JP4641394B2

JP4641394B2 - 経皮吸収型製剤の製造方法

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Publication number: JP4641394B2
Application number: JP2004230922A
Authority: JP
Inventors: 優星; 賢一石川
Original assignee: Lintec Corp
Current assignee: Lintec Corp
Priority date: 2004-08-06
Filing date: 2004-08-06
Publication date: 2011-03-02
Anticipated expiration: 2024-08-06
Also published as: JP2006045158A

Description

本発明は、経皮吸収型製剤の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、支持体表面に、経皮吸収性薬物を溶解及び結晶の両状態で均一かつ安定に含む粘着剤層を設けた経皮吸収型製剤を効果的に製造する方法に関するものである。

体内に薬物を投与する一般的な方法として、経口投与や注射などが知られているが、これらの投与方法においては、血中薬物濃度が治療域にある時間が短い上、血中濃度が毒性域まで達するという好ましくない事態を招来することが多い。
このため、薬物の徐放制御方法が種々検討されており、その１つとして経皮投与方法が試みられている。この経皮投与法は、皮膚又は粘膜面に、経皮吸収性薬物を含む高分子重合体を貼付けるなどして、該薬物を経皮吸収させる方法である。一般的な貼付型製剤は、アクリル系やゴム系の粘着剤に経皮吸収性薬物を配合し、目的に応じた支持体上に形成してなるものである。
このような貼付型の経皮吸収型製剤においては、通常経皮吸収性を考慮し、薬物は溶解状態を保持している。この場合、薬物の透過に伴って製剤中の薬物濃度は低下し、その結果濃度勾配の減少により透過速度の低下などが生じる。これを防ぐためには、結晶化した薬物を共存させる方法などが提案されている（例えば、特許文献１〜７参照）。
前記の先行技術は、いずれも基本的には、薬物溶解性の溶媒を用い、薬物溶液と粘着剤溶液を混合、溶解したのち、溶媒を除去する過程で、粘着基材中の薬物溶解度が変化することを利用し、薬物を再結晶化して製剤を製造するものである。しかしながら、この方法では、薬物を溶解し得ると共に、粘着剤溶液と混合した際に、粘着剤の凝集などを起こさない溶媒が存在しないことが多く、対応できない場合が発生する。
特開昭６０−１８５７１３号公報特開昭６２−２７３９１３号公報特開昭６２−２７３９１４号公報特開昭６３−９３７１４号公報特許第２５８７３６５号公報特許第２６８１３６５号公報特許第３２６０７６５号公報

本発明は、このような事情のもとで、支持体表面に、経皮吸収性薬物を溶解及び結晶の両状態で均一かつ安定に含む粘着剤層を設けた経皮吸収型製剤を、適当な溶媒が存在しない薬物の場合でも効果的に製造する方法を提供することを目的としてなされたものである。

本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ある種の溶媒に難溶又は不溶であって、粘着剤層形成材料の固形分に可溶な常温で固体状の薬物を、それを溶かす溶媒を用いることなく、粘着剤層形成材料に分散させ、これを支持体表面に塗工し、該薬物の融点以上の温度で加熱処理したのち、冷却することにより、その目的を達成し得ることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）支持体表面に、ケトプロフェン、インドメタシン及びセラミドから選択される薬物を溶解及び結晶の両状態で含む粘着剤層を設けて経皮吸収型製剤を製造するに際し、前記薬物を、それを溶かす溶媒を用いることなく、粘着剤層形成材料に常温における飽和溶解度を超える量で混合分散して塗工剤を調製し、これを用いて支持体表面又は剥離シート表面に塗工層を設けたのち、前記薬物の融点以上の温度で加熱処理して前記粘着剤層形成材料に前記薬物を溶解させ、次いで冷却して薬物含有粘着剤層を形成後、該粘着剤層上に、支持体表面に塗工層を設けた場合は剥離シートを、剥離シート表面に塗工層を設けた場合には支持体を貼着したのち、前記粘着剤層中の前記薬物の過飽和分を再結晶させることを特徴とする経皮吸収型製剤の製造方法、
（２）粘着剤層形成材料が、アクリル系粘着剤又はゴム系粘着剤である上記(１)項に記載の経皮吸収型製剤の製造方法、
（３）粘着剤層形成材料が、有機溶媒型粘着剤である上記(１)又は(２)項に記載の経皮吸収型製剤の製造方法、及び
（４）粘着剤層形成材料が、無溶媒型粘着剤である上記(１)又は(２)項に記載の経皮吸収型製剤の製造方法、
を提供するものである。

本発明によれば、支持体表面に、経皮吸収性薬物を溶解及び結晶の両状態で均一かつ安定に含む粘着剤層を設けた経皮吸収型製剤を、適当な溶媒が存在しない薬物の場合でも効果的に製造する方法を提供することができる。

本発明の経皮吸収型製剤の製造方法においては、支持体表面に、経皮吸収性薬物を溶解及び結晶の両状態で含む粘着剤層を設けることにより、経皮吸収型製剤を製造する。
前記支持体については特に制限はなく、従来の貼付型の経皮吸収型製剤の支持体として使用されている公知のものの中から、任意のものを適宜選択して用いることができる。この支持体としては、例えばポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタンなどの合成樹脂から成るシートやフィルム、合成紙、あるいはセルロース系シートやフィルム、さらには種々の材料から成る不織布、織布、編布などが挙げられる。支持体の厚みは、通常５００μｍ以下、好ましくは１０〜１５０μｍである。
本発明においては、経皮吸収性薬物として、トルエン又は酢酸エチルに難溶もしくは不溶であって、粘着剤層形成材料の固形分に可溶な常温で固体状のものが用いられる。ここで、「トルエン又は酢酸エチルに難溶もしくは不溶」とは、薬物粉末をトルエン又は酢酸エチル溶媒中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜる際、３０分以内に該薬物粉末１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１０００ｍＬ以上である場合を指す。また、「粘着剤層形成材料の固形分に可溶」とは、常温における飽和溶解度以下で粘着剤に薬物を溶解させた場合に、常温で放置しても薬物の結晶が析出しないことを指す。
このような経皮吸収性薬物としては、融点が、好ましくは５０〜１５０℃、より好ましくは６０〜１３０℃の範囲にある粉体状のものを用いることが望ましい。また、その種類については、前述の条件を満たす薬物であればよく、特に制限されず、例えばセラミドや、各種の薬理活性物質を用いることができる。
前記セラミドは、表皮角質層の水分保持成分として重要な物質であることが知られている。表皮角質層の水分保持に、角質細胞間脂質が重要であることは公知であり、この角質細胞間脂質には、セラミド、コレステロール、コレステロールエステル、遊離脂肪酸が、それぞれほぼ５０％、１５％、１０％、２０％の割合で含まれている。中でもセラミドが細胞間のラメラ形成能に深く関与しており、形成されたラメラ間に水分を保持し、保湿機能を発揮しているとされている。このような機能を有するセラミドは、種々のタイプのものがあり、また、天然品、合成品のいずれも実用化され、スキンケア製品やヘアケア製品への使用が試みられている。
これらのセラミドは各種の溶媒に難溶もしくは不溶であるが、アクリル系粘着剤やゴム系粘着剤の固形分に対しては可溶である。また、融点は、タイプにもよるが、一般に６０〜１３０℃程度である。
このようなセラミドは、経皮吸収型製剤として皮膚に貼付した場合、皮膚に保湿能を付与することができる。
一方、薬理活性物質としては、例えばステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、中枢神経作用剤、ホルモン剤、抗高圧症剤、強心剤、抗不整脈用剤、冠血管拡張剤、局所麻酔剤、催眠・鎮静剤、鎮痛剤、抗生物質、抗真菌剤、抗悪性腫瘍剤、抗圧利尿剤、副交感神経遮断剤、抗てんかん剤、抗パーキンソン氏病剤、サルファ剤、さらにはビタミン類、プロスタグランジン類、抗けいれん剤などの中から、本発明において要求される前記条件を満たすものを、適宜選択して用いることができる。これらの薬理活性物質は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明において用いることのできる薬理活性物質の具体例としては、非ステロイド系抗炎症剤であるケトプロフェンを挙げることができる。

本発明においては、粘着剤層形成材料に特に制限はなく、従来貼付型の経皮吸収型製剤における粘着剤層の形成に使用されている材料を用いることができる。このような粘着剤層形成材料としては、例えばアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤などを挙げることができる。
前記アクリル系粘着剤としては、主成分として、例えばアクリル酸エステル単独重合体、アクリル酸エステル単位２種以上を含む共重合体及びアクリル酸エステルと他の官能性単量体との共重合体の中から選ばれた少なくとも１種を含有するものが用いられる。該アクリル酸エステルとしては、例えば(メタ)アクリル酸メチルエステル、(メタ)アクリル酸エチルエステル、(メタ)アクリル酸ブチルエステル、(メタ)アクリル酸ペンチルエステル、(メタ)アクリル酸ヘキシルエステル、(メタ)アクリル酸ヘプチルエステル、(メタ)アクリル酸オクチルエステル、(メタ)アクリル酸ノニルエステル、(メタ)アクリル酸デシルエステルなどが挙げられる。また、官能性単量体としては、例えば(メタ)アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体、(メタ)アクリルアミド、ジメチル(メタ)アクリルアミドなどのアミド基含有単量体、(メタ)アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体などが挙げられる。
その他、上記単量体と共重合可能な単量体として、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニルなどが挙げられる。
このアクリル系粘着剤には、必要により架橋剤、粘着付与剤、充填剤などを配合することができる。
前記ゴム系粘着剤としては、主成分として、例えば天然ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体などの中から選ばれた少なくとも１種を含有するものが用いられる。このゴム系粘着剤には、所望に応じ、粘着付与剤、軟化剤、酸化防止剤、充填剤などを配合することができる。
さらに、シリコーン系粘着剤としては、例えば主成分としてポリジメチルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン、又はポリジフェニルシロキサンを含有し、さらに所望に応じて粘着付与剤、軟化剤、充填剤などを含有させたものが好ましく用いられる。
これらの粘着剤に、所望に応じて配合される粘着付与剤としては、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂などの天然樹脂、Ｃ₅系、Ｃ₉系、ＤＣＰＤ系石油樹脂、クマロンインデン樹脂、キシレン樹脂などの合成樹脂などが挙げられる。
本発明においては、これらの粘着剤の中で、アクリル系粘着剤及びゴム系粘着剤が好ましく用いられる。
また、この粘着剤は、有機溶媒型及び無溶媒型（ホットメルト型）のいずれであってもよいが、有機溶媒型の場合には、経皮吸収性薬物として、該粘着剤に含まれる溶媒に難溶もしくは不溶の薬物を用いることが好ましい。
無溶媒型の粘着剤を使用する場合、例えば、前記ゴム系粘着剤の中でも、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体などのＡ−Ｂ−Ａ型熱可塑性ゴム弾性体２０〜５０質量％と、流動パラフィン、オリーブ油などの軟化剤１０〜７０質量％、及びポリテルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、石油系樹脂などの粘着付与剤２０〜６０質量％からなる粘着剤が好ましい。

本発明においては、前記のアクリル系やゴム系粘着剤などの粘着剤層形成材料に、所定の経皮吸収性薬物を、それを溶かす溶媒を用いることなく、常温における飽和溶解度を超える量で加え、混合分散させて塗工剤を調製する。この際、粘着剤層形成材料は有機溶媒型、無溶媒型のいずれであってもよい。無溶媒型の場合は、粘着剤層形成材料を加熱し、液状にした状態で当該薬物を加え、混合分散させて塗工剤を調製する。また、当該薬物は粉体状で加えることが好ましい。
経皮吸収性薬物の使用量は、塗工剤の固形分量に基づき、通常０.０１〜５０質量％程度、好ましくは０.０５〜３０質量％である。
本発明においては、前記塗工剤には、必要に応じて、経皮吸収性薬物の吸収促進剤を含有させることができる。この吸収促進剤としては、例えばジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコール類；オリーブ油、スクアレン、ラノリンなどの油脂類；尿素、アラントインなどの尿素誘導体；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエステルなどの高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸(モノ)ジエタノールアミド；サリチル酸；サリチル酸エステル；エタノールとｄ−リモネンの併用系；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、イソステアリルグリセリルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステルなどの非イオン性界面活性剤さらには、一般式［１］

（式中Ｒ¹は水素原子、炭素数１〜２０のアシル基又は炭素数１〜２０の炭化水素基、Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜２０の炭化水素基を示す。）
で表されるアントラニル酸誘導体などを挙げることができる。
これらの吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。その使用量に特に制限はないが、塗工剤の固形分量に基づき、通常５０質量％以下である。

このようにして調製された塗工剤を用いて、支持体表面又は剥離シート表面に塗工層を設ける。次に、該塗工層をその中に含まれる経皮吸収性薬物の融点以上の温度、例えば融点＋５〜４０℃の温度にて１〜１０分間程度加熱処理して当該薬物を融解したのち冷却する。これにより、当該薬物を溶解又は結晶の両状態で含む粘着剤層が形成される。
その後、該粘着剤層上に、支持体表面に塗工層を設けた場合には剥離シートが、剥離シート表面に塗工層を設けた場合には、支持体が貼着され、所望の経皮吸収型製剤が得られる。
このようにして形成された薬物含有粘着剤層の厚さに特に制限はないが、通常５〜５００μｍ、好ましくは１０〜３００μｍの範囲で選定される。
上記剥離シートとしては、例えばグラシン紙、コート紙、キャストコート紙などの紙基材、これらの紙基材にポリエチレンなどの熱可塑性樹脂をラミネートしたラミネート紙、あるいはポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートなどのポリエステルフィルム、ポリプロピレンやポリエチレンなどのポリオレフィンフィルムなどのプラスチックフィルムに、シリコーン樹脂などの剥離剤を塗布したものなどが挙げられる。この剥離シートの厚さについては特に制限はないが、通常２０〜１５０μｍ程度である。
このようにして、支持体表面に、経皮吸収性薬物を溶解及び結晶の両状態で均一かつ安定に含む粘着剤層を設けた経皮吸収型製剤を、適当な溶媒が存在しない薬物の場合でも効果的に製造することができる。
使用する場合は、剥離シートを剥がし、露出した薬物含有粘着剤層側を、皮膚の所定の個所に貼付すればよい。

次に、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
実施例１
アクリル系粘着剤溶液［リンテック(株)製「Ｏ２０４」、固形分５０質量％、溶媒：酢酸エチル］１００ｇに、合成セラミド［花王(株)製「ソフケアＳＬ−Ｅ」、融点７０〜７５℃、以下、「ＳＬ−Ｅ」と称する場合もある。］２ｇを混合分散した（この状態ではＳＬ−Ｅは溶解せず）。これをシリコーン化合物により剥離処理した厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム［リンテック(株)製「ＳＰ−ＰＥＴ３８１１」］上に、乾燥後の塗布量が３０ｇ／ｍ²（厚さ３２μｍ）になるように塗工し、ＳＬ−Ｅの融点以上である９５℃で２分間乾燥した。乾燥後厚さ２５μｍのＰＥＴフィルム［東レ(株)製「ルミラー」］を貼り合わせて製剤とした。
この製剤の調製直後及び１日後の結晶化の状態を目視により確認した。
次に、３名の被験者に対して、トルエンを少量含ませた脱脂綿にて、前腕内側部を５０回拭き取り、脱脂を行った。同部位に、前記製剤（シート）を２４時間貼付し、剥離２時間後、肌水分計［松下電器産業(株)製「ＤＭ−Ｒ１−Ａ」］にて、取付部位の脱水分率を測定した。また、未脱脂部位及び脱脂後未貼付部位の測定を実施した。
これらの結果を第５表及び第１表に示す。
実施例２
アクリル系粘着剤溶液「Ｏ２０４」（前出）１００ｇにケトプロフェン（融点：９４℃）１ｇを混合分散した（この状態ではケトプロフェンは溶解せず）。乾燥温度をケトプロフェンの融点より高い１００℃とした以外は、実施例１と同様に製剤を調製した。この製剤の調製直後及び１日後の結晶化の状態を目視により確認した。この結果を第５表に示す。
次に、上記試料において、薬物の皮膚透過性を確認するために、下記Ｆｒａｎｚ型透過セル及びラットの腹部摘出皮膚を用い、下記の方法に従って、経時による透過量を測定した。その結果を第２表に示すと共に、図１にグラフで示す。
＜皮膚透過性試験＞
（１）ウィスターラット腹部摘出皮膚に実施例及び比較例のサンプルをそれぞれ貼付し、その上からＰＥＴフィルム（１８８μｍ）でカバーしてＦｒａｎｔｚ型透過セル（図４参照、透過部分直径１５ｍｍ）の上部部品と下部部品の間に挟み、上下をクランプにより固定した。
（２）レシーバー相としてｐＨ７.４リン酸緩衝溶液１８ｍＬを用い、３７℃にセットされた恒温槽に浸漬し、経時でサンプリングを行った。
この液に内部標準溶液を加え、十分に撹拌した後、ＨＰＬＣにて皮膚を透過した薬物の累積透過量を測定した。
比較例１
乾燥温度をＳＬ−Ｅの融点未満の６５℃とした以外は実施例１と同様に製剤を調製し、結晶化の状態を確認した。また、この製剤において、実施例１と同様に３名の被験者にて水分率測定を行った。その結果を第５表及び第１表に示す。
比較例２
乾燥温度をケトプロフェンの融点未満の８０℃とした以外は、実施例２と同様に製剤を調製し、結晶化の状態を観察した。その結果を第５表に示す。また、この製剤において、実施例２と同様に２４時間後の透過量を測定した。その結果を第２表に示すと共に図１にグラフで示す。

実施例３
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体［クレイトンポリマー社製、「クレイトンＤ−１１０７」］１００質量部、粘着付与剤［ポリテルペン樹脂、ヤスハラケミカル社製、「ＹＳレジンＰＸ１１５０」］６０質量部、流動パラフィン［三光化学工業社製、「流動パラフィン３５０−Ｓ」］１２０質量部を固形分５０質量％になるようにトルエンに溶解し粘着剤溶液とした。以降の方法は実施例２と同様に製剤を調製し、透過測定を行った。これらの結果を第３表に示すと共に、図２にグラフで示す。
比較例３
乾燥温度をケトプロフェンの融点未満の８０℃とした以外は、実施例３と同様に製剤を調製し、透過測定を行った。これらの結果を第３表に示すと共に、図２にグラフで示す。

実施例４
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体［クレイトンポリマー社製、「クレイトンＤ−１１０７」］１００質量部、粘着付与剤［ポリテルペン樹脂、ヤスハラケミカル社製、「ＹＳレジンＰＸ１１５０」］１００質量部、流動パラフィン［三光化学工業製、「流動パラフィン３５０−Ｓ」］１５０質量部にインドメタシン（融点１５５〜１６２℃）７.１４質量部を加え、ニーダーを用い１３０℃で融解、混合した。
これをホットメルト方式により、剥離処理をした厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム［リンテック(株)製、「ＳＰ−ＰＥＴ７５０１」］上に１３０℃で塗布量が５０ｇ／ｍ²（厚さ５５μｍ）になるように塗工し、１７０℃で３分間加熱処理したのち、厚さ２５μｍのＰＥＴフィルム［東レ(株)製、「ルミラー」］を貼り合わせて製剤とした。
この製剤を実施例２と同様に結晶状態の確認、透過測定を行い、結果を第５表、第４表に示すと共に図３にグラフで示す。
比較例４
実施例４において、１７０℃で３分間加熱処理しなかったこと以外は同様の方法にて製剤の調製、評価を行った。結果を第５表、第４表および図３に示す。

実施例１の結果から、薬物が一度溶解し、過飽和分が製剤中で再結晶した製剤では、肌水分率の回復が確認されセラミドが皮膚へ移行しているものと考えられる。一方、比較例１の結晶が一度溶解することなく分散されたのみの製剤では、肌水分率の回復が確認されなかったことから、セラミドの移行はほとんどないものと考えられる。
また、実施例２、比較例２、実施例３、比較例３、実施例４、比較例４の結果から透過量の差が確認され、実施例１、比較例１の結果と合わせ、本製造方法が薬物（有効成分）を効率よく皮膚へ移行することができる製剤を提供可能であることを示していると考えられる。

本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は、支持体表面に、経皮吸収性薬物を溶解及び結晶の両状態で均一かつ安定に含む粘着剤層を設けた経皮吸収型製剤を、適当な溶媒が存在しない薬物の場合でも効果的に製造することができる。

実施例２及び比較例２で得られた製剤における薬物の透過曲線である。実施例３及び比較例３で得られた製剤における薬物の透過曲線である。実施例４及び比較例４で得られた製剤における薬物の透過曲線である。実施例、比較例で使用した皮膚透過試験装置の説明図である。

Claims

支持体表面に、ケトプロフェン、インドメタシン及びセラミドから選択される薬物を溶解及び結晶の両状態で含む粘着剤層を設けて経皮吸収型製剤を製造するに際し、前記薬物を、それを溶かす溶媒を用いることなく、粘着剤層形成材料に常温における飽和溶解度を超える量で混合分散して塗工剤を調製し、これを用いて支持体表面又は剥離シート表面に塗工層を設けたのち、前記薬物の融点以上の温度で加熱処理して前記粘着剤層形成材料に前記薬物を溶解させ、次いで冷却して薬物含有粘着剤層を形成後、該粘着剤層上に、支持体表面に塗工層を設けた場合は剥離シートを、剥離シート表面に塗工層を設けた場合には支持体を貼着したのち、前記粘着剤層中の前記薬物の過飽和分を再結晶させることを特徴とする経皮吸収型製剤の製造方法。
粘着剤層形成材料が、アクリル系粘着剤又はゴム系粘着剤である請求項１に記載の経皮吸収型製剤の製造方法。
粘着剤層形成材料が、有機溶媒型粘着剤である請求項１又は２に記載の経皮吸収型製剤の製造方法。
粘着剤層形成材料が、無溶媒型粘着剤である請求項１又は２に記載の経皮吸収型製剤の製造方法。