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JP4662979B2 - 新規なβ−アゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用 - Google Patents

新規なβ−アゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用 Download PDF

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JP4662979B2 JP2007509946A JP2007509946A JP4662979B2 JP 4662979 B2 JP4662979 B2 JP 4662979B2 JP 2007509946 A JP2007509946 A JP 2007509946A JP 2007509946 A JP2007509946 A JP 2007509946A JP 4662979 B2 JP4662979 B2 JP 4662979B2
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Description

発明の詳細な説明
本発明は、下記一般式(Ｉ)の新規なβ-アゴニスト、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、そのプロドラッグ及びその塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩、これら化合物の調製方法並びにその医薬組成物としての使用に関する。
Figure 0004662979
 （式中、基Ｒ1〜Ｒ7は、請求項及び明細書で与えられる意味を有する。）
〔発明の背景〕
II型糖尿病及び肥満症の治療は、主としてカロリー摂取の減少と身体活動の増加に基づく。これら方法は、めったに長期間成功しない。
β-3受容体アゴニストがII型糖尿病の動物モデルにおいて脂肪分解、熱発生及び血糖値について有意な効果を有することは知られている（Arch JR. β(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107）。
例えば、DE 2833140では、本発明の化合物に構造的に類似する化合物並びにその鎮気管支(broncholytic)、鎮痙及び抗アレルギー活性が開示された。
本発明の目的は、肥満症及びII型糖尿病の治療用医薬組成物を調製するために使用できる選択的なβ-3アゴニストを提供することである。
〔発明の詳細な説明〕
驚くべきことに、一般式(Ｉ)の化合物（式中、基Ｒ1〜Ｒ7は後述するとおりに定義される）が選択的なβ-3アゴニストとして有効であることが分かった。従って、本発明の化合物を用いて、β-3-受容体の刺激に関連する疾患を治療することができる。
従って、本発明は、下記一般式(Ｉ)の化合物に関し、任意的にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び水和物並びにその混合物の形態でよく、同様に任意的にそのプロドラッグ、ダブルプロドラッグ及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩でよい。
Figure 0004662979
（式中、
Ｒ1は、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、任意に置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロサイクリル基を表し、このときＲ2は少なくとも１個の窒素原子を含み、
Ｒ3及びＲ4は、相互独立的に水素原子、又はＣ1-Ｃ5-アルキル、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールを含む群から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、或いは
Ｒ3とＲ4が一緒に２〜７員アルキレンブリッジを意味し、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互独立的に水素原子、又は任意に置換されていてもよいＣ1-Ｃ10-アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ6-Ｃ10-アリール、ヘテロサイクリル、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル、-ＮＲ8-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＮＲ8-アリール、ハロゲン、シアノ、-ＮＲ8ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＮＲ8ＣＯ-アリール、-ＮＲ8ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＮＲ8ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2Ｒ8、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯＮＨＲ8、-ＳＯ2ＮＨＲ8及び-ＯＲ8を含む群から選択される基を表し（このとき、上記アルキル基は各場合置換されていてもよい）、かつ
Ｒ8は、水素原子又はＣ1-Ｃ5-アルキル基を表す。）
式中、
Ｒ2〜Ｒ7が前記定義どおりであり、かつ
Ｒ1が、任意に置換されていてもよいフェニル基を表す、
一般式(Ｉ)の化合物が好ましい。
さらに好ましいサブ群は、式中、
Ｒ1及びＲ3〜Ｒ7が前記定義どおりであり、
Ｒ2が、下記式の任意に置換されていてもよい基の中から選択される基を表し、
Figure 0004662979
（ここで、上記基は、各場合１個以上の基Ｒ10で置換されていてもよく、かつ
Ｒ10は、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＯＣＨＦ2、-ＯＣＦ3、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＮＨ-アリール、-Ｎ(-アルキル)-アリール、-ＮＨＣＯ-アルキル、-ＮＨＣＯ2-アルキル、-ＮＨＣＯ-アリール、-Ｎ(-アルキル)-ＣＯ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＣＯ-アリール、-ＮＨＳＯ2-アルキル、-ＮＨＳＯ2-アリール、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＣＯＮＨ-アルキル、-ＣＯＮＨ-アリール、-ＣＯＮ(-アルキル)-アルキル、-ＣＯＮ(-アルキル)-アリール、-ＳＯ2ＮＨ-アルキル、-ＳＯ2ＮＨ-アリール、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アリール、-Ｏ-アルキル、-Ｏ-アリール、-Ｓ-アルキル、-Ｓ-アリール、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮ(-アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＯＨ、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-チアジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-2-オキソ-3H-1,2,4,5-オキサチアジアゾール-4-イル、1-アセチル-2-アミノ-プロペン-1-イル、テトラゾリル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールを表し、
式中、Ｘは酸素原子又は-ＮＲ9-基を表し、かつ
Ｙは酸素又はイオウ原子を表す）、
かつＲ9が、水素原子、又はＣ1-Ｃ10-アルキル、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール若しくはヘテロアリールを含む群から選択される基（前記Ｒ9について言及した基は、各場合Ｒ10について与えた基の１つで置換されていてもよい）を表す、
一般式(Ｉ)の化合物である。
特に好ましくは、式中、
Ｒ1及びＲ2並びにＲ5〜Ｒ7が前記定義どおりであり、かつ
Ｒ3及びＲ4が、相互独立的に水素原子又はメチル若しくはエチル基を表し、或いは
Ｒ3とＲ4が一緒に２〜５員アルキレンブリッジを意味する、
一般式(Ｉ)の化合物である。
特に好ましくは、式中、
Ｒ1〜Ｒ4が前記定義どおりであり、かつ
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、相互独立的に水素、任意に置換されていてもよいＣ1-Ｃ10-アルキル、ハロゲン、ＣＮ、-ＮＲ8ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＮＲ8ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＣＯ2Ｒ8、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯＮＨＲ8、-ＳＯ2ＮＨＲ8又は-ＯＲ8を表し、かつ
Ｒ8が水素原子又はＣ1-Ｃ5-アルキル基を表す、
一般式(Ｉ)の化合物である。
また、式中、
Ｒ1が、任意にハロゲン原子又はシアノ若しくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ2が、下記式の任意に置換されていてもよい基の中から選択される基を表し、
Figure 0004662979
（ここで、上記基は、それぞれ１個以上の基Ｒ10で置換されていてもよく、かつ
Ｒ10は、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＯＣＨＦ2、-ＯＣＦ3、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＮＨ-アリール、-Ｎ(-アルキル)-アリール、-ＮＨＣＯ-アルキル、-ＮＨＣＯ2-アルキル、-ＮＨＣＯ-アリール、-Ｎ(-アルキル)ＣＯ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＣＯ-アリール、-ＮＨＳＯ2-アルキル、-ＮＨＳＯ2-アリール、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＣＯＮＨ-アルキル、-ＣＯＮＨ-アリール、-ＣＯＮ(アルキル)-アルキル、-ＣＯＮ(-アルキル)-アリール、-ＳＯ2ＮＨ-アルキル、-ＳＯ2ＮＨ-アリール、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アリール、-Ｏ-アリール、-Ｓ-アルキル、-Ｓ-アリール、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮ(-アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＯＨ、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-チアジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-2-オキソ-3H-1,2,4,5-オキサチアジアゾール-4-イル、1-アセチル-2-アミノ-プロペン-1-イル、テトラゾリル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールを表し、
式中、Ｘは酸素原子又は-ＮＲ9-基を表し、かつ
Ｙは酸素又はイオウ原子を表す）、
Ｒ3及びＲ4が、相互独立的にメチル又はエチル基を表し、或いは
Ｒ3とＲ4が一緒にエチレンブリッジを意味し、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、相互独立的に水素、フッ素若しくは塩素原子又はシアノ、メトキシ、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチル基を表し、かつ
Ｒ9が、水素原子、又は任意に置換されていてもよいアリール若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリール基を表す、
一般式(Ｉ)の化合物である。
特に好ましくは、式中、
Ｒ1が、任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はシアノ若しくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ2が、下記式(i)〜(vi)の基の中から選択される基を表し、
Figure 0004662979
（式中、Ｒ9は、任意にフッ素原子又はアミノ、ニトロ、ヒドロキシ若しくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表し、
かつ上記基(i)〜(vi)は、それぞれ１又は２個の基Ｒ10で置換されていてもよく、かつ
Ｒ10は、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＯＣＨＦ2、-ＯＣＦ3、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-Ｎ(アルキル)-アルキル、-ＮＨ-アリール、-Ｎ(アルキル)-アリール、-ＮＨＣＯ-アルキル、-ＮＨＣＯ2-アルキル、-ＮＨＣＯ-アリール、-Ｎ(-アルキル)-ＣＯ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＣＯ-アリール、-ＮＨＳＯ2-アルキル、-ＮＨＳＯ2-アリール、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＣＯＮＨ-アルキル、-ＣＯＮＨ-アリール、-ＣＯＮ(アルキル)-アルキル、-ＣＯＮ(-アルキル)-アリール、-ＳＯ2ＮＨ-アルキル、-ＳＯ2ＮＨ-アリール、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アリール、-Ｏ-アリール、-Ｓ-アルキル、-Ｓ-アリール、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮ(-アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＯＨ、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-チアジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-2-オキソ-3H-1,2,4,5-オキサチアジアゾール-4-イル、1-アセチル-2-アミノ-プロペン-1-イル、テトラゾリル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールを表す）、
Ｒ3及びＲ4が、相互独立的にメチル又はエチル基を表し、或いは
Ｒ3とＲ4が一緒にエチレンブリッジを意味し、かつ
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、相互独立的に水素、フッ素若しくは塩素原子又はシアノ、メトキシ、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチル基を表す、
一般式(Ｉ)の化合物である。
特に好ましくは、式中、
Ｒ1が、任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はシアノ若しくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ2が、下記式(i)〜(vi)の基の中から選択される基を表し、
Figure 0004662979
（ここで、Ｒ9は、任意にフッ素原子又はアミノ、ニトロ、ヒドロキシ若しくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表し、
かつ上記基(i)〜(vi)は、それぞれ１又は２個の基Ｒ10で置換されていてもよく、かつ
Ｒ10は、ＯＨ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＮＨ2、-Ｉ、-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＨＣＯ2ＣＨ3、-ＮＨＳＯ2ＣＨ3、Ｃ1-Ｃ3-アルキル、-ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、-ＣＯ2Ｈ、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、-ＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール-5-イル、ピリジニル、メトキシ-ピリジニル、フェニル（任意にヒドロキシ、フッ素、メトキシ、アミノ、ニトロ、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ-スルホニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル若しくはテトラゾール-5-イルで置換されていてもよい）、又はチオフェニル、5-メチル-チオフェン-2-イル、3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル若しくは1-アセチル-2-アミノ-プロペニルを表す）、
Ｒ3及びＲ4が、各場合メチル又はエチル基を表し、或いは
Ｒ3とＲ4が一緒にエチレンブリッジを意味し、かつ
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、各場合水素原子を表す、
一般式(Ｉ)の化合物である。
式中、
Ｒ1がフェニル基を表し、
Ｒ2が、下記式(i)〜(iii)又は(v)の基の中から選択される基を表し、
Figure 0004662979
（ここで、Ｒ9は、任意にフッ素原子又はアミノ、ニトロ、ヒドロキシ若しくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表し、
かつ上記基(i)〜(iii)及び(v)は、それぞれ基Ｒ10で置換されていてもよく、かつ
Ｒ10は、ヨウ素原子又はニトロ、アミノ、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、チオフェン-2-イル、5-メチル-チオフェン-2-イル、3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル、1-アセチル-2-アミノ-プロペン-1-イル若しくはフェニル基（該フェニル基は、好ましくは４位でフッ素原子又はヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ-スルホニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル若しくはテトラゾール-5-イル基にて置換されていてもよい）を表す）、
Ｒ3及びＲ4が、各場合メチル基を表し、かつ
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、各場合水素原子を表す、
一般式(Ｉ)の化合物に特に重点を置くべきであるが、
特に、式中、
Ｒ1がフェニル基を表し、
Ｒ2が下記式(ia)又は(v)の基を表し、
Figure 0004662979
（ここで、上記基(ia)は、該フェニル部分内でフッ素原子又はヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ-スルホニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル若しくはテトラゾール-5-イル基にて置換されていてもよく、かつ
上記基(v)は、該ベンジル部分内でニトロ、アミノ、カルボキシ又はＣ1-2-アルキルオキシ-カルボニル基にて置換されていてもよい）、
Ｒ3及びＲ4がそれぞれメチル基を表し、かつ
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がそれぞれ水素原子を表す、
一般式(Ｉ)の当該化合物に重点を置くべきである。
以下の化合物は特に好ましい：
N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-フタラジン-2-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
メチル 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-N,N-ジメチル-スルファモイルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3-ピリジン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-4-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
ベンジル 4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾエート
4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸
N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-アセトアミド
N-[3-(2-{3-[4-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-チオフェン-2-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(2-{3-[4-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
エチル 4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾエート
N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(2-{3-[3-(4-アミノ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(2-{3-[4-(1-アセチル-2-アミノ-プロペニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
エチル 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート
N-{3-[2-(1,1-ジメチル-3-{4-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-イミダゾール-1-イル}-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-N-ヒドロキシ-ベンズアミド。
本発明は、医薬組成物として使うための一般式(Ｉ)の化合物にも関する。
本発明は、選択的β-3-アゴニスト活性を有する医薬組成物として使うための一般式(Ｉ)の化合物にも関する。
本発明は、β-3-受容体の刺激に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための一般式(Ｉ)の化合物にも関する。
さらに、本発明は、β-3-受容体の刺激に関連する疾患の治療及び／又は予防方法であって、有効量の一般式Ｉの化合物を患者に与える方法に関する。
さらに、活性物質として１種以上の一般式(Ｉ)の化合物を含有し、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と併用してよい医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、活性物質として１種以上の一般式(Ｉ)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩と、抗糖尿病薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓内での調節が解除されたグルコース生産に影響を与える物質、脂質低減剤、コレステロール吸収インヒビター、HDL-上昇化合物、肥満症の治療用活性物質、並びに、α１及びα２並びにβ１、β２及びβ３受容体を介するアドレナリン作動系の調節因子又は刺激因子の中から選択される１種以上の活性物質とを含有する医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、下記一般式(Ｉ)の化合物の調製方法に関する。
Figure 0004662979
 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は前記意味を有しうる。）
この方法では、下記一般式(II)の化合物
Figure 0004662979
 （式中、Ｒ3及びＲ4は前記意味を有しうる）を塩素化剤によって下記式(III)の化合物に変換し、
Figure 0004662979
 この任意にアミノ保護基を備えていてもよい式(III)の化合物を、下記式(IV)
Figure 0004662979
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ9及びＲ10は前記意味を有しうる）の中から選択される任意に置換されていてもよい化合物（Ｒ10で一置換又は多置換されていてもよい）と反応させ、かつ
下記式(Ｖ)の生成物
Figure 0004662979
 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記意味を有しうる）を、下記式(VIa)又は(VIb)の化合物と反応させる。
Figure 0004662979
 （式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記意味を有し、
好ましくはＲ8が水素、又は任意に置換されていてもよいＣ1-Ｃ10-アルキルを表し、好ましくはＲ9が水素、又はＣ1-Ｃ10-アルキル、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す。）
用語アルキル基（他の基の一部であるアルキル基を含む）は、１〜10個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、１〜６個の炭素原子を有する基が好ましい。特に好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特に１又は２個の炭素原子を有するアルキル基である。例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。特に断らない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語プロピルは、２つの異性基、n-プロピルとイソ-プロピルを含み、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルはイソ-ペンチル、ネオペンチル等を包含する。
上記アルキル基中、１個以上の水素原子が任意に他の基で置き換わっていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン原子、すなわちフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素で置換されていてもよい。好ましくは、置換基はフッ素又は塩素である。置換基塩素が最も好ましい。アルキル基のすべての水素原子が任意に置き換わっていてもよい。
同様に、上記アルキル基中、特に断らない限り、１個以上の水素原子が、任意に、例えばＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、又は-Ｏ-Ｃ1-Ｃ5-アルキル（好ましくはメトキシ若しくはエトキシ）、-Ｏ-(Ｃ6-Ｃ14-アリール)（好ましくはフェニルオキシ）、-Ｏ-ヘテロアリール（好ましくは-Ｏ-チエニル、-Ｏ-チアゾリル、-Ｏ-イミダゾリル、-Ｏ-ピリジル、-Ｏ-ピリミジル若しくは-Ｏ-ピラジニル）、飽和若しくは不飽和-Ｏ-ヘテロシクロアルキル（好ましくは-Ｏ-ピラゾリル、-Ｏ-ピロリジニル、-Ｏ-ピペリジニル、-Ｏ-ピペラジニル若しくは-Ｏ-テトラヒドロ-オキサジニル）、Ｃ6-Ｃ14-アリール（好ましくはフェニル、ヘテロアリール（好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル若しくはピラジニル）、飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキル（好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはテトラヒドロ-オキサジニル）、アミン基（好ましくはメチルアミン、ベンジルアミン、フェニルアミン若しくはヘテロアリールアミン）、飽和若しくは不飽和二環式環系（好ましくはベンズイミダゾリル）及びＣ3-Ｃ8-シクロアルキル（好ましくはシクロヘキシル若しくはシクロプロピル）の中から選択される任意に置換されていてもよい基で置き換わっていてもよい。
アルケニル基及び他の基の一部であるアルケニル基は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含む、１〜10個の炭素原子、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。例として、エテニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、メチルヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルが挙げられる。特に断らない限り、上記用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルは、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語ブテニルは、異性基ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル及びブタ-3-エニルを包含するなどである。
上記アルケニル基中、１個以上の水素原子が任意に他の基で置き換わっていてもよい。例えば、これらアルケニル基は、ハロゲン原子、すなわちフッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。アルケニル基のすべての水素原子を置き換えることもできる。
アルキニル基及び他の基の一部であるアルキニル基は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含む、１〜10個の炭素原子、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル及びデシニルが挙げられる。特に断らない限り、上記用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル及びデシニルは、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語ブチニルは、異性基ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル及びブタ-3-イニルを包含するなどである。
上記アルキニル基中、１個以上の水素原子が任意に他の基で置き換わっていてもよい。例えば、これらアルキニル基は、ハロゲン原子、すなわちフッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。アルキニル基のすべての水素原子を置き換えることもできる。
用語アリールは、６〜18個の炭素原子、好ましくは６〜14個の炭素原子、好ましくは６〜10個の炭素原子を有する芳香族環系、最も好ましくはフェニルを意味し、任意に置換されていてもよく、好ましくは１個以上の以下の置換基を保有しうる：ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＯＣＨＦ2、-ＯＣＦ3、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-Ｎ(アルキル)-アルキル、-ＮＨ-アリール、-Ｎ(アルキル)-アリール、-ＮＨＣＯ-アルキル、-ＮＨＣＯ-アリール、-Ｎ(アルキル)-ＣＯ-アルキル、-Ｎ(アルキル)-ＣＯ-アリール、-ＮＨＳＯ2-アルキル、-ＮＨＳＯ2-Ｎ(アルキル)2、-ＮＨＳＯ2-アリール、-Ｎ(アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-Ｎ(アルキル)-ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＣＯＮＨ(ＯＨ)、-ＣＯＮＨ-アルキル、-ＣＯＮＨ-アリール、-ＣＯＮ(アルキル)-アルキル、-ＣＯＮ(アルキル)-アリール、-ＳＯ2ＮＨ-アルキル、-ＳＯ2ＮＨ-アリール、-ＳＯ2Ｎ(アルキル)-アルキル、-ＳＯ2Ｎ(アルキル)-アリール、-Ｏ-アルキル、-Ｏ-アリール-Ｓ-アルキル、-Ｓ-アリール、テトラゾリル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素）、Ｃ1-Ｃ10-アルキル（好ましくはＣ1-Ｃ5-アルキル、特に好ましくはＣ1-Ｃ3-アルキル、最も好ましくはメチル又はエチル）、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、-ＣＯＯＨ又は-ＣＯＮＨ2。
ヘテロアリール基の例は、３個までのＣ原子が酸素、窒素又はイオウの中から選択される１つのヘテロ原子で置き換わりうる５〜10員の単環式又は二環式ヘテロアリール環、例えばフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、トリアジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールであり、上記各テロ環は、任意に、ベンズイミダゾールのようにベンゼン環に環付加していてもよく、これらヘテロ環は任意に置換されていてもよく、好ましくは１個以上の以下の置換基を保有しうる：ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-Ｎ(アルキル)-アルキル、-ＮＨ-アリール、-Ｎ(アルキル)-アリール、-ＮＨＣＯ-アルキル、-ＮＨＣＯ-アリール、-Ｎ(アルキル)-ＣＯ-アルキル、-Ｎ(アルキル)-ＣＯ-アリール、-ＮＨＳＯ2-アルキル、-ＮＨＳＯ2-アリール、-Ｎ(アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-Ｎ(アルキル)-ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＣＯＮＨ-アルキル、-ＣＯＮＨ-アリール、-ＣＯＮ(アルキル)-アルキル、-ＣＯＮ(アルキル)-アリール、-ＳＯ2ＮＨ-アルキル、-ＳＯ2ＮＨ-アリール、-ＳＯ2Ｎ(アルキル)-アルキル、-ＳＯ2Ｎ(アルキル)-アリール、-Ｏ-アルキル、-Ｏ-アリール-Ｓ-アルキル、-Ｓ-アリール、-ＣＯＮＨ2、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）、Ｃ1-Ｃ10-アルキル（好ましくはＣ1-Ｃ5-アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ3-アルキル、特に好ましくはメチル又はエチル）、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)（好ましくはメトキシ又はエトキシ）、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯＣＨ3、-ＣＯＮＨ2、-ＳＯ-アルキル、-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2Ｈ、-ＳＯ3-アルキル又は任意に置換されていてもよいフェニル。
シクロアルキル基の例は、３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、上記各シクロアルキル基は任意に１個以上の置換基を保有し、或いはベンゼン環に環付加していてよい。
定義中、特に断らない限り、ヘテロシクロアルキル又はヘテロサイクリル基の例として、ヘテロ原子として窒素、酸素又はイオウを含有しうる５、６又は７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール及びピラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルが挙げられ、該ヘテロ環式基は、任意に置換されていてもよい。
in vivo分解しうる基を含有する上記一般式(Ｉ)の化合物は、いわゆるプロドラッグであり、２つのin vivo分解しうる基を含有する一般式Ｉの化合物は、いわゆるダブルプロドラッグである。
カルボキシ基にin vivo変換しうる基とは、例えば式-ＣＯ2Ｒ11のエステルを意味し、式中、
Ｒ11は、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-Ｃ3-アルコキシカルボニル、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール、-Ｃ(-アルキル)(-アルキル)-ＯＣ(Ｏ)-アルキル、-ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ(-アルキル)、-ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(-アルキル)(-アルキル)、-アルキル（好ましくはＣ1-Ｃ6-アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル又はn-ヘキシル）、シクロアルキル（好ましくはＣ1-Ｃ6-シクロアルキル、特に好ましくはシクロヘキシル）、-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)-アリール（好ましくは(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)-フェニル、特に好ましくはベンジル）、-ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(-アルキル)(-アルキル)（好ましくは-ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(-Ｃ1-Ｃ3-アルキル)(-Ｃ1-Ｃ3-アルキル)、特に好ましくは-ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2）、-ＣＨ(-アルキル)ＯＣ(Ｏ)-アルキル（好ましくは-ＣＨ(-ＣＨ3)ＯＣ(Ｏ)(-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)、特に好ましくは-ＣＨ(-ＣＨ3)ＯＣ(Ｏ)-メチル、-ＣＨ(-ＣＨ3)ＯＣ(Ｏ)-エチル、-ＣＨ(-ＣＨ3)ＯＣ(Ｏ)-n-プロピル、-ＣＨ(-ＣＨ3)ＯＣ(Ｏ)-n-ブチル又は-ＣＨ(-ＣＨ3)ＯＣ(Ｏ)-t-ブチル）、又は-ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)-アルキル（好ましくは-ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)(-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)、特に好ましくは-ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)-メチル、-ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)-エチル、-ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)-n-プロピル、-ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)-n-ブチル又は-ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)-t-ブチル）を表す。
スルホンアミド又はアミノ基にin vivo変換しうる基とは、例えば以下の基の１つを意味する：
-ＯＨ、-ホルミル、-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-ヘテロアリール、-ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)-アルキル、-ＣＨ(-アルキル)ＯＣ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ(-アルキル)(-アルキル)ＯＣ(Ｏ)-アルキル、-ＣＯ2-アルキル（好ましくはＣ1-Ｃ9-アルコキシ-カルボニル、特に好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n-ブチルオキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、n-ヘプチルオキシカルボニル、n-オクチルオキシカルボニル又はn-ノニルオキシカルボニル）、-ＣＯ2(-Ｃ1-Ｃ3-アルキル)-アリール（好ましくは-ＣＯ2(-Ｃ1-Ｃ3-アルキル)-フェニル、特に好ましくはベンジルオキシカルボニル）、-Ｃ(Ｏ)-アリール（好ましくはベンゾイル）、-Ｃ(Ｏ)-ヘテロアリール（好ましくはピリジノイル又はニコチノイル）、又は-Ｃ(Ｏ)-アルキル（好ましくは-Ｃ(Ｏ)(-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)、特に好ましくは2-メチルスルホニルエトキシカルボニル-、2-(2-エトキシ)-エトキシカルボニル-）。
ハロゲンは、通常、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又はフッ素、特に好ましくはフッ素を意味する。
本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体の混合物、プロドラッグ、ダブルドラッグの形態、並びに互変異性体、塩、溶媒和物及び水和物の形態、並びに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸若しくは臭化水素酸）、又は有機酸（例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸、ギ酸、リンゴ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳スルホン酸、酢酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、リン酸、硝酸、硫酸、コハク酸、パラ-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸若しくはメタンスルホン酸）との酸付加塩の形態でよい。
さらに、このようにして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基又は別の酸基を含有する場合、所望により、引き続き該化合物を無機若しくは有機塩基とのその塩、特に医薬用途のため、生理学的に許容しうるその塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。
従って、例えばラセミ体として存在する、得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法により（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）、その光学対掌体に分離することができ、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別再結晶によって、その物理化学的性質の差異に基づいてそのジアステレオマーに分割することができ、また、これら化合物がラセミ形態で得られた場合、引き続き、上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いは該ラセミ化合物と塩又は例えばエステル若しくはアミドのような誘導体を形成する光学的に活性な物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を例えばその溶解度の差異に基づいて分離することによって（同時に、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切な薬剤の作用でフリーな対掌体が遊離しうる）、分離される。常用の光学的に活性な酸は、例えばD-及びL-型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールでよく、アミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
置換基Ｒ1は、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、好ましくは置換フェニルを意味しうる。特に好ましくは、置換基Ｒ1はフェニルを表す。
置換基Ｒ2は、Ｒ10で一置換若しくは多置換されているヘテロアリール又はヘテロサイクリルを意味しうる。このとき、Ｒ2は少なくとも１個の窒素原子を含む。特に好ましくは、Ｒ10で一置換若しくは多置換されているトリアゾール、Ｒ10で一置換若しくは多置換されている1,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-フタラジン、Ｒ10で一置換若しくは多置換されている2-オキソイミダゾリジン、Ｒ10で一置換若しくは多置換されているベンズイミダゾール又はＲ10で一置換若しくは多置換されているイミダゾールである。
置換基Ｒ2の最も好ましい意味は、Ｒ10で一置換されている1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル、Ｒ10で一置換されている1,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-フタラジン-2-イル、Ｒ10で一置換されている2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、Ｒ10で一置換されているベンズイミダゾール-1-イル又はＲ10で一置換されているイミダゾール-1-イルである。
置換基Ｒ3及びＲ4は、相互独立的に水素、又はＣ3-Ｃ6-シクロアルキル若しくはＣ1-Ｃ5-アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ5-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を意味しうる。或いは、Ｒ3とＲ4が一緒に２〜７員アルキレンブリッジ、好ましくは２〜５員アルキレンブリッジ、特にエチレンブリッジを意味する。
置換基Ｒ3又はＲ4は、好ましくはＣ1-Ｃ3-アルキルで置換されている。
好ましくはＲ3がメチルを表す。好ましくはＲ4がメチルを表す。
置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互独立的に水素、又はハロゲン、シアノ、-ＮＲ8ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＮＲ8ＣＯ-アリール、-ＮＲ8ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＮＲ8ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2Ｒ8、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯＮＨＲ8、-ＳＯ2ＮＨＲ8、-ＯＲ8、任意に置換されていてもよいＣ3-Ｃ6-シクロアルキル及び任意に置換されていてもよいＣ1-Ｃ10-アルキルの中から選択される基を表し、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、特に水素、フッ素、塩素又はシアノを表す。
置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の最も特に好ましい定義は水素である。
置換基Ｒ8は、水素又はＣ1-Ｃ5-アルキル、好ましくはメチルを意味しうる。
置換基Ｒ9は、水素、任意に置換されていてもよいアリール又は任意に置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はチオフェニルを意味しうる。
置換基Ｒ10は、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＯＣＨF2、-ＯＣF3、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＮＨ-アリール、-Ｎ(-アルキル)-アリール、-ＮＨＣＯ-アルキル、-ＮＨＣＯ-アリール、-Ｎ(-アルキル)ＣＯ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)ＣＯ-アリール、-ＮＨＳＯ2-アルキル、-ＮＨＳＯ2-アリール、-Ｎ(-アルキル)ＳＯ2-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＣＯＮＨ-アルキル、-ＣＯＮＨ-アリール、-ＣＯＮ(-アルキル)-アルキル、-ＣＯＮ(-アルキル)-アリール、-ＳＯ2ＮＨ-アルキル、-ＳＯ2ＮＨ-アリール、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アリール、-Ｏ-アルキル、-Ｏ-アリール、-Ｓ-アルキル、-Ｓ-アリール、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮ(-アルキル)ＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＯＨ, 2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-チアジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-2-オキソ-3H-1,2,4,5-オキサチアジアゾール-4-イル、テトラゾリル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールを意味しうる。
好ましくは、Ｒ10は-ＯＨ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＮＨ2、-Ｉ、-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＨＣＯ2ＣＨ3、-ＮＨＳＯ2ＣＨ3、-ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、-ＣＯ2Ｈ、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、-ＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール-5-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-アミノフェニル、4-ニトロフェニル、チオフェン-2-イル、5-メチル-チオフェン-2-イル、3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル又は1-アセチル-2-アミノ-プロペニルを表す。
本発明の化合物は、後述する合成法により調製され、式(Ｉ)〜(VI)及び一般式Ｒ1〜Ｒ7の置換基は前記意味を有する。これら方法は、本発明の内容を限定するものではなく、本発明の説明としてのものである。
Figure 0004662979
〔一般的合成方法〕
〔3-クロロプロピルアミン-塩酸塩の合成〕
Figure 0004662979
激しく撹拌しながら50mLの塩化メチレン/ジメチルホルムアミド(50:1)中の100mmolの3-アミノブタノールの溶液に130mmolの塩化チオニルを0℃にてゆっくり滴加した。添加終了後、反応混合物を約1時間(h)還流温度で還流させてから周囲温度で約16時間撹拌した。溶媒を除去して残留物を撹拌しながら10mLのアセトニトリルと混ぜ合わせた。固体をろ別して乾燥させた。
〔tert-ブチル (3-クロロプロピル)-カルバメートの合成〕
Figure 0004662979
周囲温度で激しく撹拌しながら400mLの塩化メチレン中の140mmolの3-クロロプロピルアミン塩酸塩と330mmolのトリエチルアミンの溶液に100mmolのジ-tert.-ブチルジカーボネートをバッチ形式で加えた。添加終了後、反応混合物を周囲温度(RT)で約4日間(d)撹拌した。溶媒を除去して残留物を約100mLの酢酸エチルと約200mLの水に取った。相を分け、水相を約100mLの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を100mLの水で約３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。
〔置換tert-ブチル (3-アミノプロピル)-カルバメートの合成〕
Figure 0004662979
激しく撹拌しながら15mLの1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン中の10mmolのHR2の溶液に11mmolの水素化ナトリウムを5℃にてバッチ形式で加えた。気体の発生が止んだ後、反応混合物を約1時間0℃にて撹拌し、5mLの1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン中の10mmolのtert-ブチル (3-クロロプロピル)-カルバメートと1mmolのヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を周囲温度で約48時間撹拌してから450mLの氷水/酢酸エチル(2:1)に注いだ。相を分け、水相を100mLの酢酸エチルで約３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を100mLの水で約５回洗浄してから約100mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて溶媒を除いた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
〔置換アミンの合成〕
Figure 0004662979
周囲温度で激しく撹拌しながら5mLのジクロロメタン中の1mmolのtert-ブチル {3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートの溶液に2mLのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を周囲温度で約16時間撹拌してから溶媒を除いた。残留物をジエチルエーテルと撹拌し、又はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
得られたアミン-ビストリフルオロアセテートから既知の方法で遊離塩基を調製した。
合成経路Ａ)：
〔置換2-クロロ-1-フェニルエタノンの合成〕
Figure 0004662979
50mLのジクロロメタン中の10mmolの1-フェニルエタノンの溶液に0℃にて約30分にわたって30mmolの塩化スルフリルを激しく撹拌しながら加えた。反応混合物を約3時間還流させ、周囲温度に冷まし、約50mLの水、約50mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び約50mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を除いた。
〔置換2-クロロ-1-フェニル-エタノールの合成〕
Figure 0004662979
約25mLのテトラヒドロフラン中10mmolの2-クロロ-1-フェニルエタノンの溶液に11mmolのボラン-テトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中1M)を10℃にて激しく撹拌しながら約30分にわたって滴加した。気体の発生が止んだ後、周囲温度で約16時間反応を撹拌してから約450mLの水/酢酸エチル(2:1)に注いだ。相を分け、水相を100mLの酢酸エチルで約３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を100mLの水で約２回、次いで約100mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて溶媒を除いた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
エナンチオ選択的な還元剤を用いて（Shinichi, I., Organic Reactions 1998, 52, 395-576; Wallabaum, S.; Martens, J. Tetrahedron:Asymmetry 1992, 3, 1475-1504; Hett, R.; Senanayake, C. H.; Wald, S.A. Tetrahedron Letters 1998, 39, 1705-1708; Yaozhong, J.; Yong, Q.; Aiqiao, M.; Zhitang, M. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1211-1214; Sawa, I.; Konishi, Y.; Maemoto, S.; Hasegawa, J. WO 9201804A1, 1992; Yasohara, Y.; Sawa, I.; Ueda, M.; Hasegawa, J.; Shimizu, A.; Kataoka, M.; Wada M.; Kawabata, J. JP 11215995, 1999; Hamada, T.; Torii,T.; Izawa, K.; Noyori,R.; Ikariya, T. Organic Letters 2002, 4, 4373-4376）、2-クロロ-1-フェニルエタノールをエナンチオマー的に純粋な形態で得ることもできる。該(R)-エナンチオマーは、本発明で顕著に重要である。
〔置換フェニルオキシランの合成〕
Figure 0004662979
約30mLのアセトニトリル中の10mmolの2-クロロ-1-フェニルエタノールの溶液に13mmolの炭酸カリウムと2mmolのヨウ化ナトリウムを加えた。反応混合物を約8時間還流させてから約150mLの水/酢酸エチル(2:1)に注いだ。相を分け、水相を約３回50mLの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を約50mLの水、次いで約50mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除いた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
〔置換フェニルオキシラン(R)-エナンチオマーの合成〕
Figure 0004662979
文献記載の方法と同様に行った（Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376）。
15mLのジメチルホルムアミド中30mmolの置換2-クロロ-1-フェニルエタノンと0.03mmolのCp*RhCl[(S,S)-TsDPEN](Cp*＝ペンタメチルシクロペンタジエニル及びTsDPEN＝(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン)の溶液に、6mLのギ酸とトリエチルアミンの混合物(モル比＝5:2)を0℃にて滴加した。混合物を0℃で24時間撹拌し、これに45mgの触媒及び6mLのギ酸とトリエチルアミンの混合物(モル比＝5:2)を加えた。さらに2.5時間0℃で撹拌後、反応混合物を0℃にて33.9mLの水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、13.5mLの氷酢酸で酸性にし、約３回酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を約３回水洗してから塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除いた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
各場合、さらなる反応を同様に行う：ラセミ抽出物から出発するとラセミ生成物が得られ、エナンチオマー的に純粋な化合物から出発するとエナンチオマー的に純粋な生成物が得られる。或いは、得られたラセミ最終化合物を例えばキラルカラムクロマトグラフィー又は適切なキラル対イオンによる再結晶によって２つのエナンチオマーに分離することができる。
〔置換エタノールアミンの合成〕
Figure 0004662979
2mLのエタノール中の1mmolのアミンの溶液に1mmolのフェニルオキシランを加えて約18時間還流させた。反応混合物から溶媒を除き、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー又は再結晶で精製した。固体として遊離エタノールアミン又は対応する塩を得た。
合成経路Ｂ)：
〔置換エトキシ-ヒドロキシケトンの合成〕
Figure 0004662979
約50mLのジオキサン中の30mmolの1-フェニルエタノンの溶液に5mlの水、5gの活性炭及び60mmolの二酸化セレンを加えた。反応混合物を80℃で約20時間撹拌してから回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物を約30mlのエタノールに溶かし、約6時間還流させた。反応混合物から溶媒を除いて約150mLの酢酸エチルに溶かし、約３回100mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
〔置換エタノールアミンの合成〕
Figure 0004662979
10mLのエタノール中の1mmolのアミンビストリフルオロアセテートに1mmolのエトキシ-ヒドロキシケトンを加え、約18時間還流させた。反応混合物を0℃に冷却してから3mmolの水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせた。これを周囲温度でさらに約3時間撹拌してから20mLの炭酸カリウム飽和水溶液及び20mLの酢酸エチルと混ぜ合わせた。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除いた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー又は再結晶で精製した。固体として遊離エタノールアミン又は対応する塩を得た。
〔置換ヨードイミダゾールと置換ホウ酸の鈴木カップリング〕
20mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液/トルエン(1:1)中、1mmolのヨードイミダゾール、2mmolのアリールホウ酸、0.01mmolのテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム及び0.01mmolの臭化テトラブチルアンモニウムを約3時間還流させた。反応混合物を周囲温度で約100mLのトルエン/水(1:1)と混ぜ合わせ、相を分け、有機相を約３回50mLの水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を除いた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望のフェニルイミダゾールを無色油として得た。
以下の合成例と同様にして一般式(Ｉ)の新規化合物を合成することができる。これら実施例は、本発明の内容を限定するものではなく、単に本発明のさらなる説明としてのものである。
〔実施例22〕
N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0004662979
約10mLのジオキサン中の1.65g(6.00mmol)のN-(アセチルフェニル)ベンゼンスルホンアミドの溶液に1mlの水、1gの活性炭及び2.66g(24mmol)の二酸化セレンを加えた。反応混合物を約4日間80℃で撹拌してから回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物を約30mlのエタノールに溶かし、約4時間還流させた。回転エバポレーターを用いて反応混合物から溶媒を除去し、残留物を約100mLの酢酸エチルに溶かし、約３回30mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーターで溶媒を除去した。0.917g(2.73mmol,46%)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た。
〔3-クロロ-1,1-ジメチルプロピルアミン-塩酸塩の合成〕
Figure 0004662979
255mLの塩化メチレン/ジメチルホルムアミド(50:1)中の53.0g(514mmol)の3-アミノ-3-メチル-ブタノールの溶液に、48.7mL(668mmol)の塩化チオニルを0℃にて激しく撹拌しながらゆっくり滴加した。添加終了後、反応混合物を還流温度で1時間還流させてから周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を除去して残留物を50mLのアセトニトリルと撹拌しながら混ぜ合わせた。固体をろ別して18時間45℃にて乾燥させた。67.9g(430mmol,84%)の3-クロロ-1,1-ジメチルプロピルアミン-塩酸塩を無色固体として得た。
〔tert-ブチル (3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメートの合成〕
Figure 0004662979
900mLの塩化メチレン中の48.8g(309mmol)の3-クロロ-1,1-ジメチルプロピルアミン-塩酸塩と100mL(718mmol)のトリエチルアミンの溶液に周囲温度で激しく撹拌しながら、101g(218mmol)のジ-tert.-ブチルジカーボネートをバッチ形式で加えた。添加終了後、反応をRTで4日間撹拌した。溶媒を除去して残留物を250mLの酢酸エチルと400mLの水に取った。相を分け、水相を200mLの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を150mLの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーターで溶媒を除去した。45.3g(204mmol,66%)のtert-ブチル (3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメートを無色油として得た。
〔tert-ブチル [3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメートの合成〕
Figure 0004662979
30mLの1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン中の3.88g(20.0mmol)のヨードイミダゾールの溶液に5℃にて激しく撹拌しながら、0.556g(22.0mmol)の水素化ナトリウムを滴加した。気体の発生が止んだ後、反応を0℃で1時間撹拌し、5mLの1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン中の4.44g(20mmol)のtert-ブチル (3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメートと0.739g(2.00mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、80℃で24時間撹拌し、周囲温度に冷まし、750mLの氷水/酢酸エチル(2:1)に注いだ。相を分け、水相を３回150mLの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を５回150mLの水、次いで１回150mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(80:20→0:100)]で精製した。3.19g(8.40mmol,42%)のtert-ブチル [3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメートを無色油として得た。
〔3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミンの合成〕
Figure 0004662979
90mLのジクロロメタン中の1.90g(5.00mmol)のtert-ブチル [3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメートの溶液に周囲温度で激しく撹拌しながら、10mL(130mmol)のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物を100mLの水酸化ナトリウム溶液(1M)と100mLのジクロロメタンに取った。相を分け、水相を３回100mLのジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。1.37g(4.91mmol,98%)の3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミンを無色油として得た。
〔N-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドの合成(実施例10)〕
Figure 0004662979
7.81g(23.3mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと6.50g(23.3mmol)の3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミンを40mLのエタノール中で15時間還流させた。反応混合物を0℃に冷却してから3.70g(97.9mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせた。これをさらに24時間周囲温度で撹拌してから20mLの炭酸カリウム飽和水溶液と混ぜ合わせた。水相を有機相から分離し、50mLの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を20mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン/メタノール/アンモニア(90:10:1)]で精製した。12.9g(10.5mmol,45%)のN-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドを無色固体として得た。
〔N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドの合成(鈴木カップリング)〕
Figure 0004662979
0.277g(0.500mmol)のN-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、0.807g(0.613mmol)の5-メチルチオフェン-2-ホウ酸、0.031g(0.038mmol)の[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-パラジウム(II)-クロライド(ジクロロメタンとの1:1複合体)、2.00mLの炭酸ナトリウム水溶液(2M)及び2mLのジオキサンをマイクロ波内密封反応容器中で150℃にて5分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷ましてから20mLのジクロロメタンと20mLの水に注いだ。相を分け、有機相を20mLの水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン/メタノール(100:0→75:25)]で精製した。0.200g(0.381mmol,76%)のN-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドをベージュ色固体として得た。
実施例４、９、16、19、20、21、23、26、27、28及び38は、実施例22について述べた方法と同様に合成した。反応の最後の工程で、5-メチルチオフェン-2-ホウ酸の代わりに以下の試薬を用いた。
実施例４：4-ニトロフェニルホウ酸
実施例９：4-メタンスルホニルアミノホウ酸
実施例16：4-ベンジルオキシカルボニルフェニルホウ酸
実施例19：4-アセトアミドフェニルホウ酸
実施例20：3,5-ジメチルイソキサゾール-4-ホウ酸
実施例21：2-メトキシ-5-ピリジンホウ酸
実施例23：4-フルオロフェニルホウ酸
実施例26：チオフェン-2-ホウ酸
実施例27：4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニルホウ酸
実施例28：4-エトキシカルボニルフェニルホウ酸
実施例38：4-テトラゾリルフェニルホウ酸(Organic Letters 6 (2004) 19, 3265-3268)
〔実施例14〕
〔メチル 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートの合成(実施例11)〕
Figure 0004662979
0.554g(1.00mmol)のN-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、0.055g(0,100mmol)の1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン、0.022g(0.100mmol)の酢酸パラジウム(II)及び5mLのメタノールを2バールの一酸化炭素下で50℃にて15時間オートクレーブ内で振とうさせた。反応混合物をろ過し、回転エバポレーターを用いてろ液から溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン/メタノール(100:0→80:20)]で精製した。0.480g(0.986mmol,99%)のメチル 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートを無色固体として得た。
〔1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸の合成〕
Figure 0004662979
8mLのテトラヒドロフラン中の7.81g(23.3mmol)のメチル 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートに4.00mLの水酸化ナトリウム溶液(1M)を加え、周囲温度で4時間撹拌した。回転エバポレーターを用いて反応混合物から溶媒を除去し、残留物を３回20mLのメタノールと混ぜ合わせてろ過した。混ぜ合わせたメタノール相から回転エバポレーターで溶媒を除去して0.390g(0.825mmol,98%)の1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸を無色固体として得た。
〔実施例５〕
〔tert-ブチル {3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートの合成〕
Figure 0004662979
20mLの1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン中の3.69g(16.6mmol)の1-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オンの溶液に5℃にて激しく撹拌しながら、バッチ形式で0.73g(油中60%,18.3mmol)の水素化ナトリウムを滴加した。気体の発生が止んだ後、反応を0℃で1時間撹拌し、3.00g(16.6mmol)のtert-ブチル (3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメートと0.62g(1.67mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌してから500mLの氷水/酢酸エチル(2:1)に注いだ。相を分け、水相を150mLの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を150mLの水で5回、次に150mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[石油エーテル/酢酸エチル(70:30)]で精製した。1.35g(3.69mmol,22%)のtert-ブチル [{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートを無色固体として得た。
〔1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オンの合成〕
Figure 0004662979
20mLのジクロロメタン中の1.35g(3.9mmol)のtert-ブチル {3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートの溶液に周囲温度で激しく撹拌しながら、10mL(130mmol)のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルと撹拌した。1.37g(4.91mmol,98%)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン ビストリフルオロアセテートを無色固体として得た。
〔N-[3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドの合成〕
Figure 0004662979
公知の方法で0.34g(0.90mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン ビストリフルオロアセテートから遊離塩基を調製した。これを4mLのエタノールに溶かし、0.20g(0.60mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと混ぜ合わせて15時間還流させた。反応混合物を0℃に冷却してから0.34g(9.00mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせた。これをさらに24時間周囲温度で撹拌してから20mLの炭酸カリウム飽和水溶液と混ぜ合わせた。水相を有機相から分離し、50mLの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を20mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン/メタノール(98:2→75:25)]で精製した。0.10g(0.19mmol,31%)のN-[3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを無色固体として得た。
実施例１、２、３、６、７、13、15、18、24、25、29、30、31及び37は、実施例５で述べた方法と同様に合成した。最初の反応工程で、1-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オンの代わりに以下の試薬を用いた。
実施例１：4-フェニルイミダゾール
実施例２：2-メチル-2,3-ジヒドロ-フタラジンe-1,4-ジオン
実施例３：4-フェニルイミダゾリジン-2-オン
実施例６：4-(4-メトキシフェニル)イミダゾール
実施例７：4-(イミダゾール-4-イル)-フェノール
実施例13：1-ピリジン-2-イル-イミダゾリジン-2-オン
実施例15：4-(イミダゾール-4-イル)-ピリジン
実施例18：1-(4-ヒドロキシフェニル)-イミダゾリジン-2-オン
実施例24：5-ニトロベンズイミダゾール
実施例25：4-(4-メトキシフェニル)[1,2,3]トリアゾール
実施例29：4-(4-メトキシフェニル)-イミダゾリジン-2-オン
実施例30：4-(4-ニトロフェニル)-イミダゾリジン-2-オン
実施例31：3-(4-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾール
実施例37：エチル ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート
〔3-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン(実施例７の合成の最終工程用のアミン成分)の合成〕
Figure 0004662979
1.0g(4.00mmol)の3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンと4.00gピリジン塩酸塩をマイクロ波内密封反応容器中で200℃にて2時間撹拌した。反応混合物を40mLの氷水と40mLの酢酸エチルに注ぎ、水酸化ナトリウム溶液(2M)でpHを9超えに調整して相を分離した。水相を50mLの酢酸エチルで５回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。0.530g(2.16mmol,54%)の3-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンを無色固体として得た。
1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン(実施例18の合成の最終工程用のアミン成分)は1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オンから、3-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン(実施例17の合成の最終工程用のアミン成分)と同様に合成した。
1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-ピリジン-2-イル-イミダゾリジン-2-オン(実施例13の合成の最終工程用のアミン成分)は、DE2548663及びDE2528078に規定されている手順と同様に合成した。
〔実施例８〕
〔N-[3-(2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドの合成〕
Figure 0004662979
1.69g(3.07mmol)のN-[3-(2-{3-[4-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド、0.10gのパラジウム(活性炭上)、及び30mLのメタノールをオートクレーブ内周囲温度で１バールの水素雰囲気下で3時間振とうさせた。反応混合物をろ過し、回転エバポレーターを用いてろ液から溶媒を除去した。1.59g(3.05mmol,99%)のN-[3-(2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを無色固体として得た。
実施例17、32、34及び35は、実施例８で述べた方法と同様に合成した。N-[3-(2-{3-[4-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドの代わりに以下の化合物を用いた。
実施例17：ベンジル 4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾエート(実施例16)
実施例32：N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(実施例30)
実施例34：N-[3-(2-{3-[4-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(実施例20)
実施例35：N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(実施例４)
〔実施例12〕
〔N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-N,N-ジメチルスルファミルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1yl]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドの合成〕
Figure 0004662979
4mLのピリジン中の0.208g(0.400mmol)のN-[3-(2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドに0.064mL(0.600mmol)のN,N-ジメチルスルファミルクロライドを0℃に加え、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を50mlの塩酸(1M)/酢酸エチル(1:1)に注いだ。相を分け、水相を20mLの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン/メタノール(100:0→70:30)]で精製して0.131g(0.209mmol,52%)のN-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-N,N-ジメチルスルファミルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1yl]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを無色固体として得た。
上記方法と同様に、とりわけ、下表１に列挙する式(IA)の化合物を得た。
表１で用いられる略号Ｘ2は、対応する基Ｒ2の代わりに表１に示される一般式中のその位置への連結を意味する。












































Figure 0004662979

Figure 0004662979

Figure 0004662979


Figure 0004662979

Figure 0004662979
略号：
AcOH：氷酢酸
DCM：ジクロロメタン
MeCN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
NH4OH：濃アンモニア水溶液
RP-18 F254：Merck逆相シリカゲル18 F254 TLCプレート
特に断らない限り、すべてのＲf値はMerckシリカゲル60 F254 TLCプレートで測定した。
実施例の化学名(実施例番号は以下で用いるナンバリングに対応する)：
1) N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
2) N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-フタラジン-2-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
3) N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
4) N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
5) N-[3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
6) N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
7) N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
8) N-[3-(2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
9) N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
10) N-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
11) メチル 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
12) N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-N,N-ジメチル-スルファモイルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
13) N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3-ピリジン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
14) 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
15) N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-4-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
16) ベンジル 4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾエート
17) 4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸
18) N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
19) N-[4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-アセトアミド
20) N-[3-(2-{3-[4-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
21) N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
22) N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
23) N-[3-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
24) N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
25) N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
26) N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-チオフェン-2-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
27) N-[3-(2-{3-[4-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
28) エチル 4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾエート
29) N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
30) N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
31) N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
32) N-[3-(2-{3-[3-(4-アミノ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
33) N-[3-(2-{3-[4-(1-アセチル-2-アミノ-プロペニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
34) N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
35) 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
36) エチル 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート
37) N-{3-[2-(1,1-ジメチル-3-{4-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-イミダゾール-1-イル}-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
38) 4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-N-ヒドロキシ-ベンズアミド
実施例の(R)-及び(S)-エナンチオマーはラセミ体から例えばキラルHPLC(例えばカラム：Chirobiotic T, 250×4.6mm Messrs Astecから入手)によって得られる。使用する移動相は、アセトニトリル中のメタノールと0.05%のトリエチルアミン及び0.05%の酢酸(溶出液Ａ)でよい。カラム材として糖タンパク質テイコプラニンが共有結合する粒径5μmのシリカゲルを使用しうる。下記一般式の(R)-エナンチオマーが本発明で顕著に重要である。
Figure 0004662979
例えば、以下のエナンチオマーを得た。
実施例４：(30% 溶出液Ａ アセトニトリル中)：
保持時間[(R)-N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド]=25.5分
保持時間[(S)-N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド]=30.0分。
実施例８(30% 溶出液Ａ アセトニトリル中)：
保持時間[(R)-N-[3-(2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド]=22.4分、
保持時間[(S)-N-[3-(2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド]=25.1分。
実施例17：(30% 溶出液Ａ アセトニトリル中)
保持時間[(R)-4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸]=11.4分、
保持時間[(S)-4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸]=12.9分。
実施例28：(50% 溶出液Ａ アセトニトリル中)
保持時間 エチル[(R)-4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾエート]=13.2分、保持時間 エチル[(S)-4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾエート]=14.6分。
上述したように、一般式(Ｉ)の化合物は、治療分野におけるその大きな多用性によって特徴づけられる。特にβ-3-アゴニスト、特に選択的β-3-アゴニストの作用が役割を果たす用途に言及すべきである。
このような疾患として、例えば以下のものが挙げられる：
アテローム性動脈硬化症、胆管炎、胆のう疾患、慢性膀胱炎、慢性膀胱炎症；慢性前立腺炎、膀胱けいれん、うつ病、十二指腸潰瘍、十二指腸炎、月経困難症；高眼圧及び緑内障、腸炎、食道炎、胃潰瘍、胃炎、平滑筋の萎縮による胃腸障害、胃潰瘍を含む胃腸障害；胃腸潰瘍化、胃腸の潰瘍、緑内障、糖尿、ハイパーアナキネシア(hyperanakinesia)、高コレステロール血症、高血糖症、高脂血症、動脈性高血圧症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、腸の潰瘍化又は小腸潰瘍(炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病及び直腸炎＝直腸の炎症を含む)、過敏性結腸及び腸運動性低下による他の疾患、うつ病、憂うつ、頻尿(pollacisuria)、頻尿切迫、神経性神経原性炎症、神経原性膀胱機能不全、気道の神経原性炎症、神経障害性膀胱機能不全、夜間多尿症、非特異性下痢、ダンピング症候群、肥満症、肥満、膵炎、膵臓の炎症、胃潰瘍、前立腺疾患（例えば、良性前立腺肥大症(benign prostatic hyperplasia)、前立腺肥大(enlarged prostate)）、けいれん、有痛性けいれん、２型糖尿病、過敏膀胱又は下部尿路の結石。
本発明のβ-3-アゴニストは、特に肥満症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、尿失禁、過敏性結腸及び他の腸運動性の低下による疾患又はうつ病の治療、特に糖尿病及び肥満症の治療に好適である。
β-3-アゴニストの活性は、例えば脂肪分解試験で決定することができる。試験手順は以下のとおりである。
Rodbellの方法（Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380. 1964）を改変することによって、脂肪組織から脂肪細胞をex vivo単離した。切除した脂肪組織を小片に切断し、6mMのグルコースと2%のアルブミンを含有するKrebs Ringer Buffer(KRB)中の1mg/mlのコラゲナーゼと37℃にて穏やかに30〜40分間振とうさせることによって混合した。ガーゼで細胞をろ過し、KRBで2回洗浄し、各場合50〜150gを5分間遠心分離した。遠心分離した脂肪細胞10μlを、10-15〜10-4Mの濃度の本発明の化合物(アゴニスト)90μlとインキュベートした。アゴニストを37℃で40分にわたってインキュベートした。培地内で変動するグリセロールの放出は、アゴニスト添加の結果として脂肪細胞の脂肪分解が変化したことを示唆した。後述するように、放出されたグリセロールをSigmaキット(トリグリセリド(GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A)で酵素的に検出した。
グリセロールは、グリセロールキナーゼを介してATPによってリン酸化される。結果として生じるグリセロール-1-ホスフェートは、グリセロールホスフェートオキシダーゼによって酸化されてジヒドロキシアセトンホスフェートと過酸化水素を生成する。次いで、ナトリウム-N-エチル-N-(3-スルホプロピル)m-アンシジン(ansidine)と4-アミノアンチピリンのペルオキシダーゼ-触媒カップリングによってキノンイミン染料が生成される。この染料は540nmに吸収ピークを有する。この吸収は、試料中のグリセロール濃度に正比例する。
上記疾患の予防又は短期若しくは長期治療のために本発明の新化合物を使用でき、同じ適応症のために用いられる他の活性物質と併用してもよい。これら他の活性物質として、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニルウレア(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、PPAR-γアゴニスト(例えばGI 262570)、α-グルコシダーゼインヒビター(例えばアカルボース、ボグリボース)、α2アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えばエキセンディン-4)又はアミリンが挙げられる。また、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓内において調節が解除されたグルコース生産に影響を与える物質、例えばグルコース-6-ホスフェート、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼのインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルコガン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低減剤、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えばシンバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート系薬剤(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸及びその誘導体、コレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミベ、胆汁酸-結合物質、例えばコレスチラミン、HDL-上昇化合物、例えばCETPのインヒビター若しくはABC1のレギュレーター又は肥満症治療用活性物質、例えばシブトラミン若しくはテトラヒドロリポスタチンが挙げられる。
特に、本化合物を高血圧の治療用薬物、例えば、AIIアンタゴニスト若しくはACEインヒビター、利尿剤、β-ブロッカー、及び他のアドレナリン作動系のモジュレーター又はその組合せと併用してもよい。さらに、α１及びα２並びにβ１、β２及びβ３受容体を介するアドレナリン作動系の刺激因子との併用が特に好適である。
一般式(Ｉ)の化合物は単独で使用してよく、又は本発明の他の活性物質と併用してもよく、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、特に注射用液(s.c., i.v., i.m.)及び吸入用液、エリキシル剤、エマルジョン又は分散性粉末が挙げられる。薬理学的に活性な化合物の含量は、全体として該組成物の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%の範囲、すなわち以下に指定する用量範囲を達成するために十分な量でなければならない。必要な場合、指定量を１日に数回摂取してよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトン、崩壊剤、例えばデンプン又はアルギニン酸、結合剤、例えばデンプン又はアルギナート、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅らせる薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルと混合することによって得られる。錠剤は、数層含んでもよい。
該錠剤と同様に生成したコアを、錠剤コーティングに常用される物質、例えば、コリドン若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって、コーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するため、又は不適合を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成り、おそらく、錠剤について上述した賦形剤を用いて遅延放出を達成することができる。
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらに甘味剤（例えばサッカリド、シクラメイト、グリセロール又は糖）及び香味エンハンサー（例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香料）を含みうる。シロップ剤又はエリキシル剤は、懸濁アジュバント又は増粘剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース）、湿潤剤（例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物）、又は保存剤（例えばp-ヒドロキシベンゾエート）を含んでもよい。
注射用液及び吸入用液は、常法、例えば等張剤、保存剤（例えばp-ヒドロキシベンゾエー）、又は安定剤（例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩）の添加によって、任意に、乳化剤及び／又は分散剤を用いて、さらに希釈剤として水を使用する場合は、例えば、任意に溶媒和剤又は溶解助剤として任意の有機溶媒を用いて調製され、注射用バイアル若しくはアンプル又は吸入用ビンに移される。
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体（例えばラクトース又はソルビトール）と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
適切な座剤は、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって製造される。
使用しうる賦形剤として、例えば、水、薬理学的に許容性の有機溶媒、例えばパラフィン類（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生油又はゴマ油）、単官能若しくは多官能アルコール（例えばエタノール又はグリセロール）、天然鉱物粉（例えばカオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉（例えば高分散ケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えばショ糖、ラクトース及びグルコース）のような担体、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は、常法、好ましくは経口又は経皮ルート、好ましくは経口投与される。経口投与では、錠剤は、当然上記担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムと共に種々の添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等を含有する。さらに、錠剤化プロセスのため同時に潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを使用しうる。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて種々の香味エンハンサー又は着色剤と活性物質を混ぜ合わせてよい。
腸管外用途では、活性物質と適宜の液状担体の溶液を使用する。
静脈内用途の薬用量は、１〜1000mg/時間、好ましくは５〜500mg/時間である。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個々の反応、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔によっては、指定量から外す必要があることもある。従って、場合によっては、上記最小用量未満の使用で十分なこともあり、一方上限を超えなければならない場合もありうる。多量の薬物を投与する場合、１日全体にわたっていくつかの小量に薬物を分割することが賢明だろう。
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定せずに本発明を実証する。
〔医薬製剤の実施例〕
Ａ） 錠剤 １錠剤当たり
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物を篩ってからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練り、湿式顆粒化して乾燥させる。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩い、一緒に混合する。この混合物を圧縮して適宜の形状と大きさの錠剤を生成する。
Ｂ） 錠剤 １錠剤当たり
活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い、残りのトウモロコシデンプンと水と共に顆粒を形成し、この顆粒を乾燥させて篩う。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えてよく混ぜ合わせ、混合物を圧縮して適宜の大きさの錠剤を形成する。
Ｃ） アンプル溶液
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意にpH 5.5〜6.5にて水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌状態でアンプルに移してから滅菌して融合で封印する。アンプルは５mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。

Claims (12)

  1. 下記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、その混合物、又は生理学的に許容しうる塩。
    Figure 0004662979
    （式中、
    Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基を表し、
    Ｒ2は、下記式の基の中から選択される基を表し、
    Figure 0004662979
     （ここで、上記基は、それぞれ１個以上の基Ｒ 10 で置換されていてもよく、かつ
    Ｒ 10 は、ＯＨ、ＮＯ 2 、ＣＮ、-ＯＣＨＦ 2 、-ＯＣＦ 3 、-ＮＨ 2 、-ＮＨ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＮＨ-アリール、-Ｎ(-アルキル)-アリール、-ＮＨＣＯ-アルキル、-ＮＨＣＯ 2 -アルキル、-ＮＨＣＯ-アリール、-Ｎ(-アルキル)-ＣＯ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＣＯ-アリール、-ＮＨＳＯ 2 -アルキル、-ＮＨＳＯ 2 -アリール、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ 2 -アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ 2 -アリール、-ＣＯ 2 -アルキル、-ＳＯ 2 -アルキル、-ＳＯ 2 -アリール、-ＣＯＮＨ-アルキル、-ＣＯＮＨ-アリール、-ＣＯＮ(-アルキル)-アルキル、-ＣＯＮ(-アルキル)-アリール、-ＳＯ 2 ＮＨ-アルキル、-ＳＯ 2 ＮＨ-アリール、-ＳＯ 2 Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＳＯ 2 Ｎ(-アルキル)-アリール、-Ｏ-アルキル、-Ｏ-アリール、-Ｓ-アルキル、-Ｓ-アリール、ハロゲン、Ｃ 1 -Ｃ 10 -アルキル、-Ｏ-(Ｃ 1 -Ｃ 3 -アルキル)、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ 2 、-ＣＯＮ(-アルキル)-ＳＯ 2 -アルキル、-ＣＯＮＨＳＯ 2 -アルキル、-ＣＯＮＨＯＨ、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-チアジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-2-オキソ-3H-1,2,4,5-オキサチアジアゾール-4-イル、1-アセチル-2-アミノ-プロペン-1-イル、テトラゾリル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールを表し、
    式中、Ｘは酸素原子又は-ＮＲ 9 -基を表し、かつ
    Ｙは酸素又はイオウ原子を表し、
    かつＲ 9 は、水素原子、又はＣ 1 -Ｃ 10 -アルキル、Ｃ 3 -Ｃ 8 -シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール若しくはヘテロアリールの中から選択される基（前記Ｒ 9 について言及した基は、それぞれＲ 10 について言及した基の１つで置換されていてもよい）を表す、
    Ｒ3及びＲ4は、相互独立的に水素原子、又はＣ1-Ｃ5-アルキル、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールの中から選択される基を表し、或いは
    Ｒ3とＲ4が一緒に２〜７員アルキレンブリッジを意味し、
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互独立的に水素原子、又はＣ 1 -Ｃ 10 -アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ6-Ｃ10-アリール、ヘテロサイクリル、Ｃ3-Ｃ8-シクロアルキル、-ＮＲ8-Ｃ1-Ｃ5-アルキル、-ＮＲ8-アリール、ハロゲン、ＣＮ、-ＮＲ8ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＮＲ8ＣＯ-アリール、-ＮＲ8ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＮＲ8ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2Ｒ8、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯＮＨＲ8、-ＳＯ2ＮＨＲ8及び-ＯＲ8の中から選択される基を表し、かつ
    Ｒ8は、水素原子又はＣ1-Ｃ5-アルキル基を表す。）
  2. 式中、
    Ｒ1及びＲ2並びにＲ5〜Ｒ7が請求項１に記載の意味を有し、かつ
    Ｒ3及びＲ4が、相互独立的に水素原子又はメチル若しくはエチル基を表し、或いは
    Ｒ3とＲ4が一緒に２〜５員アルキレンブリッジを意味する、
    請求項１に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又はその塩。
  3. 式中、
    Ｒ1〜Ｒ4が請求項１又は２に記載の意味を有し、かつ
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、相互独立的に水素、Ｃ 1 -Ｃ 10 -アルキル、ハロゲン、ＣＮ、-ＮＲ8ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＮＲ8ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ5-アルキル)、-ＣＯ2Ｒ8、-ＳＯ2Ｒ8、-ＣＯＮＨＲ8、-ＳＯ2ＮＨＲ8又は-ＯＲ8を表し、かつ
    Ｒ8が水素原子又はＣ1-Ｃ5-アルキル基を表す、
    請求項１又は２に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又はその塩。
  4. 式中、
    Ｒ1が、任意にハロゲン原子又はシアノ若しくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
    Ｒ2が、下記式の基の中から選択される基を表し、
    Figure 0004662979
    （ここで、上記基は、それぞれ１個以上の基Ｒ10で置換されていてもよく、かつ
    Ｒ10は、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＯＣＨＦ2、-ＯＣＦ3、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＮＨ-アリール、-Ｎ(-アルキル)-アリール、-ＮＨＣＯ-アルキル、-ＮＨＣＯ2-アルキル、-ＮＨＣＯ-アリール、-Ｎ(-アルキル)ＣＯ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＣＯ-アリール、-ＮＨＳＯ2-アルキル、-ＮＨＳＯ2-アリール、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＣＯＮＨ-アルキル、-ＣＯＮＨ-アリール、-ＣＯＮ(アルキル)-アルキル、-ＣＯＮ(-アルキル)-アリール、-ＳＯ2ＮＨ-アルキル、-ＳＯ2ＮＨ-アリール、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アリール、-Ｏ-アリール、-Ｓ-アルキル、-Ｓ-アリール、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮ(-アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＯＨ、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-チアジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-2-オキソ-3H-1,2,4,5-オキサチアジアゾール-4-イル、1-アセチル-2-アミノ-プロペン-1-イル、テトラゾリル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールを表し、
    式中、Ｘは酸素原子又は-ＮＲ9-基を表し、かつ
    Ｙは酸素又はイオウ原子を表す）、
    Ｒ3及びＲ4が、相互独立的にメチル又はエチル基を表し、或いは
    Ｒ3とＲ4が一緒にエチレンブリッジを意味し、
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、相互独立的に水素、フッ素若しくは塩素原子又はシアノ、メトキシ、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチル基を表し、
    Ｒ9が、水素原子、又はアリール若しくはヘテロアリール基を表す、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又はその塩。
  5. 式中、
    Ｒ1が、任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はシアノ若しくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
    Ｒ2が、下記一般式(i)〜(vi)の基の中から選択される基を表し、
    Figure 0004662979
    （式中、Ｒ9は、任意にフッ素原子又はアミノ、ニトロ、ヒドロキシ若しくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表し、
    かつ上記基(i)〜(vi)は、それぞれ１又は２個の基Ｒ10で置換されていてもよく、かつ
    Ｒ10は、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＯＣＨＦ2、-ＯＣＦ3、-ＮＨ2、-ＮＨ-アルキル、-Ｎ(アルキル)-アルキル、-ＮＨ-アリール、-Ｎ(アルキル)-アリール、-ＮＨＣＯ-アルキル、-ＮＨＣＯ2-アルキル、-ＮＨＣＯ-アリール、-Ｎ(-アルキル)-ＣＯ-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＣＯ-アリール、-ＮＨＳＯ2-アルキル、-ＮＨＳＯ2-アリール、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-Ｎ(-アルキル)-ＳＯ2-アリール、-ＣＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＣＯＮＨ-アルキル、-ＣＯＮＨ-アリール、-ＣＯＮ(アルキル)-アルキル、-ＣＯＮ(-アルキル)-アリール、-ＳＯ2ＮＨ-アルキル、-ＳＯ2ＮＨ-アリール、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アルキル、-ＳＯ2Ｎ(-アルキル)-アリール、-Ｏ-アリール、-Ｓ-アルキル、-Ｓ-アリール、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ10-アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮ(-アルキル)-ＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＳＯ2-アルキル、-ＣＯＮＨＯＨ、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-チアジアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-2-オキソ-3H-1,2,4,5-オキサチアジアゾール-4-イル、1-アセチル-2-アミノ-プロペン-1-イル、テトラゾリル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールを表す）、
    Ｒ3及びＲ4が、相互独立的にメチル又はエチル基を表し、或いは
    Ｒ3とＲ4が一緒にエチレンブリッジを意味し、かつ
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、水素、フッ素若しくは塩素原子又はシアノ、メトキシ、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチル基を表す、
    請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又はその塩。
  6. 式中、
    Ｒ1が、任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はシアノ若しくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
    Ｒ2が、下記式(i)〜(vi)の基の中から選択される基を表し、
    Figure 0004662979
    （ここで、Ｒ9は、任意にフッ素原子又はアミノ、ニトロ、ヒドロキシ若しくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表し、
    かつ上記基(i)〜(vi)は、それぞれ１又は２個の基Ｒ10で置換されていてもよく、かつ
    Ｒ10は、ＯＨ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＮＨ2、-Ｉ、-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＨＣＯ2ＣＨ3、-ＮＨＳＯ2ＣＨ3、Ｃ1-Ｃ3-アルキル、-ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、-ＣＯ2Ｈ、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、-ＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール-5-イル、ピリジニル、メトキシ-ピリジニル、フェニル（任意にヒドロキシ、フッ素、メトキシ、アミノ、ニトロ、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ-スルホニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル若しくはテトラゾール-5-イルで置換されていてもよい）、又はチオフェニル、5-メチル-チオフェン-2-イル、3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル若しくは1-アセチル-2-アミノ-プロペニルを表す）、
    Ｒ3及びＲ4が、それぞれメチル又はエチル基を表し、或いは
    Ｒ3とＲ4が一緒にエチレンブリッジを意味し、かつ
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ水素原子を表す、
    請求項５記載の一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又はその塩。
  7. 式中、
    Ｒ1がフェニル基を表し、
    Ｒ2が、下記式(i)〜(iii)又は(v)の基の中から選択される基を表し、
    Figure 0004662979
    （ここで、Ｒ9は、任意にフッ素原子又はアミノ、ニトロ、ヒドロキシ若しくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表し、
    かつ上記基(i)〜(iii)及び(v)は、それぞれ基Ｒ10で置換されていてもよく、かつ
    Ｒ10は、ヨウ素原子又はニトロ、アミノ、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、チオフェン-2-イル、5-メチル-チオフェン-2-イル、3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル、1-アセチル-2-アミノ-プロペン-1-イル若しくはフェニル基（該フェニル基は、フッ素原子又はヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ-スルホニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル若しくはテトラゾール-5-イル基にて置換されていてもよい）を表す）、
    Ｒ3及びＲ4が、それぞれメチル基を表し、かつ
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ水素原子を表す、
    請求項６記載の一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又はその塩。
  8. 式中、
    Ｒ1がフェニル基を表し、
    Ｒ2が下記式(ia)又は(v)の基を表し、
    Figure 0004662979
    （ここで、上記基(ia)は、該フェニル部分内でフッ素原子又はヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ-スルホニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル若しくはテトラゾール-5-イル基にて置換されていてもよく、かつ
    上記基(v)は、該ベンジル部分内でニトロ、アミノ、カルボキシ又はＣ1-2-アルキルオキシ-カルボニル基にて置換されていてもよい）、
    Ｒ3及びＲ4がそれぞれメチル基を表し、かつ
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がそれぞれ水素原子を表す、
    請求項８記載の一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又はその塩。
  9. 請求項１記載の以下の化合物：
    N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
    N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-1,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-フタラジン-2-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
    N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
    メチル 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
    N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-N,N-ジメチル-スルファモイルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3-ピリジン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
    1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
    N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-4-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
    ベンジル 4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾエート
    4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸
    N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-アセトアミド
    N-[3-(2-{3-[4-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-イミダゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-チオフェン-2-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(2-{3-[4-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    エチル 4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾエート
    N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(2-{3-[3-(4-アミノ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-[3-(2-{3-[4-(1-アセチル-2-アミノ-プロペニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
    N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
    1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
    エチル 1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート
    N-{3-[2-(1,1-ジメチル-3-{4-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-イミダゾール-1-イル}-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
    4-(1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-N-ヒドロキシ-ベンズアミド
    そのエナンチオマー又は塩。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物が(R)-エナンチオマーであることを特徴とする化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
  12. 下記一般式(Ｉ)の化合物の調製方法であって、
    Figure 0004662979
    （式中、Ｒ1〜Ｒ7は請求項１〜８で与えた意味を有しうる）
    下記一般式(II)の化合物
    Figure 0004662979
    （式中、Ｒ3及びＲ4は請求項１〜８で与えた意味を有しうる）を塩素化剤によって下記式(III)の化合物に変換し、
    Figure 0004662979
     この任意にアミノ保護基を備えていてもよい式(III)の化合物を、下記式(IV)
    Figure 0004662979
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ9及びＲ10は前記意味を有しうる）の中から選択される化合物（Ｒ10で一置換又は多置換されていてもよい）と反応させ、かつ
    下記式(Ｖ)の生成物
    Figure 0004662979
    （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１〜８で与えた意味を有しうる）を、下記式(VIa)又は(VIb)の化合物と反応させ、
    Figure 0004662979
    （式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は請求項１〜８で与えた意味を有しうる）、
    次いで、任意にエナンチオマー分離を行ってもよい、
    ことを特徴とする方法。
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