JP4524538B2

JP4524538B2 - Ophthalmic composition

Info

Publication number: JP4524538B2
Application number: JP2002105778A
Authority: JP
Inventors: 明人小高; 麻乃木村
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2002-04-08
Filing date: 2002-04-08
Publication date: 2010-08-18
Anticipated expiration: 2022-04-08
Also published as: JP2003300871A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は防腐力に優れ、しかも眼刺激が低い眼科用組成物に関する。更に詳しくは、ソルビン酸類や両性界面活性剤を防腐剤として使用し、その配合量が非常に少なくても優れた防腐効力をもち、しかも眼に対する安全性が高い眼科用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
点眼剤等の眼科用組成物の防腐剤として、カチオン型界面活性剤、パラオキシ安息香酸エステル等が使用されている。その中でも、塩化ベンザルコニウムを代表とするカチオン型界面活性剤は、幅広い抗菌スペクトルを持ち、少量でも効果的であるという利点から最も多く利用されている。
【０００３】
しかし、カチオン型系界面活性剤、例えば塩化ベンザルコニウムを含む点眼剤を頻回点眼したり、角膜に障害がある人やドライアイ症状等を示す涙液の動態が正常でない人が点眼すると、角膜に障害をきたすことが知られている（眼科３１ p４３〜４８１９８９年、眼科３３ p５３３〜５３８１９９１年）。
【０００４】
そこで、最近ではカチオン系界面活性剤以外の、眼刺激性の低いソルビン酸及びその塩などの有機酸や両性界面活性剤を防腐剤として利用する点眼剤が検討されている。
【０００５】
ソルビン酸やその塩類であるソルビン酸カリウムは、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系防腐剤に比べて安全性が高く、これまでにも種々の液剤組成物(医薬品、医薬部外品、化粧品,食品等)において使用されている。点眼剤においては、特にソフトコンタクトレンズ用の人工涙液型点眼剤で多く利用されている。これは、眼刺激性が低いことのほかに、カチオン系防腐剤がソフトコンタクトレンズに吸着し蓄積することでレンズの変質や眼刺激性を助長するのに対し、ソルビン酸類は吸着しない利点があるためである。
【０００６】
また、両性界面活性剤の防腐剤、中でもアルキル型両性界面活性剤、例えばアルキルポリアミノエチルグリシンは特に緑膿菌、真菌に対して強い殺菌作用をもち、これまでに医療器具などの消毒から医薬品等多方面で使用されており、しかも医薬品における実績から安全性が確かめられている防腐剤である。
【０００７】
アルキルポリアミノエチルグリシンなどの両性界面活性剤は塩化ベンザルコニウムなどのカチオン系界面活性剤より眼低刺激性が低いという利点がある。またカチオン系界面活性剤は負電荷をもつ化合物と配合禁忌である場合が多く、例えば、ヒアルロン酸と相互作用により沈殿物を生じ水溶液が白濁してしまうのに対し、両性活性剤は、負電荷をもつ化合物とともに配合しても安定に配合できることが多いという利点がある。例えば特開平１１−５７４４では塩酸アルキルジアミノエチルグリシンを０．００１〜０．０２％の濃度で配合しても、ヒアルロン酸との間に沈殿物が生じないこと示している。
【０００８】
一方で、上記の防腐剤は以下のような問題点がある。例えば、ソルビン酸やその塩は、カチオン系界面活性剤より防腐力が弱く、配合する薬物や添加物、特にアミノ酸類や高分子類とともに配合すると防腐力が低下し、充分な防腐力を得られない場合がある。
【０００９】
また、低眼刺激性とレンズへの吸着がないためソフトコンタクトレンズ用の点眼剤に利用されているという反面、点眼後に角膜とコンタクトレンズの間に長く滞留するため、花粉症などのアレルギーやコンタクトレンズ使用により角膜が敏感になり創傷を負いやすくなっている患者には、刺激や創傷を助長する可能性は否めない。
【００１０】
また、両性活性剤についても配合するの濃度や目の症状によっては眼刺激やアレルギーなどの問題を引き起こす可能性が考えられる。
【００１１】
そこで、これら防腐剤の配合濃度を眼刺激や角膜障害を起こす可能性の低い程度まで減じた安全性の高い製剤設計をすることが望まれている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、ソルビン酸類や両性界面活性剤の配合量が非常に少なくても優れた防腐効力をもち、しかも眼に対する安全性が高い眼科用組成物を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行なった結果、ソルビン酸類または両性界面活性剤を含有する水溶液に対して、トロメタモールを配合することにより、ソルビン酸類や両性界面活性剤の配合量を従来よりも非常に少なくしても優れた防腐効力をもち、且つ眼に対して優れた安全性を持つことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
即ち、本発明はアルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩０．０００１〜０．０００５ｗ／ｖ％を含有する水溶液に対して、トロメタモール０．１〜３ｗ／ｖ％を配合することにより、アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩の配合量が非常に少なくても優れた防腐力をもち、且つ眼に対して優れた安全性を持つ眼科用組成物を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下本発明につき更に詳しく説明する。
本発明において用いられるソルビン酸類としては、ソルビン酸それ自体の他に、その塩としては通常眼科用組成物などの防腐剤として使用されるソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム等のソルビン酸塩も好適に使用することができる。
【００１６】
本発明における眼科用組成物中のソルビン酸類の含有量は、組成物中に０．０００１〜０．１重量／容量％（以下ｗ／ｖ％）であり、好ましくは０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％、更に好ましくは、０．００２〜０．０５ｗ／ｖ％の範囲である。この量では、ソルビン酸塩単独の場合十分な防腐力が得られないが、本発明のトロメタモールと併用することによって、防腐力を相乗的に向上させることができる。前記範囲よりも配合量が少ない場合は、トロメタモール併用においても充分な防腐効力を得られない場合がある。
【００１７】
本発明において用いられる両性界面活性剤としては、下記（１）式で示されるアルキルアミノエチルグリシン、アルキルジアミノエチルグリシン、またはアルキルポリアミノエチルグリシン及びこれらの塩酸塩等の塩などを挙げることができる。
【００１８】
【化１】

【００１９】
（但し、式中Ｒ¹は水素原子またはアルキル基の炭素数が６〜２０、好ましくは６〜１４の直鎖又は分岐鎖であるアルキルアミノエチル（モノ、ジ、ポリ）基であり、Ｒ²はアルキル基の炭素数が６〜２０好ましくは６〜１４の直鎖又は分岐鎖であるアルキルアミノエチル（モノ、ジ、ポリ）基である）
【００２０】
これらの中でも、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルポリアミノエチルグリシンまたはこれらの塩酸塩が好ましい。特に上記Ｒ¹、Ｒ²がアルキルジアミノエチル基であって、アルキル基の炭素数が６〜１４のグリシン誘導体及びその塩が好適であり、中でもより好ましくはアルキル基の炭素数が６〜１４であるものの混合物で、その平均分子量が３００〜５００程度のアルキルジアミノエチルグリシン及びその塩（例えば、三洋化成工業（株）性、「レボンＬＡＧ−４０」
など）をあげることができる。
【００２１】
本発明の眼科用組成物における両性界面活性剤の配合量は、組成物中に０．０００１〜０．００５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜０．００１ｗ／ｖ％、更に好ましくは、０．０００１〜０．０００５ｗ／ｖ％の範囲である。この量では、両性界面活性剤単独の場合十分な防腐力が得られないが、本発明のトロメタモールと併用することによって、防腐力を相乗的に向上させることができる。前記範囲よりも配合量が少なすぎると、トロメタモールと併用しても充分に防腐効力を得られない場合がある。
【００２２】
本発明の眼科用組成物において、トロメタモールの含有量は、特に制限されるものではないが、通常、組成物中に０．１〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．２〜４Ｗ／Ｖ％、更に好ましくは０．３〜３Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎると、防腐効力が得られない場合があり、一方、多すぎると、浸透圧が高くなりすぎるため、眼刺激を生じることがある。
【００２３】
本発明の製剤のｐHは、医薬として許容される範囲であれば特に制限はなく、通常、ｐＨ４〜９の範囲であり、より好ましくは５〜８である。
本発明の製剤の浸透圧は、医薬として許容される範囲であれば特に制限はなく、通常、０．１〜５圧比であり、より好ましくは０．２〜２圧比に調整する。
【００２４】
本発明の眼科用組成物の用途は特に制限されず、医療用点眼剤又は一般用点眼剤として使用される。ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズを装用した状態でも点眼可能であり、さらに本組成物は洗眼剤、コンタクトレンズ装着液としても使用することができる。
【００２５】
本発明においては、本発明の効果を妨げない限り、前記した成分のほかに前記した製剤の調製に通常使用するすべての緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、粘稠化剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤等の各種の添加剤、及びその他の薬学的有効成分を通常使用量において配合することができる。
【００２６】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、各種アミノ酸類(イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等)又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２７】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２８】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
【００２９】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。エデト酸ナトリウムであれば、組成中に０．００１〜０．５ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．２ｗ／ｖ％の範囲である。また、ジブチルヒドロキシトルエンであれば通常、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．０１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００３０】
粘稠化剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３１】
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３２】
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸、クエン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、酢酸又はその塩、酒石酸又はその塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３３】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油等が挙げられる。
【００３４】
その他の薬学的有効成分としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン類(フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン）、脂溶性ビタミン類(ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール）)、アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、を適宜配合することができる。
【００３５】
本発明において、液剤の製造方法は特に制限されるものではなく、各剤型の常法に従って調製することができ、通常上記各配合成分を精製水（必要に応じて滅菌精製水）に溶解することにより調製される。例えば点眼剤であれば、まず、薬物及び各配合成分を滅菌精製水に溶解し、ｐＨを調整した後、ポリエチレンテレフタラート製の点眼容器（１５ｍＬ）に無菌充填することにより得られる。
【００３６】
本発明において、眼科用組成物の製造方法は特に制限されるものではなく、各剤型の常法に従って調製することができる。例えば点眼剤であれば、以下のように調製する。約８０重量％の精製水にトロメタモールを溶解し、希塩酸を用いｐHを約７．３に調整、更に各配合成分を加え溶解した後、再度ｐHを７．３に調整し、ポリエチレンテレフタラート製の点眼容器（１５ｍＬ）に無菌充填することにより得られる。
【００３７】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、試験例によって本発明の効果を明らかにするが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
【００３８】
（実施例１および比較例１〜３）
表１に示す組成で点眼剤を調製し（配合量：ｇ／１００ｍL）、以下に示す試験を行なった。
【００３９】
【表１】

^*三洋化成工業（株）製、「レボンＬＡＧ−４０」
【００４０】
＜試験１＞防腐効力試験
表１に示す組成に対して、第１４改正日本薬局方・参考情報の保存効力試験法を参考にし、一部変更を加えて実施した。被検菌株は以下に示す細菌および真菌の５種を用い、各実施例及び比較例の試料１ｍLあたり１０⁵〜１０⁶個になるように加え２５℃に静置し、７日後に菌を接種した溶液１ｍLのそれぞれを培養後、生菌数を測定し、接種菌数に対する残存率（％）を算出した。

【００４１】
＜試験２＞眼刺激試験
男女各３名（計６名）のドライアイに悩むＯＡ機器操作者をパネラーとし、点眼したときの眼刺激を下記評価基準に基づいて評価した。合計が０〜２点を○、３〜５点を△、６点以上を×とした。
＜評価基準＞
２：眼刺激性を感じた
１：やや眼刺激性を感じた
０：眼刺激は感じなかった
【００４２】
表１の結果から明らかなように、両性界面活性剤においては、トロメタモールを配合した実施例１では塩酸アルキルジアミノエチルグリシン濃度が０．００１ｗ／ｖ％でも充分な抗菌力があることを示している。
【００４３】
（実施例２〜４）
表２に示す組成の点眼剤を調製し、上記実験例の評価を行ったところ、いずれも良好な結果が得られた。
【００４４】
【表２】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an ophthalmic composition having excellent antiseptic power and low eye irritation. More specifically, the present invention relates to an ophthalmic composition which uses sorbic acid or an amphoteric surfactant as a preservative, has an excellent antiseptic effect even if its blending amount is very small, and has high safety for eyes.
[0002]
[Prior art]
As preservatives for ophthalmic compositions such as eye drops, cationic surfactants, paraoxybenzoates and the like are used. Among them, a cationic surfactant represented by benzalkonium chloride is most frequently used because it has a broad antibacterial spectrum and is effective even in a small amount.
[0003]
However, when an eye drop containing a cationic surfactant, for example, an eye drop containing benzalkonium chloride, is instilled frequently, or when a person with a disorder of the cornea or a person with abnormal kinetics of tears showing dry eye symptoms is instilled, It is known to damage the cornea (Ophthalmology 31 p43-48 1989, Ophthalmology 33 p533-538 1991).
[0004]
In view of this, eye drops that use organic acids such as sorbic acid and salts thereof with low eye irritation and amphoteric surfactants as antiseptics other than cationic surfactants have recently been studied.
[0005]
Sorbic acid and its salts, potassium sorbate, are safer than cationic preservatives such as benzalkonium chloride, and so far various liquid compositions (pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, foods) Etc.). In eye drops, it is widely used especially for artificial tear liquid type eye drops for soft contact lenses. In addition to its low eye irritation, cationic preservatives adsorb and accumulate on soft contact lenses to promote lens alteration and eye irritation, while sorbic acids do not adsorb. Because.
[0006]
In addition, ampholytic surfactant preservatives, especially alkyl-type amphoteric surfactants, such as alkylpolyaminoethylglycine, have a particularly strong bactericidal action against Pseudomonas aeruginosa and fungi. It is a preservative that has been used in many fields and has been confirmed to be safe from a track record in pharmaceuticals.
[0007]
Amphoteric surfactants such as alkylpolyaminoethylglycine have the advantage of lower eye irritation than cationic surfactants such as benzalkonium chloride. Cationic surfactants are often contraindicated with compounds having a negative charge, for example, precipitates are formed due to interaction with hyaluronic acid and the aqueous solution becomes cloudy, whereas amphoteric surfactants are negatively charged. Even when blended with a compound having the above, there is an advantage that it can often be blended stably. For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-5744 shows that even when alkyldiaminoethylglycine hydrochloride is added at a concentration of 0.001 to 0.02%, no precipitate is formed with hyaluronic acid.
[0008]
On the other hand, the above preservatives have the following problems. For example, sorbic acid and its salts are less preservative than cationic surfactants, and when combined with drugs and additives, especially amino acids and polymers, the preservative power decreases and sufficient preservative power can be obtained. There may not be.
[0009]
In addition, it is used as an eye drop for soft contact lenses because of low eye irritation and no adsorption to the lens. However, it stays between the cornea and the contact lens for a long time after instillation. For patients whose lenses make the cornea more sensitive and more susceptible to wounds, the possibility of stimulating and promoting wounds is undeniable.
[0010]
In addition, amphoteric active agents may cause problems such as eye irritation and allergies depending on the concentration of the ampholytic agent and eye symptoms.
[0011]
Therefore, it is desired to design a highly safe preparation by reducing the blending concentration of these preservatives to such a degree that the possibility of causing eye irritation and corneal damage is low.
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made in view of the above circumstances, and provides an ophthalmic composition having excellent antiseptic effect even when the amount of sorbic acid or amphoteric surfactant is very small and having high safety for the eyes. For the purpose.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors have formulated trometamol into an aqueous solution containing sorbic acids or amphoteric surfactants, thereby incorporating sorbic acids or amphoteric surfactants. It has been found that even if the amount is very much smaller than before, it has excellent antiseptic effect and has excellent safety for eyes, and has completed the present invention.
[0014]
That is, the present invention provides alkyldiaminoethylglycine hydrochloride by adding 0.1 to 3 w / v% trometamol to an aqueous solution containing alkyldiaminoethylglycine hydrochloride 0.0001 to 0.0005 w / v%. The present invention provides an ophthalmic composition having excellent antiseptic power even with a very small amount of and having excellent safety for eyes.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will be described in more detail below.
As sorbic acids used in the present invention, besides sorbic acid itself, sorbates such as potassium sorbate and sodium sorbate, which are usually used as preservatives for ophthalmic compositions, etc. are also suitable. Can be used.
[0016]
The content of sorbic acids in the ophthalmic composition in the present invention is 0.0001 to 0.1% by weight / volume (hereinafter referred to as w / v%) in the composition, preferably 0.001 to 0.05w. / V%, more preferably in the range of 0.002 to 0.05 w / v%. With this amount, sufficient antiseptic power cannot be obtained with sorbate alone, but antiseptic power can be synergistically improved by using it together with trometamol of the present invention. When the blending amount is less than the above range, sufficient antiseptic effect may not be obtained even in combination with trometamol.
[0017]
Examples of the amphoteric surfactant used in the present invention include alkylaminoethyl glycine, alkyldiaminoethyl glycine represented by the following formula (1), alkyl polyaminoethyl glycine, and salts such as hydrochlorides thereof.
[0018]
[Chemical 1]

[0019]
(In the formula, R ¹ is a hydrogen atom or an alkylaminoethyl (mono, di, poly) group which is a straight chain or branched chain having 6 to 20, preferably 6 to 14 carbon atoms, and R ^2. Is an alkylaminoethyl (mono, di, poly) group which is a straight chain or branched chain having 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms.
[0020]
Among these, alkyl diaminoethyl glycine, alkyl polyaminoethyl glycine or their hydrochlorides are preferable. In particular, R ¹ and R ² are alkyldiaminoethyl groups, and glycine derivatives having an alkyl group having 6 to 14 carbon atoms and salts thereof are preferable, and among them, an alkyl group having 6 to 14 carbon atoms is more preferable. Alkyldiaminoethylglycine having an average molecular weight of about 300 to 500 and a salt thereof (for example, Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd., “Levon LAG-40”)
Etc.).
[0021]
The compounding amount of the amphoteric surfactant in the ophthalmic composition of the present invention is 0.0001 to 0.005 w / v% in the composition, preferably 0.0001 to 0.001 w / v%, more preferably. , 0.0001 to 0.0005 w / v%. In this amount, amphoteric surfactant alone does not provide sufficient antiseptic power, but when used in combination with trometamol of the present invention, the antiseptic power can be synergistically improved. If the blending amount is less than the above range, the antiseptic effect may not be sufficiently obtained even when used together with trometamol.
[0022]
In the ophthalmic composition of the present invention, the content of trometamol is not particularly limited, but is usually 0.1 to 5 W / V%, more preferably 0.2 to 4 W / V% in the composition. More preferably, it is 0.3 to 3 W / V%. If the amount is too small, the antiseptic effect may not be obtained. On the other hand, if the amount is too large, the osmotic pressure becomes too high, and eye irritation may occur.
[0023]
The pH of the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is in a pharmaceutically acceptable range, and is usually in the range of pH 4 to 9, more preferably 5 to 8.
The osmotic pressure of the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range acceptable for pharmaceuticals, and is usually 0.1 to 5 pressure ratio, more preferably 0.2 to 2 pressure ratio.
[0024]
The use of the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited, and is used as a medical eye drop or a general eye drop. It can be instilled even when a soft contact lens or a hard contact lens is worn, and the composition can also be used as an eyewash or a contact lens mounting solution.
[0025]
In the present invention, all the buffers, solubilizing agents, tonicity agents, stabilizers, thickening agents, which are usually used in the preparation of the above-mentioned preparations, in addition to the above-described components, are used as long as the effects of the present invention are not hindered. Various additives such as an agent, a chelating agent, a pH adjuster, and a refreshing agent, and other pharmaceutically active ingredients can be blended in a usual use amount.
[0026]
Examples of the buffer include boric acid or a salt thereof (such as borax), citric acid or a salt thereof (such as sodium citrate), phosphoric acid or a salt thereof (such as sodium monohydrogen phosphate), tartaric acid or a salt thereof (tartaric acid) Sodium), gluconic acid or a salt thereof (sodium gluconate, etc.), acetic acid or a salt thereof (sodium acetate, etc.), carbonic acid or a salt thereof (sodium hydrogencarbonate, etc.), various amino acids (epsilon-aminocaproic acid, potassium aspartate, Aminoethylsulfonic acid, glutamic acid, sodium glutamate and the like) or combinations thereof.
[0027]
Examples of solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, polyoxyethylene higher fatty acid esters such as polyoxyethylene (p = 60) hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene such as polyoxyethylene (p = 20) sorbitan monooleate. Examples include ethylene sorbitan higher fatty acid esters.
[0028]
Examples of the isotonic agent include sodium chloride, potassium chloride, mannitol, glycerin and the like.
[0029]
Examples of the stabilizer include sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, citric acid or a salt thereof, and dibutylhydroxytoluene. If it is sodium edetate, 0.001-0.5 w / v% can be mix | blended in a composition, Preferably it is the range of 0.01-0.2 w / v%. Moreover, if it is dibutylhydroxytoluene, 0.001-0.1 w / v% can be normally mix | blended, Preferably it is the range of 0.01-0.01 w / v%.
[0030]
Examples of the thickening agent include methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, and the like.
[0031]
Examples of chelating agents include sodium edetate and sodium citrate.
[0032]
Examples of pH adjusters include sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, phosphoric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, sodium carbonate, sodium bicarbonate Etc.
[0033]
Examples of the refreshing agent include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, linalool, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, rose oil and the like.
[0034]
Other pharmaceutically active ingredients include, for example, decongestants (naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline nitrate, etc.), anti-inflammatory / astringent agents (Neostigmine methyl sulfate, ε-aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme chloride, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid, methyl salicylate, tranexamic acid, sodium azulene sulfonate, Such as sodium cromoglycate), antihistamines (iproheptin hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine, isothipentyl hydrochloride, maleate) Rupheniramine, etc.), water-soluble vitamins (flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxine hydrochloride, cyanocobalamin), fat-soluble vitamins (vitamin A (eg, retinol acetate, retinol palmitate), vitamin E (eg, tocopherol acetate (eg, d-acetate acetate) -Α-tocopherol)), amino acids (potassium L-aspartate, magnesium L-aspartate, aminoethylsulfonic acid, sodium chondroitin sulfate, etc.), sulfa drugs, fungicides (sulfamethoxazole, sulfamethoxazole sodium) Sulfisoxazole, sodium sulfisomidine, isopropylmethylphenol, hinokitiol, and the like) can be appropriately blended.
[0035]
In the present invention, the method for producing a liquid preparation is not particularly limited, and can be prepared according to a conventional method for each dosage form. Usually, each of the above-mentioned components is dissolved in purified water (sterilized purified water as necessary). It is prepared by. For example, an eye drop can be obtained by first dissolving a drug and each compounding component in sterilized purified water, adjusting the pH, and then aseptically filling an eye drop container (15 mL) made of polyethylene terephthalate.
[0036]
In the present invention, the production method of the ophthalmic composition is not particularly limited, and can be prepared according to a conventional method of each dosage form. For example, in the case of eye drops, it is prepared as follows. Dissolve trometamol in about 80% by weight of purified water, adjust the pH to about 7.3 using dilute hydrochloric acid, add and dissolve each compounding component, adjust the pH to 7.3 again, and make polyethylene terephthalate. Obtained by aseptically filling eye drops (15 mL).
[0037]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, and the effects of the present invention will be clarified by test examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[0038]
(Example 1 and Comparative Examples 1-3)
Eye drops were prepared with the compositions shown in Table 1 (blending amount: g / 100 mL), and the following tests were conducted.
[0039]
[Table 1]

^* "Levon LAG-40" manufactured by Sanyo Chemical Industries
[0040]
<Test 1> Preservative efficacy test The composition shown in Table 1 was subjected to the preservation efficacy test method of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia / Reference Information with some changes. The test bacteria used are 5 types of bacteria and fungi shown below, added to 10 ⁵ to 10 ⁶ per 1 mL of each Example and Comparative Example, and allowed to stand at 25 ° C. After 7 days, the bacteria were inoculated. After culturing each 1 mL of the solution, the number of viable bacteria was measured, and the residual rate (%) relative to the number of inoculated bacteria was calculated.

[0041]
<Test 2> Eye irritation test 3 persons (6 persons in total) for male and female OA equipment operators who suffer from dry eye were used as panelists, and eye irritation when instilled was evaluated based on the following evaluation criteria. A total of 0 to 2 points was evaluated as ◯, 3 to 5 points as Δ, and 6 or more points as ×.
<Evaluation criteria>
2: Felt eye irritation 1: Felt somewhat irritation 0: No eye irritation [0042]
As is apparent from the results in Table 1, in the amphoteric surfactant, Example 1 in which trometamol was blended showed that there was sufficient antibacterial activity even when the alkyldiaminoethylglycine hydrochloride concentration was 0.001 w / v%. .
[0043]
(Examples 2 to 4)
When eye drops having the composition shown in Table 2 were prepared and the above experimental examples were evaluated, good results were obtained in all cases.
[0044]
[Table 2]

Claims

An ophthalmic composition comprising alkyldiaminoethylglycine hydrochloride 0.0001 to 0.0005 w / v% and trometamol 0.1 to 3 w / v%.