JP4623483B2 - ｓＰＬＡ２阻害作用を有するピロロトリアジン誘導体 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、ｓＰＬＡ_２媒介性脂肪酸遊離の阻害に有効なピロロトリアジン誘導体に関する。
背景技術
ｓＰＬＡ_２（分泌型ホスホリパーゼＡ_２）は膜のリン脂質を加水分解する酵素であり、その際生成されるアラキドン酸を出発物質とする、いわゆるアラキドン酸カスケードを支配する律速酵素であると考えられている。さらにリン脂質の加水分解の際、副生してくるリゾリン脂質は、循環器系疾患の重要なメディエーターとして知られている。従って、アラキドン酸カスケードやリゾリン脂質の過度の働きを平常化するには、ｓＰＬＡ_２媒介性脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離を阻害する化合物、即ちｓＰＬＡ_２の活性またはその産生を阻害する化合物の開発が重要となる。このような化合物は敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等のようなｓＰＬＡ_２の過剰生成によって誘発および／または持続する状態の一般的治療において有用である。ｓＰＬＡ_２の病態への関与はきわめて多岐にわたると考られ、しかもその作用は強力である。
ｓＰＬＡ_２阻害剤に関しては、ＥＰ−６２０２１４（特開平７−０１０８３８、ＵＳ−５５７８６３４）、ＥＰ−６２０２１５（特開平７−０２５８５０、ＵＳ−５６８４０３４）、ＥＰ−６７５１１０（特開平７−２８５９３３、ＵＳ−５６５４３２６）、ＷＯ９６／０３１２０（特開平１０−５０５３３６）、ＷＯ９６／０３３７６（特開平１０−５０３２０８、ＵＳ−５６４１８００）、ＷＯ９６／０３３８３（特開平１０−５０５５８４）、ＷＯ９７／２１６６４（ＥＰ−７７９２７１）、ＷＯ９７／２１７１６（ＥＰ−７７９２７３）、ＷＯ９８／１８４６４（ＥＰ８３９８０６）、ＷＯ９８／２４４３７（ＥＰ８４６６８７）、ＷＯ９８／２４７５６、ＷＯ９８／２４７９４、ＷＯ９８／２５６０９、ＷＯ９９／５１６０５、ＷＯ９９／５９９９９等に記載の化合物、パラブロモフェナシルブロマイド、メパクリン、マノアライド、チエロシンＡ_１等が知られている。
発明の開示
本発明は、ｓＰＬＡ_２阻害作用を有し、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞の治療剤として有用なピロロトリアジン誘導体を提供する。
本発明は、Ｉ）、一般式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は（ａ）Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環基、または複素環基、（ｂ）１またはそれ以上、それぞれ独立して、非妨害性置換基から選択される基によって置換された（ａ）で示した基、または（ｃ）−（Ｌ^１）−Ｒ^５（式中、Ｌ^１は水素原子、窒素原子、炭素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜１８原子の２価の連結基、Ｒ^５は（ａ）または（ｂ）から選択される基）；
Ｒ^２は、水素原子または非水素原子を１〜４原子含む基；
Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲン；Ｇ^１およびＧ^２はそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；
Ｇ^３は−ＮＨ_２または−ＮＨＮＨ_２）で表わされる基；
Ｒ^３は、−（Ｌ^２）−（酸性基）（式中、Ｌ^２は酸性基との連結基を示し、酸性基との連結基の長さは１〜５である）；
Ｒ^４は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、またはアラルキル］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
詳しくは以下に示すＩＩ）〜ＸＶＩＩ）に関する。
ＩＩ）一般式（ＩＩ）：

［Ｒ^８は、−（ＣＨ_２）ｍ−Ｒ^１２（ｍは１〜６の整数、Ｒ^１２は（ｄ）式：

（式中、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑ、およびｔはそれぞれ独立して０〜２の整数、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、複素環基、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄原子、Ｌ^３は−（ＣＨ_２）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、ｖは０〜２の整数、βは−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−、γは酸素原子または硫黄原子、ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数、ｇは０〜２の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数）で表わされる基、または（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、およびハロゲンからなる群から選択される１もしくは２以上の置換基で置換された（ｄ）の構成要素）から選択される基；
Ｒ^９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルチオ；
Ｒ^１０は、−（Ｌ^４）−Ｒ^１５（式中、Ｌ^４は式：

（式中、Ｍは−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１８）−、または−Ｓ−；Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、またはハロゲン、Ｒ^１８は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）；
Ｒ^１５は、式：

（式中、Ｒ^１９は水素原子、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｒ^２０はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ１０アルキル；ｈは１〜８の整数）；
Ｒ^１１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ_２）ｚ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシＣ１−Ｃ８アルキル、アリールチオ、アリールチオＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^２１）（式中、Ｒ^２１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、ホルミル、アミノ、アミジノ、ハロゲン、カルボキシ、−（ＣＨ_２）ｚ−ＣＯＯＨ（式中、ｚは１〜８の整数）、シアノ、シアノグアニジル、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、もしくは−ＳＯ_３Ｈから選択される非妨害性置換基；および、
Ｒ^Ｂは式：

（式中、Ｚは−ＮＨ_２または−ＮＨＮＨ_２）で表わされる基］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ^１３および複数個のＲ^１４はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ^１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
βにおける−ＣＨ_２−および−（ＣＨ_２）_２−は、Ｒ^１３で置換されていてもよい。
ＩＩＩ）Ｒ^１およびＲ^８が式：

（式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ｂ、ｄ、ｆ、ｇ、ｐ、ｒ、ｕ、ｗ、α、β、およびγは前記と同意義；Ｌ^５は単結合、−ＣＨ_２−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−）で示されるＩ）またはＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ^１３および複数個のＲ^１４はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ^１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
βにおける−ＣＨ_２−および−（ＣＨ_２）_２−は、Ｒ^１３で置換されていてもよい。
ＩＶ）Ｒ^２およびＲ^９がＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであるＩ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｖ）Ｌ^２およびＬ^４が−Ｏ−ＣＨ_２−であるＩ）〜ＩＶ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩ）一般式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^２２は式：

（式中、Ｌ^５は単結合、−ＣＨ_２−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−；Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、複素環基、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基；ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数、ｇは０〜２の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数；αは酸素原子または硫黄原子；βは−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−；およびγは酸素原子または硫黄原子）で表わされる基；
Ｒ^２３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキル；
Ｌ^６は、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｎ（Ｒ^２６）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、または−Ｏ−ＣＨ（（ＣＨ_２）_２Ｐｈ）−（式中、Ｒ^２６は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｐｈはフェニル）；
Ｒ^２４は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２；
Ｒ^２５は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシＣ１−Ｃ８アルキル、アリールチオ、アリールチオＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、炭素環基、または複素環基；
およびＲ^Ｂは式：

（式中、Ｚは−ＮＨ_２または−ＮＨＮＨ_２）で表わされる基］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ^１３および複数個のＲ^１４はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ^１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
βにおける−ＣＨ_２−および−（ＣＨ_２）_２−は、Ｒ^１３で置換されていてもよい。
ＶＩＩ）一般式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^２２は式：

（式中、Ｌ^５は単結合、−ＣＨ_２−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−；Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、複素環基、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基；ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数、ｇは０〜２の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数；αは酸素原子または硫黄原子；βは−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−；およびγは酸素原子または硫黄原子）で表わされる基；
Ｒ^２３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキル；
Ｒ^２５は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシＣ１−Ｃ８アルキル、アリールチオ、アリールチオＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、炭素環基、または複素環基；
Ｒ^Ｂは式：

（式中、Ｚは−ＮＨ_２または−ＮＨＮＨ_２）で表わされる基；
およびｋは１〜３の整数］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ^１３および複数個のＲ^１４はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ^１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
βにおける−ＣＨ_２−および−（ＣＨ_２）_２−は、Ｒ^１３で置換されていてもよい。
ＶＩＩＩ）Ｌ^６が−Ｏ−ＣＨ_２−であるＶＩ）に記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＩＸ）Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが−ＣＯＣＯＮＨ_２であるＩ）〜ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｘ）Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２であるＩ）〜ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＸＩ）Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが−ＣＨ_２ＣＯＮＨＮＨ_２であるＩ）〜ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＸＩＩ）エステル型のプロドラッグであるＩ）〜ＸＩ）のいずれかに記載のプロドラッグ。
ＸＩＩＩ）Ｉ）〜ＸＩＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
ＸＩＶ）ｓＰＬＡ_２阻害剤であるＸＩＩＩ）記載の医薬組成物。
ＸＶ）炎症性疾患の治療または予防剤であるＸＩＩＩ）記載の医薬組成物。
ＸＶＩ）炎症性疾患を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＶＩＩ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−テトラデカニル、ｎ−ペンタデカニル、ｎ−ヘキサデカニル、ｎ−ヘプタデカニル、ｎ−オクタデカニル、ｎ−ノナデカニル、ｎ−イコサニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル、８−ノニル等が挙げられる。
本明細書中、「炭素環基」とは、飽和または不飽和であって、置換されたまたは置換されていない、環を形成している原子が水素原子以外は炭素原子のみである５〜１４員環、好ましくは、５〜１０員環、さらに好ましくは５〜７員環の有機骨格から誘導される基を意味する。上記の炭素環が２〜３個連続しているものも包含する。代表的な炭素環基としては、（ｆ）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）、シクロアルケニル（シクロブチレニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオプテニル）、フェニル、スピロ［５，５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルニル、ビシクロヘプタジエニル、トリル、キシリル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチル、アントリル、ビフェニリル、および式（Ｖ）：

（式中、ｘは１〜８の整数）で表わされるフェニルアルキルフェニル誘導体が挙げられる。
スピロ［５，５］ウンデカニルなる用語は、以下の式で示される基をいう。

Ｒ^４における炭素環基としては、フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル等が好ましい。
本明細書中、「複素環基」とは、単環式または多環式であって、飽和または不飽和であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１４の環原子を有する、置換されたまたは置換されていない複素環骨格から誘導される基を意味する。例えば、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、プリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，４−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニル等が挙げられる。
Ｒ^１３およびＲ^１４における複素環基としては、フリル、チエニル等が好ましい。
Ｒ^１における炭素環基および複素環としては、（ｇ）式：

（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、複素環基、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄原子、Ｌ^５は−（ＣＨ_２）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、ｖは０〜２の整数、βは−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−、γは酸素原子または硫黄原子、ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐおよびｗは０〜５の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数）が好ましい。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ^１３および複数個のＲ^１４はそれぞれ異なっていてもよい。
Ｒ^１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
βにおける−ＣＨ_２−および−（ＣＨ_２）_２−は、Ｒ^１３で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、（ｈ）式：

（式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、α、β、およびγは前記と同意義、Ｌ^５は−ＣＨ_２−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、ｙは０または１）が挙げられる。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ^１３および複数個のＲ^１４はそれぞれ異なっていてもよい。
Ｒ^１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
βにおける−ＣＨ_２−および−（ＣＨ_２）_２−は、Ｒ^１３で置換されていてもよい。
「ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン骨格」は以下に示す構造を有し、環上示された数字は環上の置換位置を示す。

本明細書中、「非妨害性置換基」とは、上記の「炭素環基」および「複素環基」の置換に適当な基を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチル）、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキル（例えば、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、およびエチルオキシエチル）、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキルオキシ（例えば、メチルオキシメチルオキシ、およびメチルオキシエチルオキシ）、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノおよびエチルカルボニルアミノ）、Ｃ１−Ｃ１２アルキルオキシアミノ（例えば、メチルオキシアミノおよびエチルオキシアミノ）、Ｃ１−Ｃ１２アルキルオキシアミノカルボニル（例えば、メチルオキシアミノカルボニルおよびエチルオキシアミノカルボニル）、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびエチルメチルアミノ）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオカルボニル（例えば、メチルチオカルボニルおよびエチルチオカルボニル）、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル）、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル）、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキルオキシ（例えば、２−クロロエチルオキシおよび２−ブロモエチルオキシ）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルスルホニル（例えば、クロロメチルスルホニルおよびブロモメチルスルホニル）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）（例えば、メチルオキシカルボニルおよびエチルオキシカルボニル）、−（ＣＨ_２）ｚ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）（式中、ｚは１〜８の整数）、ベンジルオキシ、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アリールチオ（例えば、フェニルチオ）、−（ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^２１）（式中、Ｒ^２１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、ホルミル、アミノ、アミジノ、ハロゲン、カルボキシル、−（ＣＨ_２）ｚ−ＣＯＯＨ（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピル）（式中、ｚは１〜８の整数）、シアノ、シアノグアニジノ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ_３Ｈ、炭素環基、複素環基等が挙げられる。
Ｒ^１における「非妨害性置換基」としては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、チエニルが好ましい。さらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、チエニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、環状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の二重結合を有する、環状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、１−シクロプロペニル、２−シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「酸性基」とは、適当な連結原子（後に「酸性基との連結基」として定義する）を介してピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン骨格に結合している時、水素結合を可能にするプロトン供与体として働く有機基を意味する。例えば、（ｋ）式：

（式中、Ｒ^１９は水素原子、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｒ^２０はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ１０アルキル；ｈは１〜８の整数）で表わされる基が挙げられる。好ましくは、（ｌ）−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２が挙げられる。さらに好ましくは、（ｍ）−ＣＯＯＨが挙げられる。
本明細書中、「酸性基との連結基」とは、−（Ｌ^２）−なる記号で表わされる２価連結基を意味し、通常の関係ではピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン骨格の４位と「酸性基」を連結する役目をする。例えば、（ｎ）式：

［式中、Ｍは−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１８）−、または−Ｓ−（式中、Ｒ^１８は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）；Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、またはハロゲン］で表わされる基が挙げられる。好ましくは、（ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｎ（Ｒ^１８）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、または−Ｏ−ＣＨ（（ＣＨ_２）_２Ｐｈ）−（式中、Ｒ^１８は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｐｈはフェニル）が挙げられる。さらに好ましくは、（ｐ）−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｓ−ＣＨ_２−が挙げられる。
本明細書中、「酸性基との連結基の長さ」なる用語は、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン骨格の４位と「酸性基」をつなぐ連結基−（Ｌ^２）−の最短の鎖の原子の数（水素原子を除く）を意味する。−（Ｌ^２）−に炭素環がある場合、算出した炭素環の直径とほぼ等しい数の原子として計数する。従って、酸性基との連結基におけるベンゼン環およびシクロヘキサン環は、−（Ｌ^２）−の長さを２原子として計数する。好ましい長さは、２〜３である。
一般式（ＩＶ）におけるｋは１が好ましい。
本明細書中、「ハロアルキル」とは、任意の位置で前記「ハロゲン」により置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロメチル、２−ブロモメチル等が挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシアルキル」とは、任意の位置でヒドロキシにより置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。ヒドロキシメチルが好ましい。
本明細書中、「ハロアルキルオキシ」の「ハロアルキル」は前記と同義である。例えば、２−クロロエチルオキシ、２−トリフルオロエチルオキシ、２−クロロエチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。特に、フェニル、１−ナフチルが好ましい。該「アリール」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル等で１またはそれ以上置換されていてもよい。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリール」が置換したもので、これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル）等が挙げられる。
本明細書中、「非水素原子を１〜４原子含む基］とは、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン骨格の６位の置換基を形成する比較的小さな基であり、非水素原子単独または非水素原子および非水素原子の非置換結合価を満足させるために要求される水素原子からなる基をいう。例えば、（ｉｉ）−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_３のような４つより多い非水素原子を含まない水素原子の存在しない基、および（ｉｉｉ）−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピルのような４つより少ない非水素原子を含む水素原子を有する基が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロプルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「置換アミノ」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル等で１または２個所置換されたアミノを包含する。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ^１〜Ｒ^４およびＲ^Ａおいて、好ましい置換基の群を（Ａ）〜（Ｔ）で示す。（ｆ）〜（ｐ）は前記と同意義。
Ｒ^１においては、（Ａ）：−（Ｌ^１）−Ｒ^５、（Ｂ）：−（ＣＨ_２）_１−２−（ｆ）、（Ｃ）：−（ＣＨ_２）_１−２−（ｇ）、（Ｄ）：−（ＣＨ_２）_１−２−（ｈ）が好ましい。
Ｒ^２においては、（Ｅ）：水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｆ）：Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^Ａにおいては、（Ｇ）：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、または−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ_２、（Ｈ）：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２が好ましい。
Ｒ^３においては、（Ｉ）：−（ｎ）−（ｋ）、（Ｊ）：−（ｎ）−（ｌ）、（Ｋ）：−（ｎ）−（ｍ）、（Ｌ）：−（ｏ）−（ｋ）、（Ｍ）：−（ｏ）−（ｌ）、（Ｎ）：−（ｏ）−（ｍ）、（Ｏ）：−（ｐ）−（ｋ）、（Ｐ）：−（ｐ）−（ｌ）、（Ｑ）：−（ｐ）−（ｍ）が好ましい。
Ｒ^４においては、（Ｒ）：水素原子または非妨害性置換基、（Ｓ）：水素原子または（ｉ）、（Ｔ）：水素原子または（ｊ）が好ましい。
一般式（ｌ）で示される化合物の好ましい一群を以下に示す。すなわち、（Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^Ａ，Ｒ^４）＝（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｒ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｓ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｔ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｒ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｓ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｔ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｒ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｓ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｔ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｒ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｓ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｔ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｒ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｓ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｔ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｒ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｓ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｔ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｒ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｓ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｔ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｒ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｓ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｔ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｒ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｓ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｔ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｒ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｓ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｔ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｒ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｓ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｔ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｒ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｓ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｔ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｒ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｓ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｔ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｒ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｓ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｔ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｒ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｓ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｔ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｒ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｓ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｔ），であり、それぞれに対し、Ｒ^３が（Ｉ）〜（Ｑ）のいずれかである化合物が挙げられる。
本明細書中、「炎症性疾患」とは炎症性腸疾患、敗血症、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵臓炎、トラウマにより引き起こされるショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全（ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞症、乾癬、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊髄炎（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、強直性脊椎炎、ロイター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、乾癬関節症、脊椎炎（ｅｎｔｅｒａｐａｔｈｒｉｃ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、年少者関節症（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）または年少者強直性脊椎炎（ｊｕｖｅｎｉｌｅ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、反応性関節症（Ｒｅａｃｔｉｖｅ ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、感染性関節炎または感染後の関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節症、ウイルス性関節炎、菌による関節炎（ｆｕｎｇａｌ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」により引き起こされる関節炎、結節性多発動脈炎、過敏症脈管炎（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症（Ｌｕｅｇｅｎｅｃ’ｓ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、多発性筋痛リウマチ（ｐｏｌｙｍｙａｌｇｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、関節細胞リウマチ（ｊｏｉｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、カルシウム結晶沈殿関節症（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｒｙｓｔａｌ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、偽通風・非関節性リウマチ（ｎｏｎ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、滑液嚢炎、腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｍｉｔｉｓ）、上顆炎（テニス肘）、手根管症候群、繰り返し使用による障害（タイピング）（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｕｓｅ ｉｎｊｕｒｙ（ｔｙｐｉｎｇ））、関節炎の混合形態（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｃｏｕｓ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、神経障害性関節症疾患（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｊｏｉｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ（ｃｈａｒｃｏ ａｎｄ ｊｏｉｎｔ））、出血性関節症、血管性紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、特定の疾患により引き起こされる関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｅｒｔａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、ｓｕｒｃｏｉｌｏｓｉｓ、血色素沈着症、鎌状赤血球病および他のヘモグロビン異常症、高リポ蛋白血症、低γ−グロブリン血症、上皮小体機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Ｂｅｈａｔ病（Ｂｅｈａｔ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、全身性自己免疫疾患紅はん性（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｒｅｍａｔｏｓｉｓ）、もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患または脂肪酸の遊離を仲介するｓＰＬＡ_２を阻害するのにまたはそれによってアラキドン酸カスケードおよびその有害な生成物を阻害もしくは予防するのに十分な量の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、以下に示す方法Ａおよび方法Ｂにより合成することができる。
発明を実施するための最良の形態
（方法Ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｇ^１、Ｇ^２、およびＬ^６は前記と同意義；Ｈａｌはハロゲン；Ｒ^２７はアルキルオキシカルボニル）
（第１工程）
市販されているまたは公知の方法により容易に得られる化合物（ＶＩ）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の溶媒に溶解し、−７８℃〜−２０℃、好ましくは−７８℃〜−６０℃にてリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム等の塩基を加えた後、同温度にてアリルブロミド、アリルクロリド等のアルケニルハライドを加え、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間反応させる。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，１９８７，１９８６参照）。
（第２工程）
化合物（ＶＩＩ）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の溶媒に溶解し、−２０℃〜０℃、好ましくは−１５℃〜−１０℃でグリニャール試薬（Ｒ^１ＭｇＨａｌ：Ｈａｌはハロゲンを示す）を加え、−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２５℃にて１〜１５時間、好ましくは１〜８時間反応させる。通常の後処理を行うことにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９６，１９８８参照）。
（第３工程）
本工程は分子内の二重結合をオゾン酸化する工程である。化合物（ＶＩＩＩ）をジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール等に溶解し、−７８℃〜０℃、好ましくは−７８℃〜−６０℃にてオゾンを通じる。生成したオゾニドを単離することなく、ジメチルスルフィド、トリフェニルホスフィン、トリエトキシホスフィン、亜鉛−酢酸、接触水素添加等により還元的処理を行いアルデヒド体（ＩＸ）を得ることができる。
（第４工程）
化合物（ＩＸ）をジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒に溶解し、化合物（Ｘ）および塩酸、硫酸、酢酸等の酸を加えた後、５０℃〜１００℃にて０．５〜３時間反応させることによりＮ位がフタルイミドで保護されたピロール誘導体（ＸＩ）を得ることができる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０２，３２６８，１９６９参照）。
（第５工程）
本工程は化合物（ＸＩ）のフタルイミドを脱保護する工程である。通常行われる脱保護反応（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）参照）により行うことができる。例えば、化合物（ＸＩ）をエタノール等のアルコール溶媒に溶解し、ヒドラジンを加え、５０℃〜１００℃にて０．５〜３時間反応させることによりアミノ体（ＸＩＩ）を得ることができる。
（第６工程）
本工程はアミノ基をＲ^４ＣＯ−（式中、Ｒ^４は前記と同意義）で保護する工程である。化合物（ＸＩＩ）を塩化メチレン等の溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下、Ｒ^４ＣＯ−Ｈａｌ（Ｒ^４は前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン）と−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で１〜１０時間、好ましくは１〜３時間反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。
（第７工程）
本工程は、Ｃｌ_３ＣＣＯ−を導入する工程である（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９８８，ＶＩ，６１８参照）。化合物（ＸＩＩＩ）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｃｌ_３ＣＣＯＣｌと０℃〜還流温度、好ましくは還流温度で０．５〜５時間、好ましくは０．５〜１時間反応させることにより化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。
（第８工程）
本工程は環化反応を行う工程である。化合物（ＸＩＶ）をエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４５℃で０．５〜６時間、好ましくは０．５〜３時間、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）と処理することにより、化合物（ＸＶ）を得ることができる。
（第９工程）
本工程は環の再構築を行う工程である。化合物（ＸＶ）を酢酸アンモニウム中、１２０℃〜１８０℃、好ましくは１４０℃〜１６０℃で０．５〜５時間、好ましくは０．５〜１時間反応させることにより化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。
（第１０工程）
本工程は、４位のケトンをハロゲンに変換する工程である。化合物（ＸＶＩ）をオキシ塩化リン、フェニルホスホン酸ジクロリド等のハロゲン化剤中、６０℃〜還流温度、好ましくは還流温度で０．５〜６時間、好ましくは０．５〜１時間反応させることにより化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。
（第１１工程）
本工程は４位のハロゲンを−Ｌ^６−Ｒ^２７（式中、Ｌ^６およびＲ^２７は前記と同意義）に変換する工程である。化合物（ＸＶＩＩ）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｒ^２７−Ｌ^６−Ｍ（式中、Ｌ^６およびＲ^２７は前記と同意義、Ｍはアルカリ金属）と−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で１〜８時間、好ましくは１〜３時間反応させることにより化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。
（第１２工程）
本工程は４位に置換基を導入する工程である。化合物（ＸＶＩＩＩ）をトルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｇ^１）−Ｃ（＝Ｇ^２）−Ｈａｌ（Ｇ^１、Ｇ^２、およびＨａｌは前記と同意義、例えばオキサリルクロリド等が挙げられる）およびＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基を加え、３０℃〜１１０℃、好ましくは６５℃〜１１０℃で１〜１５時間、好ましくは１〜１０時間反応させる。反応液を冷アンモニア水に注ぎ、５〜３０分、好ましくは１０〜２０分反応させることにより化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
（第１３工程）
本工程は加水分解を行う工程である。化合物（ＸＩＸ）をテトラヒドロフラン−メタノールの混合溶媒等に溶解し、水酸化ナトリウム等の塩基を加え、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃で０．５〜６時間、好ましくは０．５〜２時間反応させることにより化合物（ＸＸ）を得ることができる。
（方法Ｂ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^４は前記と同意義；Ｒ^２８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ^２９はＲ^１の前駆体）
（第１工程）
本工程はピロールの５位にフリーデルクラフト反応を用いて置換基を導入する工程である。化合物（ＸＸＩ）を１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、Ｒ^２９ＣＯ−Ｈａｌ（Ｒ^２９およびＨａｌは前記と同意義）およびルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ_３、ＳｂＦ_５、ＢＦ_３等）を−７８℃〜−１０℃、好ましくは−２０℃〜０℃で加え、−１０℃〜１０℃、好ましくは０℃〜１０℃で５〜３０分、好ましくは１０〜２０分することにより化合物（ＸＸＩＩ）を得ることができる。また、本反応は溶媒を用いることなく化合物（ＸＸＩ）をＲ^２９ＣＯ−Ｈａｌに溶解し、上記と同様の反応に従って行うことができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３６３６−５８（１９９６）参照）。
（第２工程）
本工程はピロールの５位カルボニル基をメチレンに還元する工程である。ルイス酸（例えば、塩化アルミニウム等）を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を−２０℃〜１０℃、好ましくは０℃で加え、５〜３０分、好ましくは１０〜２０分攪拌する。化合物（ＸＸＩＩ）を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、上記反応液中に−２０℃〜１０℃、好ましくは０℃で加え、２０〜３０分攪拌した後、さらに１５℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で１〜５時間、好ましくは２〜３時間攪拌し、化合物（ＸＸＩＩＩ）を得ることができる（Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．，３９，３６３５−５８（１９９６）参照）。
（第３工程）
本工程は、ピロールの窒素原子をアミノ化する工程である（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．３１（１９９４），４，７８１−７８６参照）水素化ナトリウムをジメチルホルムアミド等の溶媒に懸濁し、化合物（ＸＸＩＩＩ）を−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で加えた後、さらにメシチレンスルホニルヒドロキシアミン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４０（１９７２）参照）を加え、同温度で０．５〜５時間、好ましくは０．５〜１時間攪拌することにより化合物（ＸＸＩＶ）を得ることができる。
（第４工程）
本工程はピロール１位のアミノ基にＲ^４ＣＯ−を導入およびエステルの加水分解を行う工程である。アミノ基に２つのＲ^４ＣＯ−が導入された場合は、一方のＲ^４ＣＯ−は引き続き行う加水分解によって除くことができる。Ｒ^４ＣＯ−の導入は、化合物（ＸＸＩＶ）を塩化メチレン等の溶媒に溶解し、Ｒ^４ＣＯ−Ｈａｌ（式中、Ｒ^４は前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン）およびトリエチルアミン等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃で０．５〜６時間、好ましくは０．５〜３時間反応させることにより行うことができる。引き続き、上記で得られた化合物をメタノール等の溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム等のの塩基を加え、１０℃〜７０℃、好ましくは５０℃〜６５℃で１〜１０時間、好ましくは１〜５時間反応させることにより化合物（ＸＸＶ）を得ることができる。
（第５工程）
本工程は環化反応を行う工程である。化合物（ＸＸＶ）を無水酢酸に溶解し、８０℃〜１５０℃、好ましくは１３０℃〜１４０℃で２〜２０時間、好ましくは４〜１２時間反応させることにより化合物（ＸＶ）を得ることができる。
方法Ａ−第９工程〜第１３工程と同様の反応を行うことにより、化合物（ＸＶ）から化合物（ＸＸ）へと導くことができる。
本発明化合物が、酸性または塩基性の官能基を有する化合物である場合は、そのもとの化合物よりも水溶性が高く、かつ生理的に適切な様々な塩を形成することができる。代表的な製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中の酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便に製造される。本発明化合物の比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、例えば、本発明化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導されるアミンカチオン、アンモニウム、第四級アンモニウムは製薬上許容される塩の定義に包含される（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７））。さらに本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタータレート、ボレート、ブロミド、カムシレート、カーボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フルオライド、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエート、イオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マルセエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パントセネート、ホスフェート、ポリガラクトウロネート、サリシレート、ステアレート、スバセテート、スシネート、タネート、タルトレート、トシレート、トチフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、バレレート等の塩を形成する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明のある化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、光学活性体として存在し得る。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む場合は、シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。Ｒ−およびＳ−異性体、シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含むＲ−およびＳ−異性体の混合物は、本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子はアルキル基のような、置換基にも存在し得る。このような異性体はすべて、それらの混合物と同様に本発明に包含される。特定の立体異性体が所望である場合は、あらかじめ分割した不斉中心を有する出発物質を、立体特異的反応に付する当業者には公知の方法により製造するか、または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分割する方法により製造する。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。本発明化合物の誘導体は、酸誘導体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物における溶解性、組織結合性、放出制御において有利である（Ｂｕｎｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）。エステル型のプロドラッグはよく知られており（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ ８，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０−１２−６４３７０−０参照）、本発明化合物のプロドラッグの形態としても好ましく、また、本明細書に記載されている炎症疾患を治療する方法に用いるプロドラッグとしても好ましい。例えばもとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミドのような酸性誘導体を含むプロドラッグは当業者にはよく知られている。本発明化合物が有している酸性基から誘導される脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましいプロドラッグである。プロドラッグとして好ましいエステルとしてはＣ１−Ｃ６アルキルエステルおよび複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、モルホリノエチルエステル）が挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルが挙げられる。
メチルエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩とヨウ化メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．２８，９５６−６として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
エチルエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩とヨウ化エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．Ｉ−７７８−０として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩と２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．２５，０９９−６として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
モルホリノエチルエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩と４−（２−クロロエチル）モルホリン 塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．Ｃ４，２２０−３として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造することもできる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物によって、ｓＰＬＡ_２で開始される脂肪酸の遊離が予防または治療上有意に減少ことを意味する。「製薬上許容される」なる用語は、製剤中の多の成分と適合し、受容者にとって有害ではない担体、希釈剤または添加剤を意味する。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、ｓＰＬＡ_２阻害作用を有する。従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）で示される化合物、そのプロドラッグ誘導体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物の治療有功量を哺乳類（ヒトを含む）に投与することにより、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等の疾患の治療剤として使用することができる。
本発明化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内を含む様々な経路によって投与できる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明の組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏の型にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
無菌液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｈｔｈ：フタロイル
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
実施例
実施例１

（第１工程）
化合物（１）（２５．８ｇ，０．２０３ｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４８．０ｇ，０．２４４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．７ｇ，０．２４４ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）の混合物を窒素気流下１１０℃で２４時間加熱撹拌した。反応液は減圧下ジメチルホルムアミドを留去し水を加え生成物をトルエン抽出、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、トルエンを除去した後減圧下蒸留を行い沸点９９−１０２℃（１ｍｍＨｇ）の化合物（２）（３９．５５ｇ，８０．１％）を無色の液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４９−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
（第２工程）
化合物（２）（４３．６ｇ，０．１７９ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９．３ｇ，０．１９７ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（８７ｍｌ）の混合物を窒素気流中１６０℃で１４時間加熱した。冷却後水を加えエーテルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後減圧下蒸留を行い沸点１１０−１１３℃（２３ｍｍＨｇ）の無色の液体（３）（２９．４８ｇ，９６．０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３−２．００（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ）．
（第３工程）
化合物（３）（７．０ｇ，０．０５ｍｏｌ）のエーテル溶液（３５ｍｌ）をマグネシウム（１．５３ｇ，０．０６３ｍｏｌ）、エーテル（７１ｍｌ）、１，２−ジブロムエタン（０．２６ｍｌ，０．００３ｍｏｌ）および臭化ベンジル（７．１４ｍｌ，０．０６０ｍｏｌ）より調整したグリニャール試薬に加え室温下４時間撹拌した後６０℃で５時間加熱還流した。反応液は氷冷下、塩化アンモニウム（５．３５ｇ，０．１ｍｏｌ）水溶液（５０ｍｌ）を加えさらに２Ｎ硫酸６３ｍｌを加え３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム（３．３６ｇ，０．０４０ｍｏｌ）を加えて中和し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を除去した後トルエンに溶解させシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：トルエン＝１０：９０）、化合物（４）（９．１３ｇ，７８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１４−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
（第４工程）
化合物（４）（３５．９ｇ，０．１２９ｍｏｌ）とＮ−アミノフタルイミド（２０．９ｇ，０．１２９ｍｏｌ）を９５％エタノール（２５０ｍｌ）に懸濁させ、１Ｎ塩酸（１３ｍｌ，０．０１３ｍｏｌ）を加え３０分間加熱還流した。冷却し、析出結晶を濾過し、化合物（５）（３５．９６ｇ，８４．４％）を淡黄色の結晶として得た。
融点：１５１−１５２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９２−７．０３（５Ｈ，ｍ），７．７９（４Ｈ，ｍ）．
（第５工程）
化合物（５）（６．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（２．３７ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。不溶物をろ過し、エタノールを留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０）、化合物（６）（３．２１ｇ，９１％）を黄色の油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．０８（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ），７．０９−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
（第６工程）
化合物（６）（３．２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）にトリエチルアミン（３．６ｍｌ，２５．９ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（１．２３ｍｌ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０）、化合物（７）（２３６７ｇ，６８％）を無色の結晶として得た。
融点：１１８−１１９℃
元素分析Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_２Ｏとして
計算値：Ｃ，７３．６６；Ｈ，７．０６；Ｎ，１２．２７．
実験値；Ｃ，７３．７４；Ｈ，６．９３；Ｎ，１２．３１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４８ ａｎｄ １．９７（３Ｈ，ｓ），２．０９ ａｎｄ ２．１５（３Ｈ，ｓ），３．８２ ａｎｄ ３．８４（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３８ ａｎｄ ７．４３（１Ｈ，ｂｒ）．
（第７工程）
化合物（７）（２．６４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５０ｍｌ）にトリクロロアセチルクロリド（１．５５ｍｌ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、４５分間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０）、化合物（８）（３．９４ｇ，９１％）を無色の結晶として得た。
融点：１４２−１４４℃
元素分析Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２として
計算値：Ｃ，５１．４３；Ｈ，４．０５；Ｃｌ，２８．４６；Ｎ，７．５０．
実験値；Ｃ，５１．４３；Ｈ，４．０３；Ｃｌ，２８．２３；Ｎ，７．５９．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ）．
（第８工程）
化合物（８）（３．９ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３．１７ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を加え、４５℃にて３時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さを酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、化合物（９）（２．６５ｇ，１００％）を無色の結晶として得た。
融点：１５８−１５９℃
元素分析Ｃ_１５Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２として
計算値：Ｃ，７０．８５；Ｈ，５．５５；Ｎ，１１．０２．
実験値；Ｃ，７０．６６；Ｈ，５．５２；Ｎ，１０．９８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３１（５Ｈ，ｍ）．
（第９工程）
化合物（９）（２．６５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）に酢酸アンモニウム（８ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加え１５０℃にて４５分間加熱した。冷却後、水で希釈し、粉末をろ取した。水洗し、乾燥し、化合物（１０）（２．４８ｇ，９４％）を白色の粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ），１１．４６（１Ｈ，ｂｒ）．
（第１０工程）
化合物（１０）（２．４８ｇ，９．８ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１０ｍｌ）を加え３０分間加熱還流した。減圧下にオキシ塩化リンを留去し、酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）、化合物（１１）（２．４２ｇ，９１％）を橙色の粉末として得た。
元素分析Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＮ_３として
計算値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，５．１９；Ｃｌ，１３．０５；Ｎ，１５．４６．
実験値；Ｃ，６６．５２；Ｈ，５．１１；Ｃｌ，１２．９１；Ｎ，１５．５７．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ）．
（第１１工程）
メチルグリコレート（４．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に氷冷下、カリウムｔ−ブトキシド（２．９ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。再び氷冷にて攪拌し、そこへ化合物（１１）（２．３４ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を加え、同条件にて１時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）、化合物（１２）（２．４６ｇ，８８％）を無色の結晶として得た。
融点：１０９−１１０℃
元素分析Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３として
計算値：Ｃ，６６．４５；Ｈ，５．８９；Ｎ，１２．９２．
実験値；Ｃ，６６．５３；Ｈ，５．８９；Ｎ，１２．８０．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２７（５Ｈ，ｍ）．
（第１２工程）
化合物（１２）（６９５ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（２．３５ｍｌ，２１．４ｍｍｏｌ）、オキサリルクロリド（１．８７ｍｌ，２１．４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水溶液（１０ｍｌ）中に反応液を注ぎ、５分間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝９０：１０）、化合物（Ｉ−１）（３６１ｍｇ，４３％）を無色の結晶として得た。
融点：１９６−１９８℃
元索分析Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_５として
計算値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，５．０９；Ｎ，１４．１３．
実験値；Ｃ，６０．５９；Ｈ，５．０４；Ｎ，１４．１７．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４，３２（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ）．
実施例２

（第１工程）
化合物（Ｉ−１）（７３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７ｍｌ）を加え室温にて１．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さを酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、化合物（Ｉ−２）（３６ｍｇ，５１％）を無色の結晶として得た。
融点：１９５−１９７℃
元素分析Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_５として
計算値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，４．７５；Ｎ，１４．６５．
実験値；Ｃ，５９．６７；Ｈ，４．６７；Ｎ，１４．６１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ），１３．１５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３

（第１工程）
塩化アルミニウム（７．６５ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（６０ｍｌ）に、氷冷下、ベンゾイルクロリド（６．６５ｍｌ，５７．３ｍｍｏｌ）を滴下し、同条件下１５分間攪拌した。これに氷冷下、化合物（１３）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，４８１，（１９９３）に記載の方法に従い合成できる）（２．９３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（４０ｍｌ）を２０分間かけて滴下し、同条件下３０分間攪拌した後、さらに室温で３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を２８％アンモニア水溶液（１０ｍｌ）、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０）、化合物（１４）（４．２０ｇ，８５％）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，０．６Ｈｚ），７．４６−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｍ），９．４８（１Ｈ，ｂｒ）．
（第２工程）
化合物（１４）（７７６ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加え、同条件下２０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた結晶性の残さを精製することなく、次の反応に付した。
ヨウ化ナトリウム（２．７０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（３ｍｌ）に、室温でクロロトリメチルシラン（２．３ｍｌ，１８．１ｍｍｏｌ）を加え、同条件下１５分間攪拌した。これに氷冷下、上で得られた残さのアセトニトリル溶液（９ｍｌ）を加えた後、室温にて３５分間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０．５ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を３％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１６：８４）、化合物（１５）（６４７ｍｇ，８８％）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（３Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｂｒ）．
（第３工程）
６０％水素化ナトリウム（１．２１ｇ，３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁液（３５ｍｌ）に氷冷下、化合物（１５）（３．６６ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え室温にて１５分間攪拌した。これに、Ｏ−メシチレンスルフォニルヒドロキシアミン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４０（１９７２）に記載の方法に従い合成できる）（４．５４ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）、化合物（１６）（１．６ｇ，４１％）を茶色の油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２９（５Ｈ，ｍ）．
（第４工程）
化合物（１６）（１．３６ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（２．２ｍｌ，１５．８ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（０．８２ｍｌ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間攪拌し、反応液を氷水中に注いだ。クロロホルムで抽出し、有機層を１０％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０）、化合物（１７）（１．２３ｇ，６８％）を黄色の油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０１（６Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．２９（５Ｈ，ｍ）．
（第５工程）
化合物（１７）（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｍｌ）を加え２．５時間加熱還流した。反応液に１０％塩酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さを酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、化合物（１８）（８４０ｍｇ，８４％）を無色の結晶として得た。
元素分析Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３として
計算値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，６．３４；Ｎ，９．７８．
実験値；Ｃ，６６．９１；Ｈ，６．３７；Ｎ，９．６８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ）．
（第６工程）
化合物（１８）（８２２ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、４時間加熱還流した。無水酢酸を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）、化合物（１９）（７４４ｍｇ，９７％）を白色の粉末として得た。
元素分析Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２として
計算値：Ｃ，７１．６２；Ｈ，６．０１；Ｎ，１０．４４．
実験値；Ｃ，７１．７０；Ｈ，６．０４；Ｎ，１０．４５．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１６（３Ｈ，ｔ，＝７．５Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２９（５Ｈ，ｍ）．
（第７工程）
化合物（１９）（７３３ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）に酢酸アンモニウム（２．１ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を加え、１４５℃にて３０分間加熱した。反応液を冷却し、水で希釈した。生じた粉末をろ取し、水洗し、乾燥した。化合物（２０）（６６９ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を白色の粉末として得た。
元素分析Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_３Ｏとして
計算値：Ｃ，７１．８９；Ｈ，６．４１；Ｎ，１５．７２．
実験値；Ｃ，７１．９２；Ｈ，６．４５；Ｎ，１５．７９．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２８（５Ｈ，ｍ），１１．４３（１Ｈ，ｂｒ）．
（第８工程）
化合物（２０）（６４７ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（３ｍｌ）を加え８０℃にて３０分間攪拌した。減圧下にオキシ塩化リンを留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５）、化合物（２１）（６４４ｍｇ，９３％）を黄色の油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２８（５Ｈ．ｍ）．
（第９工程）
メチルグリコレート（１．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に氷冷下、カリウムｔ−ブトキシド（７５２ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。そこに氷冷下、化合物（２１）（６３８ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を加え、同条件下３０分間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）、化合物（２２）（７０６ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を無色の結晶として得た。
元素分析Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３として
計算値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，６．２４；Ｎ，１２．３８．
実験値；Ｃ，６７．３０；Ｈ，６．１４；Ｎ，１２．３８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２４（５Ｈ，ｍ）．
（第１０工程）
化合物（２２）（５１４ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（３．３ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）、オキサリルクロリド（１．９５ｍｌ，２２．４ｍｍｏｌ）を加え、１９時間加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水溶液（１０ｍｌ）中に注ぎ、５分間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝７０：３０）、化合物（Ｉ−３）（１８２ｍｇ，２９％）を無色の結晶として得た。
融点：１７０−１７１℃
元素分析Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５として
計算値：Ｃ，６１．４６；Ｈ，５．４０；Ｎ，１３．６５．
実験値；Ｃ，６１．４１；Ｈ，５．４３；Ｎ，１３．７０．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ），７．１５−７．２７（５Ｈ，ｍ）．
実施例４

（第１工程）
化合物（Ｉ−３）を出発原料として、実施例２−第１工程と同様の方法を用いて化合物（Ｉ−４）を得た。
融点：２０７−２０９℃
元素分析Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_５として
計算値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，５．０９；Ｎ，１４．１３．
実験値；Ｃ，６０．５０；Ｈ，４．９６；Ｎ，１４．１２．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例５

（第１工程）
化合物（２３）（１．５ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、そこへテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、エタノール（７．６ｍｌ）、チオフェン−２−ほう酸（７３２ｍｇ，５．７２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７．６ｍｌ）を加えた。アルゴンで置換した後に２時間加熱還流した。反応液を冷却し、１Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とした。水で希釈し、生じた粉末をろ取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（メタノール：クロロホルム＝３：９７）、化合物（２４）（１．１２ｇ，８４％）を白色の粉末として得た。
元素分析Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３ＯＳとして
計算値：Ｃ，６８．７４；Ｈ，５．４８；Ｎ，１２．０２；Ｓ，９．１８．
実験値；Ｃ，６８．８１；Ｈ，５．４０；Ｎ，１２．００；Ｓ，９．２４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．６４（７Ｈ，ｍ），１１．４６（１Ｈ，ｂｒ）．
（第２工程）
化合物（２４）を出発原料として、実施例３−第８工程〜第１０工程と同様の方法を用いて化合物（Ｉ−５）を合成した。
融点：１２８−１２９℃
元素分析Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして
計算値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，４．９１；Ｎ，１１．３７；Ｓ，６．５１．
実験値：Ｃ，６０．９０；Ｈ，４．８２；Ｎ，１１．３７；Ｓ，６．５３．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｂｒ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ），６．８７−７．４１（７Ｈ，ｍ）．
実施例６

（第１工程）
化合物（Ｉ−５）を出発原料として、実施例２−第１工程と同様の方法を用いて化合物（Ｉ−６）を合成した。
融点：１８４−１８６℃
元素分析Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして
計算値：Ｃ，６０．２４；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．７１；Ｓ，６．７０．
実験値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，４．３９；Ｎ，１１．５４；Ｓ，６．７１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．６２（７Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例７−８
実施例５および６に従い、表１に示した化合物（Ｉ−７）および（Ｉ−８）を合成した。物理恒数を以下に示す。

試験例 ヒト分泌ホスホリパーゼＡ_２阻害試験
分析実験
組み換えヒト分泌ホスホリパーセＡ_２のインヒビターを同定及び評価するために、以下のクロモジェニックアッセイを用いる。ここに配慮したアッセイは９６ウェルマイクロタイタープレートを用いる高容量スクリーニングに適用されている。このアッセイの一般的な説明は、Ｌａｕｒｅ．Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｌｏｒｉ Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ及びＥｄｗａｒｄ Ａ Ｄｅｎｎｉｓによる記事「Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ_２ ｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｃｈａｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ Ｍｉｃｅｌｌｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ Ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ａ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ」（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０４，ｐｐ１９０−１９７，１９９２：その開示を本明細書に引用して組み込む）に記載されている。
試薬
（反応バッファー）
ＣａＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ （２．１９ｇ／Ｌ）
ＫＣｌ （７．４５５ｇ／Ｌ）
ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含） （１ｇ／Ｌ）
（Ｓｉｇｍａ Ａ−７０３０）
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （３．９４ｇ／Ｌ）
ｐＨ ７．５（ＮａＯＨで調整）
（酵素バッファー）
０．０５Ｍ−ＡｃＯＮａ
０．２Ｍ−ＮａＣｌ
ｐＨ ４．５（酢酸で調整）
（酵素溶液）
ｓＰＬＡ_２ １ｍｇを酵素バッファー１ｍｌに溶解する。以後４℃にて保存する。アッセイの際には、この溶液５μｌに反応バッファーを１９９５μｌ加えて希釈し用いる。
（ＤＴＮＢ）
５，５’−ジチオビス−２−安息香酸（和光純薬製） １９８ｍｇをＨ_２Ｏ １００ｍｌに溶解ｐＨ ７．５（ＮａＯＨで調整）
（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（基質）溶液）
ラセミ１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン１００ｍｇを１ｍｌのクロロホルムに溶解する。
（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００）
Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００ ６２４．９ｍｇを１００ｍｌの反応バッファーで溶解する。
酵素反応：マイクロタイタープレート１枚分
１）Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（基質）溶液０．１０６ｍｌを遠心管に取り、窒素ガスを吹き付け溶媒を留去する。これに、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００ ０．５４ｍｌを加え攪拌後、Ｂａｔｈ ｔｙｐｅ ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ中で、ｓｏｎｉｆｙし溶解する。これに、反応バッファー１７．８ｍｌ及びＤＴＮＢ ０．４６ｍｌを加えて、９６ウェルマイクロタイタープレートに、０．１８ｍｌずつ分注する。
２）被検化合物（又は溶媒ブランク）１０μｌを、あらかじめ設定したプレートの配列に従って加える。
３）４０℃で、１５分間インキュベートする。
４）あらかじめ希釈した酵素溶液（ｓＰＬＡ_２）を２０μｌ加え（５０ｎｇ／ウェル）、反応開始する（４０℃、３０分間）。
５）３０分間の吸光度変化をプレートリーダーで測定し、阻害活性を算出した（ＯＤ：４０５ｎｍ）。
６）ＩＣ_５０は、ｌｏｇ濃度を１０％〜９０％阻害の範囲の阻害値に対して、プロットすることにより求めた。
ヒト分泌ホスホリパーゼＡ_２阻害試験の結果を以下の表２に示す。

製剤例
以下に示す製剤例１〜９は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：

製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：

成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：

活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：

活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：

活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：

活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：

活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：

上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例９
凍結乾燥製剤（１バイアル）は次のように製造する：

上記成分を活性成分の濃度が１０ｍｇ／ｇである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを−４０℃で３時間、熱処理ステップを−１０℃で１０時間、再凍結ステップを−４０℃で３時間行う。その後、初回の乾燥ステップを０℃、１０Ｐａで６０時間、２回目の乾燥ステップを６０℃、４Ｐａで５時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、ｓＰＬＡ_２阻害作用を有する。従って本発明化合物は、ｓＰＬＡ_２媒介性脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離を阻害し、敗血症ショック、炎症性疾患等の治療に有効である。

Claims (4)

1. 一般式（ＩＶ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^２２は式：
   

   

   （式中、Ｒ ^１３ はフェニルまたはチエニル；ｐは０または１）で表わされる基；
   Ｒ^２３はＣ１−Ｃ３アルキル；
   Ｒ^２５ はＣ１−Ｃ６アルキル；
   Ｒ^Ｂは式：
   

   

   で表わされる基；
   およびｋは１］で示される化合物、そのプロドラッグ（但し、該プロドラッグとは、式（ＩＶ）で示される化合物においてカルボキシル基が、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステルまたはＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルである化合物である）、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
2. 請求項１記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
3. ｓＰＬＡ_２阻害剤である請求項１記載の医薬組成物。
4. 炎症性疾患の治療または予防剤である請求項１記載の医薬組成物。