JP4513517B2 - ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 - Google Patents
３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステル及びその製法に関する。3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステルは、医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
本発明の3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステルは、新規な化合物であり、従来までにその存在や製法は全く知られていなかった。
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステルを高収率で製造出来る、工業的に好適な3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステル及びその製法を提供することである。
前記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討を行った結果、以下に示す簡便な方法によって3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステルを高収率で製造出来る方法を見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明の課題は、一般式（１）
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、炭化水素基を示す。）
で示される3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステル（以下、化合物（１）と称する）によって解決される。
で示される3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステル（以下、化合物（１）と称する）によって解決される。
本発明の課題は、又、酸の存在下、一般式（２）
（式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義である。）
で示される2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（２）と称する）と、一般式（３）
で示される2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（２）と称する）と、一般式（３）
（式中、Ｒ２は、前記と同義である。）
で示されるアミド化合物（以下、化合物（３）と称する）とを反応させることを特徴とする、一般式（１）
で示されるアミド化合物（以下、化合物（３）と称する）とを反応させることを特徴とする、一般式（１）
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示される化合物（１）の製法によっても解決される。
で示される化合物（１）の製法によっても解決される。
本発明により、簡便な方法によって、3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステルを高収率で製造することが可能であり、且つ、工業的に好適な3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステル及びその製法を提供することが出来る。
本発明の新規な化合物（１）は、前記の一般式（１）で示される（なお、化合物（１）は、Ｅ体及びＺ体のいずれの構造もとり得る。）。その一般式（１）において、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
本発明の化合物（１）は、前記の化合物（２）と前記の化合物（３）とを反応させることによって得られる。
本発明の反応において使用する化合物（２）は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ１及びＲは、前記と同義である。なお、化合物（２）は、反応工程式（１）
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｒ及びＲ１は、前記と同義である。）
で示されるように、4-アセチルテトラヒドロピラン（化合物（４））と炭酸ジエステル（化合物（５））とを反応させて3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステル（化合物（６））とした後、これにハロゲン化剤を反応させて2-ハロゲノ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステル（化合物（７））を得、次いで、有機カルボン酸（化合物（８））を反応させることによって得ることが出来る化合物である（後の参考例１〜３に記載）。
で示されるように、4-アセチルテトラヒドロピラン（化合物（４））と炭酸ジエステル（化合物（５））とを反応させて3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステル（化合物（６））とした後、これにハロゲン化剤を反応させて2-ハロゲノ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステル（化合物（７））を得、次いで、有機カルボン酸（化合物（８））を反応させることによって得ることが出来る化合物である（後の参考例１〜３に記載）。
本発明の反応において使用する化合物（３）は、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。
前記化合物（３）の使用量は、化合物（２）1モルに対して、好ましくは0.5〜10モル、更に好ましくは1〜5モルである。
本発明の反応において使用する酸は、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、p-メトキシベンゼンスルホン酸、p-ブロモベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸類；硫酸、クロロ硫酸等の無機スルホン酸類；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸類；クロロ酢酸、ジクロロ酢酸等のハロゲン化カルボン酸類；硝酸が挙げられるが、好ましくは有機スルホン酸類、無機スルホン酸類、更に好ましくは有機スルホン酸類が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記酸の使用量は、化合物（２）1モルに対して、好ましくは0.01〜10モル、更に好ましくは0.1〜3モルである。
本発明の反応は、溶媒中にて行われるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、イソブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（２）1gに対して、好ましくは0.5〜50g、更に好ましくは1〜20gである。
本発明の反応は、例えば、化合物（２）、化合物（３）、酸及び溶媒を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-10〜200℃、更に好ましくは20〜180℃、特に好ましくは60〜160℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、本発明の反応によって化合物（１）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。又、化合物（１）は、一般式（４）
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示されるイミン体の構造もとり得る。
で示されるイミン体の構造もとり得る。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１（化合物（６）［Ｒ＝メチル基］；3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び蒸留装置を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、4-アセチルテトラヒドロピラン35.0g(273mmol)、炭酸ジメチル280.0g(3.1mol)及びナトリウムメトキシド16.3g(302mmol)を加え、副生するメタノールを留出させながら、80〜85℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を5〜10℃まで冷却した後、反応液にトルエン175ml、6mol/l塩酸55ml(330mmol)、水35mlの順で加えた。有機層を分離した後、水層をトルエン70mlで２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝1/1(容量比)）で精製して、無色液体として、純度93.9％（示差屈折率による分析値）の3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル40.9gを得た(単離収率：76％)。
3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び蒸留装置を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、4-アセチルテトラヒドロピラン35.0g(273mmol)、炭酸ジメチル280.0g(3.1mol)及びナトリウムメトキシド16.3g(302mmol)を加え、副生するメタノールを留出させながら、80〜85℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を5〜10℃まで冷却した後、反応液にトルエン175ml、6mol/l塩酸55ml(330mmol)、水35mlの順で加えた。有機層を分離した後、水層をトルエン70mlで２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝1/1(容量比)）で精製して、無色液体として、純度93.9％（示差屈折率による分析値）の3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル40.9gを得た(単離収率：76％)。
3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.68〜1.82(4H,m)、2.66〜2.72(1H,m)、3.38〜3.47(2H,m)、3.51(2H,s)、3.75(3H,s)、3.97〜4.04(2H,m)
CI-MS(m/e)；187(M+1)
CI-MS(m/e)；187(M+1)
参考例２（化合物（７）［Ｘ＝塩素原子、Ｒ＝メチル基］；2-クロロ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、参考例１で合成した3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル16g(85.9mmol)を加え、氷水浴下で0℃まで冷却した。次いで、塩化スルフリル11.6g(85.9mmol)をゆるやかに滴下した後、室温で15時間反応させた。反応終了後、反応液を再び0℃まで冷却し、水32ml及びトルエン48mlをゆるやかに滴下し、10分間攪拌した後に、有機層を分液した。水層をトルエン16mlで抽出し、該有機層と抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、薄茶色油状液体として、純度94.6％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の2-クロロ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル18.5gを得た(単離収率：92％)。
2-クロロ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、参考例１で合成した3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル16g(85.9mmol)を加え、氷水浴下で0℃まで冷却した。次いで、塩化スルフリル11.6g(85.9mmol)をゆるやかに滴下した後、室温で15時間反応させた。反応終了後、反応液を再び0℃まで冷却し、水32ml及びトルエン48mlをゆるやかに滴下し、10分間攪拌した後に、有機層を分液した。水層をトルエン16mlで抽出し、該有機層と抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、薄茶色油状液体として、純度94.6％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の2-クロロ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル18.5gを得た(単離収率：92％)。
2-クロロ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.74〜1.83(4H,m)、3.06〜3.16(1H,m)、3.41〜3.50(2H,m)、3.85(3H,s)、3.99〜4.05(2H,m)、4.93(1H,s)、3.86(0.50H,s)、12.48(0.17H,d,J=1.46Hz)
CI-MS(m/e)；221(M+1)、223(M+3)
CI-MS(m/e)；221(M+1)、223(M+3)
参考例３（化合物（２）［Ｒ、Ｒ１＝メチル基］；2-アセチルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、参考例２で合成した2-クロロ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル10.0g(42.9mmol)、酢酸3.0g(49.8mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド30mlを加えた。次いで、攪拌しながらトリエチルアミン5.0g(49.8mmol)をゆるやかに滴下し、室温で14時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン100mlを加えた後、濾過した。濾物をトルエン50mlで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝2/1（容量比））で精製し、無色液体として、純度99.9％以上（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の2-アセチルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル9.2gを得た(単離収率：88％)。
2-アセチルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、参考例２で合成した2-クロロ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル10.0g(42.9mmol)、酢酸3.0g(49.8mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド30mlを加えた。次いで、攪拌しながらトリエチルアミン5.0g(49.8mmol)をゆるやかに滴下し、室温で14時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン100mlを加えた後、濾過した。濾物をトルエン50mlで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝2/1（容量比））で精製し、無色液体として、純度99.9％以上（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の2-アセチルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル9.2gを得た(単離収率：88％)。
2-アセチルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.68〜1.87(4H,m)、2.24(3H,s)、2.99〜3.06(1H,m)、3.40〜3.51(2H,m)、3.83(3H,s)、3.98〜4.03(2H,m)、5.66(1H,s)
CI-MS(m/e)；245(M+1)
CI-MS(m/e)；245(M+1)
実施例１（化合物（１）［Ｒ、Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝イソプロピル基］3-(N-イソブチリルアミノ)-2-アセチルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、参考例３と同様な方法で合成した2-アセチルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル300mg(1.23mmol)、イソ酪酸アミド214mg(2.46mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物70mg(0.37mmol)及びキシレン3mlを加え、攪拌しながら140〜150℃で7時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝1/1（容量比））で精製し、白色固体として、純度99％以上（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の3-(N-イソブチリルアミノ)-2-アセチルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸メチル40mgを得た(単離収率：10％)。
3-(N-イソブチリルアミノ)-2-ピバロイルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
攪拌装置を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、参考例３と同様な方法で合成した2-アセチルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル300mg(1.23mmol)、イソ酪酸アミド214mg(2.46mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物70mg(0.37mmol)及びキシレン3mlを加え、攪拌しながら140〜150℃で7時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝1/1（容量比））で精製し、白色固体として、純度99％以上（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の3-(N-イソブチリルアミノ)-2-アセチルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸メチル40mgを得た(単離収率：10％)。
3-(N-イソブチリルアミノ)-2-ピバロイルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.19(4H,d,J=6.8Hz)、1.24(2H,d,J=6.8Hz)、1.45〜1.59(2H,m)、1.79〜1.83(2H,m)、2.13〜2.78(2H,m)、2.16(3H,s)、3.69〜4.05(4H,m)、3.73(3H,s)、6.45(0.67H,brs)、8.57(0.33H,brs)
CI-MS(m/e)；314(M+1)
CI-MS(m/e)；314(M+1)
本発明は、3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステル及びその製法に関する。3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステルは、医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
Claims (3)
- 一般式（１）
で示される3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステル。 - 酸の存在下、一般式（２）
で示される2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルに、一般式（３）
で示されるアミド化合物を反応させることを特徴とする、一般式（１）
で示される3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステルの製法。 - 反応を溶媒中で行う請求項２記載の3-(N-アシルアミノ)-2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-プロペン酸エステルの製法。
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2004
- 2004-11-12 JP JP2004328359A patent/JP4513517B2/ja not_active Expired - Fee Related
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