JP4630665B2 - 2,3−ベンゾジアゼピンによる基底核関連運動障害の治療 - Google Patents
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Description
ジスキネジーは、異常な不随意運動障害である。異常な運動は、舞踏病(顔面、腕、脚または体幹に影響を及ぼす不随意の、急速で、不規則な、痙攣的運動)、バリスム(舞踏病に類似しているが、より激しく強硬な性質の不随意運動)、ジストニー(通常、捻転および反復性運動または異常な姿勢もしくは体位を生み出す持続性筋収縮)またはアテト−シス(特に手において重篤な、反復性不随意の、ゆっくりとした、曲がりくねった、身もだえするような運動)として現れる。
ジスキネジーを生じる1つの一般的手段は、パ−キンソニズムまたはその他の基底核関連運動障害に対するド−パミン置換療法の副作用である。パ−キンソニズムは、運動の緩慢さ(運動緩徐)、硬直および/または振せんを特徴とする症状の症候群である。パ−キンソン症候群は、様々な身体状態において見られるが、最も通例には、突発性パ−キンソニズム(すなわち、パ−キンソン病)において最も一般的であるが、統合失調症、毒/薬物への曝露および頭部傷害などの治療に付随して起こる場合もある。パ−キンソン病において、一次的病変は、黒質緻密部のアミン作用性ニュ−ロンの変性である。
もう1つのジスキネジーの一般的原因は、遅発性ジスキネジーとして知られる、神経遮断薬による精神病の治療である。
ジスキネジーの発現を予防する、および/または治療する作用薬を開発するために多くの試みがなされてきたが、このような試みはある程度の成功しかおさめていない。したがって、ジスキネジーを治療することができる方法の開発が必要とされている。
R1は、C1−6アルキルまたは水素;
R2は、C1−6アルコキシ、水素、ヒドロキシルまたはハロゲン;および
R3は、C1−6アルコキシ、水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
で示される化合物を用いるジスキネジーの治療に関する。
R2がアルコキシ基である場合、R2がC1−3アルコキシであるのが好ましく、C1アルコキシ(メトキシ)が最も好ましい。
R3がアルコキシ基である場合、R3がC1−3アルコキシであるのが好ましく、C1アルコキシ(メトキシ)が最も好ましい。
式(I)で示される化合物が、トフィソパムであるのが最も好ましい。
本発明の第2の態様は、治療有効量の一般式(I)で示される化合物および医薬的に許容しうるビヒクルを含むジスキネジーの治療用の組成物を提供する。
本発明の第3の態様は、治療を必要とするヒトまたは動物に治療有効量の一般式(I)で示される化合物を投与することを含むジスキネジーの治療方法を提供する。
本発明の第4の態様は、ジスキネジーの治療用医薬の製造のための、一般式(I)で示されるリガンドで受容体の活性を調節する作用薬の使用を提供する。
「ジスキネジー」は、基底核として知られる脳領域の障害に関連する異常な不随意運動を意味する。ジスキネジーは、パ−キンソン病(最も一般的な基底核疾患)の治療の合併症として起こる「レボドパ誘発性ジスキネジー」である。ジスキネジーは、身体的に、舞踏病およびジストニーという2種類の形態で現れる。舞踏病は、身体の一部分から別の部分へと流れるように移る不随意の、継続的な、無意味な、突然の、急速な、短時間の、非持続的な、不規則な運動からなる。ジストニーは、ねじれおよび反復運動または異常な姿勢を引き起こす持続的な筋肉の収縮を意味する。
(i)外因性2,3−ベンゾジアゼピン受容体リガンド;
(ii)内因性2,3−ベンゾジアゼピン受容体リガンドの合成を増進させる化合物;
(iii)内因性2,3−ベンゾジアゼピン受容体リガンドの放出を増進させる化合物;
(iv)内因性2,3−ベンゾジアゼピン受容体アゴニストの不活性化または代謝の速度を遮断する化合物;および
(v)2,3−ベンゾジアゼピン受容体の発現および/または転写を促進/増加させる化合物。
該化合物(およびそれを含む組成物または医薬)を用いて、多くのタイプのジスキネジーを治療することができる。たとえば、該化合物を用いてハンチントン病に関連するジスキネジー、特発性捻転ジストニー、遅発性ジスキネジーまたはパ−キンソン病におけるオフ−ジストニーを治療することができ、特に、パ−キンソニズム(たとえば、突発性パ−キンソン病、脳炎後のパ−キンソニズムまたは頭部傷害に起因するパ−キンソニズム)などの運動障害、統合失調症の治療、薬物中毒、マンガン中毒などに関連するジスキネジーを治療することができる。
該化合物は、多動性活動(たとえば、ツレット症候群または注意欠陥多動性障害(ADHD))として現れるジスキネジーの治療にも用いることができる。
本発明化合物は、存在するジスキネジーの治療に用いることができるが、予防的処置が医療的に必要であると見なされる場合に用いることもできる。たとえば、L-DOPA療法を開始することが必要であると見なされ、ジスキネジーが発現するおそれがある場合である。
(a)パーキンソン病などのパーキンソニズムの治療に使用される治療薬(たとえば、L-DOPA、クロロ−APB、アモルフィン、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、ブロモクリプチン、リスリドまたはペルゴリドなど)
(b)ジスキネジーの治療に使用される他の治療薬(たとえば、非選択的δまたはμ−オピオイド受容体アンタゴニスト、α2−アドレノ受容体アンタゴニスト、カンナビノイドCB1−アンタゴニスト、ヒスタミンH3アゴニスト、mGLuRアンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、Gpi損傷/脳深部電気刺激法など)
(c)統合失調症、精神病などの治療のための神経遮断薬として使用される治療薬(たとえば、ドーパミン受容体アンタゴニスト特性をもつ作用薬、ハロペリドール、クロザピン、フルフェナジンおよびスルピリドなど)
といったような治療薬と組み合わせることができる。
フェノチアジン誘導体であるクロルプロマジン・塩酸塩は、化学式2−クロロ−10−[3(−ジメチルアミノ)プロピル]フェノチアジン・一塩酸塩である。クロルプロマジン・塩酸塩は、分子式:C17H19ClN2S・HClおよび分子量355.33である。
SEROQUEL(登録商標)(フマル酸クエチアピン)は、新規化学種であるジベンゾチアゼピン誘導体に属する抗精神病薬である。フマル酸クエチアピンの化学名は、2−[2−(4−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル−1−ピペラジニル)エトキシ]−エタノール・フマル酸(2:1)(塩)である。フマル酸クエチアピンは、フマル酸塩として錠剤で存在する。すべての用量および錠剤含量は、フマル酸塩としてではなく、塩基のミリグラムとして表される。フマル酸クエチアピンは、分子式C42H50N6O4S2・C4H4O4および分子量883.11(フマル酸塩)である。
クロザピンの化学名は、8−クロロ−11−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピンである。クロザピンは、三環式ジベンゾジアゼピン誘導体である非定型抗精神病薬である。クロザピンは、「CLOZARIL(登録商標)」と命名された固形である。クロザピンは、分子量326.83および分子式C18H19ClN4である。
メトクロプラミド・塩酸塩は、白色結晶性、無臭物質であり、水に溶けやすい。メトクロプラミドの化学名は、4−アミノ−5−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド・一塩酸塩・一水和物である。メトクロプラミドの分子量は、354.3である。
フルフェナジン・塩酸塩は、統合失調症の統御を目的としたトリフルオロ−メチルフェノチアジン誘導体である。フルフェナジンの化学名は、4−[3−[2−(トリフルオロメチル)フェノチアジン−10−イル]プロピル]−1−ピペラジンエタノール・二塩酸塩である。フルフェナジンの分子式は、C22H26F3N3OS・2HClであり、分子量は、510.44である。
一般式(I)で示される化合物は、大脳内、大脳室内または鞘内デリバリーという手段によって中枢神経投与することもできる。
本発明組成物は、一般式(I)で示される化合物の経皮デリバリーのために皮膚に適用しうるパッチに組み込まれる場合に特に有用である。
必要とされる化合物の量は、生物学的活性ならびに投与モード、使用する化合物の物理化学的特性および該化合物が、単剤療法で用いられるか、あるいは組み合わせ療法でもちいられるかどうかによって変わるバイオアベイラビリティによって決定されることが理解されるであろう。投与頻度は、上記ファクターおよび特に治療される患者における化合物の半減期によっても影響される。
投与される最適用量は、当業者によって決定され、使用する特定の化合物、製剤の有効成分含量、投与モードおよび疾患状態の進行に応じて変化する。患者の年齢、体重、性別、食事および投与時間などの治療される特定の患者に応じて変化するさらなるファクターにより、用量を調節する必要性がもたらされる。
一般に、運動障害の治療には、用いる特定の化合物に応じて、0.01μg/体重kg〜1.0g/体重kgの1日用量で一般式(I)で示される化合物を用いることができ、0.01mg/体重kg〜100mg/体重kgの1日用量がより好ましい。
当然のことながら、必要な用量は、投与経路によっても影響を受ける。トフィソスパムを静脈内投与する場合、0.1〜10mg/kgが好ましい用量であり、さらに多い用量(たとえば、5〜15mg/kg)が適当な経口用量である。
さらなる例示であるが、ギリソパムまたはネリソパムの適当な用量は、0.5〜30mg/kgが好ましい。
さらなる態様において、ビヒクルは液体であり、組成物は溶液である。もう一つの態様において、ビヒクルは固体であり、組成物は錠剤である。されに別の態様において、ビヒクルはゲルであり、組成物は座剤である。
投与前に、一般式(I)で示される化合物を医薬的に許容しうるビヒクルと合わせるのが好ましい。
本発明は、治療有効量の一般式(I)で示される化合物および医薬的に許容しうるビヒクルを組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明において、「治療有効量」は、本発明化合物が有効である疾患に苦しむ患者に投与する場合に、疾患の減少、寛解または退縮を引き起こす化合物または組成物の量である。「患者」は、脊椎動物、哺乳動物、家畜またはヒトである。
本発明の実施において、「医薬的に許容しうるビヒクル」は、医薬組成物の製剤において有用な当業者に公知の生理学的ビヒクルのいずれかである。
固体ビヒクルは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても働く1つ以上の物質を含むことができる;固体ビヒクルは、カプセル化物質であることもできる。散剤において、ビヒクルは微粉化した有効成分と混合される微粉化した固体である。錠剤において、有効成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有するビヒクルと混合され、所望の形および大きさに圧縮される。散剤および錠剤が99%以下の有効成分を含むのが好ましい。適当な固体ビヒクルとして、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物は、他の溶質または懸濁化剤(たとえば、溶液を等張性にするのに十分な生理食塩水またはグルコース)、胆汁酸塩、アラビアゴム、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート80(ソルビトールのオレイン酸エステルおよびエチレンオキシドとのその無水コポリマー)などを含む滅菌溶液または懸濁液の剤形において経口で投与することができる。
本発明化合物は、投与前に、医薬的に許容しうるビヒクルおよび他の治療有効成分と組み合わせてもよい。他の治療有効成分は、パーキンソニズム(パーキンソン病など)の治療のためのものであってよい。
本発明のもう1つの態様において、本発明化合物は、投与前に、医薬的に許容しうるビヒクルおよびもう1つの治療有効作用薬(ここで、このような作用薬は、精神病の治療に用いられる抗精神病薬である)と組み合わせることができる。
本発明の態様を、添付図面を参照して実施例により説明する。
L-DOPA誘発性ジスキネジーにおけるトフィソパムの効果を評価した。
1.1.方法
1.1.1 パーキンソン病のMPTP障害マーモセットモデルの作成
5日間連続して2mg/kgのMPTPを皮下注射することによって、マーモセット(Callithrix jacchus:コモンマーモセット)(マンチェスター・ユニバーシティにてクローズドコロニー内で飼育)をパーキンソン病にした。パーキンソニズムが安定するまで、マーモセットを最低でも10週間回復させた。セクション1.1.2に記載した評価基準を用いて、MPTP処置前後の活動および運動能力障害の度合いを評価した。次いで、ジスキネジー誘発を準備するために動物をL-DOPAで少なくとも3週間処置した。
以下の評価基準を用いて行動を評価した。
(a)活動性−5分ごとに受動赤外線センサーによって評価される動物の運動活動の測定。この測定は、ジスキネジーを含む動物のすべての動きを評価する。
(b)パーキンソン性運動能力障害−以下の評価基準に基づくノンパラメトリック測定:
可動性スコア:0=全く運動せず;1=ケージの床における頭の運動;2=ケージの床における移動なしの手足の運動;3=ケージの壁または止まり木における頭または胴体の運動;4=ケージの壁または止まり木における移動なしの手足の運動;5=ケージの床における歩き回りまたは床におけるホッパーから食べる動作;6=ケージの床におけるホッピング;7=ケージの壁または止まり木へのクライミング;8=ケージの壁または止まり木に沿っての登り降り;9=ケージの壁/止まり木/屋根の間における、広範囲の手足の動作および活動を用いたランニング、ジャンピング、クライミング。
(c)ジスキネジー−以下の評価基準に基づくノンパラメトリック測定:
ジスキネジースコア:0=なし;1=軽度、束の間;2=中程度、正常な行動を妨げない;3=著しい、時々正常な行動を妨げる;4=重篤、継続的、正常な行動と入れ替わる。
処置に対してブラインドな観察者によるビデオ記録のpost-hoc分析によって、行動試験を30分毎に4時間評価した。
マーモセットは、表1に記載したようなすべての処置を受けた。処置は、すべてのマーモセットが毎日処置の1つを受けるように無作為化した。処置間のウォッシュアウトは少なくとも48時間とった。
図1、2および3は、パーキンソン病のMTPT障害マーモセットモデルにおけるL-DOPA誘発性活動カウントに対するトフィソパム処置の効果を示す(方法1.1.2a参照)。
図4および5は、2つの実験の結果を示す。図は、トフィソパム(5−20mg/kg)が、L-DOPAの抗パーキンソン病作用に影響を及ぼすことなく(方法1.1.2bを参照)、L-DOPA誘発性ジスキネジーの重篤度を減少させること(方法1.1.2cを参照)を実証する。
これらのデータは、一般式(I)で示される化合物が、L-DOPA誘発性ジスキネジーの重篤度において用量依存性減少を引き起こすことを実証する。特に、図4および5は、本発明化合物が、L-DOPAの抗パーキンソン病作用に有害な影響を及ぼすことなく、ジスキネジーを減少させるという利点を有することを示す。したがって、パーキンソニズム自体の治療に有用であることが示唆されている先行技術のベンゾジアゼピン化合物とは異なって、本発明化合物は、ジスキネジーの調節にとって特に有用である。
MPTP障害霊長類は、パーキンソン病の“ゴールドスタンダード”臨床前モデルである。したがって、これらのデータから、パーキンソン病患者におけるL-DOPA誘発性ジスキネジーおよび他のジスキネジーの治療において本発明化合物に有利な治療効果があることが強く予測される。
Claims (7)
- 式(I)で示される化合物が、トフィソパムである請求項2に記載の使用。
- ドーパミン置換療法薬の副作用として生じるジスキネジーの治療のための請求項1〜3のいずれか1つに記載の使用。
- ドーパミン置換療法薬が、ドーパミン前駆体である請求項4に記載の使用。
- ドーパミン置換療法薬が、ドーパミン受容体アゴニストである請求項4に記載の使用。
- ドーパミン置換療法薬が、L-DOPAである請求項4に記載の使用。
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