[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP4764168B2 - アミノインダゾール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

アミノインダゾール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4764168B2
JP4764168B2 JP2005512867A JP2005512867A JP4764168B2 JP 4764168 B2 JP4764168 B2 JP 4764168B2 JP 2005512867 A JP2005512867 A JP 2005512867A JP 2005512867 A JP2005512867 A JP 2005512867A JP 4764168 B2 JP4764168 B2 JP 4764168B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
indazol
alkyl
chloro
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2005512867A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006516266A5 (ja
JP2006516266A (ja
Inventor
ドミニーク・レスュイース
ジール・デュトリュク−ロセ
フランク・アレ
ディディエ・ババン
トマス・ルーニー
ジール・ティーラボースキ
Original Assignee
アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム filed Critical アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム
Priority claimed from PCT/FR2003/002634 external-priority patent/WO2004062662A1/fr
Publication of JP2006516266A publication Critical patent/JP2006516266A/ja
Publication of JP2006516266A5 publication Critical patent/JP2006516266A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4764168B2 publication Critical patent/JP4764168B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004764168
 の誘導体又はそれらの薬学的許容塩のキナーゼ阻害剤としての使用に関する。
本発明の主題は、式（Ｉ）のアミノインダゾール誘導体及びそれらの薬学的許容塩の、キナーゼの異常な活動から生じ得る疾病、例えば神経変性疾患に関連する疾病、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭及び背骨の外傷及び末梢神経障害、肥満、代謝性疾患、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、免疫不全及び癌、を予防及び治療することを意図した薬学的組成物の製造への使用、新規なアミノインダゾール誘導体及びそれらの薬学的許容塩を含む薬学的組成物、並びに新規なアミノインダゾール誘導体及びそれらの薬学的許容塩である。
WO 02/074388は、カリウム−チャンネル活性剤である型（ａ）のアミノインダゾール誘導体：
Figure 0004764168
 ［式中、
Ｇは
Figure 0004764168
 ＺはＮＸ０、Ｓ又はＯ、
ＥはＮ又はＣＸ１、
Ｙはハロゲン、Ｘ２又はＯＸ２、
Ｘ０、Ｘ１及びＸ２はハロゲン、アルキル又は置換アルキル、
Ａ、Ｂ及びＤは水素、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、Ｃ（Ｏ）pＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ2ＮＲ１３、Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）pＲ１５、ＯＲ１５又はＮＲ１３Ｒ１４、
ｐは０〜２の整数、
Ｒ１３及びＲ１４は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール−ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール−ヘテロアルキル、
Ｒ１５は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール−ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール−ヘテロアルキルである］
を記載する。
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＳＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＳＯ2Ｒ１、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１、又はＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１基であり；これらの基は場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して下記の基：ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ2Ｒ８、ＮＨＳＯ2Ｒ８、ＳＯ2ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ８、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ８、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選ばれ：これらの基は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１とＲ２又はＲ８とＲ９又はＲ１０とＲ１１は、Ｏ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい５−又は６−員環を形成することができ；
そしてＲ３が６−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、Ｒ５及びＲ６基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである］
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体（互変体）、ならびにそれらの薬学的許容塩に関する。
更に特定的には、本発明は式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＳＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＳＯ2Ｒ１、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１、又はＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１基であり；これらの基は場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して下記の基：ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ2Ｒ８、ＮＨＳＯ2Ｒ８、ＳＯ2ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ８、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ８、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選ばれ：これらの基は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ７はハロゲン、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、ＮＯ2、ＮＨ2又はＮＭｅ2であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１とＲ２又はＲ８とＲ９又はＲ１０とＲ１１は、Ｏ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい５−又は６−員環を形成することができ；
そしてＲ３が６−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、Ｒ５及びＲ６基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである］
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体（互変体）、ならびにそれらの薬学的許容塩に関する。
本発明は好ましくは式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＳＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＳＯ2Ｒ１、又はＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１基であり；これらの基は場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５はアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は互いに独立してハロゲン、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、ＮＯ2、ＮＨ2又はＮＭｅ2であり；
Ｒ１及びＲ２は互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１及びＲ２はＯ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい５−又は６−員環を形成することができる］
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体（互変体）、ならびにそれらの薬学的許容塩に関する。
本発明は好ましくは式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＳＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＳＯ2Ｒ１、又はＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１基であり；これらの基は場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５はアリールであり；
Ｒ６はハロゲン、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、ＮＯ2、ＮＨ2又はＮＭｅ2であり；
Ｒ７はハロゲンであり；
Ｒ１及びＲ２は互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１及びＲ２は場合によってはＯ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子を含んでもよい５−又は６−員環を形成し得る］
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体（互変体）、ならびにそれらの薬学的許容塩に関する。
前の定義及び以下の定義において、（１−６Ｃ）アルキル基は直鎖及び分岐鎖中に１〜６個の炭素原子を含み；アルケニル基は直鎖及び分岐鎖中に２〜６個の炭素原子及び１〜３個の共役又は非共役二重結合を含み；アルキニル基は直鎖及び分岐鎖中に２〜６個の炭素原子及び１−３個の共役又は非共役三重結合を含み；アリール基はフェニル、ナフチル又はインデニルから選ばれ；ヘテロアリール基は３〜１０個の環員を含み、場合によっては酸素、イオウ及び窒素から選ばれる１又はそれ以上のヘテロ原子を含み、特にチアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサジアゾリル、イソチアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル又はインドリルであり；ハロゲン原子は塩素、ヨウ素、フッ素又は臭素であり；ポリシクロアルキル基はアダマンチル、キヌクリジニル、ボルナニル、ノルボルナニル、ボルネリル又はノルボルネニルから選ばれ；（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したヘテロアリール基はインダニル、イソクロマニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル又は１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルから選ばれ；複素環基は酸素、イオウ又は窒素から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含みそして特にピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、２−ピペリドン、３−ピペリドン、４−ピペリドン、２−ピロリドン又は３−ピロリドンを表わす。
式（Ｉ）の化合物は１又はそれ以上の不斉炭素を示し、従って異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオ異性体の形態で存在することができる；後者も本発明の一部を形成し、それらの混合物も本発明の一部を形成する。
本発明に従って有用な式（Ｉ）の化合物の中で、下記の化合物を述べることができる：
Ｎ−（ビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル）−６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（３,３−ジメチルブチル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［３−（メチルチオ）プロピル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（フェニルエチル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−プロピル−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン水和物
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（フェニルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−
１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Ｎ−［４−［［［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］アセトアミド
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［（３,５−ジクロロフェニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチルフェノキシ）フェニルメチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Ｎ−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）−６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ナフチル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［（ペンタフルオロフェニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［［４−メチルチオ］フェニル］メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−（３−チエニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Ｎ−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル）−６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Ｎ−（１,１’−ビフェニル−４−イルメチル）−６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Ｎ−（２,２’−ビチオフェン−５−イルメチル）−６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［［２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［（３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［［２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
４−［５−［［［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−ベンゼンスルホンアミド
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−（３−チエニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［［２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
２−［［［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ］メチル］−５−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フラニル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−（３,５−ジクロロフェニル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−（２−プロペニル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−（フェニルメチル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−４−（フェノキシフェニル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−［（４−メトキシフェニル）メチル］尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−シクロヘキシル尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−プロピル尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ’−トリシクロ［３.３.１.１3,7］デカ−１−イル尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−シクロプロピル−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−メトキシ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−トリフルオロメチル−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−トリフルオロメトキシ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−ジメチルアミノ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−エチニル−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−尿素
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−プロパンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（３−イソオキサゾリル）−２−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゼンメタンスルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１,１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−［［（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］スルホニル］フェニル］−アセトアミド
Ｎ−［６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−メチルベンゼンメタンスルホンアミド
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（ペンタフルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−（２,４,６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ,５−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（１−ピリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（２−ピリジニル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Ｎ−ブチル−６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−フェニル尿素
Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異
性体又は互変異性体（互変体）、及びそれらの薬学的許容塩。
更に特定的には下記の化合物を述べることができる：
ピペリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミド
ピロリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミド
１−（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３− ［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−尿素
Ｎ−（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−フェニル尿素、
その互変異性体（互変体）、及びそれらの薬学的許容塩。
本発明はまた、活性成分として式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＳＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１又はＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１基であり；これらの基は場合によっては、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して下記の基：ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ2Ｒ８、ＮＨＳＯ2Ｒ８、ＳＯ2ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ８、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ８、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選ばれ：これらの基は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１とＲ２又はＲ８とＲ９又はＲ１０とＲ１１は、Ｏ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい５−又は６−員環を形成することができ；
そしてＲ３が６−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾ
リルである場合は、Ｒ５及びＲ６基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである]
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体（互変体）、ならびにそれらの薬学的許容塩を含む薬学的組成物に関する。
本発明は、更に特定的には活性成分として式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＳＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＳＯ2Ｒ１、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１、又はＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１基であり；これらの基は場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して下記の基：ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ2Ｒ８、ＮＨＳＯ2Ｒ８、ＳＯ2ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ８、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ８、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選ばれ；これらの基は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ７はハロゲン、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、ＮＯ2、ＮＨ2又はＮＭｅ2であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１とＲ２又はＲ８とＲ９又はＲ１０とＲ１１は、Ｏ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい５−又は６−員環を形成することができ；
そしてＲ３が６−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、Ｒ５及びＲ６基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである］
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体（互変体）、ならびにそれらの薬学的許容塩を含む薬学的組成物に関する。
本発明は好ましくは活性成分として式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＳＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＳＯ2Ｒ１、又はＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１基であり；これらの基は場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５はアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は互いに独立してハロゲン、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、ＮＯ2、ＮＨ2又はＮＭｅ2であり；
Ｒ１及びＲ２は互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１及びＲ２は場合によってはＯ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子を含んでもよい５−又は６−員環を形成することができる］
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体（互変体）、及びそれらの薬学的許容塩を含む薬学的組成物に関する。
本発明はまた、医薬としての式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＳＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＳＯ2Ｒ１、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１又はＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１基であり；これらの基は場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して下記の基：ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ2Ｒ８、ＮＨＳＯ2Ｒ８、ＳＯ2ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ８、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ８、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選ばれ：これらの基は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１とＲ２又はＲ８とＲ９又はＲ１０とＲ１１は、Ｏ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい５−又は６−員環を形成することができ；
そしてＲ３が６−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、Ｒ５及びＲ６基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである］
のアミノインダゾール誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体（互変体）、ならびにそれらの薬学的許容塩の使用に関する。
本発明は、更に特定的には、医薬としての式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＳＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＳＯ2Ｒ１、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１、又はＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１基であり；これらの基は場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して下記の基：ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ2Ｒ８、ＮＨＳＯ2Ｒ８、ＳＯ2ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ８、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ８、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル、ポリシクロアルキルから選ばれ；これらの基は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ７はハロゲン、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、ＮＯ2、ＮＨ2又はＮＭｅ2であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１とＲ２又はＲ８とＲ９又はＲ１０とＲ１１は、Ｏ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい５−又は６−員環を形成することができ；
そしてＲ３が６−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、Ｒ５及びＲ６基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである］
のアミノインダゾール誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体（互変体）、ならびにそれらの薬学的許容塩の使用に関する。
本発明は好ましくは医薬としての式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＳＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＳＯ2Ｒ１、又はＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１基であり；これらの基は場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５はアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は互いに独立してハロゲン、メチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、ＮＯ2、ＮＨ2又はＮＭｅ2であり；
Ｒ１及びＲ２は互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１及びＲ２は場合によってはＯ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子を含んでもよい５−又は６−員環を形成することができる］
のアミノインダゾール誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体（互変体）、ならびにそれらの薬学的許容塩の使用に関する。
式（Ｉ）の誘導体は、１−位の窒素が場合によっては基Ｐｒで保護されていてもよい対応する３−アミノ誘導体（Ｖ）から得ることができる。Ｐｒはトリメチルシリルエトキシメチル、トシル、メシル又はベンジル基であるか、或いはＴ.Ｗ.ＧＲＥＥＮＥ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ.Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９９）に示されたような、芳香族複素環のＮＨ基の保護用に知られた基である。
Figure 0004764168
式（II）の３−アミノ１Ｈ−インダゾールは、２−フルオロベンゾニトリルとヒドラジン水和物若しくは塩酸塩を還流下で、エタノール若しくはｎ−ブタノール型のアルコール中で、Ｒ．Ｆ．Ｋａｌｔｅｎｂａｃｈ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ.，９（１５），２２５９−６２頁（１９９９年）に従って２〜１８時間反応させることにより得ることができる。
Figure 0004764168
Ｒ５及びＲ６が互いに独立して下記の基：ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ2Ｒ８、ＮＨＳＯ2Ｒ８、ＳＯ2ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ８、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ８、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアダマンチルから選ばれ；これらの基は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１０、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ2Ｒ１０、ＮＨＳＯ2Ｒ１０、ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１０、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、から選ばれる化合物は、対応するハロゲン化誘導体から、パラジウムの化学：Ｓｕｚｕｋｉ，（Ａ．ＳＵＺＵＫＩ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６３，４１９−２２，（１９９１年），Ｓｔｉｌｌｅ（Ｊ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ.，Ｉｎｔ．Ｅｄ.，２５，５０８−２４頁，（１９８６年），Ｈｅｃｋ（Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ.，２７，３４５−９０頁，（１９８２年），Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ（Ｋ．Ｓｎｏｎｇａｓｈｉｒａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７７７頁（１９７７年），Ｂｕｃｋｗａｌｄ（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｋｗａｌｄ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅ.，３１，８０５頁（１９９８年）を含む反応によって得ることが出来る。
このためには、反応性官能基を保護する必要がある。従って、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ及びＮＨ2官能基はカップリングを実施する前に保護されなければならない。保護基は当業者に知られた方法、特にＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ （１９９９年）に記載された方法に従って導入される。１−位の窒素をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又は珪素誘導体のような基で保護するのが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル又はトリイソプロピルシリルシリル基を選択するのが好ましく、これらはフッ素アニオン又は酢酸で除去でき、更に特にトリメチルシリルエトキシメチル基を選択するのが好ましく、これはフッ化テトラブチルアンモニウムによりテトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中で還流下で引き裂くか（Ｊ．Ｐ．Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，５１，１８９１頁（１９８６年）；Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.，４０９５頁（１９８６年））、又は２Ｎ塩酸でメタノール又はエタノール中で還流下で引き裂くことができる。１−位をトリメチルシリルエトキシメチルで保護した誘導体は、出発材料を塩化トリメチルシリルエトキシメチルと水素化ナトリウムの存在下で、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で室温で反応させることにより得られる（Ｊ．Ｐ．Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，５１，１８９１頁（１９８６年）；Ｍ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２，３７２３頁（１９８６年））。
同様に、インダゾールの１−ＮＨ窒素官能基はシリル誘導体、ベンジル、カルバメート又はトシルのような基で保護されるであろう。例えば、パラジウムとのカップリングを６−位がハロゲン化された誘導体に実施するのが望ましい場合は、以下に示すように（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、１−位の窒素を保護することが必要であろう。
Figure 0004764168
脱保護は、当業者に知られそしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９９年）に記載された方法に従って実施される。例えば、１−位の保護基がトリメチルシリルエトキシメチルであれば、以下に示すようにフッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により脱保護することができる。
Figure 0004764168
パラジウムの化学を使用したカップリングに関連するＲ５又はＲ６の一つ自体がヒドロキシ、アミン、チオール又は酸のような反応性官能基を含む場合又は一般にヘテロ原子を含む場合、パラジウムとのカップリングを実施する前に反応性官能基を保護することも必要である。従って、例えばフェノール官能基は保護された形態（例えばＯ−ベンジル）で、１−位の窒素が前に説明したように保護された塩素化誘導体に導入されるであろう：
Figure 0004764168
その後、ベンジル基は例えばアセトニトリル中で還流下でのヨウ化トリメチルシリルによる処理で除去されるであろう。保護また、トリメチルシリルエトキシメチル基により実
施することができ、この基はフッ化テトラブチルアンモニウムによりテトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中で還流下で引き裂くか（Ｊ．Ｐ．Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，５１，１８９１頁（１９８６年）；Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.，４０９５頁（１９８６年））、又は２Ｎ塩酸でメタノール又はエタノール中で還流下で引き裂くことができる。
Ｒ５及びＲ６が互いに独立してアリール及びハロゲンである場合、アリール官能基はパラジウムを用いたカップリングにより臭素化位置へ導入され、１−及び３−位の窒素は適当に保護されている。好ましくはＰｒはトリメチルシリルエトキシメチルをそしてＰｒ’はｎ−ブチルカルボニル基を示し、ｎ−ブチルカルボニル基は窒素と共にｎ−ブチルアミドを形成する。アミドを脱保護する段階はエタノールアミンの存在下、ＤＭＦ中で還流下で１週間実施される。この引裂きはまた、エタノール中で塩化第一錫を用いて（Ｒ Ｊ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１９９２年，１８１１−１８１９頁）、或いはナトリウムメトキシドを用いてメタノール中で（Ｙ．Ｆｕｒｕｋａｗａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ.，１９６８年，１６，１０７６頁）、或いは他のアルコキシドを用いて対応するアルコール中で実施することもできる。
Figure 0004764168
Ｒ５及びＲ６が互いに独立してアリール及びハロゲンである場合、アリール官能基はパラジウムを用いたカップリングにより臭素化位置へ導入され、１−及び３−位の窒素は適当に保護されている。好ましくはＰｒはトリメチルシリルエトキシメチルをそしてＰｒ’はｎ−ブチルカルボキシ基を示し、ｎ−ブチルカルボキシ基は窒素と共にｎ−ブチルアミドを形成する。親電子的置換は、例えばテトラフルオロホウ酸ニトリル（ＮＯ2ＢＦ4）を用いて実施される。５−位のカップリングは、パラジウム化学（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈｅｃｋ又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａのカップリング）を用いて行われる。７−位は所望の置換基の官能基として、還元、臭素を導入するためにハロゲン化により、又はアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアセチレン官能基を導入するためにパラジウム化学によるカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈｅｃｋ又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａのカップリング）により官能化される。アミドを脱保護する段階はエタノールアミンの存在下、ＤＭＦ中で還流下で１週間実施される。この引裂きはまた、エタノール中で塩化第一錫を用いて（Ｒ Ｊ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１９９２年，１８１１−１８１９頁）、或いはナトリウムメトキシドを用いてメタノール中で（Ｙ．Ｆｕｒｕｋａｗａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ.，１９６８年，１６，１０７６頁）、或いは他のアルコキシドを用いて対応するアルコール中で実施することもできる。３−位の脱保護はＮＨ2官能基を生成し、これは次頁に記載するように必要な基と反応して３−位に所望の置換基を導入することができる。
Figure 0004764168
式（II）の化合物は、アルキル化、アシル化、カルボニル誘導体との反応、次いで還元、スルホン化、尿素又はカルバメートへの変換、アリール化（カストロ反応又はバックウォルド反応）等の第１級アミン官能基の全ての慣用の反応の中で３−アミノインダゾールの第１級アミン官能基の反応により得られる多様の生成物の製造の出発点である。
Ｐｒがトリメチルシリルエトキシメチルの場合Ｒ３がＨである一般式（Ｉ）の誘導体の還元性アミノ化は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムのようなホウ素誘導体を使用して、ジクロロメタン中Ｒ１ＣＨＯのタイプのアルデヒドの存在下で、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｖｏｌ.５９，１−７１４頁（Ｅ．Ｂａｘｔｅｒ，Ａ．Ｒｅｉｔｚ）に記載された条件下で、又はイミンの還元に通常使用される他の還元剤により実施して、
Ｒ３が（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はポリシクロアルキルであり；これらの基は場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ１、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ2Ｒ１、ＮＨＳＯ2Ｒ１、ＳＯ2ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ１、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒｌ、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は（１−６Ｃ）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい基である生成物を形成することができる。
Ｒ３がＨである一般式（Ｉ）の誘導体とＯＣＮＲ１のタイプのイソシアネートとの縮合は、特にテトラヒドロフラン中で、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ.６（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｒｅｅｓ １９９５）に記載された例に従って実施して、Ｒ３がＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＳＮＲ１Ｒ２、Ｒ１及びＲ２が互いに独立して水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい基である生成物を形成することができる。
Ｒ３がＨである一般式（Ｉ）の誘導体のスルホン化は、Ｒ１ＳＯ2Ｃｌタイプの塩化スルホニルから、塩基（特に、トリエチルアミンのような第３級アミン、又はピリジンのような芳香族アミン）の存在下、例えばジクロロメタンのような慣用の溶媒中で実施して、Ｒ３がＳＯ2Ｒ１、そしてＲ１が水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい基である生成物を形成することができる。
式（Ｉ）の化合物を単離し、そして通常の公知の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は抽出により精製することができる。
式（Ｉ）の化合物は場合によっては、無機酸又は有機酸の作用により、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素化溶媒のような有機溶媒中で無機又は有機酸の付加塩に変換することができる。これらの塩も本発明の一部を形成する。
薬学的許容塩の例として、下記の塩を述べることができる：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、マレイン酸塩、イセチオン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩。
式（Ｉ）の化合物はキナーゼ阻害剤であり、従って神経変性疾病、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭及び背骨の外傷及び末梢神経障害、肥満、本態性高血圧、アテローム性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、免疫不全及び癌の予防及び治療に有用である。
活性は、成熟したラットの皮質部分のタウタンパク質のリン酸化反応の阻害を測定することにより決定した。
３００μｍの厚さを有する皮質部分を断頭により生贄にした８〜１０週齢の雄ＯＦＡラット（Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ）から調製する。それらをピルビン酸塩とグルコース４.５ｇ／ｌを含むＤＭＥＭ媒体５ｍｌ中で３７℃で４０分間インキュベートする。その後該部分を該媒体で２回洗い、マイクロチューブ（媒体５００μｌ中５０μｌ、試験化合物を含む又は含まない）中に分配し、そして３７℃で攪拌しながらインキュベートする。２時間後、実験を遠心分離により中断する。該部分を溶解させ、超音波処理しそして１８３００ｇで１５分間４℃で遠心分離する。上澄み液中のタンパク質の濃度をロウリー法に基づいて市販のアッセー（ＢＣＡタンパク質アッセー、ピアース）により決定する。
前もって７０℃で１０分間変性したサンプルを４〜１２％ビス−トリス垂直ゲル上でＭＯＰＳ−ＳＤＳバッファーの存在下で分離し、ニトロセルロース膜に電気移送する。免疫標識化を、タウタンパク質のＳｅｒ３９６／４０４リン酸化エピトープを特定的に認識するモノクローナル抗体ＡＤ２を用いて実施する。免疫反応性タンパク質は、マウスＩｇＧに対して向けられ（ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｇａｉｎｓｔ）そしてペルオキシダーゼに結合した第２の抗体と化学発光性基質の添加により、目に見えるようにされる。得られたオートラジオグラムは最終的にＳｙｎｇｅｎｅ（ＧｅｎｅＧｎｏｍｅ，Ｏｚｙｍｅ）からの‘ＧｅｎｅＴｏｏｌｓ'ソフトウェアを使用して定量化して、ＩＣ50値を決定する。
式（Ｉ）の化合物は非常に有利な活性を示し、そして特にいくつかの化合物は１００μＭ未満のＩＣ50値を有する。
下記の実施例は本発明を限定することなく例示する。ＬＣ／ＭＳによる生成物の分析の条件は、ＬＣ部分についてはウォーターズアライアンス（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ）２６９５デバイス上にそして主要部分についてはウォーターズ−マイクロマス プラットフォーム（Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ）II上に生じさせた。
中間体生成物の製造：
６,７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：
ヒドラジン一水和物０.３２ｃｍ3を無水エタノール１０ｃｍ3中の２,３,４−トリフルオロベンゾニトリル０.４６ｃｍ3に加える。媒体を約７５℃で１７時間加熱し、次いで酢酸エチル１０ｃｍ3、テトラヒドロフラン５ｃｍ3、及び蒸留水５ｃｍ3を加える。有機相が沈降した後該相を分離し、蒸留水１０ｃｍ3、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｃｍ3で洗う。相が沈降した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２ｋＰａ；５０℃）下で濃縮乾固する。得られた残留物をアルゴン圧５０ｋＰａ下で、カラムシリカゲル（粒径４０〜６０μｍ；直径１.５ｃｍ）上で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（容量で５０／５０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、次に減圧（２ｋＰａ；４０℃）下で蒸発させる。乾燥（９０Ｐａ；４０℃）後、６,７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１００ｍｇが１８３℃で融解する白色固体の形態で得られる。
1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：５.５７（未分離の複合体：２Ｈ）；６.９３（ｍｔ：１Ｈ）；７.５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５−４.５及び１Ｈｚ：１Ｈ）；１２.０１（未分離の複合体：１Ｈ）。
Ｎ−（６,７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ブタンアミド：
塩化ブチリル０.６１ｃｍ3を、約３℃に冷却後にピリジン１５ｃｍ3中に前述の６,７
−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１ｇに加え、混合物を次に周囲温度に７６時間放置する。反応媒体を減圧（２ｋＰａ；４０℃）下で濃縮し、残留物を酢酸エチル２５ｃｍ3及び水２５ｃｍ3中に取る。有機相を蒸留水２５ｃｍ3そして次に飽和塩化ナトリウム水溶液２５ｃｍ3で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧（２ｋＰａ；４０℃）下で濃縮した後、得られた残留物をアルゴン圧５０ｋＰａ下で、シリカゲル（粒径４０〜６０μｍ；直径３ｃｍ）のカラム上で、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量で９８／２）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、次に減圧（２ｋＰａ；４０℃）下で蒸発させる。乾燥（９０Ｐａ；４０℃）後、Ｎ−（６,７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ブタンアミド５９６ｍｇが１９１℃で融解する白色固体の形態で得られる。
1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０.９７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ：３Ｈ）；１.６７（ｍｔ：２Ｈ）；２.４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；７.１０（ｍｔ：１Ｈ）；７.６３（ブロードｄｄ，Ｊ＝９及び４.５Ｈｚ：１Ｈ）；１０.４７（ブロードな未分離複合体：１Ｈ）；１３.３５（ブロードな未分離複合体：１Ｈ）。
Ｎ−［６,７−ジフルオロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ブタンアミド
ジメチルホルムアミド１８０ｃｍ3中の前に製造したＮ−（６,７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ブタンアミド１.１ｇの溶液を、ジメチルホルムアミド５０ｃｍ3中の、油中６０％の水素化ナトリウム１.６５ｇに３時間にわたって滴下する。反応媒体を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル２５０ｃｍ3及び水２００ｃｍ3中に取り出す；層の沈降後、有機層を分離し、水１５０ｃｍ3で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧（２ｋＰａ；５０℃）下で濃縮乾固する。粗製生成物をアルゴン圧５０ｋＰａ下で、シリカゲル（粒径４０〜６０μｍ；直径６ｃｍ）のカラム上で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（容量で８０／２０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧（２ｋＰａ；５０℃）下で蒸発させると、Ｎ−［６,７−ジフルオロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ブタンアミド７.３ｇが黄色油状物の形態で得られる。
1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：−０.０９（ｓ：９Ｈ）；０.８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；０.９６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ：３Ｈ）；１.６７（ｍｔ：２Ｈ）；２.４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３.５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；５.６６（ｓ：２Ｈ）；７.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１−９及び７Ｈｚ：１Ｈ）；７.６９（ブロードｄｄ，Ｊ＝９及び４.５Ｈｚ：１Ｈ）；１０.６０（未分離の複合体：１Ｈ）。
質量スペクトル：Ｍ＝３６９
Ｎ−［５−ブロモ−６,７−ジフルオロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ブタンアミド
クロロホルム３０ｃｍ3中の上記のＮ−［６,７−ジフルオロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ブタンアミド１ｇにピリジン０.８７ｃｍ3を加え、次いで臭素０.５６ｃｍ3を加え、混合物を一晩還流する。ジクロロメタン５０ｃｍ3及び１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｃｍ3を反応媒体に加える。１０分間攪拌後、不溶物を焼結漏斗上で濾過することにより除去し、有機相を蒸留水５０ｃｍ3及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｃｍ3で洗う。有機層を相の沈降により分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧（２ｋＰａ；４５℃）下で濃縮乾固する。粗製生成物１.１ｇをアルゴン圧５０ｋＰａ下で、シリカゲル（粒径４０〜６０μｍ；直径３ｃｍ）のカラム上で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（容量で９０／１０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧（２ｋＰａ；５０℃）下で蒸発させる。乾燥（９０Ｐａ；４５℃）後、Ｎ−［５−ブロモ−６,７−ジフルオロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ブタンアミド２３０ｍｇが無色油状物の形態で得られる。
1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：−０.０８（ｓ：９Ｈ）；０.８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；０.９６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ：３Ｈ）；１.６７（ｍｔ：２Ｈ）；２.４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３.５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；５.６６（ｓ：２Ｈ）；８.０８（ｄｄ，Ｊ＝６及び２Ｈｚ：１Ｈ）；１０.７２（未分離の複合体：１Ｈ）。
質量スペクトル：Ｍ＝４４７
Ｎ−［６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ブタンアミド
フェニルボロン酸４６９ｍｇ、水３０ｃｍ3中の炭酸ナトリウム７６０ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３７９ｍｇをジオキサン１５０ｃｍ3中の前に製造したＮ−［５−ブロモ−６,７−ジフルオロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ブタンアミド１.１５ｇに加え、混合物を４時間還流する。反応媒体を酢酸エチル１００ｃｍ3及び水７５ｃｍ3で希釈し、セライトを詰めた焼結漏斗を通して濾過する。層の沈降後、有機層を分離し、水７５ｃｍ3及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧（２ｋＰａ；５０℃）下で濃縮乾固して、粗製生成物２ｇを黒色油状物の形態で得る。粗製生成物をアルゴン圧５０ｋＰａ下で、シリカゲル（粒径４０〜６０μｍ；直径３.５ｃｍ）のカラム上で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（容量で８５／１５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧（２ｋＰａ；５０℃）下で蒸発させ、乾燥（９０Ｐａ；４５℃）して、Ｎ−［６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ブタンアミド１.１ｇを黄色油状物の形態で得る。
1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ ｄ６，δ（ｐｐｍ））：−０.０５（ｓ：９Ｈ）；０.８４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；０.９５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ：３Ｈ）；１.６６（ｍｔ：２Ｈ）；２.４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３.５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；５.６９（ｓ：２Ｈ）；７.４０〜７.６５（ｍｔ：５Ｈ）；７.８２（ブロードｄ，Ｊ＝７Ｈｚ：１Ｈ）；１０.６４（未分離の複合体：１Ｈ）。
質量スペクトル：Ｍ＝４４５
Ｎ−［６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ジメチルホルムアミド５０ｃｍ3中の上記のＮ−［６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ブタンアミド１.６ｇにエタノールアミン１.１ｃｍ3及び次に炭酸カリウム１.５０ｇを加え、混合物を１週間還流する。反応媒体を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル１５０ｃｍ3及び水７５ｃｍ3中に取り出す。層の沈降後、有機層を分離し、水７５ｃｍ3及び食塩水５０ｃｍ3で引き続き洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧（２ｋＰａ；５０℃）下で濃縮乾固する。得られた粗製油状物をアルゴン圧５０ｋＰａ下で、シリカゲル（粒径４０〜６０μｍ；直径４ｃｍ）のカラム上で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（容量で８０／２０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧（２ｋＰａ；５０℃）下で蒸発させる。乾燥（９０Ｐａ；４５℃）後、６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン０.３２ｇを得る。
６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：
メタノール１５ｍｌ中の６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン６６１ｍｇに２Ｎ ＨＣｌ１.１ｍｌを加える。反応物をマイクロ波に１４０℃で３分間付す。飽和ＫＨ2ＰＯ4溶液を用いての加水分解及び塩化メチレンでの抽出後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ上でクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル）を行って、６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン３１４ｍｇを得る。
実施例１：ピペリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド
ステップ１
塩化メチレン８ｍｌ中の（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン化合物３８７.８ｍｇにピリジン１３１μｌ及びクロロギ酸エチル１５４μｌを引き続き加える。７５分後に反応は完了する。加水分解、抽出及び蒸発後、粗製（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−カルバミン酸エチルエステル８４０ｍｇが得られる。
ステップ２
トリフルオロトルエン２.５ｍｌ中の粗製（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−カルバミン酸エチル１６１ｍｇにピペリジン１８４ｍｇを加え、反応をマイクロ波下で２００℃で２０分間行う。分取ＬＣ／ＭＳ（アセトニトリル／ｐＨ９バッファ）による精製後、ピペリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド８０ｍｇが得られる。
ステップ３
メタノール２.５ｍｌ中のピペリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド８０ｍｇを２Ｎ ＨＣｌ ０.８２ｍｌで還流下で１時間処理する。蒸発及び分取ＬＣ／ＭＳ（アセトニトリル／ｐＨ９バッファ）による精製後、ピペリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド１１ｍｇが得られる。
質量スペクトル：保持時間３.９９；３５７＝［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１.５０（ｍ，４Ｈ）；１.５８（ｍ，２Ｈ）；３.４５（ｍ，４Ｈ）；７.４２（ｍ，１Ｈ）；７.５１（ｍ，５Ｈ）；９.１６（ｓ，１Ｈ）；１３.２０（ｂｓ，１Ｈ）
実施例２：ピロリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド
ステップ１
トリフルオロトルエン２.５ｍｌ中の（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−カルバミン酸エチルエステル１６１ｍｇにピロリジン１５４ｍｇを加え、反応をマイクロ波下で２００℃で２０分間行う。生成物をシリカのカラム上で精製して、ピロリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド７５ｍｇを得る。
ステップ２
メタノール３ｍｌ中のピロリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド７５ｍｌを２Ｎ ＨＣｌ ０.８２ｍｌで還流下で１時間処理する。蒸発及び分取ＬＣ／ＭＳ（アセトニトリル／ｐＨ９バッファ）による精製後、ピロリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド３６ｍｇを得る。
質量スペクトル：保持時間３.７２分；３４３＝［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１.８６（ｍ，４Ｈ）；３.４０（ｍ，４Ｈ）；７.４２（ｍ，１Ｈ）；７.４５〜７.５４（ｍ，４Ｈ）；７.６３（ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；８.８４（ｓ，１Ｈ）；１３.２０（ｂｓ，１Ｈ）
実施例３：実施例２に従い、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミンから出発して、１−（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］尿素を得る。
1Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１.９２（ｍ，２Ｈ）；２.８２（ｓ，３Ｈ）；３.０１〜３.７５（ｍ，部分的にマスクされている，１２Ｈ）；７.４３（ｍ，１Ｈ）；７.４７〜７.５６（ｍ，４Ｈ）；７.７１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；８.０５（ｄｄ，Ｊ＝１.５−７Ｈｚ，１Ｈ）；９.６１（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：保持時間２.５７分；４２９＝［Ｍ＋Ｈ］+
本発明の薬学的組成物は、純粋な状態の、又は不活性若しくは生理学的に活性であることができる他の薬学的に両立性の生成物と組み合わさった組成物の形態の、式（Ｉ）の化合物又はかかる化合物の塩から構成される。本発明の医薬は経口的、非経口的、直腸的又は局部的に使用することができる。
経口投与用の固体組成物として、錠剤、ピル、（硬質ゼラチンカプセル、カシューの）粉剤又は粒剤を使用し得る。これらの組成物において、本発明の活性主成分は１種又はそれ以上の澱粉、セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカのような不活性希釈剤とアルゴン流の下で混合される。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば１種又はそれ以上の、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤滑剤、着色剤、被覆剤（糖衣剤）又は艶出し剤を含むことができる。
経口投与用の液体組成物として、水、エタノール、グリセリン、植物油若しくは流動パラフィンのような不活性希釈剤を含む薬学的に許容される溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ及びエリキシルを使用し得る。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤化、甘味、増粘、風味又は安定化生成物を含むことができる。
非経口投与用の殺菌組成物は好ましくは水性若しくは非水性の形態の溶液、懸濁液又は乳濁液であることができる。溶媒又はベヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、又はその他の適当な有機溶媒を使用し得る。これらの組成物はまた補助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤を含むことができる。殺菌はいくつかの方法で実施することができ、例えば無菌の濾過、組成物に殺菌剤の添加、照射又は加熱により実施することができる。それらはまた殺菌固体組成物の形態で製造して、使用時に殺菌水又は他の注入可能な殺菌媒体に溶解することができる。
直腸投与用の組成物は、活性製品に加えて、ココアバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールのような賦形剤を含む座薬又は直腸用カプセルである。
局部投与用の組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼剤、うがい薬、点鼻薬又はエアゾールであることができる。
本発明の主題は、式（Ｉ）のアミノインダゾール化合物及びそれらの薬学的許容塩、及びキナーゼの異常な活性から生じ得る疾病、例えば神経変性疾患に関連する疾病、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭及び背骨の外傷及び末梢神経障害、肥満、代謝性疾患、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、免疫不全及び癌、を予防及び
治療することを意図した薬学的組成物の製造へのそれらの使用である。
異常なキナーゼ活性として、ＰＩ３Ｋ、ＡｋＴ又はＧＳＫ３ベータの活性、ＣＤＫの活性等を述べることができる。
ヒトの治療において、本発明の化合物は、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、発作、頭及び背骨の外傷及び末梢神経障害、肥満、代謝性疾患、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、免疫不全及び癌の治療及び／又は予防に特に有用である。
投与量は所望する効果、治療の継続期間及び使用する投与経路に依存する。投与量は一般に経口で成人に対して１日当たり５ｍｇから１０００ｍｇの間であり、単位用量は活性物質１ｍｇから２５０ｍｇである。
一般に、医者は年齢、体重及び治療する対象に特定の他の要因に従って適当な投与量を決定するであろう。
下記の実施例は本発明の組成物を例示する。
実施例Ａ
活性製品５０ｍｇの用量を有し、下記の組成を有する硬質ゼラチンカプセルを通常の技法に従って製造する：
式（Ｉ）の化合物 ５０ｍｇ
セルロース １８ｍｇ
ラクトース ５５ｍｇ
コロイド状シリカ １ｍｇ
カルボキシルメチル澱粉ナトリウム １０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
実施例Ｂ
活性製品５０ｍｇの用量を有し、下記の組成を有する錠剤を通常の技法に従って製造する：
式（Ｉ）の化合物 ５０ｍｇ
ラクトース １０４ｍｇ
セルロース ４０ｍｇ
ポリビドン １０ｍｇ
カルボキシルメチル澱粉ナトリウム ２２ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
コロイド状シリカ ２ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン及び酸化チタン（７２／３.５／２４.５）の混合物被覆錠剤１錠が２４５ｍｇとなる量
実施例Ｃ
活性製品１０ｍｇを含み、下記の組成を有する注射剤を製造する：
式（Ｉ）の化合物 １０ｍｇ
安息香酸 ８０ｍｇ
ベンジルアルコール ０.０６ｍｌ
安息香酸ナトリウム ８０ｍｇ
９５％エタノール ０.４ｍｌ
水酸化ナトリウム ２４ｍｇ
プロピレングリコール １.６ｍｌ
水 ４ｍｌとなる量
本発明はまた、タウタンパク質のリン酸化反応が関係する病気を、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的許容塩の投与により予防及び治療する方法に関する。

Claims (5)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004764168
    ［式中、
    Ｒ３はＣＯＮＲ１Ｒ２であり；
    Ｒ５はフェニルであり；
    Ｒ６及びＲ７はハロゲンであり；
    Ｒ１及びＲ２は互いに独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；該基は未置換または１つの複素環で置換され；
    Ｒ１及びＲ２は５−又は６−員環を形成することができる］
    の化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、その互変異性体、ならびにその薬学的に許容される塩。
  2. 下記の化合物：
    ピペリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミド
    ピロリジン−１−カルボン酸（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミド
    から選ばれる請求項１記載の化合物、その互変異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、ＯＣＮＲ１及びＲ３がＨである式（Ｉ）の誘導体からテトラヒドロフラン中で該化合物を製造し、そして得られた生成物を場合によっては薬学的に許容される塩に変換する製造法。
  4. 請求項１〜３に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための中間生成物としての下記の化合物：
    Ｎ−［６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ブタンアミド
    ６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
    ６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン。
  5. １−（６,７−ジフルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−［
    ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］尿素
    である化合物、その互変異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
JP2005512867A 2002-12-12 2003-09-03 アミノインダゾール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 Expired - Fee Related JP4764168B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0215720 2002-12-12
FR0215720A FR2848554A1 (fr) 2002-12-12 2002-12-12 Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US44463003P 2003-02-04 2003-02-04
US60/444,630 2003-02-04
PCT/FR2003/002634 WO2004062662A1 (fr) 2002-12-12 2003-09-03 Derives d'aminoindazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de kinases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2006516266A JP2006516266A (ja) 2006-06-29
JP2006516266A5 JP2006516266A5 (ja) 2006-10-19
JP4764168B2 true JP4764168B2 (ja) 2011-08-31

Family

ID=32338720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005512867A Expired - Fee Related JP4764168B2 (ja) 2002-12-12 2003-09-03 アミノインダゾール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JP4764168B2 (ja)
CN (2) CN1713909A (ja)
AR (1) AR041132A1 (ja)
AT (1) ATE520399T1 (ja)
FR (1) FR2848554A1 (ja)
ME (1) MEP25308A (ja)
MY (1) MY138085A (ja)
PE (2) PE20091629A1 (ja)
RS (1) RS20050421A (ja)
TW (1) TWI345561B (ja)
ZA (1) ZA200504681B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
DE102007022565A1 (de) 2007-05-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
SI2401270T1 (sl) * 2009-02-26 2014-01-31 Glaxo Group Limited Pirazolni derivati, uporabljeni kot CCR4 receptorski antagonisti
KR102588426B1 (ko) * 2015-06-15 2023-10-13 유비이 가부시키가이샤 치환 디히드로피롤로피라졸 유도체
CN115260165B (zh) * 2021-04-29 2024-08-06 中国科学院上海药物研究所 苯并含氮五元杂环化合物及其合成和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51143010A (en) * 1975-06-04 1976-12-09 Kao Corp Stable bleaching detergent composition
WO2002022601A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002074388A1 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Icagen, Inc. Bisarylamines as potassium channel openers
WO2003028720A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-10 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003078403A2 (fr) * 2002-03-11 2003-09-25 Aventis Pharma S.A. Derives d’aminoindazoles comme inhibiteurs de proteine-kinase
WO2004022544A1 (fr) * 2002-09-05 2004-03-18 Aventis Pharma S.A. Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51143010A (en) * 1975-06-04 1976-12-09 Kao Corp Stable bleaching detergent composition
WO2002022601A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002074388A1 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Icagen, Inc. Bisarylamines as potassium channel openers
WO2003028720A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-10 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003078403A2 (fr) * 2002-03-11 2003-09-25 Aventis Pharma S.A. Derives d’aminoindazoles comme inhibiteurs de proteine-kinase
WO2004022544A1 (fr) * 2002-09-05 2004-03-18 Aventis Pharma S.A. Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
CN1713909A (zh) 2005-12-28
MEP25308A (en) 2010-06-10
AR041132A1 (es) 2005-05-04
MY138085A (en) 2009-04-30
ZA200504681B (en) 2006-08-30
RS20050421A (en) 2007-08-03
TWI345561B (en) 2011-07-21
FR2848554A1 (fr) 2004-06-18
ATE520399T1 (de) 2011-09-15
TW200422293A (en) 2004-11-01
JP2006516266A (ja) 2006-06-29
PE20040996A1 (es) 2005-01-28
PE20091629A1 (es) 2009-11-16
CN101979382A (zh) 2011-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7407981B2 (en) Aminoindazole derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions including them
JP5171918B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なアミノインダゾール誘導体を合成するための中間体化合物
RU2345070C2 (ru) Производные аминоиндазолов в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
CN1794988B (zh) 用于治疗血管渗透性过高疾病的组合物
JP4764168B2 (ja) アミノインダゾール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
TWI353978B (en) Novel aminoindazole derivatives as medicaments and

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060830

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060830

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100518

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100818

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101116

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110216

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110223

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110328

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110422

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110517

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110610

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140617

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees