシアノホウ化水素（２．３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌する。反応物を１Ｎ ＮａＯＨで急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。水性層の分離および抽出をＣＨ2Ｃｌ2で２回行い、３：１ＣＨＣｌ3：イソプロパノールで１回行う。有機成分を結合させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮を行う。ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜１０％の勾配（メタノール中の２ＭＮＨ3）で溶離を行うシリカゲル上のクロマトグラフにより、以下の表題中間体（０．９７ｇ、３０．６％）を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４２９．４（Ｍ＋１）；ｍｐ７７．７℃。
製造例４２．４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004700614
 製造例４１と同様の方法を用い、４−（６−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（製造例４０、２．１１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題中間体が白色固体として得られた。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋１）；ｍｐ７９．１℃。
製造例４３．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 ２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド（３．８９１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２，６−ジアミノピリジン（６．５４８ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２５ｍＬ）を結合させ、１時間室温で攪拌する。その後、４０℃で一晩加熱する。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で反応混合物を希釈し、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄する。ＣＨ2Ｃｌ2で水性層を３回抽出する。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残留物が得られるまで濾過および濃縮を行う。４０〜５０％の勾配ヘキサン中の酢酸エチルでの溶離を行うシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、以下の表題中間体を得る（３．９５ｇ、７４％）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２６７．９（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：８．２８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。
製造例４４．Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 0004700614
 ２，６−ジアミノピリジン（９．８２２ｇ、９０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却する。アセチルクロリド（２．３５５ｇ、２．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃で１時間ゆっくりと攪拌する。氷浴を除去し、室温で一晩攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ3溶液で反応混合物を急冷し、酢酸エチルを３回抽出する。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って固体を得る。ヘキサン中の酢酸エチルでの６０〜７０％の勾配で溶離を行うシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、以下の表題中間体を得る（３．４５ｇ、７６％）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝１５２．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：７．４９（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
製造例４５．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−クロロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例４４と同様の方法を用い、２−クロロベンゾイルクロリド（８７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題中間体が白色固体（１．１７２ｇ、９５％）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝２４７．９（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。
製造例４６．Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−ブロモベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例４４と同様の方法を用い、２−ブロモベンゾイルクロリド（１．０９７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題中間体が白色固体として得られる（１．４４５ｇ、９９％）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２９１．９（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：８．２７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。
製造例４６．シクロヘキサンカルボン酸（６−アミノピリジン−２−イル）アミド
Figure 0004700614
 製造例４４と同様の方法を用い、シクロヘキサンカルボニルクロリド（７３３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題中間体が白色固体（１．１３７ｇ、１００％）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２４２．０（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６６（１Ｈ）、１．４６（２Ｈ）、１．２０（ｍ、３Ｈ）。
製造例４８．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 ２，６−ジアミノピリジン（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解させる。２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（７６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加える。窒素（４０℃、６４時間）で攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に移動させる。飽和重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で洗浄する。無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によってクリーニングして、以下の表題中間体（８２０ｍｇ、７８％収率）を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２６６．０（Ｍ＋１）。
製造例４９．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例４８と同様の方法を用い、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（８４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題中間体（７６１ｍｇ、６７％収率）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２８４．０（Ｍ＋１）。
製造例５０．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ３−メチルベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例４８と同様の方法を用い、２，６−ジフルオロ３−メチルベンゾイルクロリド（７６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題中間体（６６９ｍｇ、６４％収率）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ＋１）。
製造例５１．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例４８と同様の方法を用い、２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（７０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２５℃で１６時間撹拌）を用いると、以下の表題中間体（６２５ｍｇ、６３％収率）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２５０．０（Ｍ＋１）。
製造例５２．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例４８と同様の方法を用い、２，６−ジアミノピリジン（２．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７５ｍＬ）、および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．６８ｇ、８ｍｍｏｌ）（２５℃で１６時間撹拌）を用いると、以下の表題中間体が得られる（１．５ｇ、６６％収率）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２８２．０（Ｍ＋１）。
製造例５３．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例４８と同様の方法を用い、２，６−ジアミノピリジン（２．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７５ｍＬ）、および２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．４ｇ、８ｍｍｏｌ）（２５℃で１６時間撹拌）を用いると、以下の表題中間体（１．５ｇ、７５％収率）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２５０．１（Ｍ＋１）が得られる。
製造例５４．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，４−ジクロロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例４８と同様の方法を用い、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（８３８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）（０〜２５℃で１６時間撹拌）を用いると、以下の表題中間体（６２１ｍｇ、５６％収率）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２８２．０（Ｍ＋１）が得られる。
製造例５５．Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，４，６−トリクロロベンズアミド
Figure 0004700614
 製造例４８と同様の方法を用い、２，６−ジアミノピリジン（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８０ｍＬ）、および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１．９５ｇ、８ｍｍｏｌ）（０〜２５℃で１６時間撹拌）を用いると、以下の表題中間体（１．０ｇ、３９％収率）が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３１６．０（Ｍ＋１）。
実施例
実施例１．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミド（製造例１、２００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−オン（０．０９３ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（２０８ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４３ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）を混合する。室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（１０ｍＬ１Ｎａｑ．）で洗浄する。有機層を集め、飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下でろ過し、乾燥が得られるまで濃縮する。メタノール中のジクロロメタンおよび２Ｎアンモニアの２０／１混合物で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２３９ｍｇ、８７％）の遊離塩基を得る。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、エーテル水素クロリドで処理する。得られたゴムをエーテルで粉砕して、以下の表題化合物を白色固体（３１ｍｇ）として得る：ｍｐ１８０℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．８０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｂｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｂｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｂｓ、１Ｈ）、２．９２−２．８１（ｂｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．１７（ｂｍ、２Ｈ）、２．１０（ｂｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．５１（ｂｍ、２Ｈ）。Ｃ19Ｈ23Ｃ13ＦＮ3Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５１．９５；Ｈ、５．３９；Ｎ、９．５７．実測値：Ｃ、５２．０３；Ｈ、５．４６；Ｎ、９．１７。
あるいは、乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中の１−メチル−４−（３−アミノフェニルアミノ）ピペリジン（９２ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５６ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、窒素下で２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（３．６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を滴下方向に１時間よりも長時間加え、その際Ｔｍａｓｓを２０℃〜２６℃で保持する。懸濁液を室温で１時間攪拌する。反応混合物を水（１００ｍＬ）および３０％ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で急冷して、二相性溶液（ｐＨ〜８−９）を得る。メチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドを無定形固体として得る。この固体をメチルｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）で懸濁させ、この混合物を還流下で２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、シクロヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）を加える。得られた結晶を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル（１６０ｍＬ）で洗浄処理し、減圧下において５０℃で一晩乾燥させて、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドを白色粉末（１２３ｇ、７６％収率）として得る。
実施例１Ａ．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドフマル酸塩
イソプロパノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（実施例１の遊離塩基、５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液にフマル酸（１７０ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）を室温で加える。この懸濁液を還流下で１時間加熱し、室温まで冷却し、２時間事後撹拌する。結晶を濾過し、イソプロパノール（２ｘ０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下において４０℃で乾燥して、白色固体（６６５ｍｇ、１００％収率）を得る。これらの結晶（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）中で再度懸濁させ、室温で撹拌する。５分間撹拌後、懸濁液はオレンジ色の均一溶液となり（約５分後）、微細結晶が現れる（約１０分後）。この混合物を一晩事後撹拌する。その後懸濁液を濾過し、固体を水（０．１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を純白色の固体（７６ｍｇ、７６％収率）として得る。
実施例２．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドジ塩酸塩（実施例１、４８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）およびシクロプロピルカルボニルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を混合する。Ｊ−Ｋｅｍ（登録商標）反応ブロック中で２時間振盪および加熱（１０６℃）する。ＳＣＸカラム（Ｖａｒｉａｎ）上に積載し、２Ｍアンモニアメタノールで溶離して、表題化合物（５４ｍｇ、９３％）の遊離塩基を得る。実施例１に記載の塩形成方法と同様の方法に従うと、以下の表題化合物が白色固体（４７ｍｇ）として得られる：ｍｐ１３３−６℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４３０．１（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｂｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｔｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．６９（ｂｍ、２Ｈ）、１．５９−１．３７（ｂｍ、２Ｈ）、１．２１−１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．８９（ｂｍ、２Ｈ）、０．５６（ｂｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ23Ｈ26Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2・０．８Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５７．４６；Ｈ、５．７９；Ｎ、８．７４．実測値：Ｃ、５７．１６；Ｈ、５．７３；Ｎ、８．７０。
実施例３．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（Ｎ−シクロブタンカルボニル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル））アミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例２と同様の方法を用い、シクロブチルカルボニルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（遊離塩基、４６ｍｇ、７８％；塩酸塩、３０ｍｇ）。質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４４４．２（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：８．２９（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．３２−２．１８（ｍ、５Ｈ）、２．０６（ｔｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．６４（ｂｍ、６Ｈ）、１．５４−１．３２（ｂｍ、２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ28Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2・１．０Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５７．８３；Ｈ、６．０７；Ｎ、８．４３．実測値：Ｃ、５７．７７；Ｈ、５．９７；Ｎ、８．３６。
実施例２．２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミド（製造例２、３００ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体（遊離塩基３５８ｍｇ、８７％；二塩酸塩４１５ｍｇ）として得られる：ｍｐ１９２−４℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６２．０（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．４１（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｂｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｂｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、２．８８−２．８０（ｂｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｂｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．０５（ｂｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５０（ｂｍ、２Ｈ）。Ｃ19Ｈ23Ｃ13ＦＮ3Ｏ：Ｃ、５２．４９；Ｈ、５．３３；Ｎ、９．６６．実測値：Ｃ、５２．２４；Ｈ、５．４３；Ｎ、９．２７に関する分析計算。
実施例５．２，６−ジフルオロＮ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い、２，６−ジフルオロＮ−（３−アミノフェニル）ベンズアミド（製造例３、３００ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（遊離塩基３５５ｍｇ、８５％；二塩酸塩４１１ｍｇ）：ｍｐ１９８℃（ｄｅｃ）；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３４６．０（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．５５（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｂｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、２．８３（ｂｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｂｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｂｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ、２Ｈ）。Ｃ19Ｈ23Ｃｌ2Ｆ2Ｎ3Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５４．５５；Ｈ、５．５４；Ｎ、１０．０４。実測値：Ｃ、５４．７８；Ｈ、５．６９；Ｎ、９．７８。
実施例６．２，４−ジフルオロＮ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い、２，４−ジフルオロＮ−（３−アミノフェニル）ベンズアミド（製造例４、３０７ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（遊離塩基３９４ｍｇ、９２％；二塩酸塩３９４ｍｇ）：ｍｐ２６２℃（ｄｅｃ）；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３４６．０（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：８．２０−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｂｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、２．７３（ｂｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｂｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｂｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
実施例７．２，４，６−トリフルオロＮ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い、２，４，６−トリフルオロＮ−（３−アミノフェニル）ベンズアミド（製造例５、２９０ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（遊離塩基３５５ｍｇ、９０％；二塩酸塩３５５ｍｇ）：ｍｐ２５７℃（ｄｅｃ）；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６４．０（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．４３（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、２．７２（ｂｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｂｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｂｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
実施例８．２−ブロモ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミド（製造例６、３０４ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（遊離塩基３７７ｍｇ、９３％；二塩酸塩３９５ｍｇ）：ｍｐ１９２−３℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３８８．１（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．４０（ｔｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｂｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．２９（ｂｍ、１Ｈ）、２．８２（ｂｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｂｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｂｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ、２Ｈ）。Ｃ19Ｈ24ＢｒＣｌ2Ｎ3Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４９．００；Ｈ、５．３０；Ｎ、９．０２．実測値：Ｃ、４９．１１；Ｈ、５．３６；Ｎ、８．６９。
実施例９．２−クロロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い、２−クロロ−Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミド（製造例７、３００ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（遊離塩基３３１ｍｇ、７９％；二塩酸塩３３３ｍｇ）：ｍｐ２０６−８℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３４４．０（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．７５（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｂｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｂｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．２９（ｂｍ、１Ｈ）、２．８３（ｂｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｂｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｂｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９−１．４８（ｂｍ、２Ｈ）。Ｃ19Ｈ24Ｃｌ3Ｎ3Ｏ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５３．６０；Ｈ、５．９２；Ｎ、９．８７．実測値：Ｃ、５３．９４；Ｈ、５．９１；Ｎ、９．７０。
実施例１０．２−トリフルオロメトキシＮ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い、２−トリフルオロメトキシＮ−（３−アミノフェニル）ベンズアミド（製造例８、３００ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（遊離塩基２７４ｍｇ、６９％；二塩酸塩３２５ｍｇ）：ｍｐ１５９−６２℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：８．１８（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｂｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．２８（ｂｍ、１Ｈ）、２．８１（ｂｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．０４（ｂｍ、４Ｈ）、１．５８−１．４６（ｂｍ、２Ｈ）。
実施例１１．２，６−ジフルオロＮ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
１−メチル−４−（Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン（製造例１１，１０１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびピリジン（０．１２５ｍＬ、１．５３５ｍｍｏｌ）を０℃で結合させる。２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０４８ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、加熱および継続的撹拌を１時間行う。ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｎａｑ．、２ｘ８ｍＬ）で洗浄する。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濾過し、乾燥が得られるまで濃縮する．ジクロロメタン／（メタノール中の２Ｎアンモニア）の２０／１混合物による溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の遊離塩基（８８ｍｇ、８０％）を得る。実施例１に記載の塩形成方法と同様の方法に従うと、以下の表題化合物が黄色固体として得られる（８９ｍｇ）。質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６０．１（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．６３（ｂｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０４（ｂｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｂｓ、３Ｈ）、２．１１−１．９７（ｂｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１２．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い１，２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が得られる（遊離塩基１０２ｍｇ、８９％；二塩酸塩６７ｍｇ、白色固体）：ｍｐ１７２℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．８０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｂｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１５（ｂｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８９（ｂｍ、２Ｈ）、１．７６（ｂｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ20Ｈ25Ｃｌ3ＦＮ3Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５３．５３；Ｈ、５．６１；Ｎ、９．３６。実測値：Ｃ、５３．１９；Ｈ、５．７９；Ｎ、９．３６。
実施例１３．２，４，６−トリフルオロＮ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
メタノール（２ｍｌ）中の１−メチル−４−（Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン三塩酸塩（製造例１１、２４０ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）をＳＣＸカラム（２ｇカートリッジ、Ｖａｒｉａｎ）上に積載する。アンモニア（２．０Ｍｉｎメタノール）で溶離して、対応する遊離塩基を得る。乾燥が得られるまで濃縮する。得られた茶色油をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させ。当該溶液を２つのアリコート（２ｘ１ｍＬ）へと分離させる。これらのアリコートのうち１つを取り出し、ジオキサン（１ｍＬ）を加える。２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド（０．０５２ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加える。振盪し、１０６．５℃で２時間加熱する。雰囲気温度まで冷却し、ＳＣＸカラム（１ｇカートリッジ、Ｖａｒｉａｎ）上に積載する。アンモニア（メタノール中の２．０Ｍ）で溶離する。メタノール中のジクロロメタンおよび２．０Ｍアンモニアの２０／１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製を行って、表題化合物の遊離塩基を得る（８６ｍｇ、６２％）。実施例１と同様の塩形成方法に従って、以下の表題化合物が白色固体として得られる（９９ｍｇ）：ｍｐ１９９−２００℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７８．２（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．４４（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．３１（ｂｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｂｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１７（ｂｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９２（ｂｍ、２Ｈ）、１．７６（ｂｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１４．２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１３と同様の方法を用い３，２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（０．０５２ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（遊離塩基１００ｍｇ、７３％；二塩酸塩１１４ｍｇ）：ｍｐ２１４−７℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．４４（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｂｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．２２（ｂｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９９（ｂｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ20Ｈ25Ｃｌ3ＦＮ3Ｏ：Ｃ、５３．５３；Ｈ、５．６１；Ｎ、９．３６．発見物に関する分析計算値：Ｃ、５３．８５；Ｈ、５．７２；Ｎ、８．９９。
製造例５６．４−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１５８ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題遊離塩基化合物（２８８ｍｇ、９７％）がオフホワイト色の泡として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ−１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８１（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｂｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｂｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９９（ｂｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｂｍ、１Ｈ）、２．９２（ｂｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．０１（ｂｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．７１−１．５４（ｂｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３３（ｂｍ、２Ｈ）。
実施例１５．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
アセチルクロリド（５ｍＬ）および乾燥メタノール（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下において０℃で混合する。０℃で１時間攪拌する。４−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（製造例５６、７２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（２ｍＬ）中に加える。一晩撹拌する。減圧下で濃縮する。ジエチルエーテル（１ｍＬ）で粉砕すると、以下の表題化合物が淡黄色泡として得られる：ｍｐ２５５−７℃；質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３４８．２（Ｍ＋１）。Ｃ18Ｈ21Ｃｌ3ＦＮ3Ｏ・１．０Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４９．２８；Ｈ、５．２８；Ｎ、９．５８。実測値：Ｃ、４９．１５；Ｈ、４．９６；Ｎ、９．５６。
実施例１６．２−クロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
２−クロロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（実施例９、１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％ａｑ．、０．１９５ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を混合する。室温で４５分間撹拌する。０℃まで冷却する。酢酸（０．４１２ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノホウ化水素（２６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加える。室温で一晩撹拌する。乾燥が得られるまで濃縮する。酢酸エチルおよびヘキサン（８ｍＬ）の２／１混合物中に残留物を溶解させ、水酸化ナトリウム（１Ｎａｑ．、２ｘ６ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下でろ過および濃縮を行う．メタノール中のジクロロメタンおよび２Ｍアンモニアの２０／１混合物で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行って、以下の表題化合物が遊離塩基として得られる（６９ｍｇ、８０％）。実施例１と同様の塩形成方法に従うと、以下の表題化合物が白色固体として得られる（８３ｍｇ、白色固体）。質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３５８．２（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．９７（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｂｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｔｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｑｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｂｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ20Ｈ26Ｃｌ3Ｎ3Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５５．１８；Ｈ、６．１４；Ｎ、９．６５。実測値：Ｃ、５５．０３；Ｈ、６．１１；Ｎ、９．２６。
実施例１７．２−ブロモ−Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１６と同様の方法を用い、２−ブロモ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（実施例８、１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（遊離塩基６２ｍｇ、７１％；二塩酸塩７３ｍｇ）：ｍｐ１９６−７℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．７６（ｂｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、Ｎ−Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．１６（ｍ、４Ｈ）、６．８８−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．６３−６．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５５（ｂｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８９（ｂｍ、２Ｈ）、２．７９（ｂｓ、３Ｈ）、２．２７（ｂｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０２（ｂｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７８（ｂｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６８（ｂｍ、２Ｈ）。Ｃ20Ｈ26ＢｒＣｌ2Ｎ3Ｏ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４９．６１；Ｈ、５．６２；Ｎ、８．６８。実測値：Ｃ、４９．８４；Ｈ、５．８５；Ｎ、８．３６。
実施例１８．２，４−ジフルオロＮ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１６と同様の方法を用い、２，４−ジフルオロＮ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（実施例６、１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（遊離塩基７９ｍｇ、９２％；二塩酸塩９４ｍｇ）：ｍｐ１６５−８℃；質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６０．３（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：８．２８（ｂｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、Ｎ−Ｈ）、８．２１−８．１２（ｂｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｂｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．７７（ｂｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．５３（ｂｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８８（ｂｍ、２Ｈ）、２．８１（ｂｓ、３Ｈ）、２．３０（ｂｓ、３Ｈ）、２．０９（ｂｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．７８（ｂｍ、２Ｈ）、１．７３（ｂｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ20Ｈ25Ｃｌ2Ｆ2Ｎ3Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５５．５６；Ｈ、５．８３；Ｎ、９．７２。実測値：Ｃ、５５．６２；Ｈ、５．９５；Ｎ、９．６９。
製造例５７．４−（Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）フェニル）メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0004700614
実施例１６と同様の方法を用い、４−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（製造例５６、１６５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題遊離塩基化合物（１６９ｍｇ、９９％）が
得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋１）．1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１３（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｂｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．１４（ｂｍ、２Ｈ）、３．７２（ｔｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．７３（ｍ、５Ｈ）、１．７４−１．５６（ｂｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
実施例１９．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（Ｎ−ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１５と同様の方法を用い、４−（Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）フェニル）メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（製造例５７、１６９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物がオフホワイト色の固体として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．８４（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｂｍ、１Ｈ）、３．２５−３．０８（ｂｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．６２（ｂｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６０（ｂｍ、４Ｈ）。Ｃ19Ｈ23Ｃ13ＦＮ3Ｏ・０．１Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５２．２７；Ｈ、５．３６；Ｎ、９．６３。実測値：Ｃ、５２．６０；Ｈ、５．７５；Ｎ、９．２９。
実施例２０．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い、１−エチルピペリジン−４−オン（０．１０２ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（１４３ｍｇ、５０％）。質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．７７（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．２９（ｂｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８５（ｂｍ、２Ｈ）、２．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．０５（ｂｍ、４Ｈ）、１．５５−１．４４（ｂｍ、２Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２１．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−プロピルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１と同様の方法を用い、１−プロピルピペリジン−４−１（０．１１４ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（２６２ｍｇ、８９％）。質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３９０．２（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．８９（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｂｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．２６（ｂｍ、１Ｈ）、２．８６（ｂｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０２（ｂｍ、４Ｈ）、１．５６−１．４３（ｂｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２２．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１６と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−プロピルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（実施例２１、７１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（４３ｍｇ、６９％）。質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４０４．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．８７（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｔｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｂｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｂｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｂｑｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｂｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２３．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
１−イソプロピル−２−ヒドロキシエチル−１Ｈ−ピラゾール（製造例１０、２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ中で混合する。塩化メタンスルホニル（１．３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、３６時間撹拌する。水および酢酸エチルで希釈する。水性層の分離および抽出をＣＨ2Ｃｌ2で行う（２回）。有機物を結合させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。この粗製混合物の一部位（５５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を取り出し、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（Ｎ−ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩（実施例１９、７８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）と混合する。撹拌し、８０℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、シリカプラグを通じてろ過する。ろ過された液体を濃縮する。メタノール中のＣＨ2Ｃｌ2および２．０Ｍアンモニアの２０／１混合物での溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製を行う。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、エーテルの水素クロリドで処理する。得られたゴムをエーテルで粉砕して、以下の表題化合物をオフホワイト色の固体として得る（５３ｍｇ、６０％）。質量スペクトル（遊離塩基、イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４９８．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ3）：７．７９（ｂｓ、Ｎ−Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｂｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｂｍ、１Ｈ）、３．１１（ｂｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．６４（ｂｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｂｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１１（ｂｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８３（ｂｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７４（ｂｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例２４．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
不活性雰囲気下で、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド（製造例１４、４８１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（３８４ｍｇ、．４２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）、粉末分子篩（４Å）（１ｇ）の混合物を１５分間攪拌する。氷酢酸（３０６ｍｇ、０．３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（９００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加える。反応を一晩行う。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注入し、水性ＮａＯＨ（２Ｎ、３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（これは、ＣＨ2Ｃｌ2中の（メタノール中の２ＭＮＨ3）の４％〜６％の勾配を用いる）によって残留物をさらに精製して、表題化合物の遊離塩基を得る（４４３ｍｇ、６９％収率）。生成物のそのＨＣｌ塩への変換を、ＣＨ2Ｃｌ2中へ生成物を溶解させ、ジエチルエーテル中の過分な１．０Ｍ ＨＣｌで処理することにより、行う。さらにエーテルを付与して、以下の表題化合物を白色固体として沈殿させる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３８０．２（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ20ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５２．５４；Ｈ、５．３４；Ｎ、９．６８．実測値：Ｃ、５２．９３；Ｈ、５．２９；Ｎ、９．６５；ＬＹ６５３９１５：1ＨＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
実施例２５．２，４−ジフルオロＮ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例２４と同様の手順を用い、２，４−ジフルオロＮ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド（製造例１６、４５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（３８４ｍｇ、．４２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）、粉末分子篩（４Å）（１ｇ）、氷酢酸（３０６ｍｇ、０．３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（９００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物の遊離塩基（４３４ｍｇ、７０％収率）および表題化合物。質量スペクトル（イオンスプレー）を得る：ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５４．６１；Ｈ、５．５５；Ｎ、１０．０６．実測値：Ｃ、５４．４８；Ｈ、５．３６；Ｎ、９．９３；1ＨＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
実施例２６．３−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド塩酸塩
Figure 0004700614
１−メチル−４−（３−アミノフェニルアミノ）ピペリジントリアセテート（製造例１８、４６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１３ｍＬ）を結合させ、撹拌を行い、０℃まで冷却する。イソバレリルクロリド（１３５μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌する。５ｇのＳＣＸカートリッジ（ｍｅｇａ ｂｏｎｄ ｅｌｕｔ、Ｖａｒｉａｎ）上に積載する。メタノールで樹脂を洗浄した後、メタノール中の２Ｍアンモニアで生成物を溶離する。真空中で濃縮を行い、シリカゲル上のクロマトグラフによって、ＣＨ2Ｃｌ2中の１〜１５％の勾配（メタノール中の２Ｍアンモニア）で溶離を行う。真空中で濃縮を行う。精製された油（１１５ｍｇ、３８％単離収率）をメタノール中に溶解させ、固体ＮＨ4Ｃｌ（２１．２ｍｇ、１ｅｑ）を加え、溶液を室温で１５分間超音波分解する。真空中で濃縮を行って、表題化合物を提供する。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２９０．２（Ｍ＋１）；Ｃ17Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ・０．１Ｈ2Ｏに関する分析計算値：計算値：Ｃ、６２．３１；Ｈ、８．６７；Ｎ、１２．８２．実測値：Ｃ、６２．３２；Ｈ、８．７８；Ｎ、１２．５６。
実施例２７．４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例２６と同様の方法を用い、４−フルオロベンゾイルクロリドを用いると、以下の表題化合物が白色固体（１２７ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ・０．１Ｈ2Ｏに関する分析計算値：計算値：Ｃ、６２．４１；Ｈ、６．３９；Ｎ、１１．４９。実測値：Ｃ、６２．１３；Ｈ、６．５５；Ｎ、１１．１４。
実施例２８．シクロプロパン−Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）カルボキサミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例２６と同様の方法を用い、シクロプロパンカルボニルクロリドを用いると、以下の表題化合物が白色固体（８０ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２７４．１（Ｍ＋１）；Ｃ16Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ・１．０Ｈ2Ｏに関する分析計算値：計算値：Ｃ、５８．６２；Ｈ、７．９９；Ｎ、１２．８２．実測値：Ｃ、５８．４７；Ｈ、８．００；Ｎ、１２．７３。
実施例２９．２−メチル−Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例２６と同様の方法を用い、２−メチルベンゾイルクロリドを用いると、以下の表題化合物が白色固体（３２ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３２４．２（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．１，１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｂｓ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）。
実施例３０．Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミドド
Figure 0004700614
実施例２６と同様の方法を用い、ＨＣｌ塩を製造しないで、イソニコニチンクロリドを用いると、表題化合物が黄色油（３０ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３１０．０（Ｍ＋１）。
実施例３１．２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例２６と同様の方法を用い、２，６−ジクロロベンゾイルクロリドを用いると、以下の表題化合物が白色固体（１７４ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７８．０（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）１０．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．１，１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｂｓ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）。
実施例３２．Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例２６と同様の方法を用い、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いると、以下の表題化合物が白色固体（１４７ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７８．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）１０．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．１，１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｂｓ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）。
実施例３３．４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例２６と同様の方法を用い、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて、以下の表題化合物が白色固体（１７４ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３９６．１（Ｍ＋１）；Ｃ20Ｈ22ＣｌＦ4Ｎ3Ｏ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：計算値：Ｃ、５４．４９；Ｈ、５．２６；Ｎ、９．５３．実測値：Ｃ、５４．８８；Ｈ、５．５６；Ｎ、９．８９。
実施例３４．２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩（実施例３１，１６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノール中に溶解させる。過剰な５０％水性ホルムアルデヒド溶液（６００μＬ）を加え、反応物を０．５時間攪拌する。酢酸を加えることによって溶液をｐＨ＝５まで調節し、ナトリウムシアノホウ化水素（１００ｍｇ）を加え、反応物をさらに１８時間撹拌する。５ｇのＳＣＸカートリッジ（ｍｅｇａ ｂｏｎｄ ｅｌｕｔ、Ｖａｒｉａｎ）上に積載する。樹脂をメタノールで洗浄し、生成物を２ＭＮＨ3／メタノールで除去する。得られた油（１５３ｍｇ、９８％単離収率）をメタノール中に溶解させ、ＮＨ4Ｃｌ（２０．９ｍｇ、１ｅｑ）を固体として加え、当該溶液の超音波分解を室温で１５分間行う。真空中で濃縮して、以下の表題化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３９２．３（Ｍ＋１）；ｍｐ１６４．２℃。
実施例３５．４−フルオロ−Ｎ−（３−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例３４と同様の方法を用い、４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩（実施例２７ＦＥ４７）を用いると、以下の表題化合物が白色固体（１０２ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３４２．４（Ｍ＋１）；ｍｐ７６．１℃。
実施例３６．２−メチル−Ｎ−（３−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例３４と同様の方法を用い、２−メチル−Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド塩酸塩（実施例３９）を用いると、以下の表題化合物が白色固体（２５ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３３８．４（Ｍ＋１）；ｍｐ８２．４℃。
実施例３７．４−フルオロ−Ｎ−（３−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）フェニル）−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例３４と同様の方法を用い、４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩（実施例３３）を用いると、以下の表題化合物が白色固体（１１４ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４１０．４（Ｍ＋１）；ｍｐ１１３．８℃。
実施例３８．Ｎ−（３−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）フェニル）−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例３４と同様の方法を用い、Ｎ−（３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩（実施例３２）を用いると、以下の表題化合物が白色固体（１２５ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３９２．４（Ｍ＋１）；ｍｐ８４．５℃。
製造例５８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004700614
Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド（製造例１、２００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（１６１ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させる。酢酸（５２μＬ、０．９０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１９２ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌する。反応物を４５℃まで４時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、メタノールでＳＣＸカラム上に積載する。カラムをメタノールで洗浄し、メタノールの２Ｍアンモニアで洗い流し、真空中で濃縮する。表題化合物の収率１６１ｍｇ（４６％）が得られるまで、カラムクロマトグラフィー（２０％〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製を行う。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ４６２．４（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｂｓ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２７、（ｍ、４Ｈ）。
実施例３９．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−（２−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（製造例５８、１３７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解させる。ｐ−塩化トルエンスルホニル（１５２ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで２時間加熱する。室温まで冷却し、メタノールでＳＣＸカラム上に積載する。メタノールでカラムを洗浄し、メタノールの２Ｍアンモニアで洗い流し、真空中で濃縮を行う。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中の０％〜１５％の２ＭＮＨ3）によって精製して、油を得る。メタノール中に溶解された一当量の塩化アンモニウムによる超音波処理によって塩酸塩を製造して、７５ｍｇ（６４％）の表題化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲδ（Ｄ２Ｏ／ＤＣｌ、ｐｐｍ）７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ２０２℃（ｄｅｃ．）。
実施例４０．２−クロロ−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−（２−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩（実施例３９、５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させる。酢酸（２２μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた後、ナトリウムシアノホウ化水素（１１．８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）に続く。０℃まで冷却し、３７％のホルムアルデヒド（１１．２μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加える。室温まで加熱し、１８時間撹拌する。水性飽和重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンを加える。ジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で有機層および抽出物水性を分離させる。有機抽出物を結合させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中の０％〜１０％の２ＭＮＨ3）によって精製して、油を得る。メタノール中に溶解された一当量の塩化アンモニウムでの超音波処理によって塩酸塩を製造して、２８ｍｇ（５４％）の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲδ（Ｄ２Ｏ／ＤＣｌ、ｐｐｍ）７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ９１−４℃。
製造例５９．（２Ｒ、４Ｒ）−４−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004700614
Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド（製造例１、２００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（１６１ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させる。酢酸（５２μｌ、０．９０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１９２ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌する。反応物を４５℃まで４時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、メタノールでＳＣＸカラム上に積載する。メタノールでカラムを洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで洗い流し、真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（２０％〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８０ｍｇ（２３％）の表題化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４６２．４（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｂｓ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２７、（ｍ、４Ｈ）。
実施例４１．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ、４Ｒ）−３−（２−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
（２Ｒ、４Ｒ）−４−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（製造例５９、１１９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に溶解させる。ｐ−塩化トルエンスルホニル（１５２ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで３時間加熱する。室温まで冷却し、メタノールでＳＣＸカラム上に積載する。カラムをメタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで洗い流し、真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中の０％〜１０％の２ＭＮＨ3）によって精製して、油を得る。メタノール中に溶解された一当量の塩化アンモニウムによる超音波処理によって塩酸塩を製造して、４０ｍｇ（３９％）の表題化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲδ（Ｄ２Ｏ／ＤＣｌ、ｐｐｍ）７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ１８２−５℃。
実施例４２．２−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ、４Ｒ）−３−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ、４Ｒ）−３−（２−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩（実施例４１、３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させる。酢酸（１３μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた後、ナトリウムシアノホウ化水素（７．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に続く。０℃まで冷却し、３７％のホルムアルデヒド（６．７μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加える。室温まで加熱し、１８時間攪拌する。水性飽和重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンを加える。ジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で有機層および抽出物水性を分離させる。有機抽出物を結合させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮を行う。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中の０％〜１０％の２ＭＮＨ3）によって精製を行って、油を得る。メタノール中に溶解された一当量の塩化アンモニウムによる超音波処理によって塩酸塩を製造して、２１ｍｇ（６８％）の表題化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７６．４（Ｍ＋１）；ｍｐ１５９−６２℃。
実施例４３．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジニアミノ）−フェニル）−ベンズアミド
Figure 0004700614
２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（製造例２０）（０．０８ｇ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（８３ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で混合し、還流において２時間加熱する。酢酸エチル／飽和水性ＮａＣｌ間の反応混合物のパーティションを行い、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、シリカゲルカラム（１０ｇ）（メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3、勾配）上で蒸発および精製を行って、０．１０６ｇの表題化合物（７８％収率）を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒｄ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
ベンズアミドをメタノール中に溶解させ、０．２８ｍＬの１ＮＨＣｌをエーテル中に加え、蒸発させて、そのモノ塩酸塩を得る。
実施例４４．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−フェニル）−ベンズアミド
Figure 0004700614
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（４０ｍｇ）で２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（製造例２２、４４ｍｇ）を還流において２時間加熱する。メタノール（５ｍＬ）で反応混合物を希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）上に積載する。メタノールで洗浄後、メタノール中の２ＭＮＨ3で生成物を溶離させ、蒸発させて、７３ｍｇの表題化合物を得る。質量スペクトル（電子スプレー）ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２９（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）。
ベンズアミドをジクロロメタン中に溶解させ、エーテル中の０．１８５ｍＬの１ＮＨＣｌを加え、蒸発させ、真空中で乾燥させて、そのモノ塩酸塩を得る。
実施例４５．２，４，６−トリフルオロＮ−（２−フルオロ−３−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−フェニル）−ベンズアミド
Figure 0004700614
２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（製造例２２、６０ｍｇ）および２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド（５９ｍｇ）の混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で２時間加熱する。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）上に積載する。メタノールで洗浄後、生成物の溶離メタノール中の２ＭＮＨ3で行い、シリカゲルカラム（４ｇ、溶媒：メタノール中のジクロロメタン−２ＭＮＨ3、勾配）上で蒸発および精製を行って、９４ｍｇの表題化合物を得る。質量スペクトル（電子スプレー）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｄ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｂｒｄ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）。
ベンズアミドをメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、１ＮＨＣｌをエーテル（０．２４ｍＬ）中に加え、蒸発させて、そのモノ塩酸塩を得る。
実施例４６．２，４−ジフルオロＮ−（２−フルオロ−３−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−フェニル）−ベンズアミド
Figure 0004700614
実施例４５と同様の方法を用い、２，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いると、以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（電子スプレー）ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．６７（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｂｒｄ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）。
上記実施例と同様の方法を用いると、当該モノ塩酸塩が得られる。
実施例４７．２−クロロ−Ｎ−（３−（エチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−２−フルオロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド
Figure 0004700614
Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（製造例２７）および２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（２３ｍｇ）の混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で還流において１時間加熱する。メタノール（５ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）上に積載し、メタノールで洗浄し、メタノール中の２ＭＮＨ3で生成物を溶離し、蒸発させて、表題化合物を得る。質量スペクトル（電子スプレー）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣによってさらに精製して、ジ−トリフルオロ酢酸塩を得る。
実施例４８．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−フェニル）−ベンズアミド
Figure 0004700614
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（製造例２９、０．０３６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルクロリド（０．０４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１，４−ドキサン（２ｍＬ）を結合させ、還流において攪拌および加熱する。３時間後、雰囲気温度まで冷却する。ＳＣＸカラム（１０ｇ）上に積載し、メタノールで洗浄し、２Ｍアンモニア−メタノールで溶離する。溶離剤を濃縮して、０．０５９ｇ（１００％）の表題化合物を遊離塩基として得る。この材料をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ塩酸でエーテル（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中で処理する。濃縮して、表題化合物を茶色粉末として得る：高分解能質量スペクトル：Ｏｂｓ．ｍ／ｚ３９４．１４９５；計算されたｍ／ｚ３９４．１４９７；遊離塩基の1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）。
実施例４９〜５２
Figure 0004700614
実施例４８と同様の方法を用いて、以下の化合物を調製、単離し、モノ塩酸塩に変換する。
Figure 0004700614
実施例５３．４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
４−フルオロベンゾイルクロリド（４０３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（５１４ｍｇ、０．７１ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）（０℃）中の５−フルオロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（製造例３２、３２０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加える。混合物を一晩攪拌し、温度を徐々に室温まで上げる。０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液で反応物を急冷し、酢酸エチルで混合物を３回抽出する。有機層を集め、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って、固体を得る。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５〜４０％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、３７９ｍｇ（６０％）のＮ−（３−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミドを得る。
上記ベンズアミド（３７９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（３４５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）、分子篩（４Å）（０．７ｇ）および酢酸（２７６ｍｇ、０．２６ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を混合する。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素を部分的に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液で反応物を急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で混合物を３回抽出する。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って、粗製残留物を得る。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中の５．５％２Ｍ ＮＨ3−メタノールでの溶離）による精製により、表題化合物の４３４ｍｇ（８２％）の遊離塩基が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３４６．１；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｔ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、６．６０（ｄｔ、１Ｈ）、６．１０（ｄｔ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）。この遊離塩基をメタノール中に溶解させ、２当量の１Ｎ ＨＣｌをジエチルエーテル中に加える。溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄する。溶媒を除去して、表題化合物を得る：二塩酸塩：Ｃ19Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ、５４．５５；Ｈ、５．５４；Ｎ、１０．０４．実測値：Ｃ、５４．５８；Ｈ、５．４５；Ｎ、９．８４。
実施例５４．２，６−ジフルオロＮ−（３−フルオロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例５３と同様の方法を用い、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（４４８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を用いると、表題化合物の５１５ｍｇ（５６％２工程収率）の遊離塩基が得られる。実施例５９において記載された塩形成方法と同様の方法を用いると、以下の表題化合物が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：７．６３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、６．６７（ｄｔ、１Ｈ）、６．２４（ｄｔ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）．二塩酸塩：Ｃ19Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ、５２．３１；Ｈ、５．０８；Ｎ、９．６３．実測値：Ｃ、５２．６５；Ｈ、４．９６；Ｎ、９．４４。
実施例５５．２，４，６−トリフルオロＮ−（３−フルオロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例５３と同様の方法を用い、２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド（４９４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を用いると、表題化合物の５２５ｍｇ（５４％２工程収率）の遊離塩基が得られる。実施例５９において記載された塩形成方法と同様の方法を用いて、１当量のＨＣｌを用いると、以下の表題化合物が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３８２．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：７．８７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｄｔ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）。モノ塩酸塩：Ｃ19Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５２．３６；Ｈ、５．０９；Ｎ、９．６４．実測値：Ｃ、５２．７１；Ｈ、４．７８；Ｎ、９．６２。
実施例５６．２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例５３と同様の方法を用い、２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（４９０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を用いると、表題化合物の６６７ｍｇ（６９％２工程収率）の遊離塩基が得られる。実施例５９において記載された塩形成方法と同様の方法を用いると、以下の表題化合物が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３８０．０（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）ｍ７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、６．５６（ｄｔ、１Ｈ）、６．１４（ｄｔ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。二塩酸塩：Ｃ19Ｈ20ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４９．６１；Ｈ、５．００；Ｎ、９．１４．実測値：Ｃ、４９．２７；Ｈ、４．５５；Ｎ、９．０８。
実施例５７．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例５３と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（４９０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を用いると、表題化合物の６５４ｍｇ（６８％２工程収率）の遊離塩基が得られる。実施例５９において記載された塩形成方法と同様の方法を用いると、以下の表題化合物が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３８０．０（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｄｔ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）。二塩酸塩：Ｃ19Ｈ20ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ、５０．４０；Ｈ、４．８９；Ｎ、９．２８．実測値：Ｃ、５０．４３；Ｈ、４．６０；Ｎ、９．２９。
実施例５８〜６５
Figure 0004700614
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（製造例３１、ジオキサン中の２００μＬの０．５Ｍ溶液）および適切なＲ−酸クロリド（０．１０ｍｍｏｌ）を９０℃まで２時間加熱することにより、実施例５８〜６５を合成する。１０％酢酸／メタノール（０．５ｍＬ）で反応混合物を希釈する。得られた溶液を２ｇＳＣＸカラムに直接付与する。メタノールで充分に洗浄した後、１Ｍアンモニア−メタノールでカラムを溶離し、溶離剤を濃縮し、ハイスループットマスガイデッドクロマトグラフィーによりさらに精製する。これらの化合物は、４．５ｍｉｎ中の１０〜９０％溶媒Ｂ勾配を用いたＭｅｔａｃｈｅｍ（登録商標）Ｃ18カラム（モノクロ３ミクロン、２．５ｘ２５ｃｍ）を用いたクロマトグラフィーによって特徴付けられ、ここで、溶媒Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂはアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸である。この手順を、実施例６４〜７１において並行して繰り返す。
Figure 0004700614
実施例６６．４−シアノ−Ｎ−（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
４−シアノベンゾイルクロリド（３００μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、２，６−ジアミノピリジン（６００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌおよびジオキサン（１０ｍＬ）を結合させ、室温で２時間攪拌する。水中に注入し、５Ｎ ＮａＯＨを加えることによりｐＨ＞１２まで調節する。ＣＨ2Ｃｌ2での抽出を２回行い、有機物を結合させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2での溶離）を行う。精製された中間体Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−４−シアノ−ベンズアミド（２０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、４７％）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させる。この１−メチル−４−ピペリドン（７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に対し、酢酸（１５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素（４４０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１８時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によって急冷する。水性層の抽出を酢酸エチルによって２回行い、組み合わされた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。材料にクロマトグラフを行う（シリカゲル、メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜２０％の２ＭＮＨ3での溶離）。この清浄材料（１０．４ｍｇ、５％）をメタノール中に溶解させ、１当量（１．７ｍｇ）のＮＨ4Ｃｌを加える。反応物の超音波分解を室温で１５分間行い、その後濃縮して、以下の表題化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３３６．０（Ｍ＋１）。
実施例６７．４−フルオロ−Ｎ−（３−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）フェニル）−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６６と同様の方法を用い、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いると、以下の表題化合物が白色固体（４２ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３９７．０（Ｍ＋１）；ｍｐ８４．９℃。
実施例６８．Ｎ−（３−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）フェニル）−２、３、４−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６６と同様の方法を用い、２、３、４−トリフルオロベンゾイルクロリドを用いると、以下の表題化合物が白色固体（３２ｍｇ）として得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６５．３（Ｍ＋１）；ｍｐ２３１．４℃（ｄｅｃ．）。
実施例６９．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６６における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（２００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（２６３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）から開始し、溶媒としてピリジンを用い、１８５ｍｇ（４９％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ23Ｎ4ＯＦＣｌ2・０．６Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５３．８０；Ｈ、５．７５；Ｎ、１３．２１．実測値：Ｃ、５３．５５；Ｈ、５．６６；Ｎ、１３．２８；ｍｐ２２９−３１℃。
実施例７０．４−フルオロ−Ｎ−（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６９における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（１６０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）から開始し、３０９ｍｇ（９０％）の以下の表題化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３４３．３（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ24Ｎ4ＯＦＣｌ・０．６Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５８．５６；Ｈ、６．５２；Ｎ、１４．３８．実測値：Ｃ、５８．３１；Ｈ、６．３７；Ｎ、１４．３９；ｍｐ２５０−２℃。
実施例７１．Ｎ−（６−（メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）イソニコチンアミドド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６９における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（１７５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（２１２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１５ｍＬ）から開始し、２４７ｍｇ（８６％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３２６．１（Ｍ＋１）；Ｃ18Ｈ24Ｎ5ＯＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５８．２９；Ｈ、６．７９；Ｎ、１８．８８．実測値：Ｃ、５８．４９；Ｈ、６．７９；Ｎ、１９．２２．ｍｐ２７４−７℃。
実施例７２．フラン−２−カルボン酸（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−アミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６９における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４、１７５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、２−フロイルクロリド（１１７μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）から開始して、２４３ｍｇ（８７％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３１５．１（Ｍ＋１）；Ｃ17Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｃｌ・０．２Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５７．６０；Ｈ、６．６５；Ｎ、１５．８１．実測値：Ｃ、５７．３１；Ｈ、６．７２；Ｎ、１５．８１．ｍｐ１１６−９℃。
実施例７３．チオフェン−２−カルボン酸（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−チオフェンアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６９における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（１７５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボニルクロリド（１２７μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）から開始して、２３８ｍｇ（８２％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋１）；Ｃ17Ｈ23Ｎ4ＯＳＣｌに関する分析計算値：Ｃ、５５．６５；Ｈ、６．３２；Ｎ、１５．２７．実測値：Ｃ、５５．４６、Ｈ、６．４９、Ｎ、１５．４１．ｍｐ１２６−８℃。
実施例７４．Ｎ−（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６９における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４、１７５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（１５２μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）から開始して、１３４ｍｇ（５４％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２７７．１（Ｍ＋１）；Ｃ15Ｈ25Ｎ4ＯＣｌ・０．２Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５７．１１；Ｈ、７．８０；Ｎ、１７．７６．実測値：Ｃ、５６．７３；Ｈ、８．１６；Ｎ、１７．９４．ｍｐ２１６−８℃。
実施例７５．シクロブタンカルボン酸（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−アミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６９における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（１７５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボニルクロリド（１３６μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）から開始して、２３７ｍｇ（８８％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３０３．１（Ｍ＋１）；Ｃ17Ｈ27Ｎ4ＯＣｌ・０．１Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５９．９３；Ｈ、８．０５；Ｎ、１６．４５．実測値：Ｃ、５９．８１、Ｈ、７．９３、Ｎ、１６．４５．ｍｐ２５８〜６０℃。
実施例７６．シクロヘキサンカルボン酸（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−アミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６９における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４、１７５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１５９μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）から開始して、２５７ｍｇ（８８％）の以下の表題化合物が得られる．質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ３３１．２（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ31Ｎ4ＯＣｌに関する分析計算値：Ｃ、６２．１９；Ｈ、８．５１；Ｎ、１５．２７．実測値：Ｃ、６１．２２；Ｈ、８．４４；Ｎ、１５．３９．ｍｐ２５０〜２℃。
実施例７７．シクロプロパンカルボン酸（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−アミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６９における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４、１７５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（１０８μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）から開始して、１９０ｍｇ（７４％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ２８９．１（Ｍ＋１）；Ｃ16Ｈ25Ｎ4ＯＣｌ・０．１Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５８．８３；Ｈ、７．７８；Ｎ、１７．１５．実測値：Ｃ、５８．６９；Ｈ、７．７１；Ｎ、１７．３１．ｍｐ２５８〜６０℃。
実施例７８．２，６−ジフルオロＮ−（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６６における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４、２００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１２５μＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）から開始して２８９ｍｇ（８０％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６１．３（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ23Ｎ4ＯＦ2Ｃｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５６．２２；Ｈ、５．９６；Ｎ、１３．８０．実測値：Ｃ、５６．４９；Ｈ、５．８０；Ｎ、１４．１５．ｍｐ３０８℃（ｄｅｃ．）。
実施例７９．２，４，６−トリフルオロＮ−（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６６における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（２００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド（１３０μＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）から開始して、３０２ｍｇ（８０％）の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ22Ｎ4ＯＦ3Ｃｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５３．８４；Ｈ、５．４７；Ｎ、１３．２２．実測値：Ｃ、５４．０２；Ｈ、５．３２；Ｎ、１３．５６．ｍｐ３０２℃（ｄｅｃ．）。
実施例８０．２−クロロ−Ｎ−（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６６における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（２００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾイルクロリド（１２６μＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）から開始して、３４０ｍｇ（９５％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３５９．３（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ24Ｎ4ＯＣｌ2・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５６．４４；Ｈ、６．２３；Ｎ、１３．８６．実測値：Ｃ、５６．２１；Ｈ、５．９１；Ｎ、１４．２３．ｍｐ９０〜２℃。
実施例８１．２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６６における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（２００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（１７９ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）から開始して、３１０ｍｇ（８３％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ23Ｎ4ＯＣｌ2Ｆ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５４．０３；Ｈ、５．７３；Ｎ、１３．２７．実測値：Ｃ、５３．７１；Ｈ、５．７１；Ｎ、１３．４５．ｍｐ２８３〜６℃。
実施例８２．４−フルオロ−Ｎ−（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６６における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（２００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１６５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）から開始して、３３２ｍｇ（８２％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４１０．８（Ｍ＋１）；Ｃ20Ｈ23Ｎ4ＯＣｌＦ4・１．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５０．６９；Ｈ、５．５３；Ｎ、１１．８２．実測値：Ｃ、５０．６６；Ｈ、５．１７；Ｎ、１２．０１．ｍｐ１００〜２℃。
実施例８３．Ｎ−（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−２−トリフルオロメトキシベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６６における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（２００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（１７５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）から開始して、３５７ｍｇ（８８％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４０８．８（Ｍ＋１）；Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｆ3Ｃｌ・１．０Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５１．８９；Ｈ、５．６６；Ｎ、１２．１０．実測値：５１．６４；５．５０；１２．４８．ｍｐ１０２〜４℃。
実施例８４．４−ブロモ−Ｎ−（６−（メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例６６における手順に従って調製する。この手順は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４）（２００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゾイルクロリド（１４２μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）から開始して、３３５ｍｇ（８４％）の以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４０４．３（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ24Ｎ4ＯＢｒＣｌ・１．１Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４９．６５；Ｈ、５．７５；Ｎ、１２．１９．実測値：Ｃ、４９．３９；Ｈ、５．５１；Ｎ、１２．４６．；ｍｐ１２１〜３℃。
実施例８５．４−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に４−（Ｎ−（６−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（製造例４１、０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を配置し、トリフルオロ酢酸（３．１６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を加える。２時間攪拌した後、１０ｇＳＣＸカラム上に直接注入し、メタノールで洗浄する。生成物をメタノール中の２ＭＮＨ3で除去し、真空中で濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、０〜２０％のメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中の２ＭＮＨ3での溶離）を行って、０．５４ｇ（７５％）の生成物を得る。この清浄材料をメタノール中に溶解させ、１当量（８７．９ｍｇ）のＮＨ4Ｃｌを加える。反応物の超音波分解を室温で１５分間行い、その後濃縮して、以下の表題化合物を得る。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３２９．３（Ｍ＋１）；ｍｐ１５２．４℃。
実施例８６．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例８５と同様の方法を用い、４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（製造例４２）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（７２０ｍｇ）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６３．２５（Ｍ＋１）；ｍｐ１５２．１℃。
実施例８７．Ｎ−（６−（（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
４−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例８５の遊離塩基、０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を６ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に配置し、アセトアルデヒド（０．１１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加える。１時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌する。１Ｎ ＮａＯＨで急冷し、水およびＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。水性層の分離および抽出をＣＨ2Ｃｌ2で行い（２回）、有機物を結合させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜１０％の２ＭＮＨ3で溶離）を行って、０．１１９ｇ（６０％）の生成物を得る。この清浄材料をメタノール中に溶解させ、１当量（１７．９ｍｇ）のＮＨ4Ｃｌを加える。反応物の超音波分解を室温で１５分間行った後、濃縮して、以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３５７．３（Ｍ＋１）；ｍｐ７５．６℃。
実施例８８．２−クロロ−Ｎ−（６−（（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例８７と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例８６の遊離塩基）を用いると、以下の表題化合物が黄白色固体として得られる（１０２ｍｇ）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３９１．３（Ｍ＋１）；ｍｐ１３２．９℃。
実施例８９．４−フルオロ−Ｎ−（６−（メチル−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例８７と同様の方法を用い、４−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例８５の遊離塩基）およびアセトアルデヒドの代わりのプロピオンアルデヒドを用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（７７ｍｇ）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７１．４（Ｍ＋１）；ｍｐ８４．７℃。
実施例９０．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（６−（メチル−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例８７と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例８６の遊離塩基）およびアセトアルデヒドの代わりのプロピオンアルデヒドを用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（４１ｍｇ）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４０５．３２（Ｍ＋１）；ｍｐ２５８℃（ｄｅｃ）。
実施例９１．Ｎ−（６−（（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例８７と同様の方法を用い、４−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例８５の遊離塩基）およびアセトアルデヒドの代わりのシクロプロパンカルボキサルデヒドを用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（１３０ｍｇ）。質量スペクトル（イオンスプレー）ｍ／ｚ＝３８３．２（Ｍ＋１）；ｍｐ８１．６℃。
実施例９２．２−クロロ−Ｎ−（６−（（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例８７と同様の方法、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、実施例８６からの遊離塩基化生成物、およびアセトアルデヒドの代わりのシクロプロパンカルボキサルデヒドを用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（１４３ｍｇ）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４１７．３（Ｍ＋１）；ｍｐ２５７．５℃。
実施例９３．４−フルオロ−Ｎ−（６−（（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル）−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノール（製造例１２，２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ中で混合する。塩化メタンスルホニル（１．３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、３６時間撹拌する。水および酢酸エチルで希釈する。水性層の分離および抽出をＣＨ2Ｃｌ2で行う（２回）。有機物を結合させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。この粗製混合物（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の一部位を取り出し、４−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例８５の遊離塩基、０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と４ｍｌのＤＭＦ中で混合する。炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間加熱する。水およびＣＨ2Ｃｌ2で冷却および希釈を行う。水性層の分離および抽出をＣＨ2Ｃｌ2で行う（２回）。有機物を結合させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。クロマトグラフ（シリカゲル、０〜１０％の２ＭＮＨ3−メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2での溶離）により、０．１５８ｇの生成物（５７％）を得る。精製された油をメタノール中に溶解させ、ＮＨ4Ｃｌ（１８．２ｍｇ、１ｅｑ）を固体として加え、溶液の超音波分解を室温で１５分間行う。濃縮により、以下の表題化合物が得られる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４６５．４（Ｍ＋１）；ｍｐ８５．８℃。
実施例９４．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（６−（（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル）−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0004700614
実施例９３と同様の方法を用い、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（６−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例８６、１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が白色固体として得られる（１１４ｍｇ）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４９９．３６（Ｍ＋１）；ｍｐ９６．７℃。
実施例９５．２，４，６−トリフルオロＮ−（６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド（製造例４３、６６８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（５６６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、酢酸（４５０ｍｇ、０．４３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、分子篩４Å（１ｇ）および１，２−ジクロロエタンを結合させ、室温で３０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１．３２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を部分方向に加える。一晩反応後にも出発ベンズアミドがまだ存在する場合、別の１組の１−メチル−ピペリドン（５６６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１．３２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加える。０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液で反応物を急冷する。混合物の抽出を酢酸エチルで３回行う。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮を行って残留物を得る。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中の４％２ＭＮＨ3−メタノール）によって、表題化合物の５７１ｍｇ（６３％）の遊離塩基を得る。遊離塩基をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中で希釈し、１ＭＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、上清を除去し、白色固体をエーテルで４回洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物の６００ｍｇ（８８％）の遊離塩基を得る。実施例５３に記載の塩形成方法と同様の方法を用いると、以下の表題化合物が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６５．０（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：８．５０（１Ｈ、ｓ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）。二塩酸塩：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ、４９．４４；Ｈ、４．８４；Ｎ、１２．８１．実測値：Ｃ、４９．３１；Ｈ、４．９６；Ｎ、１２．４９。
実施例９６．４−フルオロ−Ｎ−（６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
２，６−ジアミノピリジン（１．６３７ｇ、１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで１０分間冷却する。４−フルオロベンゾイルクロリド（７９３ｍｇ、０．５９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。４０分後、氷浴を除去し、反応物を室温で攪拌する。製造例４３において記載されたワークアップ手順および精製手順を用いて、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミドを淡黄色固体として得る（１．１７０ｇ、１００％）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２３２．０（Ｍ＋１）。
製造例４３と同様の方法を用い、上記ベンズアミド（５８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、４９３ｍｇ）を用いると、４９３ｍｇ（６０％）の以下の表題化合物が白色固体として得られる。実施例５３に記載の塩形成方法と同様の方法を用いると、以下の表題化合物が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３２９．２（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）．二塩酸塩：Ｃ18Ｈ21ＦＮ4Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５１．５６；Ｈ、６．０１；Ｎ、１３．３６．実測値：Ｃ、５１．７８；Ｈ、５．６５；Ｎ、１３．３６。
実施例９７．Ｎ−（６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル）−アセトアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例９５と同様の方法を用い、反応溶媒としてＴＨＦ（４０ｍＬ）を用い、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（製造例４４、１．５１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いると、５９７ｍｇ（２４％）の表題化合物の遊離塩基が得られる。実施例５３に記載の塩形成方法と同様の方法を用いると、以下の表題化合物が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝２４９．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：７．６０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ２Ｈ）．二塩酸塩：Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４７．９３；Ｈ、６．９６；Ｎ、１７．２０．実測値：Ｃ、４７．９４；Ｈ、７．１８；Ｎ、１６．７７。
実施例９８．２−クロロ−Ｎ−（６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例９５と同様の方法を用い、溶媒として１，２−ジクロロエタン／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）を用い、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−クロロ−ベンズアミド（製造例４５、５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を用いると、表題化合物の２８５ｍｇ（３４％）の遊離塩基が白色固体として得られる。実施例５３に記載の塩形成方法と同様の方法を用いると、以下の表題化合物が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３４５．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）．二塩酸塩：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ・２ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ、５１．７５；Ｈ、５．５５；Ｎ、１３．４１．実測値：Ｃ、５１．４７；Ｈ、５．３８；Ｎ、１３．１８。
実施例９９．２−ブロモ−Ｎ−（６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例９８と同様の方法を用い、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−ブロモ−ベンズアミド（製造例４６、４９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いると、表題化合物の１９５ｍｇ（２５％）の遊離塩基が白色固体として得られる。実施例５３に記載の塩形成方法と同様の方法を用いると、以下の表題化合物が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）．二塩酸塩：Ｃ18Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４５．８８；Ｈ、５．１３；Ｎ、１１．８９．実測値：Ｃ、４５．９５；Ｈ、５．１０；Ｎ、１１．７３。
実施例１００．シクロヘキサンカルボン酸（６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル）−アミド二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例９８と同様の方法を用い、シクロヘキサンカルボン酸（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−アミド（製造例４７、５１０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を用いると、表題化合物の３５２ｍｇ（３９％）の遊離塩基が得られる。実施例５３に記載の塩形成方法と同様の方法を用いると、以下の表題化合物が得られる。遊離塩基：質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３１７．２（Ｍ＋１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：７．５２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｄｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２４−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）．二塩酸塩：Ｃ18Ｈ28Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５４．２７；Ｈ、７．８４；Ｎ、１４．０６．実測値：Ｃ、５４．３６；Ｈ、７．８３；Ｎ、１３．９１。
実施例１０１．２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、遊離塩基および二塩酸塩
Figure 0004700614
不活性雰囲気下で、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−クロロ−６−フルオロベンズアミド（製造例４８、８１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（３３９ｍｇ、０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）、氷酢酸（０．５２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加える。反応を４日間行う。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に移動させた後、水性ＮａＯＨ（２Ｎ、３０ｍＬ）で１回洗浄する。有機層を分離させ、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去する。クロマトグラフィー（シリカゲル；４％〜６％（メタノール）／ＣＨ2Ｃｌ2中の２ＭＮＨ3）によって残留物を清浄する。遊離塩基生成物を収集し、その二塩酸塩に変換する。この変換は、ジエチルエーテル中の１．０Ｍ ＨＣｌの過剰溶液においてＣＨ2Ｃｌ2中で遊離塩基生成物を処理し、エーテルをさらに加えてその白色固体としての沈殿（２６８ｍｇ、２０％収率）を起こすことにより、行われる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋１）；Ｃ18Ｈ20ＣｌＦＮ4Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４７．６４；Ｈ、５．３３；Ｎ、１２．３５．実測値：Ｃ、４７．６９；Ｈ、５．５９；Ｎ、１１．８５；1ＨＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｑ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０２．３−クロロ−２，６−ジフルオロＮ−（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミドおよび二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１０１と同様の方法を用い、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアミド（製造例４９、７６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（３０５ｍｇ、．３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）、氷酢酸（０．４６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（８４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が得られる（二塩酸塩：３３５ｍｇ、２７％収率）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３８１．０（Ｍ＋１）；Ｃ18Ｈ19ＣｌＦ2Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４５．８３；Ｈ、４．９１；Ｎ、１１．８８．実測値：Ｃ、４６．３３；Ｈ、５．０２；Ｎ、１１．３６；（ＬＹ６３５１４６）1ＨＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０３．２，６−ジフルオロ３−メチル−Ｎ−（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミドおよび二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１０１と同様の方法を用い、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ３−メチルベンズアミド（製造例５０、６６２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（２８２ｍｇ、．２６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）、氷酢酸（０．４２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（７９５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が得られる（二塩酸塩：（２０８ｍｇ、１９％収率）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６１．１（Ｍ＋１）；Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ、５２．６６；Ｈ、５．５８；Ｎ、１２．９３．実測値：Ｃ、５２．７０；Ｈ、５．４６；Ｎ、１２．７５；1ＨＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）８．０２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｑ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０４．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミドおよび二塩酸塩
Figure 0004700614
不活性雰囲気下で、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（製造例３８、４３３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（３６９．５ｍｇ、０．４ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）、粉末分子篩（４Å）（１ｇ）の混合物を１５分間攪拌する。氷酢酸（２９４ｍｇ、０．２８ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（８６９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加える。反応を一晩行う。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に移動させた後、水性ＮａＯＨ（２Ｎ、３０ｍＬ）で１回洗浄する。有機層を分離させ、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させ、減圧下で溶媒をプルオフする。クロマトグラフィー（シリカゲル；５％〜６％（メタノール中の２ＭＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2）により、残留物を清浄する。遊離塩基生成物（２２６ｍｇ、３８％収率）を収集する。生成物をその二塩酸塩に変換する。この変換は、当該生成物をＣＨ2Ｃｌ2中でジエチルエーテル中の１．０Ｍ ＨＣｌの過剰溶液で処理し、さらにエーテルを加えて白色固体としてのその沈殿を起こすことにより、行われる。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３６３．０（Ｍ＋１）；Ｃ18Ｈ20ＣｌＦＮ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４８．６１；Ｈ、５．２１；Ｎ、１２．６０．実測値：Ｃ、４８．４３；Ｈ、５．１１；Ｎ、１２．２８；（ＬＹ６３５１４８）1ＨＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０５．２，４−ジフルオロＮ−（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミドおよび二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１０１と同様の方法を用い、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド（製造例５１、６１７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（２８０ｍｇ、０．３ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）、氷酢酸（０．４２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（７８４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が得られる（二塩酸塩：５６．４ｍｇ、５％収率）。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３４７．３（Ｍ＋１）；Ｃ18Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５０．４８、Ｈ、５．４１、Ｎ、１３．０８．実測値：Ｃ、５０．６３、Ｈ、５．４３、Ｎ、１２．８４；（ＬＹ６３５１５０）1ＨＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０６．２，６−ジクロロ−Ｎ−（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミドおよびその二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１０４と同様の方法を用い、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（製造例５２、５６９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン４５０ｍｇ、０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）、粉末分子篩（４Å）（１ｇ）、氷酢酸（３６０ｍｇ、０．３４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が得られる（４９１ｍｇ、６６％収率）：二塩酸塩。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋１）；Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌに関する分析計算値：Ｃ、４７．８１；Ｈ、４．９０；Ｎ、１２．３９．実測値：Ｃ、４７．５９；Ｈ、５．２１；Ｎ、１２．００；（ＬＹ６４１０５３）1ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０７．２，６−ジフルオロＮ−（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド遊離塩基および二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１０４と同様の方法を用い、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（製造例５３、５３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（４８６ｍｇ、．５３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）、粉末分子篩（４Å）（１ｇ）、氷酢酸（３９６ｍｇ、０．３８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１．１６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が得られる（５９６ｍｇ、７８％収率）：二塩酸塩。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３４７．２（Ｍ＋１）；Ｃ18Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、５０．４８、Ｈ、５．４１、Ｎ、１３．０８．実測値：Ｃ、５０．７６、Ｈ、５．７７、Ｎ、１２．７０；1ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０８．２，４−ジクロロ−Ｎ−（６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド遊離塩基および二塩酸塩
Figure 0004700614
実施例１０４と同様の方法を用い、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−２，４−ジクロロベンズアミド（製造例５４、６２１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（５１０ｍｇ、０．５５ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）、粉末分子篩（４Å）（１ｇ）、氷酢酸（４０３．５ｍｇ、０．３８ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が得られる（３９７ｍｇ、４６％収率）：二塩酸塩。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３７９．０（Ｍ＋１）；Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏに関する分析計算値：Ｃ、４７．０６；Ｈ、５．００；Ｎ、１２．２０．実測値：Ｃ、４７．４９；Ｈ、５．３１；Ｎ、１１．７２；1ＨＮＭＲδ（メタノール−ｄ４）８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０９．２，４，６−トリクロロ−Ｎ（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド遊離塩基およびＨＣｌ塩
Figure 0004700614
実施例１０４と同様の方法を用い、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリクロロベンズアミド（製造例５５、３７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピペリドン（２７０ｍｇ、０．２９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）、粉末分子篩（４Å）（１ｇ）、氷酢酸（０．２１ｇ、０．２０ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（６２５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いると、以下の表題化合物が得られる（１８７ｍｇ、４５％収率）：二塩酸塩。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝４１２．０（Ｍ＋１）、1ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１０〜１１５
Figure 0004700614
実施例１１０〜１１５において、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（製造例３４、ジオキサン中の２００μＬの０．５Ｍ溶液）および適切なＲ−酸クロリド（０．１０ｍｍｏｌ）を９０℃まで２時間加熱する。１０％酢酸／メタノール（０．５ｍＬ）で反応混合物を希釈する。得られた溶液を２ｇＳＣＸカラムに直接付与する。メタノールで十分洗浄した後、１Ｍアンモニア−メタノールでカラムを溶離し、溶離剤を濃縮し、ハイスループットマスガイデッドクロマトグラフィーによってさらに精製する。これらの化合物は、４．５ｍｉｎ．中の１０〜９０％の溶媒Ｂ勾配を用いたＭｅｔａｃｈｅｍ（登録商標）Ｃ18カラム（モノクロ３ミクロン、２．５ｘ２５ｃｍ）を用いたクロマトグラフィーによって特徴付けられ、ここで、溶媒Ａは、水中の０．１％のトリフルオロ酢酸であり、溶媒Ｂは、アセトニトリル中の０．１％のトリフルオロ酢酸である。この手順を実施例１１０〜１１５と並行して繰り返す。
Figure 0004700614
本発明の化合物は、５−ＨＴｌＦレセプタの活性を増加する際に有用である。５−ＨＴｌＦレセプタの活性を増加させると、哺乳類中のセロトニンの神経伝達の低下に関連する多様な疾患（例えば、片頭痛）の治療に有用である。５−ＨＴｌＦレセプタの活性と片頭痛との間の関係を示す米国特許Ｎｏ．５，７０８，００８を参照されたい。片頭痛の治療における本発明の化合物の使用を示すように、５−ＨＴｌＦレセプタ結合親和力を決定する。５−ＨＴｌＦレセプタ亜型に結合する本発明の化合物の能力を、Ｎ．ＡｄｈａｍらによるＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ １５ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）、９０：４０８−４１２、１９９３に記載されているように、実質的に測定する。
細胞膜調製
１００％密集度まで成長したトランスフェクトされたＬｔｋ細胞（ヒト５−ＨＴｌＦレセプタ配列でトランスフェクトされたもの）から細胞膜を調製する。リン酸塩緩衝食塩水で細胞を２回洗浄し、当該細胞を培養皿から５ｍＬの氷冷リン酸塩緩衝食塩水中にこそげ落とし、２００ｘｇにおいて４℃で５分間遠心分離する。２．５ｍＬの氷冷トリスバッファ（２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４で２３℃、５ｍＭＥＤＴＡ）中で沈殿物を再度懸濁させ、Ｗｈｅａｔｏｎ細胞粉砕装置で均質化する。２００ｘｇで溶解物の遠心分離を４℃で５分間行って、不要な大型フラグメントを沈殿させる。上清を収集し、４０、０００ｘｇにおいて４℃で２０分間円心分離する。得られた沈殿物を氷冷トリス洗浄緩衝液において１回洗浄し、（５０ｍＭのトリスＨＣｌおよび０．５ｍＭのＥＤＴＡを含みｐＨ７．４の）最終緩衝液中において２３℃で再度懸濁させる。氷上の細胞膜調製を保持し、これらの細胞膜を、２時間の調製以内の放射性リガンド結合分析の際に用いる。Ｂｒａｄｆｏｒｄ．のＡｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（７２：２４８−２５４、１９７６）の方法により、タンパク質濃度を決定する。
放射性リガンド結合：
Ｈｅｒｒｉｃｋ−ＤａｖｉｓおよびＴｉｔｅｌｅｒ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、５０：１６２４−１６３１，１９８８）によって報告された５−ＨＴｌＤ分析条件を少し変更した条件用いて［3Ｈ］５−ＨＴ結合を行い、その際、マスキングリガンドは省略する。９６ウェルマイクロタイタープレート中の総量２５０μＬの緩衝液（５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０μＭのパーギリン、０．１％のアスコルビン酸塩、３７℃においてｐＨ７．４）において、３７℃で放射性リガンド結合研究を行う。１２種類の異なる濃度（０．５ ｎＭ〜１００ｎＭ）で［3Ｈ］５−ＨＴを用いて飽和について試験する。４．５〜５．５ｎＭの［3Ｈ］５−ＨＴを用いて置換を試験する。６〜１２種類の濃度の化合物を用いて、競争実験における薬物の結合プロファイルを得る。平衡結合条件を決定した初期調査に基づいて、飽和試験および置換試験双方においてインキュベーションを３０分間行う。１０μＭの５−ＨＴの存在下での非特定的結合を規定する。５０μＬの細胞膜ホモジネート（１０〜２０μｇ）を加えることにより、結合を開始する。４８Ｒ Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いた予浸された（０．５％のポリエチレンイミン）フィルタを通じた急速濾過により、反応を終了させる。氷冷緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝７．４、４℃）これらのフィルタを５秒間洗浄し、フィルタを乾燥させ、その後、２．５ｍＬのＲｅａｄｉ−Ｓａｆｅ（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を含むバイアル中にこれらのフィルタを個々に配置し、Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ ５０００ＴＡ 液体シンチレーションカウンタを用いて放射活性を測定する。［3Ｈ］５−ＨＴの計測効率の平均は４５〜５０％である。結合データの分析をコンピュータ支援による非線形回帰分析によって行う（Ａｃｃｕｆｉｔ ａｎｄ Ａｃｃｕｃｏｍｐ、Ｌｕｎｄｅｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｃｈａｇｒｉｎ Ｆａｌｌｓ、ＯＨ）。ＩＣ50値のＫｉ値への変換をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて行う（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２：３０９９−３１０８（１９７３））。実験を３回行う。代表的な本発明の化合物を実質的に上記したように測定し、５−ＨＴｌＦレセプタに対する高い親和性（例えばＫｉ値が約６００ｎＭ以下）を持つことが分かった。好適な本発明の化合物は、約３００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。さらに好適な化合物は、約２００ ｎＭ以下のＫｉ値を有するものである。特に好適な化合物は、約５０ ｎＭ以下のＫｉ値を有するものである。例示的な化合物は、約２００ｎＭ以下のＫｉ値を有するものである。
ｃＡＭＰ形成の測定
Ｒ．Ｌ．ＷｅｉｎｓｈａｎｋらによってＷ０９３／１４２０１において報告されているように、５−ＨＴ1FレセプタでトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞中のホルスコリンで刺激されたｃＡＭＰ生成を抑制するセロトニンおよびセロトニン作動薬物の能力によって測定されたように、５−ＨＴｌＦレセプタはＧ−タンパク質に機能的カップリングされる。標準的技術を用いて、アデニル酸シクラーゼ活性を判定する。最大効果が達成される。セロトニンにより、最大効果が達成される。この最大効果による試験化合物の抑制を分割し、抑制パーセントを決定することにより、Ｅｍａｘを決定する。Ｎ．Ａｄｈａｍら、Ｒ．Ｌ．Ｗｅｉｎｓｈａｎｋら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）、８９：３６３０−３６３４、１９９２、および同文書中にて引用されている参考文献を参照のこと。
ヒト５−ＨＴｌＦレセプタトランスフェクトＮＩＨ３Ｔ３細胞（ワンポイント競争研究＝４８８ｆｍｏｌ／ｍｇのタンパク質から推定されたＢｍａｘ）の培養を、ＤＭＥＭ、５ｍＭのテオフィリン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエサンスルホン酸）および１０μＭパーギリン中で３７℃において５％ＣＯ2で２０分間を行う。培養と並行して一連の６終末濃度の試験化合物を用いて、薬物線量効果曲線を得る。競合的拮抗作用を示すために用いられる固定用量のメチオセピン（０．３２μＭ）を用いて、並行して測定された５−ＨＴに関する用量反応曲線を入手する。当該試験化合物または５−ＨＴをこれらの細胞に加えた直後、ホルスコリン（１０μＭ）の添加を開始して、刺激されたｃＡＭＰ生成を開始する。細胞培養を３７℃において５％ＣＯ2で１０分間行う。媒体を吸引し、反応物を１００ｍＭのＨＣｌで急冷する。プレートの冷却を４℃で１５分間行い、遠心分離を行って細胞残屑を沈殿させ（５分間、５００ｘｇ）、上清をバイアル中に等分し、−２０℃で保存する。その後、ｃＡＭＰ形成の評価をラジオイムノアッセイ（ｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）によって行う。Ｐａｃｋａｒｄ ＣＯＢＲＡ Ａｕｔｏ Ｇａｍｍａ ｃｏｕｎｔｅｒ（データ整理ソフトウェア付き）を用いて放射活性を定量化する。代表的な本発明の化合物の分析を上述したように行ったところ、５−ＨＴｌＦレセプタのアゴニストであることが分かった。
タンパク質管外遊出の分析
神経細胞タンパク質の管外遊出の抑制は、片頭痛の神経細胞メカニズムに関する機能分析である。神経細胞タンパク質管外遊出を抑制する化合物の能力を、以下の分析において上述したように試験することができる。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（２２５〜３２５ｇ）からのＨａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３２５ｇ）またはモルモットに、ナトリウムペントバルビタール（腹腔内注射、それぞれ６５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔をかける。各動物について、当該動物を定位フレーム（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）内に配置し、その際、ラットの場合切歯棒を−３．５ｍｍに配置し、モルモットの場合−４．０ｍｍに配置する。中線矢状頭皮切開を行い、頭蓋中に２対の左右穴を穿孔する（ラットの中線の両側において６ｍｍ後方、２．０ｍｍおよび４．０ｍｍ横方向、モルモットの中線の両側において４ｍｍ後方および３．２ｍｍおよび５．２横方向、全座標はブレグマを基準とする）。下側のステンレススチール刺激電極対は、端以外において絶縁されており（Ｒｈｏｄｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、双方の脳半球中のこれらの穴を通じて、硬膜から１つの電極を穴に入れる（深さ９ｍｍまで（ラット）または深さ１０．５ｍｍまで（モルモット）。
大腿静脈を露出させ、１回分の試験化合物または生理食塩水負制御を経静脈的に投与する（１ｍＬ／ｋｇ）。おそと７分後、５０ｍｇ／ｋｇの投与量のＥｖａｎｓ Ｂｌｕｅを経静脈的に投与する。Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅは、血液中のタンパク質と複合体を形成する蛍光染料であり、タンパク質管外遊出に対するマーカーとして機能する。試験化合物の注射後ちょうど１０分経過後、モデル２７３ポテンショスタット／ガルバノスタット（ＥＧ＆Ｇ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）により、左三叉神経節に電流強さ１．０ｍＡ（５Ｈｚ、４ｍｓｅｃ期間）で刺激を３分間与える。
刺激後１５分経過後、生理食塩水２０ｍＬにより当該動物を放血死させる。頭蓋上部を除去して、硬膜細胞膜サンプルの収集を容易にする。両脳半球から細胞膜サンプルを取り出し、水で洗浄処理し、顕微鏡用スライド上に平坦に塗布し、顕微鏡用スライドウォーマー上で細胞を乾燥させ、７０％グリセロール／水溶液でカバースリップを塗布する。
グレーチングモノクロノメータ（ｇｒａｔｉｎｇ ｍｏｎｏｃｈｒｏｎｏｍａｔｏｒ）（これは、分光光度計、コンピュータ駆動モーター駆動ステージ、およびパーソナルコンピュータへのインターフェース．を備える）を備えた蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）により、各サンプル中のＥｖａｎｓ Ｂｌｕｅ染料の量を定量化する。各硬膜の細胞膜サンプルについて、２５点における蛍光を測定する（２．５ｘ２．５平方ｍｍの面積を網羅する５００μｍ工程）。この測定の際、およそ５３５ｎｍの励起波長を用い、波長６００ｎｍにおける発光強度を測定する。これらの測定値の平均偏差および標準偏差を決定する。
三叉神経節の電気刺激によって誘発される管外遊出は同側効果である（すなわち、当該管外遊出は、三叉神経節が刺激を受けた側の硬膜のみにおいて発生する）。そのため、刺激された硬膜を試験組織として用い、残りの刺激を受けていない半分の硬膜を制御として用いることができる。刺激を受けた側からの硬膜中の管外遊出量の刺激を受けていない側に対する比を計算する。生理食塩水は、ラットにおいておよそ２．０およびモルモットにおいておよそ１．８の比率を与えるように制御する。それとは対照的に、刺激を受けた側からの硬膜中の管外遊出を効果的に回避する化合物はおよそ１．０の比率を有する。各用量レベルにおいて一定範囲の化合物投与量および複数の動物を用いて、当該試験化合物について用量反応曲線を生成し、管外遊出を５０％（ＩＤ50）抑制する投与量を概算する。代表的な本発明の化合物を実質的に上述したように分析した。その結果、これらの化合物が神経細胞タンパク質の管外遊出を有意に抑制することが分かったため、これらの化合物は、片頭痛に関する神経性血漿タンパク質の管外遊出モデルにおいて有効である。
ウサギの伏在静脈の収縮
致死量のナトリウムペントバルビタール（３２５ｍｇ）を耳静脈に注射することにより、オスのニュージーランドホワイトウサギ（３〜６ｌｂｓ）（Ｈａｚｌｅｔｏｎ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を犠牲にする。結合組織の無い伏在静脈組織を解剖し、ポリエチレンチュービング（ＰＥ５０、外径＝０．９７ｍｍ）によってｉｎ ｓｉｔｕでカニューレを挿入し、変性Ｋｒｅｂ溶液（１１８．２ｍＭｏｌＮａＣｌ、４．６ｍＭｏｌＫＣｌ、１．６ｍＭｏｌＣａＣｌ2・Ｈ2Ｏ、１．２ｍＭｏｌＫＨ2ＰＯ4、１．２ｍＭｏｌＭｇＳＯ4、１０．０ｍＭｏｌデキストロースおよび２４．８ｍＭｏｌＮａＨＣＯ3）を含むペトリ皿内に配置する。２本の３０ゲージステンレススチール皮下注射器の先端をＬ字型に曲げ、これらの先端をポリエチレンチュービングのルーメン中にスリップさせる。カニューレから静脈組織を針上に静かに押し出す。針を離し、スレッド付き下部針を固定ガラス棒に取り付け、スレッド付き上部針を力変換器（ＳｔａｔｈａｍＵＣ−３）に取り付ける。
変性Ｋｒｅｂｓ’溶液１０ｍＬを含む組織槽中に当該組織を取り付ける。組織槽溶液を３７℃で保持し、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2．で通気する。初期最適ｒｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒｃｅ（４グラム）を静脈組織に付与する。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｄｙｎｏｇｒａｐｈ（ＳｔａｔｈａｍＵＣ−３トランスデューサおよびマイクロスケールアクセサリアタッチメント付き）上で、等尺性収縮をグラム重量の変化として記録する。組織を１〜２時間平衡させた後、試験化合物に晒す。槽に６７ｍＭのＫＣｌを追加し、最大収縮を記録する。槽を洗い流し、組織を４グラム重量下で再平衡させ、試験化合物を加え、収縮力を記録する。さらなる化合物を加えて、各試験化合物についての累積的アゴニスト濃度反応曲線を生成するための化合物濃縮範囲内の次の濃度を達成する。組織を用いて、アゴニスト濃度反応曲線を２本まで生成することができる。平均ＥＣ50および最大化合物反応を計算する。この最大化合物反応は、各組織に初期投与された６７ｍＭのＫＣｌに反応する組織の最大収縮のパーセンテージとして表される。
この血管収縮分析、伏在静脈収縮（ＥＣ50）、および最大ＫＣｌ反応のパーセント（％ｍａｘＫＣｌ）による最大収縮により、２つの重要なパラメータを測定することができる。伏在静脈収縮（ＥＣ50）は、特定の化合物が媒介として機能することができる最大反応の５０％まで組織を収縮させるために必要な投与量の指標である。高濃度（６７ｍＭ）のＫＣｌの投与後、伏在静脈が示すことのできる最大反応を測定する。％ｍａｘのＫＣｌ収縮は、ＫＣｌによる刺激を受けたときに当該組織が生成し得る最大反応によって分割される媒介機能を特定の化合物が果たすことができる最大反応の比である。本願の目的のため、実質的に上述したような分析において、１００ μＭまでの化合物濃度における６７ｍＭのＫＣｌ正制御によって生成される収縮の５％以下の最大収縮をある化合物が生成する場合、当該化合物は実質的に上述したような分析を持たないものとみなされる。
実質的に上述したようなウサギ伏在静脈分析における血管収縮活性について代表的な本発明の化合物を試験した結果、本発明の化合物は、有意な血管収縮性を示さないことが分かった。全ての試験された本発明の化合物の％ｍａｘＫＣｌは１０％以下であった。この結果は、片頭痛治療のための神経血管収縮モデルをターゲットとする片頭痛治療のための従来技術化合物（これらの化合物は、強い血管収縮活性（例えば、実質的に上述したように試験されたときに０．６６ｍＭのＥＣ50および６４．２０％ｍａｘＫＣｌを有するスマトリプタン）に基づいて選択された）と好対照である。
５−ＨＴ1Fレセプタに関する選択性
本発明の化合物は、（特に他の５−ＨＴレセプタ亜型（特に５−ＨＴ１サブクラスにおける他のレセプタ（例えば、５−ＨＴ１Ａレセプタ亜型、５−ＨＴ１Ｂレセプタ亜型、５−ＨＴ１Ｄレセプタ亜型、および５−ＨＴ１Ｅレセプタ亜型（ただし、これらに限定されない）と比較して）５−ＨＴ1Fレセプタについて比較的選択性を持つ。これらの他のレセプタ亜型に対する親和性は、５−ＨＴ1Fレセプタ亜型でトランスフェクトされた細胞の代わりに所望のレセプタ亜型でトランスフェクトされた細胞を用いた上記の放射性リガンドレセプタ結合分析を若干変更することにより、容易に決定可能である。代表的な本発明の化合物の結合親和性はこのような分析によって決定され、５−ＨＴ1Fレセプタについて選択性を持つことが分かった。すなわち、５−ＨＴ1Fレセプタについての化合物の親和性は、他のレセプタ亜型（特に５−ＨＴ１Ｂレセプタ亜型および５−ＨＴ１Ｄレセプタ亜型）に対してよりも全体的に高かった。
特異性指数
神経細胞タンパク質管外遊出の５−ＨＴ1F媒介抑制に関する本発明の化合物の特異性の血管収縮活性に対する関係は、特異性指数によって表すことができる。特異性指数は、神経細胞タンパク質管外遊出の抑制有効性に対する血管収縮の比である：
特異性指数＝修正血管収縮ＥＣ50（Ｍ）／管外遊出ＩＤ50（ｍＭｏｌ／ｋｇ）
修正血管収縮は、各個々の化合物におけるＫＣｌに対する最大収縮を考慮し、血管収縮ＥＣ50値を％ｍａｘＫＣｌによって除算した値として定義される。
例えば、スマトリプタンの場合、修正血管収縮ＥＣ50は１．０３ｘ１０−８Ｍ（０．６６ｍＭＥＣ50÷６４．２０％ｍａｘＫＣｌ）であり管外遊出抑制ＩＤ50は２．６ｘ１０−８ｍＭｏｌ／Ｋｇであるため、特異性指数は０．４０である。
よって、任意の所与の化合物の特異性指数を決定する手順は以下のようになる。
１．上述した放射性リガンド結合方法を用いた５−ＨＴ1Fレセプタのための化合物の親和性を測定する。
２．５−ＨＴ1Fレセプタについての親和性が確立された後、当該化合物が５−ＨＴ1Fレセプタのアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかの決定を、上記ｃＡＭＰ分析におけるその反応により、行う。
３．当該化合物が少なくとも約５０％のＥｍａｘを有するアゴニストまたは部分アゴニストであることが分かった場合、上記分析を用いて、当該化合物のタンパク質管外遊出および伏在静脈収縮の抑制有効性を測定する。
４．上記のような特異性指数を計算する。
特異性指数が１よりも大きな化合物は本発明の方法および利用において有用であるが、より大きな特異性指数値が好適である。より大きな特異性指数は、血管収縮を通じた神経細胞タンパク質管外遊出の抑制有効性についてより大きな特異性を示す。よって、好適な化合物の特異性指数は、１０以上（少なくとも１０）であり、好適には１００以上（少なくとも１００）である。より好適な化合物の特異性指数は１０００以上（少なくとも１０００）であり、さらに好適な化合物の特異性指数は５０００以上（少なくとも５０００）である。
医薬組成物
本発明の方法において用いられる化合物の投与に用いられる医薬組成物の種類は、選択された特定の化合物、投与ルートから所望される薬物動態プロファイルの種類、および患者の状態によって決定され得る。
経口投与、舌下投与、経鼻投与または注射投与用の調製が容易な医薬組成物の調整を医薬分野において周知の様式で行う。これらの組成物は、少なくとも１つの活性化合物を含む。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１６版、１９８０）を参照されたい。
一般的に、本発明の医薬組成物は、有効成分（式Ｉの化合物）を含み、通常は賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または（カプセル、小袋、紙または他の容器の形態にすることができる）キャリヤ内に封入される。賦形剤を希釈剤として機能させる場合、当該賦形剤は、（有効成分のビヒクル、担体または媒体として機能する）固体材料、半固体材料、または液体材料であり得る。よって、これらの医薬組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ドロップ、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、（固体媒体または液体媒体としての）エアロゾル、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、ジェル、坐薬、無菌注射溶液、および無菌包装粉末の形態にすることができる。
医薬組成物を製造する場合、当該活性化合物を粉末にして適切な粒径を得た後、残りの成分と組み合わせることが必要な場合がある。当該活性化合物が実質的に不溶性で有る場合、当該活性化合物は、粒径が２００メッシュ未満になるまで粉末状にされることが多い。当該活性化合物が実質的に水溶性である場合、その粒径は、医薬組成物における実質的な一様分布（例えば、約４０メッシュ）を提供するように粉末状にすることにより、調節されることが多い。本発明の一実施形態において、その粒径範囲は約０．１μｍ〜約１００μｍである。
適切な賦形剤の例をいくつか挙げると、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースがある。これらの医薬組成物は、以下のものをさらに含んでもよい：平滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤（例えば、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、甘味剤、および香料添加剤。当該分野において公知の手順を用いることにより、本発明の化合物は、患者への投与後に有効成分の放出が迅速、持続または遅延するように、製剤設計可能である。
本発明の方法において用いられる化合物は、いかなる製剤設計無く直接投与することが可能であるが、これらの化合物は、製薬的に許容し得る賦形剤および少なくとも１つの有効成分を含む医薬組成物の形態で投与されることが多い。これらの製剤設計物は、多様なルート（例えば、経口、口腔、直腸、経鼻、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内）によって投与可能である。本発明の方法において用いられる化合物の多くは、注射組成および経口組成のどちらとしても効果的である。
経皮投与を行うためには、経皮送達デバイス（「パッチ」）が必要となる。このような経皮パッチを用いて、本発明の制御量の化合物の連続的注入または非連続的注入を行えばよい。医薬剤の送達のための経皮パッチの構造および利用は、当該分野において周知である（例えば、米国特許第５，０２３，２５２号を参照）。このようなパッチの構造は、医薬剤の連続的送達、脈動的送達、または必要送達に合わせて行われ得る。
医薬組成物を直接的または間接的に脳内に導入することが所望されるかまたは必要となることが頻繁にある。直接的技術においては、血液脳関門をバイパスするために、薬物送達カテーテルをホストの脳室系内に配置することが多い。１つのこのような移植可能送達システムは、生物学的ファクターを身体の特定解剖学的領域に移動させるために用いられ、このシステムについての記載が米国特許５，０１１，４７２号に開示されている。本明細書中、同特許を参考のため援用する。親水性薬物の送達は、血液脳関門を一時的に開くことができる高張液の動脈内注入により、改善され得る。
本発明の１つの好適な実施形態において、口腔投与および／または舌下投与または経鼻投与に適合された医薬組成物における、上述したような少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。この実施形態は、消化合併症（例えば、消化系によるかつ／または肝臓を通じた初回通過代謝）を回避する様式で活性化合物の投与を提供する。この投与ルートは吸収時間も低減し得、これにより、治療的有用性をより迅速に開始させる。本発明の化合物は、特に好適な溶解プロファイルを提供し得、これにより舌下／口腔医薬組成物を容易化する。このような医薬組成物は典型的には、当該医薬組成物が舌下／口腔粘膜の限定された表面領域と接触する比較的短い期間の間に十分な量の有効成分を当該表面領域に送達させるための比較的高濃度の有効成分を必要とし、これにより、当該有効成分の吸収を可能とする。よって、本発明の化合物の極めて高い活性により、舌下／口腔医薬組成物に対するその適合性が容易化される。
式Ｉの化合物は好適には、単位剤形において製剤設計され、各用量は、約０．００１〜約１００ｍｇの有効成分（より一般的には約１．０〜約３０ｍｇの有効成分）を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳類向けの単位用量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、上述したような適切な医薬的賦形剤と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含む。
本発明の化合物は一般的には、広範囲の用量範囲において効果的である。例えば、１日あたりの用量は通常は、体重の約０．０００１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲内に収まる。成人の治療の場合、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの単一投与量または分割投与量が特に好適である。しかし、当該化合物の実際の投与量は医師によって関連状況（例えば、治療対象の状態、選択された投与ルート、実際の投与化合物（単数または複数）、年齢、体重、および個々の患者の反応、患者の症状の重篤度）を鑑みて決定されるため、上記用量範囲は本発明の範囲をいかようにも限定しないことが理解される。いくつかの場合において、上記範囲の下限を下回る用量レベルで十分以上である場合もあり、他の場合において、より高い投与量が有害な副作用無く用いられ得ることもある（ただし、このようなより高い投与量を先ず１日におけるいくつかのより小さな投与量に分割すること）。

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004700614
    ［式中、
    Ｘは−Ｃ（Ｒ３ｃ）＝または−Ｎ＝であり、
    Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、複素環、または置換複素環であり、ここで、
    前記置換フェニルおよび置換複素環は、
    ｉ．１〜３個のハロ置換基で置換されるか、または、
    ｉｉ．１〜２個の置換基で置換され、前記１〜２個の置換基は、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルチオ、シアノ、およびニトロからなる基から独立的に選択され、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基は、それぞれＣ １ −Ｃ ２ アルコキシまたはフルオロおよびクロロから独立的に選択された１〜５個のハロ基でさらに独立的に置換されていてもよく、または、
    ｉｉｉ．フェニロキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、およびピリミジイルオキシからなる基から選択される１つの置換基で置換され、ここで、前記フェニロキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、またはピリミジイルオキシ部分は、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ２ アルキル、およびＣ １ −Ｃ ２ アルコキシからなる基から選択された１〜２個の置換基でさらに置換されていてもよく、アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ、１〜３個のフルオロ基でさらに置換されていてもよく、または、
    ｉｖ．Ｃ １ −Ｃ ４ アシルおよびＣ １ −Ｃ ４ アルコキシカルボニルからなる基から選択された１つの置換基で置換され、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ、およびＣ １ −Ｃ ４ アルキルチオからなる基から選択された１つの置換基と必要に応じてさらに置換され、アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ基は、１〜３個のフルオロ基でさらに置換されていてもよく、
    前記置換Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキルおよび置換Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシおよびＣ 1 −Ｃ 3 アルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキルおよびＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキルであり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３ｎ−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル、または式ＩＩ、
    Figure 0004700614
    の基であって、Ｒ１がＣ２−Ｃ６アルキルまたは前記置換Ｃ２−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は水素またはメチルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、そして、Ｒ３ｃ（Ｘが−Ｃ（Ｒ３ｃ）＝であるとき）はそれぞれ独立に水素、フルオロまたはメチルであって、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうち１つは水素以外であってよく、
    Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルであり、Ｒ３ａが水素以外である場合Ｒ５は水素であり、
    Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    ｎは、１〜６の整数である］
    で示される化合物またはその製薬的に許容し得る酸添加塩。
  2. Ｒ４は水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ（Ｘが−Ｃ（Ｒ３ｃ）＝であるとき）がそれぞれ独立に水素またはフルオロであり、ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちいずれか１つは水素以外であってよい、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ５は水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ２は水素またはメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ１は、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ１は、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環であり、ここで、複素環は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、Ｎ−メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、Ｎ−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、およびインドリルからなる基から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ１は、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環であり、複素環は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、Ｎ−メチルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、およびチアゾリジニルからなる基から選択され、
    置換は、前記環部分が、
    ｉ．１〜３個のハロ置換基で置換されるか、または
    ｉｉ．１〜２個の置換基で置換され、前記１〜２個の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、シアノ、およびニトロからなる基から独立的に選択され、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基が、１〜５個のフルオロ基でさらに独立的に置換されていてもよいことを意味する、
    請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１は、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環であり、複素環は、ピリジニル、チオフェニル、およびフラニルからなる基から選択され、
    置換フェニルは、前記環部分が、
    ｉ．１〜３個のハロ置換基で置換されるか、または、
    ｉｉ．１〜２個の置換基で置換され、前記１〜２個の置換基は、ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる基から独立的に選択されることを意味し、
    置換複素環は、前記環部分が、ハロとモノ置換されることを意味する、請求項７に記載の化合物。
  10. 医薬品として用いる請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. 哺乳類における片頭痛の治療または回避のために用いる請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  12. 前記哺乳類がヒトである請求項１１に記載の化合物。
  13. ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその製薬的に許容し得る酸添加塩。
  14. ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド二塩酸塩。
  15. ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドフマル酸塩。
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