JP4512490B2

JP4512490B2 - ビタミンｄ類似体、該類似体を含んで成る組成物およびその使用

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Publication number: JP4512490B2
Application number: JP2004545731A
Authority: JP
Inventors: エルンスト・トルナル・ビンデルップ; カイ・ホルスト・ハンセン; クラウス・オーエ・スヴェンスゴー・ブレッティング; マーティン・ジョン・カルバリー
Original assignee: レオファーマアクティーゼルスカブ
Priority date: 2002-10-23
Filing date: 2003-10-23
Publication date: 2010-07-28
Anticipated expiration: 2023-10-23
Also published as: NO20052478L; IS7835A; RU2320644C2; JP2006503880A; KR20050055784A; RU2005115482A; AU2003273781B2; AU2003273781A1; BR0315553A; MXPA05003499A; PL376148A1; NO20052478D0; EP1556345A1; WO2004037781A1; EP1556345B1; CA2500640A1

Description

本発明は、新規ビタミンD類似体、医療におけるその使用、該類似体を含んで成る医薬組成物、該類似体を必要とする患者に投与することを含んで成る処置方法、および医薬の製造における該類似体の使用に関する。

過去数十年にわたり、ビタミンDの生物学的作用がますます理解されるようになっている。ビタミンDの知られた作用は、腸からのカルシウムおよびホスフェートの吸収を含み、これはミネラルバランスおよび骨の形成および維持に極めて重要である。ビタミンDの他の主要な作用は、副甲状腺からの副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌の調節である。ビタミンDは副甲状腺ホルモンの産生を阻害し、したがって血中低レベルビタミンDが、高レベルの副甲状腺ホルモンをもたらし得、その逆の場合もある。ビタミンDは、興味深いメカニズムによってその作用を発揮し、該メカニズムによると、副甲状腺ホルモンまたはその前駆物質に翻訳されるmRNAの合成が阻害される。しかし、生物学的系におけるビタミンDの影響は、これらの作用以外にも及んでいる。ビタミンDは、筋肉、免疫系、生殖系ならびに細胞増殖および分化において甚大な影響を有すると考えられる。ビタミンD受容体（VDR）を有する細胞は、実際に、腸、腎臓、前立腺、骨、骨髄、副甲状腺、皮膚、肝臓、筋肉およびリンパ組織を包含する多くの身体部分で見出されている。VDRの広範囲にわたる存在は、ビタミンDおよびその類似体を、癌、皮膚および骨の疾患ならびに自己免疫疾患を包含する種々の疾患の処置にとっての興味ある化合物にしている。

本発明は、副甲状腺ホルモンの分泌に対して強力な抑制作用を示す、即ち続発性副甲状腺機能亢進症（s−HPT）の処置に使用できる、新規種類のビタミンD類似体に関する。活性ビタミンDにおける重要な構造成分は、1および25位における2個のヒドロキシル基である。それに対して、本発明の化合物は、25位のブロッキングを特徴とし、それによって、該化合物はその位置にヒドロキシル基を有さず、該化合物はインビボでP450様酵素によってその位置でヒドロキシル化を受けることもできない。

本発明化合物にいくらかの構造的類似性を有するビタミンD類似体が以前に開示されている。例えば、WO 95／02577は、下記式の化合物を開示し：

WO 91／00855は、下記式の化合物を開示し：

Onisko, Tetrahedron Lett., 1107-1108, 13, 1977は、ビタミンD₃の25−OHビタミンD₃へのヒドロキシル化に関与している肝臓酵素の阻害に有用な、下記式の化合物を開示している：

最後に、Bogoslovskyら, Vitamin D - Basic Research and its Clinical Application, proceedings of the Fourth Workshop on Vitamin D, Berlin West Germany 1979, A. W. Normanら編, p.1257-1259, Walter de Gruyter, Berlin 1979は、3（S）−ヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エンの製造を包含する合成研究を開示している。しかし、この文献は、この特定化合物についての生物学的データを開示していない。

ビタミンDおよびその類似体は、s−HPTの処置に既に使用されている。パリカルシトール（19−ノル−1,25−ジヒドロキシ−ビタミンD₂）およびドキセルカルシフェロール（1α−ヒドロキシ−ビタミンD₂）は米国においてs−HPTの処置に承認されており、22−オキサ−カルシトリオール（マキサカルシトール）およびヘキサフルオロ−カルシトリオール（ファレカルシトリオール）は、日本において承認されている（Malluche, Kidney Int., 367-374, 62, 2002）。さらに、カルシトリオール自体およびそのプロドラッグ1α（OH）D₃も、s−HPTの治療および予防に使用されている（Brandi, Nephrol Dial Transplant, 829-842, 17, 2002）。

ビタミンDおよびその類似体の投与を含む全ての医療的介入では、この種の処置に伴う場合が多い副作用（特にビタミンD化合物のカルシウム血作用（calcemic effects））に注意を払わなければならない。この副作用の故に、他の臨床的に正の作用にもかかわらず、そのような化合物は使用が厳しく制限されるかまたは使用できなくなる場合さえある。従って、本発明は、副甲状腺ホルモンの分泌に対する抑制作用を維持しながら、減少したカルシウム血作用を有するビタミンD類似体を提供するものである。

（発明の概要）
従って、本発明は、式Iで示される化合物、ならびにそのプロドラッグおよび立体異性体を提供する：

［式中、
R¹およびR²は、同じかまたは異なっていてよく、ハロゲン、（C₁〜C₆）ヒドロカルビルを表し、該ヒドロカルビルは1個もしくは2個のヒドロキシル基または1個またはそれ以上の弗素原子で置換されていてもよく、
または、R¹およびR²は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、（C₃〜C₆）炭素環を形成するか、
または、R¹およびR²の1つがR³と一緒になって直接結合を形成し、それによって三重結合を構成するか、
または、R¹およびR²の両方が、水素を表し；
R³は、R¹およびR²の1つと直接結合を形成しない場合、水素または（C₁〜C₃）ヒドロカルビルを表し；
Xは、（E）−エテニレン、（Z）−エテニレン、エチニレンまたは結合を表し；
YおよびZは、独立に、水素またはメチルを表し；
16位Cと17位Cの間の結合は破線で示され、該結合が、単結合（その場合、環置換基の配置はβである）または二重結合であることを表し；
Aは、ヒドロキシル、弗素または水素を表し；
Bは、CH₂またはH₂を表し；
3位における配置は、天然ビタミンD₃と同じ配置（ノルマル）に相当するか、または3位における配置は、天然ビタミンD₃と逆（エピ）であり；
但し、
Xが（E）−エテニレンまたは（Z）−エテニレンを表す場合、R¹およびR²の1つがR³と一緒になって、三重結合を構成するように直接結合を形成しないものとし；
さらに、Xが結合を表す場合、R¹およびR²は水素でないものとし；
さらに、式Iの化合物は3（S）−ヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エンでないものとする］。

式Iの化合物において、25位のブロッキングは、24位炭素と25位炭素の間の炭素−炭素二重または三重結合の存在によって得られる。これによって、25位はヒドロキシル化できない。後に詳しく記載するように、最近のデータは、25位におけるヒドロキシル化が、副甲状腺ホルモン抑制作用にとってあまり重要でないことを示している。従って、25位においてヒドロキシル化をブロックされたビタミンD類似体は、その副甲状腺ホルモン抑制作用を維持する一方で、通常のビタミンD構造に関係した他のビタミンD活性、例えばカルシウム血作用を失っている。

他の局面において、本発明は、医療における式Iの化合物の使用に関する。
他の局面において、本発明は、式Iの化合物を含んで成る医薬組成物に関する。
さらに他の局面において、本発明は、式Iの化合物を、それを必要とする患者に投与する段階を含んで成る処置方法に関する。
さらに他の局面において、本発明は、医薬の製造における式Iの化合物の使用に関する。

（発明の詳細な説明）
本発明の好ましい態様において、R¹およびR²が、それぞれ、独立に、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（1−または2−）ヒドロキシエチル、ノルマル、イソ−もしくはシクロプロピル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、2−メチル−2−プロピル、3−ペンチルまたは3−ヒドロキシ−3−ペンチルを表す。

他の好ましい態様において、R¹およびR²は同じであり、両方とも水素、メチル、エチル、ブロモ、クロロまたはトリフルオロメチルを表す。
他の態様において、R¹およびR²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C₃炭素環、C₄炭素環、C₅炭素環またはC₆炭素環を形成する。

他の好ましい態様において、R¹およびR²が、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、C₃炭素環、C₄炭素環、C₅炭素環またはC₆炭素環を形成するように、R¹およびR²は、一緒になって、エチレン、トリ−メチレン、テトラ−メチレンまたはペンタ−メチレンを含む。

他の好ましい態様において、R²が三重結合の一部を構成する場合、R¹は、1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい分岐C_1〜6ヒドロカルビルを表す。特に、R¹は、1個のヒドロキシル基で置換されていてもよい分岐C_1〜6ヒドロカルビル、例えば、−CMe₃、−C（OH）Me₂または−C（OH）Et₂を表す。

他の好ましい態様において、R³は、三重結合の構成部分でない場合に、水素、メチルまたはシクロプロピルを表す。
他の好ましい態様において、Aはヒドロキシルまたはフルオロである。
他の好ましい態様において、R¹およびR²は、直鎖、分岐鎖または環式飽和C_1〜6炭化水素から1個の水素原子を除去することによって得られる基である。

特に、式Iの化合物は、下記の群から選択しうる：
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物1）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（Z）,24−ペンタ−エン（化合物2）；
20（S）,1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物3）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−シクロ−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物4）；
20（S）,1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−シクロ−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物5）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−メタノ−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物6）；
20（S）,1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−メタノ−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物7）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−（4,4−ジブロモ−1,3−ブタジエン−1−イル）−9,10−セコ−プレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物8）；
1（S）,3（R）,26−トリヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24（E）−ペンタ−エン（化合物9）；
20（S）,1（S）,3（R）,26−トリヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24（E）−ペンタ−エン（化合物10）；

1（S）,3（R）,26−トリヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24（Z）−ペンタ−エン（化合物11）；
20（S）,1（S）,3（R）,26−トリヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24（Z）−ペンタ−エン（化合物12）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（4−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−1（E）,3（E）−ヘプタジエニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物13）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（3−シクロプロピル−1（E）,3−ブタジエニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物14）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,24−テトラ−エン−22−イン（化合物15）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（5−メチル−5−ヒドロキシ−1,3−ヘキサジイニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物16）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−（5−エチル−5−ヒドロキシ−1,3−ヘプタジイニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物17）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（5−エチル−5−ヒドロキシ−1,3−ヘプタジイニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物18）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（5,5−ジメチル−1,3−ヘキサジイニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物19）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−（5,5−ジメチル−1,3−ヘキサジイニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物20）；

1（S）−フルオロ−3（R）−ヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物21）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−19−ノル−9,10−セココレスタ−5,7（E）,22（E）,24−テトラ−エン（化合物22）；
1（S）,3（S）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物23）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,16,22（E）,24−ヘキサ−エン（化合物24）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物25）；
3（S）,26−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24（E）−ペンタ−エン（化合物26）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（4,4−ジブロモ−1,3−ブタジエン−1−イル）−9,10−セコ−プレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物27）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,27−ジメチル−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物28）；
1（S）,3（S）−ジヒドロキシ−26,27−ジメチル−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物29）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−24−メチル−26,27−メタノ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物30）；

1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（4,4−ジクロロ−1,3−ブタジエン−1−イル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物31）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,27−エタノ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物32）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,27−プロパノ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物33）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−シクロプロピリデンメチル−9,10−セコ−プレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物34）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−シクロプロピリデンメチル−9,10−セコ−プレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物35）；
20（S）,1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物36）。

式Iの化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（シス／トランス）のような立体異性体を生じさせるキラル中心、例えば不斉置換炭素原子、および炭素−炭素二重結合を有する場合がある。本発明は、純粋形態またはそれらの混合物としての全てのそのような形態に関する。例えば、式IのC−3またはC−20における配置（YとZが異なる場合）は、RまたはSであることができ、Xがエテニレンであるとき、その配置はEまたはZであることができる。

式Iの化合物は、有機溶媒からの濃縮によって直接的に、または有機溶媒または該有機溶媒と補助溶媒（有機または無機補助溶媒、例えば水）との混合物からの結晶化または再結晶によって、結晶形態で得られる。結晶は、基本的に無溶媒形態で、または水和物のような溶媒和物として、分離しうる。本発明は、全ての結晶形態およびそれらの混合物を包含する。

本発明の開示において、他に記載がなければ、「プロドラッグ」という用語は、患者に投与すると式Iの化合物を与えるように、1個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再変換しうる基としてマスクされている化合物を意味するものとする。該基の例は、エステル、例えば、カルボン酸エステルおよび燐酸エステルである。ビタミンDの先駆物質が肝臓および腎臓でヒドロキシル化されて、生物学的活性状態に達することは周知である。従って、Aがヒドロキシルである式Iの化合物は好ましい化合物であるが、Aが水素である化合物は、事実上、患者に投与した際にヒドロキシル化して活性状態になりうる他のタイプのプロドラッグである。

本発明の開示において、「ヒドロカルビル」という用語は、直鎖、分岐鎖および／または環式の飽和または不飽和炭化水素から水素原子1個を除去することによって得られる基を意味するものとする。該直鎖、分岐鎖および／または環式の飽和または不飽和炭化水素は、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−メチル−2−プロピル、2−メチルシクロプロピル、2−メチルアリル、1−プロパ−2−イニル、1−ブタ−2−イニル、3−メチル−1−ペンチル、1−ヘキサ−1−エン−3−イニルを包含するが、それらに限定されない。

本発明の開示において、「ハロゲン」という用語は、周期表の第VII主族からの化合物、即ち、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、特にクロロおよびブロモを意味するものとする。

本発明化合物の絶対配置の記載に使用される「ノルマル」および「エピ」という用語は、天然ビタミンD₃自体の絶対配置に対するものである。従って、ある炭素における配置が「ノルマル」と記載されている場合、それは、その特定炭素原子におけるビタミンD₃の配置に相当する。同様に、ある炭素における配置が「エピ」と記載されている場合、それは、その特定炭素原子におけるビタミンDの配置と逆の配置である。

本発明に特に関係するのは、ビタミンDおよびその類似体を用いる続発性副甲状腺機能亢進症（s−HPT）（例えば腎不全に関連するもの）の処置である。副甲状腺機能亢進症とは、副甲状腺からの副甲状腺ホルモン分泌の亢進によって特徴付けられる疾患である。s−HPTにおいては、分泌亢進の原因は腺の機能異常よりもむしろ腺以外の要因、例えば腎不全である。ビタミンDは、前駆体型で食物から吸収されるかまたは皮膚において合成され、それは生物学的活性状態となるには活性化されなければならない。この活性化の一部は、腎臓において前駆体型のヒドロキシル化として起こる。腎不全患者、例えば透析患者においては、このヒドロキシル化が損われ、その結果血中の活性ビタミンDレベルが低くなる。前記のように、低レベルのビタミンDは副甲状腺ホルモンの産生亢進をもたらし、この病的状態を続発性副甲状腺機能亢進症と称する。

副甲状腺ホルモンは骨の細胞に大きな影響を及ぼし、該細胞に血流へのカルシウム放出を起こさせる。非病的状態では、この過程では、充分な骨カルシウムレベルを確保するようにうまくバランスが取られている。しかし、副甲状腺ホルモンレベルの高い状態が長期にわたると、骨はカルシウムを多く失い得、脆くなる故に骨折し易くなり得る。この状態は骨異栄養症および骨軟化症と呼ばれ、腎臓病患者がしばしば罹患する。副甲状腺ホルモンに長期間曝されると、多くの生体器官、例えば心臓、骨格筋、神経および生殖系に悪影響が及ぶことも判かっている［Malluche，Kidney Int., 367-374, 62, 2002］。

副甲状腺ホルモンのレベルを制御する一つの方法は、このホルモンの分泌を抑制し得るビタミンDまたはその類似体を投与することである。しかし、そのような治療的介入は、ビタミンD療法にしばしば伴う重篤な副作用によって妨げられ得る。前記のように、ビタミンDおよび多くのその類似体の作用は、腸からのカルシウム取り込みの増加であって、これは高カルシウム血症を導き得る。この作用の故に、他の点では有益なビタミンD類似体の利用が制限され得る。従って、現在行われているビタミンD研究の多くが目的とするところは、カルシウム血作用を最小限にしながら臨床効果を最大限にすることである。理想的には、ビタミンDの異なる活性に寄与するビタミンD分子の構造部分が特定されれば、そのような構造を操作して、例えばカルシウム血作用はないが副甲状腺ホルモン分泌抑制効果は高い、といったような選択性を達成することが可能であろう。しかし残念ながら、そのような明確な構造−活性相関は未だ確立されていない。

しかし、Brandi［Nephrol Dial Ttansplant, 829-842, 17, 2002］による最近の研究結果がこの点で役立つかもしれない。Brandi は、カルシトリオール、すなわち1,25(OH)₂D₃ とその前駆体である1α(OH)D₃ とのPTH抑制効果を比較している。1α(OH)D₃ は肝臓でヒドロキシル化されて1,25(OH)₂D₃ となり、上記二化合物はこのように薬物動態が異なる故に、1,25(OH)₂D₃ のバイオアベイラビリティーは、1α(OH)D₃ を患者に投与した場合には1,25(OH)₂D₃ を投与した場合よりも著しく低い。この二つの投薬法において1,25(OH)₂D₃ のアベイラビリティーが異なるにもかかわらず、PTH分泌抑制においては顕著な差はなかった。このことから、25−ヒドロキシル基はPTH抑制効果に必須ではないと推測される。従って、所望の選択性を達成する一つの方法は、ビタミンD構造の25位をヒドロキシル化されないようにブロックすることであり得、そうすることによってPTH抑制効果を維持または向上し、かつ該分子が他のビタミンD関連作用（特にカルシウム血作用）を持たなくするようにできよう。

本発明化合物のカルシウム血活性を、ラットにおいてインビボで、文献記載の方法によって測定した［Binderup, L., Bramm, E., Biochem. Pharmacol. 37, 889-895(1988)］。本発明化合物のPTH抑制活性は、ウシ副甲状腺細胞を用いてインビトロで試験した：屠殺後20分以内の成牛から新鮮なウシ副甲状腺を得た。副甲状腺組織を刻んだものから、分散した副甲状腺細胞の調製を、文献記載の方法で行った［E. M. Brown, S. HurwitzおよびG. D. Aurbach; Preparation of viable isolated bovine parathyroid cells; Endocrinology, 1976, 第99巻、第6号、1582-1588］。その後、細胞をビタミンD類似体で37℃で60時間処理し、PTH分泌を測定した。

本発明化合物のPTH抑制活性およびカルシウム血活性を表Aに示す。カルシトリオール（1,25(OH)₂D₃ ）を参照化合物として使用した。

表A：
Binderupら、Biochem. Pharmacol. 37, 889-885(1988)によるラットにおけるインビボカルシウム血活性、および上記プロトコルに従ってウシ副甲状腺細胞を用いてインビトロで試験したPTH抑制活性。本発明化合物の活性をカルシトリオール（1,25(OH)₂D₃ ）に対して相対的に示す。

表Aのデータから明らかなように、本発明化合物は参照化合物のカルシトリオール（1,25(OH)₂D₃ ）に匹敵するPTH抑制活性を有し、そのカルシウム血活性は参照化合物よりも驚くほど小さい。

このように、本発明の化合物は驚くべきことに、例えば、副甲状腺ホルモン産生を抑制する一方で、生体カルシウムバランスに対するビタミンD類似体（例えば、1,25(OH)₂D₃ ）の望ましくない作用（カルシウム血活性およびカルシウム尿活性を包含する）は示さない、という高選択性を示す。

すなわち本発明は一態様として、s−HPT、特に腎不全に関連するs−HPTを治療、予防または軽減する方法であって、その必要がある患者に式Iで示される化合物を有効量で投与することを含んで成る方法を提供する。該方法は場合により、上記疾患の処置に通例用いられる他の処置活性化合物による処置を含み得る。そのような化合物は、本発明の化合物と同時または遂次的に投与し得、特にリン酸結合剤を包含する。

本発明の化合物の用途は、s−HPTの処置に限定されない。よく知られているように、ビタミンDおよびその類似体は、ある種の細胞（皮膚細胞および癌細胞を包含する）の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制に強い活性を示し、免疫調節作用を有し、並びに骨の形成および維持に作用することから、様々な疾患の処置に有益であり得る［Brown AJ: Vitamin D analogues. Am. J Kidney Dis 32(補遺): S25-S39、1998; Brown AJ ら: Vitamin D. Am Physiol 277: F157-F175、1999］。

従って本発明は、異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、癌、白血病、乳癌、脳膠細胞腫、骨肉腫、黒色腫、骨髄線維症、乾癬、原発性副甲状腺機能亢進症、糖尿病、円板状および全身性エリテマトーデス、自己免疫型慢性皮膚疾患、高血圧、アクネ、脱毛症、皮膚老化、エイズ、神経変性疾患、アルツハイマー病、宿主対移植片反応、移植片対宿主反応、移植組織拒絶、ステロイド誘発性皮膚萎縮並びに骨粗鬆症を治療、予防または軽減し、骨形成を誘導する方法であって、その必要がある患者に式Iで示される化合物を有効量で投与することを含んで成る方法をも提供する。該方法は場合により、上記疾患の処置に通例用いられる他の処置活性化合物による処置を含み得る。そのような化合物は、本発明の化合物と同時または遂次的に投与し得、リン酸結合剤、ステロイドおよび増殖抑制剤を包含する。

本発明を使った全身的処置では、式Iの化合物0.001〜2μg/kg体重、好ましくは0.002〜0.3μg/kg哺乳動物体重、例えば0.003〜0.3μg/kgの日用量を投与する。これは成人の場合、通例、0.1〜200μgの日用量に相当する。しかし、適当な投与計画は、より間隔を置いて、例えば1日置き、1週間毎、またはより長期間の間隔を置いて投与することをも包含する。皮膚障害の局所処置では、0.1〜1000μg/g、好ましくは0.1〜500μg/g、例えば0.1〜200μg/gの式Iの化合物を含有する軟膏、クリーム剤またはローション剤を投与する。眼科での局所使用には、0.1〜1000μg/g、好ましくは0.1〜500μg/g、例えば0.1〜100μg/gの式Iの化合物を含有する軟膏、滴剤またはゲル剤を投与する。経口組成物は、好ましくは、1用量単位につき0.07〜100μg、好ましくは0.1〜50μgの式Iの化合物を含有するように、好ましくは錠剤、カプセル剤または滴剤として製剤化される。

もう一つの好ましい側面として、本発明は式Iの化合物を含有する医薬に関する。本発明の製剤は、動物医療用もヒト医療用も、活性成分を医薬的に許容できる担体と共に含み、場合により他の処置成分を含んでもよい。担体は、その製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。

製剤の用量単位は0.05〜100μg、好ましくは0.1〜50μgの式Iの化合物を含むとよい。
「用量単位」という用語は、活性物質そのものまたは活性物質と固形もしくは液状の医薬希釈剤もしくは医薬担体との混合物から構成される物理的化学的に安定な単位用量であって、容易に取り扱い、包装することができる、患者に投与することが可能な単位量、すなわち単回量を意味する。

製剤には、例えば経口投与（徐放性または持効性を含む）、経直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内投与を含む）、経皮投与、経眼投与、局所投与、経鼻投与または経口腔粘膜投与に適した形状を持つものなどが包含される。

製剤は用量単位形で提供するとよく、例えばRemington「The Science and Practice of Pharmacy」第20版、2000年に開示されているような、薬学分野で周知の任意の方法によって製造することができる。どの方法にも、1つまたは複数の補助成分を構成する担体と活性成分とを混合する工程が含まれる。一般に製剤は、活性成分を液状担体もしくは微細固形担体またはその両者と均一かつ充分に混合した後、必要であればそれを所望の製剤に造形することによって製造される。

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル剤、分包剤、錠剤または口中錠などの個々の単位の形、または散剤もしくは顆粒剤の形、または水性もしくは非水性液体（例えばエタノールまたはグリセロール）中の溶液剤もしくは懸濁液剤の形、または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションの形をとることができる。これらの油は例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油であることができる。水性懸濁液剤用の好適な分散または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えばトラガカント、アルギナート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンなどがある。活性成分はボーラス、舐剤またはペースト剤の形で投与することもできる。

錠剤は、活性成分を、要すれば1つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性活性成分を、要すれば結合剤（例えばラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、ポリエチレングリコール、ロウなど）、滑沢剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、崩壊剤（例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど）または分散剤（例えばポリソルベート80など）と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分と適切な担体との混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。

経直腸投与用の製剤は、本発明の化合物が低融点の水溶性または水不溶性固体、例えばカカオ脂、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混合されている坐剤の形をとることができ、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミリスチルを使って製造することができる。

非経口投与に適した製剤は活性成分の滅菌油性または水性調製物からなるとよく、これは受容者の血液と等張性であること、すなわち等張食塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液などが好ましい。製剤は、例えば細菌保持膜を通した濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤の放射線照射、または製剤の加熱などによって、便利に滅菌することができる。例えば「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」第9巻, 1994などに開示されているリポソーム製剤も非経口投与に適している。
もう一つの選択肢として、式Iの化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解する滅菌固体調製物、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。

経皮製剤は硬膏またはパッチ剤の形をとることができる。
経眼投与に適した製剤は、微結晶型をとりうる活性成分の滅菌水性調製物の形、例えば水性微結晶懸濁液剤の形を取ることができる。例えば「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」第2巻, 1989などに開示されているリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を経眼投与するために使用することができる。

局所投与または経眼投与に適した製剤としては、液状または半液状の製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏もしくはペースト剤など、または溶液剤もしくは懸濁液剤、例えば滴剤などが挙げられる。

経鼻投与または経口腔粘膜投与に適した製剤には、散剤、自噴式製剤、およびスプレー製剤、例えばエアロゾルおよびアトマイザーなどがある。
化合物分子をカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより、本発明のプロドラッグをデリバーすることもできる。

式Iの化合物の製剤は、上述した成分の他に、1つまたは複数の追加成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、ヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤（酸化防止剤を含む）、乳化剤などを含むことができる。

更に、前記製剤は、上記疾患の処置に一般に使用される他の処置活性化合物をも含有し得る。そのような化合物の例は、リン酸結合剤、ステロイド、および増殖抑制剤を包含する。

更に他の態様として本発明は、異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、癌、白血病、乳癌、脳膠細胞腫、骨肉腫、黒色腫、骨髄線維症、乾癬、原発性副甲状腺機能亢進症、s−HPT、腎不全に関連するs−HPT、糖尿病、円板状および全身性エリテマトーデス、自己免疫型慢性皮膚疾患、高血圧、アクネ、脱毛症、皮膚老化、エイズ、神経変性疾患、アルツハイマー病、宿主対移植片反応、移植片対宿主反応、移植組織拒絶、ステロイド誘発性皮膚萎縮並びに骨粗鬆症を処置し、骨形成を誘導するための医薬の製造において、式Iで示される化合物を、場合により、他の処置活性化合物と組み合せて使用することに関する。そのような他の処置活性化合物は、とりわけ、例えばリン酸結合剤、ステロイドおよび増殖抑制剤から選択することが好都合であり得る。

式Iの化合物は、反応式1によって中間体1から生成しうる。

この反応式に使用されている記号^＊は、中間体化合物における基A^＊が、化合物Iに見られる基Aと同じ基（例えば、N_zにおける弗素）であってもよく、または後の任意合成段階においてこの基に変換できる基（例えば、N_zにおけるシリルエーテル保護ヒドロキシル）であってもよいことを示す。このように正式に示されていないが、これと同じことを、反応式1における記号R¹、R²、R³、YおよびZについても適用しうる。さらに、N（即ち、N_E、N_ZまたはN_CD）および／または1つまたはそれ以上の可変の基は、反応の進行につれて中間体ごとに変化しうる。しかし、実際の物質は、特定の状況から明らかである。ClおよびLiは原子記号であるが（C、HおよびOと同様）、文字Wは、有機リチウム種を安定化させる官能基または成分の省略記号として使用されていることに注意されたい。二重結合の配置（EまたはZ）（最終化合物IにおいてX＝エテニレンになるもの）は、反応式1において特定されていない（直線配置を描くことによって）が、必要なときに必要とされるように特定される。

タイプ1の出発物質、およびタイプ2、4、6、7および8の中間体のいくつかの例は、当業者によく知られており、G.-D. ZhuおよびW.H. OkamuraによるChem. Rev. 1995, 95, 1877-1952のような文献に記載されている。添字a、bおよびcは、反応式1の上段に規定されているN基の構造を識別している。

概して、示されている反応（全て、ビタミンD化学に精通した合成有機化学者によく知られている）は下記のように行なわれる。本明細書を通して、標準的略語が使用されている；例えば、Ac＝アセチル；aq．＝水性；DCM＝ジクロロメタン；Et＝エチル；エーテル＝ジエチルエーテル；h＝時間；LDA＝リチウムジイソプロピルアミド；Me＝メチル；PDC＝ピリジニウムジクロメート；TBA＝テトラ（n−ブチルアンモニウム）；TBS＝t−ブチルジメチルシリル；TMS＝トリメチルシリル；Ts＝p−トシル；DIBAL＝水素化ジイソブチルアルミニウム；Ph＝フェニル；THF＝テトラヒドロフラン；v＝容量。

1→2
WittigまたはWadsworth-Emmons反応［例えば、Ph₃P＝CH−C（O）R³を使用するWittig反応（R³＝Hの場合、R³＝OMe中間体を介し、該中間体から、逐次的DIBAL還元およびPDCまたはDess-Martinペルヨージナン酸化によってそれを誘導する）］。この反応において確立される二重結合の配置は、一般にEである（しかし、少量のZ中間体を分離しうる場合が多い）が、条件を選択して、増加した比率のZ中間体を得ることができる（例えば（CF₃CH₂O）₂P（O）−CH₂C（O）OMeを使用するWadsworth-Emmons反応の改変法）。中間体2の段階において、光異性化によって、E配置をZに任意に変換することができる。EおよびZ異性体の混合物からの必要とされる異性体形の分離は、この段階または後の都合のよい段階において、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって行なうことができる。

1→4
W＝S（O₂）PhまたはW＝SeMeを有する中間体については、M.J. Calverly, Tetrahedron Letters 1987, 28, 1337-1340のような文献に方法が記載されている。

1→5
例えば、Ph₃P＝CH−C（R³）＝CR¹R²を使用するWittig反応による。この反応において生成されるEおよびZ異性体は、この段階か、または合成における後の任意段階において、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、任意に分離することができる。

1→6→7→8→7
例えばW.G. Salmondらによって、Tetrahedron Letters 1977, 14, 1239-1240に記載されているようにアルキンを生成する周知の反応順序の該当部分において、示されているジクロロ中間体（6）の代わりにジブロモ中間体を使用しうる。

2→3
R³＝H（3における）の場合：逐次DIBAL還元［2においてR³＝OMe（またはH）の場合（1→2参照）］、アルコールの脱離基（例えば、ClまたはOTs）への変換、次に、この脱離基を置換してWを組み込み（例えば−P（O）Ph₂または−S（O₂）Ph、直接的かまたは低酸化状態−PPh₂または−SPhの酸化による、全て塩として入手可能）、そしてリチウム化する（例えば、n−BuLiまたはLDAを使用）］

2→5
例えばPh₃P＝CR¹R²を使用するWittig反応、または例えば（EtO）₂P（O）−CR¹R²を使用するWadsworth-Emmons反応。この反応において生成された24−Eおよび24−Z異性体の分離は、この段階か、または合成における後の任意段階において、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、任意に行なうことができる。

3→5
例えばW＝P（O）Ph₂の場合のHorner反応によるか、またはW＝S（O₂）Phの場合のJulia反応による、カルボニル化合物とのカップリング反応（次に、後の反応において、オキシ基と共にWの還元除去）。生成された24−Eおよび24−Z異性体の分離は、この段階か、または合成における後の任意段階において、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、任意に行なうことができる。

4→5
カルボニル化合物とのカップリング反応、次に、Wおよびオキシ基の除去。EおよびZ異性体の混合物からの必要な異性体の分離は、この段階か、または後の都合のよい段階で行なうことができる。

7→9
カルボニル化合物とのカップリング反応。
8→10
末端アセチレン、またはビニルまたはアセチレン誘導体、例えばハロゲン化物（例えば臭化物）との、パラジウム触媒交叉カップリング。この反応は、Heck、Suzuki、Cadiot-Chodkiewski、Negishi、SonogashiraおよびStille型反応を包含するが、それらに限定されない。

9→10
Martinスルフラン試薬での脱水
5または10→I
「N→M」：下記参照。A^＊に加えて、R¹、R²、R³、Yおよび／またはZも、「Comprehensive Organic Transformations」、R.C. Larock, VCH 1989に記載されているような当業者によく知られている方法および一般手順によって、変換または誘導体化しうる。

N_CD→M
逐次HFでの脱シリルによってアルコールを得、Dess-Martinペルヨージナンを使用してケトンに酸化し、そして、式IIの必要な既知のA環ホスフィンオキシドのリチオ誘導体とのHorner-WittigカップリングによってNzを得る。次に、HFまたはTBA−フルオリドでの脱シリル。

N_E→M
三重項増感光異性化によるNz（B＝CH₂）への変換、次に、HFまたはTBA−フルオリドでの脱シリル。
N_z→M
HFまたはTBA−フルオリドでの脱シリル。

下記の製造例および実施例によって、本発明をさらに説明する。例示的な式Iの化合物を表1に示し、一般式1〜10（反応式1）の出発物質および中間体を表2に示す。

製造例および実施例
反応は、一般に（他に記載がなければ）、シリンジでの滴下によって試薬（液体または溶液）を添加し、アルゴン雰囲気下に攪拌することによって行なった。標準ワークアップ手順として、有機相を分離し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して粗生成物を得、次にクロマトグラフィーによって精製した。全ての分取および分析（TLC）クロマトグラフィーは、溶離剤として、石油エ−テル中1％〜50％（v：v）エーテル（即ちジエチルエーテル）、または石油エーテル中30％（v：v）酢酸エチル〜純粋酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲル上で行なった。一般手順において、可変エントリーを（各行に）記載し、次に、必要な場合は、実際に使用した一般手順からの変更事項と共に、特定の製造例に示す。しかし、各製造例において指定されたモル量に対する非可変試薬および溶媒の量の比例的調節は、当然のことと考えられ、従って明示的詳記を必要とする変更でないものとみなされる。

分光学的に化合物を特性決定した：¹H核磁気共鳴スペクトル（300MHz）および¹³C−NMR（75.6MHz）について、化学シフト値（δ）（ppm）を、他に指定しなければ、内部テトラメチルシラン（添加、¹H−NMR：δ＝0.00ppm、¹³C−NMR：δ＝0.00ppm）またはクロロホルム（残留、¹H−NMR：δ＝7.25ppm）またはジュウテリオクロロホルム（¹³C−NMR：δ＝76.81ppm）に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液に関して示す。特定された［二重線（d）、三重線（t）、四重線（q）］またはされていない（m）多重線（¹H−NMR）についての数値は、範囲が示されていなければ、ほぼ中心点を示す（s＝一重線、b＝広幅）。いつくかの場合において、中間体化合物（即ち、表2に記載のもの）について、選択した特徴的シグナルだけを報告しうる。

一般手順1（製造例1〜7および27〜18）［2→5］（製造例29〜30）［1→5］
乾燥THF（50mL）中のアルキル−トリフェニルホスホニウム塩（7mmol）の約−70℃に維持した溶液または懸濁液に、n−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、4.36mL、7mmol）を添加した。次に、混合物の温度を20分間にわたって0℃に上げ、次に、乾燥THF（8mL）に溶解した中間体1または2（4mmol）の添加のために−70℃に再冷却した。同温度で30分後、ゆっくり温め、室温に70分間置き、混合物を塩化アンモニウム飽和溶液と酢酸エチルの間に分配し、前記の標準ワークアップ手順によってワークアップを行なって、中間体5を得た。

製造例1：化合物501
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：イソプロピル−トリフェニルホスホニウムヨーダイド（3.16g、7.3mmol）。
中間体2： 202（2.39g）。
クロマトグラフィー工程を行なわずに、メタノールからの直接的結晶化によって化合物502を粗生成物から精製。
¹³C−NMR：δ＝153.5, 143.1, 138.1, 135.2, 132.5, 125.1, 124.1, 121.5, 116.3, 106.4, 70.0, 67.1, 56.3, 56.2, 45.7, 43.8, 40.4, 40.3, 36.4, 28.8, 27.7, 25.7, 25.6, 23.3, 22.0, 20.6, 18.1, 18.0, 17.9, 12.1, -4.9, -5.1 ppm.

製造例2：化合物522
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：イソプロピル−トリフェニルホスホニウムヨーダイド（1.55g、3.6mmol）。
中間体2： 206（WO 9100855に記載されている101からの202の製造例と同様に102から製造）（0.7g、2mmol）。
化合物522： ¹³C−NMR：δ＝138.5, 132.3, 125.1, 123.8, 69.3, 56.4, 52.9, 42.0, 40.5, 39.7, 34.3, 29.2, 25.7, 25.6, 22.8, 20.3, 18.0, 17.8, 17.5, 13.8, -5.0, -5.3 ppm.

製造例3：化合物503
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：イソプロピル−トリフェニルホスホニウムヨーダイド（1.47g、3.4mmol）。
中間体2： 203（1g、1.67mmol）。
クロマトグラフィー（2％v：v、石油エーテル中のエーテル）による化合物503の精製。
化合物503： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 143.3, 138.5, 135.1, 132.3, 125.1, 124.0, 121.6, 116.1, 106.4, 70.1, 67.0, 56.7, 56.1, 45.8, 43.8, 40.6, 39.6, 36.4, 28.8, 27.1, 25.7, 25.7, 25.6, 23.3, 21.9, 21.3, 18.1, 17.9, 12.1, -4.9, -5.1 ppm.

製造例4：化合物504
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：シクロプロピル−トリフェニルホスホニウムブロミド（0.76g、2mmol）。
中間体2： 202（0.60g、1mmol）。
クロマトグラフィー（5％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物504の精製。
化合物504： ¹³C−NMR：δ＝6.45(d,J=12Hz,1H), 6.33(bd,J=10Hz,1H), 6.12(dd,J=15Hz,J=10Hz,1H), 5.81(d,J=12Hz,1H), 5.55(dd,J=9Hz,J=15Hz,1H), 4.97(m,1H), 4.93(m,1H), 4.53(m,1H), 4.23(m,1H), 2.86(m,1H), 2.55(dd,1H), 2.30(bd,1H), 2.20-1.15(m,14H), 1.15-1.0(m,14H), 1.07(d,J=7Hz,3H), 0.89(s,9H), 0.86(s,9H), 0.57(s,3H), 0.05(m,12H) ppm.

製造例5：化合物505
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：シクロプロピル−トリフェニルホスホニウムブロミド（1.53g、4mmol）。
中間体2： 203（0.56g、0.93mmol）。
クロマトグラフィー（5％v：v、石油エーテル中のエーテル）による化合物505の精製。
化合物505： ¹³C−NMR：δ＝6.44(d,J=11.4Hz,1H), 6.35(bd,J=10.3Hz,1H), 6.08(dd,J=10.3Hz,J=15.3,1H), 5.81(d,J=11.4Hz,1H), 5.55(dd,J=9.5Hz,J=15.3,1H), 4.97(bt,1H), 4.93(bt,1H),4.52(m,1H), 4.21(m,1H), 2.84(m,1H), 2.54(dd,J=5.3Hz,J=14.5Hz,1H), 2.31(bd,J=13.7Hz,1H),2.2-1.0(m,18H),0.97(d,J=6.5Hz,3H), 0.89(s,9H), 0.86(s,9H), 0.52(s,3H), 0.05(s,12H) ppm.

製造例6：化合物506
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：シクロブチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（0.80g、2mmol）。
中間体2： 202（0.60g、1mmol）。
クロマトグラフィー（1％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物506の精製。
化合物506： ¹³C−NMR：δ＝153.5, 143.1, 142.5, 137.1, 135.2, 123.6, 121.5, 120.8, 116.3, 106.4, 70.0, 67.0, 56.3, 56.2, 45.7, 43.8, 40.3, 40.3, 36.4, 31.1, 29.7, 28.7, 27.7, 25.7, 25.6, 23.3, 22.0, 20.5, 18.1, 17.9, 17.0, 12.0, -4.9, -5.0, -5.1 ppm.

製造例7：化合物507
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：シクロブチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（1.33g、3.34mmol）。
中間体2： 203（1g、1.67mmol）。
クロマトグラフィー（1％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物507の精製。
クロマトグラフィー：石油エーテル中1％エーテル。
化合物507： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 143.3, 142.4, 137.4, 135.1, 123.6, 121.6, 120.9, 116.1, 106.4, 70.1, 67.0, 56.8, 56.1, 45.8, 43.8, 40.6, 39.6, 36.4, 31.1, 29.7, 28.8, 27.1, 25.7, 25.6, 23.3, 21.9, 21.3, 18.1, 17.9, 16.9, 12.1, -4.9, -5.1 ppm.

製造例8：化合物502［4→5］
リチオ誘導体403（表2、エントリー14）（乾燥THF5mL中、101のセレノ−アセタール誘導体0.75g、1mmolから生成）の約−70℃に維持した溶液に、側鎖形成ブロック3−メチル−クロトンアルデヒド（0.10g、1.2mmol）を滴下した。同温度で30分間攪拌した後、反応を未乾燥THFで停止し、混合物をエーテルと水の間に分配して、中間体付加物をジアステレオマーの混合物として得た。約5℃に維持した、乾燥DCM（15mL）およびトリエチルアミン（2mL）中のこれの溶液に、メタンスルホニルクロリド（1.5mmol）を添加した。同温度で30分間攪拌した後、反応混合物をエーテルと水の間に分配した。前記の標準ワークアップ手順を行なって、化合物502を得た。
¹³C−NMR：δ＝153.5, 143.1, 136.0, 135.2, 134.4, 121.7, 121.5, 120.4, 116.3, 106.4, 70.0, 67.0, 56.5, 56.3, 45.7, 43.8, 40.4, 40.3, 36.4, 28.8, 27.3, 25.7, 25.6, 23.4, 22.0, 20.6, 18.0, 17.9, 12.2, -4.9, -5.0, -5.1 ppm.

一般手順2（製造例9、10）［2→5］
DCM（5mL）中の中間体2（0.76mmol）の、約20℃に維持した溶液に、トリエチル2−ホスホノプロピオネート（0.45g、1.9mmol）、50％NaOH水溶液（5mL）および硫酸水素TBA（0.11g）を添加した。105分間勢いよく攪拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。前記の標準ワークアップ（クロマトグラフィー；溶離剤：2％〜5％v：v、石油エーテル中の酢酸エチル）を行なって、中間体5を得た。

製造例9：化合物508および509
中間体2： 202（0.46g）
第一溶離生成物：化合物509：¹³C−NMR：δ＝167.6, 153.5, 147.6, 142.8, 141.1, 135.3, 125.3, 123.8, 121.5, 116.4, 106.3, 70.0, 67.0, 59.9, 56.2, 55.8, 45.8, 43.8, 40.3, 40.3, 36.4, 28.7, 27.5, 25.7, 25.6, 23.3, 22.1, 20.4, 20.0, 18.1, 17.9, 14.1, 12.1, -5.0, -5.1 ppm.
第二溶離生成物：化合物508：¹³C−NMR：δ＝168.5, 153.5, 148.7, 142.7, 138.7, 135.4, 124.9, 123.5, 121.5, 116.4, 106.4, 70.0, 67.0, 60.2, 56.1, 55.7, 45.8, 43.8, 40.8, 40.2, 36.4, 28.7, 27.5, 25.7, 25.6, 23.3, 22.1, 20.0, 18.1, 17.9, 14.1, 12.4, 12.1, -5.0, -5.1 ppm.

製造例10：化合物512および513
中間体2： 203（1g、1.68mmol）
第一溶離生成物：化合物513：¹³C−NMR：δ＝167.6, 153.4, 148.1, 143.0, 140.8, 135.2, 125.2, 123.8, 121.5, 116.2, 106.4, 70.0, 67.0, 59.9, 56.6, 56.0, 45.8, 43.8, 40.7, 39.6, 36.4, 28.7, 27.0, 25.7, 25.6, 23.2, 21.8, 20.6, 20.5, 18.1, 17.9, 14.1, 12.1, -4.9, -5.1 ppm.
第二溶離生成物：化合物512：¹³C−NMR：δ＝168.5, 153.4, 149.3, 142.9, 138.5, 135.3 ,124.9, 123.4, 121.5, 116.3, 106.5, 70.1, 67.0, 60.2, 56.5, 56.0, 45.7, 43.8, 41.1, 39.6, 36.4, 28.7, 27.0, 25.7, 25.6, 23.2, 21.8, 20.7, 18.0, 17.9, 14.2, 12.4, 12.2, -5.0, -5.1, -5.1 ppm.

一般手順3（製造例11〜14）［5→5'］
乾燥THF（5mL）中のエステル5（0.34mmol）の、約−70℃に維持した溶液に、DIBAL（ヘキサン中1M、1mL、1mmol）を添加した。同温度で30分後、混合物の温度を1時間にわたって−20℃に上げ、次に、−70℃に再冷却してメタノール（0.5mL）を添加して反応を停止させた。次に、混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、前記の標準手順によってワークアップを行なってアルコール5'を得た。

製造例11：化合物510
中間体5： 508（0.23g）
化合物510： ¹³C−NMR：δ＝153.5, 142.9, 141.2, 135.3, 134.5, 125.4, 123.3, 121.5, 116.3, 106.4, 70.0, 68.6, 67.0, 56.2, 56.1, 45.7, 43.8, 40.4, 40.3, 36.4, 28.7, 27.7, 25.7, 25.6, 23.3, 22.0, 20.4, 18.1, 17.9, 13.9, 12.1, -4.9, -5.1 ppm.

製造例12：化合物511
中間体5： 509（0.18g、0.26mmol）
化合物511： ¹³C−NMR：δ＝153.5, 142.9, 140.8, 135.3, 134.0, 128.3, 122.7, 121.5, 116.3, 106.4, 70.1, 67.0, 61.7, 56.2, 56.1, 45.7, 43.8, 40.3, 36.4, 28.7, 27.6, 25.7, 25.6, 25.4, 23.3, 22.0, 21.2, 20.3, 18.0, 17.9, 12.1, -5.0, -5.1 ppm.

製造例13：化合物514
中間体5： 512（0.36g、0.53mmol）
化合物514： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 143.1, 141.6, 135.1, 134.3, 125.4, 123.2, 121.5, 116.2, 106.5, 70.1, 68.6, 67.0, 56.7, 56.1, 45.8, 43.8, 40.7, 39.6, 36.4, 28.8, 27.1, 25.7, 25.6, 23.2, 21.9, 21.1, 18.0, 17.9, 13.9, 12.1, -5.0, -5.1 ppm.

製造例14：化合物515
中間体5： 513（0.23g）
化合物515： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 143.1, 141.3, 135.2, 133.9, 128.3, 122.6, 121.5, 116.2, 106.5, 70.1, 67.0, 61.7, 56.7, 56.1, 45.8, 43.8, 40.6, 39.6, 36.4, 28.8, 27.1, 25.7, 25.6, 23.2, 21.9, 21.2, 21.0, 18.0, 17.9, 12.1, -4.9, -5.1 ppm.

一般手順4（製造例15）［5→5'］
乾燥THF（5mL）中のエステル5（0.6mmol）の、約−70℃に維持した溶液に、アルキル−リチウムを添加した。同温度で1時間後、反応をメタノール（0.5mL）で停止し、混合物をエーテルと水の間に分配した。標準ワークアップを行なってアルコール5を得た。

製造例15：化合物516［5→5'］
中間体5： 508（0.4g）
アルキル−リチウム：エチル−リチウム（ジエチルエーテル中0.8M、2mL）
化合物516： ¹³C−NMR：δ＝153.5, 143.0, 140.1, 137.3, 135.2, 124.4, 123.8, 121.5, 116.3, 106.4, 78.2, 70.1, 67.0, 56.3, 56.2, 45.8, 43.8, 40.4, 40.3, 36.4, 31.6, 28.8, 27.6, 25.7, 25.6, 23.3, 22.0, 20.4, 18.1, 17.9, 13.3, 12.1, 7.4, -4.9, -5.1 ppm.

製造例16：化合物517［2→5］
乾燥THF（5mL）中の化合物204（0.32g、0.5mmol）およびメチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（0.59g、1.57mmol）の、約5℃に維持した溶液／懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド（THF中の1M溶液、1.4mL）を添加した。同温度で2時間後、混合物を水とエーテルの間に分配し、標準ワークアップを行なって化合物517を得、エーテル−メタノールから再結晶した。
¹³C−NMR：δ＝153.5, 147.6, 143.0, 136.8, 135.3, 129.6, 121.5, 116.3, 110.3, 106.4, 70.0, 67.0, 56.3, 45.8, 43.8, 40.3, 40.2, 36.4, 28.8, 27.5, 25.7, 25.6, 23.3, 22.0, 20.4, 18.1, 17.9, 12.6, 12.1, 5.3, 5.2, -5.0, -5.1 ppm.

製造例17：化合物518［2→5］
テトラブロモメタン（288mg、0.87mmol）を乾燥THF（3.6mL）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（456mg、1.74mmol）を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。THF（3.2mL）中の化合物203（261mg、0.435mmol）およびトリエチルアミン（0.06mL、0.43mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温で90分間攪拌し、水（15mL）で鎮め、Decalite濾過助剤を通して濾過した。フィルターをペンタン（2×25mL）で洗浄した。濾液を水（3×15mL）および塩化ナトリウム飽和水溶液（15mL）で抽出し、乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中の0.5％エーテル）によって精製した。
化合物518：¹³C−NMR：δ＝153.4, 145.7, 142.8, 137.0, 135.3, 124.6, 121.5, 116.3, 106.5, 88.1, 70.1, 67.0, 56.4, 56.0, 45.7, 43.8, 40.8, 39.6, 36.4, 29.5, 28.7, 27.0, 25.7, 25.6, 25.4, 23.1, 21.8, 20.5, 18.1, 17.9, 12.1, -5.0, -5.1 ppm.

一般手順5（製造例18、19、20）［6→7→9→10；6→7→8を含む］
乾燥THF（5mL）中のジクロロ中間体6（1mmol）の、約−70℃に維持した溶液に、n−ブチルリチウム（1.33mL、ヘキサン中1.5M、2モル当量）を添加した。次に、混合物の温度を瞬間的に0℃に上げて、中間体リチオ誘導体7への有効な変換を確実にした。塩化アンモニウム飽和溶液とエーテルの間に分配することによって鎮め、この段階で混合物のワークアップを行なって、中間体8を得た。または、−70℃に7の溶液を再冷却し、カルボニル化合物（1.5mmol）を添加した。同温度で30分維持し、室温にゆっくり温めた後に、混合物を塩化アンモニウム飽和溶液とエーテルの間に分配し、標準ワークアップを行なって、化合物9を得た。
乾燥ジクロロメタン（8mL）中のこの中間体アルコール9（約0.4mmol）の、約5℃に維持した溶液に、Martinスルフラン（0.54g、2モル当量）を添加した。同温度で1時間攪拌した後、反応混合物をエーテルと20％水酸化ナトリウム溶液の間に分配した。標準ワークアップを行なって生成物10を得た。

製造例18：中間体701および化合物901を経て化合物1001
中間体6： 601（0.62g、0.97mmol）
カルボニル化合物：イソブチルアルデヒド（0.13mL）
化合物901： ¹³C−NMR：δ＝153.5, 142.6, 135.4, 121.4, 116.4, 90.4, 80.3, 70.0, 68.0, 67.0, 55.9, 55.8, 45.6, 43.8, 39.5, 36.4, 34.5, 28.7, 27.6, 26.3, 25.7, 25.6, 23.1, 22.0, 21.4, 18.1, 18.0, 17.9, 17.2, 12.4, -5.0, -5.1 ppm.
中間体9：901（0.27g）
生成物10を、エーテル−メタノールからの結晶化によってさらに精製した。
化合物1001： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 146.0, 142.8, 135.3, 121.5, 116.4, 106.5, 105.4, 96.5, 78.9, 70.1, 67.0, 56.1, 56.0, 45.6, 43.8, 39.6, 36.4, 28.7, 28.4, 26.4, 25.7, 25.6, 24.4, 23.1, 22.1, 21.6, 20.6, 18.1, 17.9, 12.3, -5.0, -5.1, -5.1 ppm.

製造例19：中間体701を経て化合物801
中間体6： 601（0.64g）
化合物801： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 142.6, 135.4, 121.4, 116.5, 106.5, 89.0, 70.1, 68.4, 67.0, 55.9, 55.5, 45.6, 43.8, 39.6, 36.4, 28.7, 27.6, 26.4, 25.7, 25.6, 23.1, 22.0, 21.2, 18.1, 17.9, 12.1, -4.9, -5.1, -5.1 ppm.

製造例20：中間体702を経て化合物802
中間体6： 602（0.66g）
化合物802： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 142.9, 135.3, 121.5, 116.3, 106.5, 89.1, 70.1, 69.0, 67.1, 56.0, 55.4, 45.8, 43.8, 39.5, 36.4, 28.8, 27.3, 25.7, 25.6, 23.2, 21.7, 20.8, 18.1, 17.9, 12.1, -4.9, -5.1, -5.1 ppm.

1−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−エチル−ペンチン
室温における乾燥THF（40mL）中の3−ヒドロキシ−3−エチル−1−ペンチン（20mmol）の溶液に、n−ブチル−リチウム（42mmol、ヘキサン中1.6M）を10分間にわたって添加した。30分間攪拌した後に溶液を−40℃に冷却し、同じく−40℃に冷却した乾燥THF（20mL）中の臭素（1.13mL、3.52g、22mmol）の溶液を20分間にわたって添加し、次に、約1時間にわたって25℃に再加熱した。エーテルおよび水を添加した後に標準ワークアップ（クロマトグラフィー；石油エーテル中0％〜10％のエーテル）を行なって、標記化合物を得た。

1−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン
前記の製造例において、3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチンを出発物質として使用した場合、生成物は1−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチンであった。これを、3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチンから開始して、室温でアセトン溶液を硝酸銀（0.3当量）で処理し、次に、20分後に、N−ブロモスクシンイミド（1モル当量）で処理することによっても生成した。12時間後にエーテルを添加し、溶液を濾過し、濾液を標準ワークアップにかけて、油状物を得、蒸留した（沸点67℃／18mmHg）。
¹³C−NMR：δ＝31.0, 31.0, 42.6, 66.1, 84.3 ppm.

一般手順6（製造例21〜23）［8→10］
乾燥ピロリジン（5mL）中の中間体8（0.2mmol）の、約25℃に維持した溶液に、側鎖形成ブロック（0.8mmol、4モル当量）、CuI（4mg、0.1モル当量）およびビス−トリフェニルホスフィン−パラジウムジクロリド（7mg、0.05モル当量）を添加した。同温度で17時間攪拌した後、反応混合物をエーテルと塩化アンモニウム飽和溶液の間に分配し、標準ワークアップを行なって10を得た。

製造例21：化合物1003
中間体8： 802（66mg、0.11mmol）
側鎖形成ブロック： 1−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン（75mg）
化合物1003： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 142.7, 135.4, 121.4, 116.3, 106.5, 85.6, 80.4, 70.1, 67.2, 67.0, 65.4, 65.2, 55.8, 55.4, 45.7, 43.8, 39.2, 36.4, 31.0, 28.8, 28.0, 27.2, 25.7, 25.6, 23.3, 21.7, 20.3, 18.1, 17.9, 12.2, -5.0, -5.1, -5.1 ppm.

製造例22：化合物1005
中間体8： 801（114mg）
側鎖形成ブロック： 1−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−エチル−1−ペンチン
化合物1005： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 142.4, 135.5, 121.4, 116.5, 106.5, 85.0, 78.5, 72.5, 70.1, 69.3, 67.0, 64.9, 55.8, 55.6, 45.7, 43.7, 39.5, 36.4, 34.1, 28.6, 28.3, 26.3, 25.7, 25.6, 23.1, 22.0, 20.7, 18.1, 17.9, 12.2, 8.3, -5.0, -5.1, -5.1 ppm.

製造例23：化合物1007
中間体8： 802（118mg）
側鎖形成ブロック： 1−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−エチル−1−ペンチン
化合物1007： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 142.7, 135.4, 121.4, 116.3, 106.5, 85.0, 78.8, 72.5, 70.1, 69.2, 67.0, 65.4, 55.8, 55.4, 45.7, 43.8, 39.2, 36.4, 34.1, 28.8, 27.9, 27.1, 25.7, 25.6, 23.3, 21.7, 20.2, 18.1, 17.9, 12.2, 8.3, -5.0, -5.1, -5.1 ppm.

製造例24：化合物536［2→5］
テトラブロモメタン（8789mg、2.65mmol）を乾燥THF（9mL）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（1800mg、6.8mmol）を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。THF（8mL）中の化合物202（794mg、1.32mmol）およびトリエチルアミン（0.18mL、1.4mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温で90分間攪拌し、炭酸水素飽和水溶液（15mL）で鎮め、Decalite濾過助剤を通して濾過した。フィルターをペンタン（2×25mL）で洗浄した。濾液を水（3×15mL）および塩化ナトリウム飽和水溶液（15mL）で抽出し、乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中1.5％のエーテル）によって精製し、エーテル−メタノールから結晶化した。
化合物536： ¹H−NMR：δ＝6.86(d,1H,J=9.9Hz), 6.45(d,1H), 6.02(dd,1H,J=9.9Hz および 15.3Hz), 5.82(d,1H), 5.76(dd,1H,J=8.8Hz および 15.3Hz), 4.98(m,1H), 4.94(m,1H), 4.53(m,1H), 4.21(m,1H), 2.87(m,1H), 2.55(dd,1H), 2.30(bd,1H), 2.18(m,1H), 2.10-1.00(m,13H), 1.07(d,3H), 0.89(s,9H), 0.86(s,9H), 0.56(s,3H), 0.08-0.01(m,12H) ppm.

製造例25：化合物538［2→5］
化合物202（599mg、1mmol）およびブロモトリクロロメタン（0.095mL、1mmol）を、DCM（30mL）に溶解し、−20℃に冷却した。温度を−20℃〜−10℃に維持しながら、DCM（30mL）中のトリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（0.40mL、2.2mmol）の溶液を滴下した。室温で30分間攪拌した後、ペンタン（150mL）および水（30mL）を添加した。有機相を分離し、水（3×25mL）および塩化ナトリウム飽和水溶液（25mL）で洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル中1％のエーテル）によって精製した。
化合物538： ¹H−NMR：δ＝6.45(d,1H), 6.34(d,1H,J=10.3Hz),6.10(dd,1H,J=10.3Hz および 15.0Hz),5.82(d,1H),5.69(dd,1H,J=8.8Hz および 15.0Hz), 4.98(m,1H), 4.94(m,1H), 4.53(m,1H), 4.21(m,1H), 2.87(m,1H), 2.55(dd,1H), 2.30(bd,1H), 2.19(m,1H), 2.10-1.13(m,13H), 1.07(d,3H), 0.89(s,9H), 0.86(s,9H), 0.56(s,3H), 0.08-0.02(m,12H) ppm.

製造例26：化合物540［2→5］
シクロブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（516mg、1.3mmol）を乾燥THF（4.5mL）に懸濁させ、−6℃に冷却した。n−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、1.0mL、1.6mmol）を添加し、反応混合物を室温で20分間攪拌し、次に、再び−6℃に冷却した。化合物205（400mg、0.65mmol）およびトリス（2−（2−メトキシエトキシ）エチル）アミン（42μL、0.13mmol）の溶液を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。水（20mL）および石油エーテル（100mL）を添加した。有機相を分離し、水（3×20mL）および塩化ナトリウム飽和水溶液（20mL）で洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル中0.5％のエーテル）によって精製した。
化合物540： ¹H−NMR：δ＝6.46(d,1H), 6.00(d,1H,J=15.7Hz), 5.81(d,1H), 5.33(dd,1H,J=8.8Hz および 15.7Hz), 4.98(t,1H), 4.93(t,1H), 4.53(m,1H), 4.21(m,1H), 2.87(m,1H), 2.73(m,4H), 2.55(dd,1H), 2.30(m,1H), 2.22-1.00(m,16H), 1.56(bs,3H), 1.05(d,3H), 0.89(s,9H), 0.86(s,9H), 0.56(s,3H), 0.10-0.02(m,12H) ppm.

製造例27：化合物542
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：シクロペンチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（1.40g、3.4mmol）。
中間体2： 202（1g、1.67mmol）。
クロマトグラフィー（2％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物542の精製。
化合物542： ¹H−NMR：δ＝6.45(d,1H), 6.02(dd,1H,J=11.1Hz および 14.9Hz), 5.87(m,1H), 5.81(d,1H), 5.37(dd,1H,J=8.8Hz および 11.1Hz), 4.98(t,1H), 4.94(t,1H), 4.53(m,1H), 4.21(m,1H), 2.87(m,1H), 2.55(dd,1H), 2.37-2.24(m,5H), 2.20-1.86(m,4H), 1.83-0.80(m,14H), 1.05(d,3H), 0.90(s,9H), 0.86(s,9H), 0.56(s,3H), 0.08-0.03(m,12H) ppm.

製造例28：化合物544
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：シクロヘキシル−トリフェニルホスホニウムブロミド（1.44g、3.4mmol）。
中間体2： 202（1g、1.67mmol）。
クロマトグラフィー（2％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物544の精製。
化合物544： ¹H−NMR：δ＝6.45(d,1H), 6.20(dd,1H,J=10.7Hz および 14.9Hz), 5.81(d,1H), 5.70(d,1H,J=10.7Hz), 5.43(dd,1H,J=8.4Hz および 14.9Hz), 4.97(m,1H), 4.93(m,1H), 4.53(m,1H), 4.21(m,1H), 2.86(m,1H), 2.56(dd,1H), 2.35-0.80(m,25H), 1.04(d,3H), 0.89(s,9H), 0.86(s,9H), 0.56(s,3H), 0.08-0.02(m,12H) ppm.

製造例29：化合物546
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：シクロプロピル−トリフェニルホスホニウムブロミド（766mg、2mmol）。
中間体1：化合物103（573g、1mmol）。
クロマトグラフィー（2％v：v、石油エーテル中のエーテル）によって精製して、1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（R）−シクロプロピリデンメチル−9,10−セコ−プレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物546）を得た。
化合物546： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 143.3, 135.0, 125.0, 121.6, 117.7, 116.1, 106.4, 70.1, 67.0, 56.8, 56.0, 45.7, 43.8, 39.7, 39.6, 36.4, 28.8, 27.1, 25.7, 25.6, 23.3, 21.9, 20.7, 18.0, 17.9, 12.2, 1.8, 1.7, -4.9, -5.0, -5.1, -5.1 ppm.

製造例30：化合物548
アルキル−トリフェニルホスホニウム塩：シクロプロピル−トリフェニルホスホニウムブロミド（606mg、1.6mmol）。
中間体1：化合物101（458g、0.8mmol）。
クロマトグラフィー（2％v：v、石油エーテル中のエーテル）によって精製して、1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−シクロプロピリデンメチル−9,10−セコ−プレグナ−5（E）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物548）を得た。
化合物548： ¹³C−NMR：δ＝153.4, 143.2, 135.1, 124.4, 121.6, 118.2, 116.2, 106.4, 70.1, 67.0, 56.6, 56.3, 45.7, 43.8, 40.2, 39.6, 36.4, 28.8, 27.4, 25.7, 25.6, 23.4, 22.1, 20.3, 18.1, 17.9, 12.0, 2.2, 1.7, -4.9, -5.0, -5.1 ppm.

製造例31：化合物550
乾燥THF（2mL）中のリチオ誘導体302（先駆物質24−ジフェニルホスフィノイル−1（S）,3（R）−ジ−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エン（0.21g、0.27mmol）およびn−ブチル−リチウム（0.55mL）から生成）の、約−70℃に維持した溶液に、乾燥THF（0.3mL）中のジエチルケトン（0.03mL）の溶液を滴下した。同温度で30分間攪拌した後、反応混合物を室温に2時間維持し、未乾燥THFで鎮め、エーテルと水の間に分配し、標準ワークアップ（クロマトグラフィー：1％v：v、石油エーテル中のエーテル）を行なって、化合物550を得た。
¹H−NMR：δ（CDCl₃）＝6.45(d,1H), 6.18(dd,1H), 5.81(d,1H), 5.71(d,1H), 5.43(dd,1H), 4.98(m,1H), 4.93(m,1H), 4.53(m,1H), 4.21(m,1H), 2.87(d,1H), 2.54(dd,1H), 2.30(bd,1H), 2.20-1.10(m,18Hz), 1.05(d,3H), 1.00(m,6H), 0.88(s,9H), 0.86(s,9H), 0.56(s,3H), 0.05(bs,12H) ppm.

製造例32：化合物303
DCM（5mL）中の24−ジフェニルホスフィノイル−1（S）,3（R）−ジ−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エン（製造例33参照）（2.4g、3.1mmol）の溶液を、液体二酸化硫黄（10mL）の添加のためにドライアイス浴で短時間冷却した。混合物を、30分間にわたって、さらに冷却せずに、還流させながら攪拌し（ドライアイス冷却フィンガー冷却器）、次に、溶媒を真空除去し、生成物をエーテルから結晶化して、主異性体24−ジフェニルホスフィノイル−1（S）,3（R）−ジ−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エンの二酸化硫黄付加物を得た。
¹H−NMR：δ（CDCl₃）＝7.80-7.65(m,4H), 7.55-7.40(m,6H), 5.34(m,2H), 4.60(m,2H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 3.92(m,1H), 3.58(bd,1H), 3.04(m,2H), 2.56(m,1H), 2.14(bd,1H), 2.05-1.00(m,15H), 0.88(d,3H),0.87(bs,18H), 0.55(s,3H), 0.05(bs,12H) ppm.

乾燥DCM（30mL）中のこの付加物（1.8g、2.1mmol）の、約5℃に維持した攪拌溶液に、三弗化硼素エーテレート（1.2mL）を滴下した。3〜5℃で16時間保った後、5％の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エーテルで希釈し、標準ワークアップ（クロマトグラフィー：25％v：v、DCM中のアセトン）を行なって、24−ジフェニルホスフィノイル−3（R）−ヒドロキシ−1（S）−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エンの二酸化硫黄付加物の1つの異性体を、主生成物として得た。
¹H−NMR：δ（CDCl₃）＝7.75-7.67(m,4H), 7.48-7.42(m,6H), 5.34(m,2H), 4.68(m,2H), 4.36(bt,1H), 4.21(m,1H), 3.92(bd,1H), 3.58(bd,1H), 3.04(m,2H), 2.57(m,1H), 2.24(bd,1H), 2.00-0.95(m,16H), 0.89(d,3H), 0.87(s,9H), 0.54(s,3H), 0.08(s,3H), 0.07(s,3H) ppm.

乾燥DCM（10mL）中のこのアルコール（0.61g、0.84mmol）の、約5℃に維持した攪拌溶液を、Dess-Martinペルヨージナン（0.5g）で処理した。30分後に、5％の炭酸水素ナトリウム水溶液および10％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、10分間攪拌を続け、エーテルで希釈し、標準ワークアップ（クロマトグラフィー：25％v：v、DCM中のアセトン）を行なって、24−ジフェニルホスフィノイル−3−オキソ−1（S）−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エンの二酸化硫黄付加物の1つの異性体を得た。このケトン（0.53g、0.72mmol）をTHF−メタノール（2＋5mL）に溶解し、氷浴中で攪拌しながら水素化硼素ナトリウム（43mg）で処理した。還元の終了後に（15分）、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。標準ワークアップ（クロマトグラフィーを行なわず）を行なって、少量の前記3（R）−ヒドロキシ化合物と混合した3（S）−ヒドロキシ化合物を得た。懸濁した炭酸水素ナトリウム（1.2g）を含有するトルエン（10mL）／水（10mL）中で、生成物を1時間にわたって加熱還流した。冷却した後、エーテルと水との間で分配し、標準ワークアップ（クロマトグラフィーを行なわず）を行なって、少量の3（R）−ヒドロキシ化合物と混合した24−ジフェニルホスフィノイル−3（S）−ヒドロキシ−1（S）−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エンを得た。

該生成物を、9−アセチル−アントラセン（0.02g）およびDCMを使用して、一般手順7（クロマトグラフィーを行なわず）の工程に付して、5（Z）異性体を得た。乾燥DCM（10mL）および2,6−ルチジン（0.2mL）中のこの生成物の攪拌氷冷却溶液に、TBSトリフレート（0.3mL）を添加し、1時間反応させた後に、混合物を水とエーテルとの間で分配し、標準ワークアップ（クロマトグラフィー：25％v：v、DCM中のアセトン）を行なって、24−ジフェニルホスフィノイル−1（S）,3（S）−ジ−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エンを得た。
¹H−NMR：δ（CDCl₃）＝7.80-7.65(m,4H), 7.50-7.40(m,6H), 6.23(d,1H), 5.94(d,1H), 5.37(bt,1H), 5.34(m,2H), 4.91(bt,1H), 3.93(m,1H), 3.68(m,1H),3.05(m,2H), 2.78(dd,1H), 2.41(bd,1H), 2.25-0.90(m,15H), 0.93(s,9H), 0.87(s,9H), 0.86(d,3H), 0.46(s,3H), 0.10(s,3H), 0.07(s,3H), 0.06(s,3H), 0.05(s,3H) ppm.

約−70℃に維持した乾燥THF中の攪拌溶液にn−ブチル−リチウム（ヘキサン中1.6M、1モル当量）を滴下し、同温度に15分間維持することによって、必要とされる場合にこの先駆物質からリチオ誘導体303を生成した。

製造例33：化合物302
乾燥THF（15mL）中の1（S）,3（R）−ジ−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エン−24−オール（1.17g、1.94mmol）の攪拌溶液に、室温でトリホスゲン（0.43g）を添加し、次に、ピリジン（0.5mL）を滴下した。同温度で90分保った後、混合物を水とエーテルとの間で分配し、標準ワークアップ（クロマトグラフィー：1％v：v、石油エーテル中のエーテル）を行なって、24−クロロ−1（S）,3（R）−ジ−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エンを得た。
¹³C−NMR：δ（CDCl₃）＝153.5, 142.8, 141.8, 135.4, 123.5, 121.5, 116.4, 106.4, 70.0, 67.0, 56.2, 55.7, 45.7, 45.5, 43.8, 40.2, 39.6, 36.4, 28.7, 27.4, 25.7, 25.6, 23.3, 22.0, 19.9, 18.1, 17.9, 12.1, -5.0, -5.1 ppm.

乾燥THF（7mL）中のこの塩化物（0.81g）の、約−70℃に維持した攪拌溶液に、リチウムジフェニルホスフィド（乾燥THF中0.4M、3.5mL）の溶液を滴下した。次に、数滴の水を添加し、室温に温め、真空濃縮して、油状物を得た。これをDCM（15mL）に取り、5％の過酸化水素（水溶液、12mL）と共に30分間勢いよく攪拌した。混合物を水とエーテルとの間で分配し、標準ワークアップ（クロマトグラフィー：66％v：v、石油エーテル中の酢酸エーテル）を行なって、24−ジフェニルホスフィノイル−1（S）,3（R）−ジ−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エンを得た。
¹H−NMR：δ（CDCl₃）＝7.8-7.6(m,4H), 7.5-7.4(m,6H), 6.42(d,1H), 5.77(d,1H), 5.45-5.25(m,2H), 4.96(bs,1H), 4.92(bs,1H), 4.52(m,1H), 4.20(m,1H), 3.07(d,1H), 3.02(d,1H), 2.84(bd,1H), 2.55(dd,1H), 2.27(bd,1H), 2.05-0.90(m,14H), 0.88(s,9H), 0.87(d,3H), 0.86(s,9H), 0.47(s,3H), 0.05(s,12H) ppm.

約−70℃に維持した乾燥THF中の攪拌溶液にn−ブチル−リチウム（ヘキサン中1.6M、1モル当量）を滴下し、同温度に15分間維持することによって、必要とされる場合にこの先駆物質からリチオ誘導体302を生成した。

製造例34：化合物534
乾燥THF（8mL）中のリチオ誘導体302（先駆物質24−ジフェニルホスフィノイル−1（S）,3（R）−ジ−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エン（0.71g、0.88mmol）およびn−ブチル−リチウム（0.55mL）から生成）の、約−70℃に維持した溶液に、ヘキサフルオロ−アセトンの溶液（乾燥THF中の約1M溶液1mL）を滴下した。同温度で30分間攪拌した後、反応混合物を室温で4時間維持し、未乾燥THFでクエンチし、エーテルと水の間に分配し、標準ワークアップ（クロマトグラフィー：5％v:v、石油エーテル中のエーテル）を行なって、化合物534を得た。
¹³C−NMR：δ（CDCl₃）＝157.3, 153.5, 142.3, 142.2, 135.6, 121.5, 121.4, 121.3, 120.5, 116.6, 106.5, 70.0, 67.0, 56.0, 55.3, 46.0, 43.8, 40.9, 40.2, 36.4, 28.7, 27.4, 25.7, 25.6, 23.2, 22.1, 19.4, 18.1, 17.9, 12.1, -4.9, -5.0, -5.1, -5.1 ppm.

製造例35：化合物205［1→2］
化合物101（5.00g、8.7mmol）、1−（トリフェニルホスホラニリデン）−2−プロパノン（8.32g、26.1mmol）およびトルエン（100mL）の混合物を、110℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空濃縮した。残渣をペンタン（75mL）に溶解し、室温で45分間攪拌し、Decalite濾過助剤を通して濾過した。濾液を真空濃縮し、クロマトグラフィー（0〜5％v：v、石油エーテル中のエーテル）によって精製した。
化合物205： ¹H−NMR：δ＝6.66(dd,1H,J=8.8Hz および 16.1Hz), 6.44(d,1H), 6.00(d,1H,J=16.1Hz), 5.81(d,1H), 4.98(m,1H), 4.93(m,1H), 4.53(m,1H), 4.21(m,1H), 2.88(m,1H), 2.54(dd,1H), 2.38-2.16(m,2H), 2.22(s,3H), 2.10-1.85(m,3H), 1.82-1.18(m,10H), 1.11(d,3H), 0.89(s,9H), 0.86(s,9H), 0.57(s,3H), 0.08-0.02(m,12H).

一般手順7（製造例101〜126、128）［a→b（B＝CH₂）］
パイレックスクラスコにおける溶媒（5mL）中の、タイプaの5E−ビタミンD中間体（0.1mmol）、三重項増感剤（0.01g）およびトリエチルアミン（0.05mL）の溶液を、約20℃で、高圧紫外線灯 TQ180Z2型（Hanau）からの光で30分間照射した（時間は、中間体aの量によって比例的に増加させた）。反応混合物（アントラセンを使用した場合は、濾過した後）を、真空において部分的に濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、タイプbの中間体生成物を得た。

製造例101：化合物519
タイプaの中間体： 501（1.29g、2.06mmol）
増感剤：アントラセン（0.65g）
溶媒： DCM（100mL）
照射： TQ718Z2灯を35分間使用
化合物519： ¹H−NMR：δ＝6.23(d,1H), 6.13(dd,1H,J=11.1Hz および 14.9Hz), 6.00(d,1H), 5.75(d,1H,J=11.1Hz), 5.40(dd,1H,J=8.8Hz および 14.9Hz), 5.17(m,1H), 4.85(m,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.82(m,1H), 2.44(dd,1H), 2.21(dd,1H), 2.11(m,1H), 1.74(bs,3H), 1.73(bs,3H), 2.03-1.14(m,13H), 1.04(d,3H), 0.87(s,18H), 0.55(s,3H), 0.05(m,12H) ppm.

製造例102：化合物521
タイプaの中間体： 502（63mg）
増感剤： 9−アセチル−アントラセン
溶媒： DCM
化合物521：構造と一致した¹H−NMR

製造例103：化合物523
タイプaの中間体： 503（0.38g）
増感剤：アントラセン（0.32g）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0.5％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物523の精製
化合物523： ¹H−NMR：δ＝6.22(d,J=11.2Hz,1H), 6.11(dd,J=14.9Hz,J=10.7Hz,1H), 6.00(d,J=11.2Hz,1H), 5.76(d,J=10.7Hz,1H), 5.41(dd,J=9.6Hz,J=14.9Hz,1H), 5.17(m,1H), 4.86(m,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.80(m,1H), 2.43(dd,J=3.8z,J=13.0Hz,1H), 2.20(dd,J=7.5Hz,J=13.0Hz,1H), 2.15-1.0(m,14H), 1.75(bs,3H), 1.72(bs,3H), 0.93(d,J=6.5Hz,3H), 0.87(s,9H), 0.86(s,9H), 0.49(s,3H), 0.05(bs,12H) ppm.

製造例104：化合物524
タイプaの中間体： 504（61mg）
増感剤：アントラセン（0.05g）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0〜2％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物524の精製
化合物524： ¹H−NMR：δ＝6.33(bd,J=10.3Hz,1H), 6.22(d,J=11.2Hz,1H), 6.11(dd,J=10.3Hz,J=15.3Hz,1H), 6.01(d,J=11.2Hz,1H), 5.55(dd,J=15.3Hz,J=8.8Hz,1H), 5.17(bs,1H), 4.86(bs,1H), 4.18(m,1H), 2.81(m,1H), 2.44(m,1H), 2.25-1.0(m,20H), 1.06(d,J=6.8Hz,3H), 0.87(s,18H), 0.55(s,3H), 0.05(bs,12H) ppm.

製造例105：化合物525
タイプaの中間体： 505（0.24g）
増感剤：アントラセン（0.23g）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0〜2％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物525の精製
化合物525： ¹H−NMR：δ＝6.35(bd,J=10.3Hz,1H), 6.22(bd,J=11.5Hz,1H), 6.08(dd,J=10.3Hz,J=15.4Hz,1H), 6.00(d,J=11.5Hz,1H), 5.55(dd,J=9.4Hz,J=15.4Hz,1H), 5.17(bd,1H), 4.86(bd,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.80(bd,J=12.2Hz,1H), 2.43(dd,J=3.6,J=13.0Hz,1H), 2.20(dd,J=7.3Hz,J=13.0Hz,1H), 2.15-1.0(m,18H), 0.97(d,J=6.8Hz,3H), 0.87(s,9H), 0.87(s,8H), 0.50(s,3H), 0.05(bs,12H) ppm.

製造例106：化合物526
タイプaの中間体： 506（0.4g）
増感剤：アントラセン（0.34g）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0.5％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物526の精製
化合物526： ¹H−NMR：δ＝6.22(d,J=11.2Hz,1H), 6.00(d,J=11.2Hz,1H), 5.84(dd,J=15Hz,J=10.7Hz,1H), 5.65(m,1H), 5.34(dd,J=15Hz,J=8.7Hz,1H), 5.17(bs,1H), 4.85(bs,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.69(m,5H), 2.44(m,1H), 2.25-1.10(m,17H), 1.03(d,J=6.7Hz,3H), 0.87(s,18H), 0.54(s,3H), 0.05(bs,12H) ppm.

製造例107：化合物527
タイプaの中間体： 507（0.38g）
増感剤：アントラセン（0.32g）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0.5％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物527の精製
化合物527： ¹³C−NMR：δ＝148.2, 142.3, 140.9, 137.5, 134.7, 123.5, 123.0, 120.9, 117.6, 110.9, 71.9, 67.3, 56.7, 56.0, 45.8, 45.7, 44.6, 40.6, 39.7, 31.0, 29.7, 28.7, 27.1, 25.7, 25.6, 23.2, 21.8, 21.3, 18.0, 17.9, 16.9, 12.0, -4.9, -5.0, -5.3 ppm.

製造例108：化合物528
タイプaの中間体： 510（0.15g）
増感剤： 9−アセチル−アントラセン（0.02g）
溶媒： DCM
化合物528：構造と一致した¹H−NMR

製造例109：化合物529
タイプaの中間体： 511（24mg、0.04mmol）
増感剤： 9−アセチル−アントラセン
溶媒：トルエン
化合物529：構造と一致した¹H−NMR

製造例110：化合物530
タイプaの中間体： 514（125mg、0.2mmol）
増感剤： 9−アセチル−アントラセン
溶媒： DCM
化合物530：構造と一致した¹H−NMR

製造例111：化合物531
タイプaの中間体： 515（17mg）
増感剤：アントラセン（0.01g）
溶媒：トルエン（2mL）
化合物531：構造と一致した¹H−NMR

製造例112：化合物532
タイプaの中間体： 516（90mg）
増感剤： 9−アセチル−アントラセン
溶媒： DCM
化合物532：構造と一致した¹H−NMR

製造例113：化合物533
タイプaの中間体： 517（0.10g、0.16mmol）
増感剤： 9−アセチル−アントラセン
溶媒： DCM
化合物533： ¹H−NMR：δ＝6.23(d,1H), 6.03(d,1H,J=15.6Hz), 6.01(d,1H), 5.88(dd,1H,J=8.4Hz および 15.6Hz), 5.17(m,1H), 4.86(m,1H), 4.78(m,1H), 4.72(m,1H), 4.37(m,1H), 4.18(m,1H), 2.83(m,1H), 2.45(dd,1H), 2.30-2.06(m,2H), 2.05-1.95(m,2H), 1.07(d,3H), 0.87(s,18H), 1.93-0.80(m,12H), 0.67(m,2H), 0.56(s,3H), 0.41(m,2H), 0.05(m,6H), 0.04(m,6H) ppm.

製造例114：化合物520
タイプaの中間体： 518（57mg）
増感剤：アントラセン（0.05g）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0.5％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物520の精製
化合物520： ¹H−NMR：δ＝6.87(d,J=9.9Hz,1H), 6.22(d,J=11.2Hz,1H), 6.00(d,J=11.2Hz,1H), 6.01(dd,J=9.9Hz,J=15.3Hz,1H), 5.81(dd,J=15.3Hz,J=9.5Hz,1H), 5.17(bm,1H),4.85(bm,1H), 4.36(m,1H), 4.19(m,1H), 2.81(bm,1H), 2.44(dd,1H), 2.2-1.0(m.15H), 0.95(d,J=6.6Hz,3H), 0.87(bs,18H), 0.50(s,3H), 0.05(bs,12H) ppm.

製造例115：化合物1002
タイプaの中間体： 1001（104mg、0.17mmol）
増感剤： 9−アセチルアントラセン
溶媒： tert−ブチルメチルエーテル
化合物1002：構造と一致した¹H−NMR

製造例116：化合物1004
タイプaの中間体： 1003（41mg）
増感剤： 9−アセチルアントラセン（10mg）
溶媒：トルエン（4mL）
化合物1004： ¹H−NMR：δ＝6.23(d,1H), 6.00(d,1H), 5.17(m,1H), 4.85(m,1H), 4.37(m,1H), 4.18(m,1H), 2.82(m,1H), 2.44(dd,1H), 1.52(s,6H), 1.17(d,3H), 0.87(s,18H), 2.38-0.80(m,16H), 0.56(s,3H), 0.05(s,6H), 0.04(s,6H) ppm.

製造例117：化合物1006
タイプaの中間体： 1005（70mg、0.1mmol）
増感剤：アントラセン（80mg）
溶媒： DCM
化合物1006： ¹³C−NMR：δ＝148.1, 140.0, 135.2, 122.8, 118.0, 111.0, 85.1, 78.4, 72.5, 71.7, 69.3, 67.3, 64.8, 55.7, 55.5, 45.8, 45.5, 44.6, 39.5, 34.1, 28.6, 28.3, 26.4, 25.6, 25.6, 23.0, 21.9, 20.7, 18.0, 17.9, 12.2, 8.3, -4.9, -5.0, -5.3 ppm.

製造例118：化合物1008
タイプaの中間体： 1007（68mg、0.1mmol）
増感剤： 9−アセチルアントラセン
溶媒： DCM
化合物1008： ¹H−NMR：δ＝6.23(d,1H), 6.00(d,1H), 5.17(m,1H), 4.85(m,1H), 4.37(m,1H), 4.18(m,1H), 2.83(m,1H), 2.44(dd,1H), 1.17(d,3H), 1.03(t,6H), 0.87(s,18H), 2.38-0.80(m,20H), 0.56(s,3H), 0.05(m,6H), 0.04(m,6H) ppm.

製造例119：化合物537
タイプaの中間体： 536（150mg）
増感剤：アントラセン（0.112g）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0〜2％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物537の精製
化合物537：構造と一致した¹H−NMR

製造例120：化合物539
タイプaの中間体： 538（76mg）
増感剤：アントラセン（60mg）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0〜2％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物539の精製
化合物539： ¹H−NMR：δ＝6.34(d,1H,J=10.3Hz), 6.22(d,1H), 6.09(dd,1H,J=10.3Hz および 14.9Hz), 6.01(d,1H), 5.69(dd,1H,J=8.8Hz および 14.9Hz), 5.17(m,1H), 4.85(d,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.82(m,1H), 2.44(dd,1H), 2.25-2.10(m,2H), 2.05-1.10(m,13H), 1.06(d,3H), 0.87(s,9H), 0.87(s,9H), 0.55(s,3H), 0.07-0.03(m,12H) ppm.

製造例121：化合物541
タイプaの中間体： 540（120mg）
増感剤：アントラセン（115mg）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0〜2％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物541の精製
化合物541： ¹H−NMR：δ＝6.23(d,1H), 6.00(d,1H), 5.99(d,1H,J=15.6Hz), 5.33(dd,1H,J=8.8Hz および 15.6Hz), 5.17(m,1H), 4.85(bd,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.87-2.60(m,5H), 2.44(dd,1H), 2.21(dd,1H), 2.16-1.10(m,16H), 1.55(bs,3H), 1.04(d,3H), 0.87(bs,18H), 0.55(s,3H), 0.07-0.03(m,12H) ppm.

製造例122：化合物543
タイプaの中間体： 542（300mg）
増感剤：アントラセン（200mg）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0〜2％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物543の精製
化合物543： ¹H−NMR：δ＝6.23(d,1H), 6.01(d,1H), 6.01(dd,1H,J=11.1Hz および 14.9Hz), 5.86(m,1H), 5.36(dd,1H,J=8.8Hz および 14.9Hz), 5.16(m,1H), 4.85(d,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.82(m,1H), 2.44(dd,1H), 2.37-0.80(m,23H), 1.04(d,3H), 0.87(s,18H), 0.55(s,3H), 0.07-0.03(m,12H) ppm.

製造例123：化合物545
タイプaの中間体： 544（214mg）
増感剤：アントラセン（150mg）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0〜2％v:v、石油エーテル中のエーテル）による化合物543の精製
化合物545： ¹H−NMR：δ＝6.23(d,1H), 6.19(dd,1H,J=10.7Hz および 14.9Hz), 6.00(d,1H), 5.69(d,1H,J=10.7Hz), 5.43(dd,1H,J=8.4Hz および 14.9Hz), 5.17(m,1H), 4.85(d,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.81(m,1H), 2.44(dd,1H), 2.32-0.80(m,25H), 1.04(d,3H), 0.87(s,18H), 0.54(s,3H), 0.07-0.03(m,12H) ppm.

製造例124：化合物547
タイプaの中間体： 546（217mg）
増感剤：アントラセン（214mg）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0〜2％v:v、石油エーテル中のエーテル）によって精製して、1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（R）−シクロプロピリデンメチル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物547）を得た。
化合物547： ¹H−NMR：δ＝6.22(d,1H), 6.00(d,1H), 5.62(m,1H), 5.17(m,1H), 4.86(bd,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.79(m,1H), 2.44(dd,1H), 2.28(m,1H), 2.20(dd,1H), 2.02-0.80(m,17H), 0.96(d,3H), 0.87(s,9H), 0.87(s,9H), 0.45(s,3H), 0.09-0.02(m,12H) ppm.

製造例125：化合物549
タイプaの中間体： 546（175mg）
増感剤：アントラセン（157mg）
溶媒： DCM
クロマトグラフィー（0〜2％v:v、石油エーテル中のエーテル）によって精製して、1（S）,3（R）−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−20（S）−シクロプロピリデンメチル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物549）を得た。
化合物549： ¹H−NMR：δ＝6.23(d,1H), 6.01(d,1H), 5.61(m,1H), 5.17(m,1H), 4.86(bd,1H), 4.37(m,2H), 4.19(m,1H), 2.82(m,1H), 2.44(dd,1H), 2.32(m,1H), 2.21(dd,1H), 2.06-0.80(m,17H), 1.07(d,3H), 0.87(s,9H), 0.87(s,9H), 0.56(s,3H), 0.07-0.03(m,12H) ppm.

製造例126：化合物551
タイプaの中間体： 550（0.07g）
増感剤： 9−アセチル−アントラセン（0.01g）
溶媒： DCM（7mL）
化合物551： ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝6.22(d,1H), 6.17(dd,1H), 6.00(d,1H), 5.70(d,1H), 5.43(dd,1H), 5.16(bd,1H), 4.85(bd,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.79(dd,1H), 2.43(dd,1H), 2.25-1.15(m,19H), 1.04(d,3H), 1.00(m,6H), 0.86(bs,18H), 0.54(s,3H), 0.05(bs,12H) ppm.

製造例127：化合物552
乾燥THF（2mL）中のリチオ誘導体303（先駆物質24−ジフェニルホスフィノイル−1（S）,3（S）−ジ−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エン（0.13g、0.16mmol）およびn−ブチル−リチウム（0.1mL）から生成）の、約−70℃に維持した溶液に、乾燥THF（0.25mL）中のジエチルケトン（0.025mL）の溶液を滴下した。同温度で30分間攪拌した後、反応混合物を室温で2時間、次に、40℃で1時間維持し、未乾燥THFで鎮め、エーテルと水との間で分配し、標準ワークアップ（クロマトグラフィー：20％v:v、石油エーテル中のトルエン）を行なって、化合物552を得た。
構造と一致した¹H−NMR。

製造例128：化合物535
タイプaの中間体： 534（0.09g）
増感剤： 9−アセチル−アントラセン（0.01g）
溶媒： DCM（7mL）
化合物535： ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝6.96(d,1H), 6.43(t,1H), 6.22(d,1H), 6.19(dd,1H), 6.01(d,1H), 5.15(m,1H), 4.84(d,1H), 4.36(m,1H), 4.18(m,1H), 2.82(d,1H), 2.41(dd,1H), 2.40-2.15(m,2H), 2.0-1.15(m,13H), 1.15(d,3H), 0.87(s,9H), 0.86(s,9H), 0.57(s,3H), 0.05(s,6H), 0.04(s,6H) ppm.

一般手順8（実施例4、14〜18、23、25〜27、29および36）
アセトニトリル（4mL）中の適切なシリル保護中間体（約0.1mmol）の酢酸エチル溶液（約0.3mL）の、約25℃に維持した混合物に、40％の弗化水素酸水溶液（0.5mL、約10mmol）を添加した（プラスチックピペットを使用）。同温度で1時間にわたって勢いよく攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと3N水酸化ナトリウム（pH試験紙でのアルカリ性反応に）溶液の間に分配し、標準ワークアップを行なって、化合物Iを得た。

一般手順9（実施例1〜3、5〜13、28、30〜33）
THF（4mL）中の適切なシリル保護中間体（0.1mmol）の溶液に、固体TBA−フルオリド三水和物（0.13g、約0.4mmol）を添加し、溶液を60℃で1時間加熱した。冷却（および、スケールアップした手順においてTHFの量が30mLを超える場合は、真空下部分濃縮）した後、0.2Mの炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを添加した。標準ワークアップを行なって、化合物Iを得た。

実施例1： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物1）
テトラヒドロフラン（70mL）中の519（2.1g、3.36mmol）およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（5.42g、17.2mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下に60℃で60分間加熱した。冷却し、真空濃縮した後、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中の50％酢酸エチル）によって精製した。標記化合物を含有する画分を真空濃縮して、油状物を得、蟻酸メチルから無色結晶を得た。
化合物1： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 143.1, 138.2, 132.9, 132.8, 125.3, 125.0, 124.3, 117.1, 111.8, 70.8, 66.9, 56.4, 45.9, 45.3, 42.9, 40.5, 40.4, 29.1, 27.8, 25.9, 23.6, 22.3, 20.8, 18.2, 12.3 ppm.

実施例2： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（Z）,24−ペンタ−エン（化合物2）
シリル保護中間体： 521（32mg、0.05mmol）
化合物2： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 143.1, 136.0, 134.8, 132.9, 125.0, 121.9, 120.6, 117.1, 111.7, 70.8, 66.9, 56.6, 56.4, 45.9, 45.3, 42.9, 40.5, 34.7, 29.1, 27.4, 26.4, 23.6, 22.3, 20.8, 18.1, 12.4 ppm.

実施例3： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−20（S）−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物3）
シリル保護中間体： 523（135mg、0.22mmol）
クロマトグラフィー（40％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物3の精製
化合物3： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 143.4, 138.6, 132.8, 132.5, 125.3, 125.0, 124.3, 116.9, 111.8, 70.9, 66.9, 56.9, 56.2, 46.0, 45.3, 42.9, 40.9, 39.7, 29.1, 27.3, 25.9, 23.5, 22.1, 21.5, 18.3, 12.2 ppm.

実施例4： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−シクロ−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物4）
シリル保護中間体： 524（36mg）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物4の精製
化合物4： ¹H−NMR：δ＝6.37(d,J=11Hz,1H), 6.34(bd,J=10Hz,1H), 6.11(dd,J=10Hz,J=15Hz,1H), 6.01(d,J=11Hz,1H), 5.56(dd,J=9Hz,J=15Hz,1H), 5.32(bs,1H), 5.00(bs,1H), 4.43(m,1H), 4.23(m,1H), 2.83(dd,J=4Hz,J=11Hz,1H), 2.59(dd,J=4Hz,J=13Hz,1H), 2.31(dd,J=6Hz,J=13Hz,1H), 2.2-1.2(m,16H), 1.10(m.4H), 1.07(d,J=7Hz,3H), 0.58(s,3H) ppm.

実施例5： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−シクロ−20（S）−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物5）
シリル保護中間体： 525（165mg、0.26mmol）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物5の精製
化合物5： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 143.2, 139.5, 132.9, 127.1, 125.0, 123.9, 119.1, 117.0, 111.8, 70.8, 66.8, 56.9, 56.2, 46.0, 45.3, 42.9, 40.7, 39.8, 29.1, 27.3, 23.5, 22.1, 21.3, 12.3, 2.4, 2.2 ppm.

実施例6： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−メタノ−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物6）
シリル保護中間体： 526（348mg、0.55mmol）
クロマトグラフィー工程を省き、蟻酸メチルからの直接結晶化による粗生成物からの分離
化合物6： ¹³C−NMR：δ＝147.6, 143.1, 142.8, 137.2, 133.0, 125.0, 123.9, 121.0, 117.1, 111.8, 70.8, 66.9, 56.4, 56.4, 45.9, 45.3, 42.9, 40.4, 40.4, 31.3, 29.9, 29.1, 27.8, 23.6, 22.2, 20.8, 17.2, 12.3 ppm.

実施例7： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−メタノ−20（S）−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物7）
シリル保護中間体： 527（150mg、0.23mmol）
クロマトグラフィー（40％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物7の精製
化合物7： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 143.3, 142.6, 137.6, 132.8, 125.0, 123.8, 121.1, 116.9, 111.8, 70.9, 66.9, 56.9, 56.2, 46.0, 45.3, 42.9, 40.8, 39.8, 31.3, 29.9, 29.1, 27.3, 23.5, 22.1, 21.5, 17.1, 12.2 ppm.

実施例8： 1（S）,3（R）,26−トリヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24（E）−ペンタ−エン（化合物9）
シリル保護中間体： 528（148mg、0.23mmol）
蟻酸メチルからの結晶化による化合物9の精製
化合物9： ¹H−NMR：（ヘキサジュウテリオアセトン中）δ＝6.29(d,1H), 6.25(dd,1H,J=11.1Hz および 15.1Hz), 6.09(d,1H), 5.99(d,1H,J=11.1Hz), 5.52(dd,1H,J=8.8Hz および 15.1Hz), 5.31(m,1H), 4.86(m,1H), 4.39(m,1H), 4.17(m,1H), 3.96(d,2H), 3.86(d,OH), 3.68(t,OH), 3.62(d,OH), 2.87(m,1H), 2.50(dd,1H), 2.29(dd,1H), 2.20(m,1H), 1.72(bs,3H), 2.10-1.20(m,13H), 1.08(d,3H), 0.60(s,3H) ppm.

実施例9： 1（S）,3（R）,26−トリヒドロキシ−9,10−セコ−20（S）−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24（E）−ペンタ−エン（化合物10）
シリル保護中間体： 529（0.126g、0.2mmol）
化合物10： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 143.2, 141.8, 134.5, 132.9, 125.5, 125.0, 123.4, 117.0, 111.8, 70.9, 68.7, 66.8, 56.8, 56.2, 46.0, 45.3, 42.9, 41.0, 39.8, 29.1, 27.2, 23.5, 22.1, 21.3, 14.2, 12.3 ppm.

実施例10： 1（S）,3（R）,26−トリヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24（Z）−ペンタ−エン（化合物11）
シリル保護中間体： 530（24mg、0.04mmol）
化合物11： ¹H−NMR：δ＝6.38(d,1H), 6.22(dd,1H,J=11.1Hz および 14.9Hz), 6.01(d,1H), 5.88(d,1H,J=11.1Hz), 5.51(dd,1H,J=8.8Hz および 14.9Hz), 5.32(m,1H), 5.00(m,1H), 4.43(m,1H), 4.24(s,2H), 4.22(m,1H), 2.83(m,1H), 2.60(dd,1H), 2.31(dd,1H), 2.13(m,1H), 1.85(bs,3H), 1.05(d,3H), 2.08-0.80(m,16H), 0.56(s,3H) ppm.

実施例11： 1（S）,3（R）,26−トリヒドロキシ−9,10−セコ−20（S）−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24（Z）−ペンタ−エン（化合物12）
シリル保護中間体： 531（17mg、0.03mmol）
化合物12： ¹H−NMR：δ＝6.37(d,1H), 6.20(dd,1H,J=11.1Hz および 14.9Hz), 6.01(d,1H), 5.89(d,1H,J=11.1Hz), 5.52(dd,1H,J=9.5Hz および 14.9Hz), 5.33(m,1H), 5.00(m,1H), 4.43(m,1H), 4.24(s,2H), 4.22(m,1H), 2.81(m,1H), 2.60(dd,1H), 2.31(dd,1H), 1.86(bs,3H), 0.94(d,3H), 2.20-0.80(m,17H), 0.50(s,3H) ppm.

実施例12： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（4−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−1（E）,3（E）−ヘプタジエニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物13）
シリル保護中間体： 532（90mg、0.13mmol）
化合物13： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 143.0, 140.2, 137.5, 133.0, 125.0, 124.6, 124.0, 117.1, 111.8, 78.4, 70.8, 66.8, 56.4, 56.4, 46.0, 45.3, 42.9, 40.5, 40.4, 31.8, 29.1, 27.7, 23.6, 22.3, 20.6, 14.2, 13.5, 12.3, 7.7 ppm.

実施例13： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（3−シクロプロピル−1（E）,3−ブタジエニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物14）
シリル保護中間体： 533（0.10mg、0.16mmol）
蟻酸メチルからの結晶化による化合物14の精製
化合物14： ¹³C−NMR：δ＝147.8, 147.7, 143.1, 137.0, 133.0, 129.9, 125.0, 117.1, 111.8, 110.5, 70.8, 66.9, 56.5, 56.4, 46.0, 45.3, 42.9, 40.4, 40.3, 29.1, 27.6, 23.6, 22.2, 20.6, 12.8, 12.3, 5.5 ppm.

実施例14： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,24−テトラ−エン−22−イン（化合物15）
シリル保護中間体： 1002（100mg、0.16mmol）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物15の精製
化合物15： ¹³C−NMR：δ＝147.4, 146.1, 142.6, 132.9, 124.7, 117.0, 111.6, 105.4, 96.4, 78.9, 70.6, 66.6, 56.1, 55.8, 45.6, 45.1, 42.7, 39.5, 28.8, 28.3, 26.3, 24.4, 23.2, 22.1, 21.6, 20.5, 12.3 ppm.

実施例15： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（5−メチル−5−ヒドロキシ−1,3−ヘキサジイニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物16）
シリル保護中間体： 1004（41mg、0.06mmol）
化合物16： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 142.7, 133.2, 124.9, 117.1, 111.8, 85.8, 80.6, 70.8, 67.4, 66.8, 65.6, 65.4, 55.9, 55.6, 45.9, 45.2, 42.9, 39.3, 31.2, 29.1, 28.2, 27.3, 23.5, 21.9, 20.5, 12.4 ppm.

実施例16： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−（5−エチル−5−ヒドロキシ−1,3−ヘプタジイニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物17）
シリル保護中間体： 1006（66mg、0.1mmol）
化合物17： ¹³C−NMR：δ＝147.6, 142.4, 133.4, 124.8, 117.4, 111.9, 85.1, 78.8, 72.7, 70.9, 69.4, 66.9, 65.3, 55.9, 55.8, 45.9, 45.3, 42.9, 39.6, 34.3, 29.0, 28.4, 26.3, 23.3, 22.2, 21.0, 12.5, 8.5 ppm.

実施例17： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（5−エチル−5−ヒドロキシ−1,3−ヘプタジイニル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物18）
シリル保護中間体： 1008（69mg、0.1mmol）
化合物18： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 142.7, 133.2, 124.9, 117.1, 111.8, 85.2, 79.0, 72.7, 70.8, 69.4, 66.9, 65.6, 55.9, 55.6, 45.9, 45.3, 42.9, 39.3, 34.3, 29.1, 28.2, 27.3, 23.5, 22.0, 20.4, 12.4, 8.5 ppm.

実施例18： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−（4,4−ジブロモ−1,3−ブタジエン−1−イル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物8）
シリル保護中間体： 520（75mg、0.1mmol）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物8の精製
化合物8： ¹³C−NMR：δ＝147.4, 145.7, 142.6, 137.0, 132.9, 124.7, 124.7, 116.9, 111.6, 88.1, 70.6, 66.6, 56.4, 55.9, 45.7, 45.0, 42.7, 40.7, 39.5, 28.8, 26.9, 23.2, 21.8, 20.5, 12.1 ppm.

実施例19： 1（S）−フルオロ−3（R）−ヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物21）
一般手順8によって（但し、反応時間を5時間に延長）、化合物522（0.8g、2.1mmol）を脱シリルして、対応するアルコール、8−β−ヒドロキシ−デスAB−コレスタ−22（E）,24−ジエンを得た。乾燥DCM（10mL）中のこのアルコール（0.39g、1.5mmol）の約5℃に維持した攪拌溶液を、Dess-Martinペルヨージナン（0.7g）で処理した。30分後、5％の炭酸水素ナトリウム水溶液および10％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、攪拌を10分間続け、エーテルで希釈し、標準ワークアップを行なって、対応するケトン、8−オキソ−デスAB−コレスタ−22（E）,24−ジエンを得た。このケトン（67mg、0.25mmol）をTHF（3mL）中で、乾燥THF（4mL）中のホスフィンオキシドII（A＝F、B＝CH₂）のリチオ誘導体（1当量のn−BuLiを使用してin situで生成）（0.5mmol）の約−70℃に維持した溶液に、ゆっくり添加した。同温度で2時間攪拌し、室温に温めた後に、混合物を未乾燥エーテルで鎮め、標準ワークアップ（クロマトグラフィー：2％v:v、石油エーテル中のエーテル）を行なって、化合物21のTBS誘導体を得た。一般手順9を使用して、これを脱シリルして化合物21を得た。
化合物21：構造と一致した¹H−NMR

実施例20： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−19−ノル−9,10−セココレスタ−5,7（E）,22（E）,24−テトラ−エン（化合物22）
一般手順8によって（但し、反応時間を5時間に延長）、化合物522（0.8g、2.1mmol）を脱シリルして、対応するアルコール、8−β−ヒドロキシ−デスAB−コレスタ−22（E）,24−ジエンを得た。乾燥DCM（10mL）中のこのアルコール（0.39g、1.5mmol）の約5℃に維持した攪拌溶液を、Dess-Martinペルヨージナン（0.7g）で処理した。30分後、5％の炭酸水素ナトリウム水溶液および10％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、攪拌を10分間続け、エーテルで希釈し、標準ワークアップを行なって、対応するケトン、8−オキソ−デスAB−コレスタ−22（E）,24−ジエンを得た。このケトン（67mg、0.25mmol）をTHF（3mL）中で、乾燥THF（4mL）中のホスフィンオキシドII（A＝O−TBS、B＝CH₂）のリチオ誘導体（1当量のn−BuLiを使用してin situで生成）（0.5mmol）の約−70℃に維持した溶液に、ゆっくり添加した。同温度で2時間攪拌し、室温に温めた後に、混合物を未乾燥エーテルで鎮め、標準ワークアップ（クロマトグラフィー：2％v:v、石油エーテル中のエーテル）を行なって、化合物22のジ−TBS誘導体を得た。一般手順9を使用して、これを脱シリルして化合物22を得た。
化合物22：構造と一致した¹H−NMR

実施例21： 1（S）,3（S）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物23）
ジエチルケトンの変わりにアセトンを用いることによって化合物552と同様に得られたタイプ5の中間体を使用して、化合物29と同様にこの化合物を生成した。
化合物23：構造と一致した¹H−NMR

実施例22： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,16,22（E）,24−ヘキサ−エン（化合物24）
WO 9100855に記載されている101からの202の生成と同様に104から生成したタイプ2aの中間体を使用した手順（製造例1および101）から開始したこと以外は、化合物1（実施例1）と同様にしてこの化合物を生成した。
化合物24：構造と一致した¹H−NMR

実施例23： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物25）
シリル保護中間体： 535（55mg）
クロマトグラフィー： 50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル
化合物25： ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝6.96(d,1H), 6.43(t,1H), 6.35(d,1H), 6.18(dd,1H), 6.01(d,1H), 5.31(bs,1H), 4.98(bs,1H), 4.41(m,1H), 4.22(m,1H), 2.80(dd,1H), 2.57(dd,1H), 2.30(m,2H), 2.05-1.20(m,8H), 1.10(d,3H), 0.58(s,3H) ppm.

実施例24：化合物1を含有するカプセル
化合物1を落花生油に溶解し、化合物1を10μg／mL油の最終濃度にした。ゼラチン10重量部、グリセリン5重量部、ソルビン酸カリウム0.08重量部および蒸留水14重量部を加熱しながら混合し、ソフトゼラチンカプセルに形成した。次に、これらに100μLの油溶液中の化合物1をそれぞれ充填して、各カプセルが1μgの化合物1を含有するようにした。

実施例25： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（4,4−ジブロモ−1,3−ブタジエン−1−イル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物27）
シリル保護中間体： 537（101mg、0.13mmol）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物27の精製
化合物27： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 145.3, 142.7, 137.3, 133.2, 125.0, 124.9, 117.3, 111.8, 88.3, 70.8, 66.9, 56.2, 55.8, 46.0, 45.3, 42.9, 40.6, 40.3, 29.0, 27.6, 23.5, 22.3, 20.0, 12.3 ppm.

実施例26： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,27−ジメチル−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物28）
シリル保護中間体： 551（70mg）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物28の精製
化合物28： ¹³C−NMR（CDCl₃）：δ＝147.4, 143.9, 142.9, 138.4, 132.7, 124.8, 123.9, 122.7, 116.9, 111.6, 70.6, 66.7, 56.2, 56.2, 45.7, 45.1, 42.7, 40.3, 40.2, 29.3, 28.9, 27.6, 23.6, 23.4, 22.1, 20.6, 13.2, 12.4, 12.1 ppm.

実施例27： 1（S）,3（S）−ジヒドロキシ−26,27−ジメチル−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物29）
シリル保護中間体： 552（25mg）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物30の精製
化合物29： ¹H−NMR：δ＝6.42(d,1H), 6.17(dd,H), 6.00(d,1H), 5.70(d,1H), 5.43(dd,1H), 5.28(bd,1H), 4.98(d,1H), 4.29(m,1H), 4.03(m,1H), 2.84(dd,1H), 2.64(bd,1H), 2.55(dd,1H), 2.43(dd,1H), 2.20-1.15(m,19H), 1.04(d,3H), 1.00(m,6H), 0.56(s,3H) ppm.

実施例28： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−24−メチル−26,27−メタノ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物30）
シリル保護中間体： 541（47mg、0.072mmol）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物30の精製
化合物30： ¹H−NMR：δ＝6.38(d,1H), 6.01(d,1H), 5.99(d,1H,J=15.7Hz), 5.33(m,1H), 5.32(m,1H), 5.00(m,1H), 4.43(m,1H), 4.23(m,1H), 2.83(dd,1H), 2.79-2.65(m,4H), 2.60(dd,1H), 2.31(dd,1H), 2.22-1.16(m,18H), 1.56(bs,3H), 1.05(d,3H), 0.57(s,3H) ppm.

実施例29： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（4,4−ジクロロ−1,3−ブタジエン−1−イル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物31）
シリル保護中間体： 539（70mg、0.10mmol）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物31の精製
化合物31： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 144.6, 142.6, 133.2, 129.2, 124.9, 122.4, 118.9, 117.3, 111.8, 70.8, 66.9, 56.3, 55.9, 46.0, 45.3, 42.9, 40.6, 40.3, 29.0, 27.6, 23.5, 22.3, 20.2, 12.3 ppm.

実施例30： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,27−エタノ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物32）
シリル保護中間体： 543（300mg、0.46mmol）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物32の精製
化合物32： ¹³C−NMR：δ＝147.6, 145.1, 143.1, 137.6, 132.9, 125.7, 125.0, 120.4, 117.1, 111.8, 70.8, 66.8, 56.4, 45.9, 45.2, 42.8, 40.5, 40.4, 33.9, 29.3, 29.1, 27.8, 26.4, 26.3, 23.6, 22.2, 20.8, 12.3 ppm.

実施例31： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,27−プロパノ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物33）
シリル保護中間体： 545（200mg、0.30mmol）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物22の精製
化合物33： ¹³C−NMR：δ＝147.6, 143.1, 140.9, 138.5, 132.9, 125.0, 123.6, 122.1, 117.1, 111.8, 70.8, 66.9, 56.5, 56.4, 46.0, 45.3, 42.9, 40.4, 37.2, 29.2, 29.1, 28.4, 27.8, 27.7, 26.9, 23.6, 22.3, 20.7, 12.3 ppm.

実施例32： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−シクロプロピリデンメチル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物34）
シリル保護中間体： 547（143mg、0.24mmol）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物34の精製
化合物34： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 143.4, 132.8, 125.1, 125.0, 118.0, 116.9, 111.8, 70.9, 66.9, 56.9, 56.1, 46.0, 45.3, 42.9, 39.9, 39.8, 29.2, 27.3, 23.6, 22.1, 20.9, 12.4, 2.1, 1.9 ppm.

実施例33： 1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−シクロプロピリデンメチル−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物35）
シリル保護中間体： 549（111mg、0.18mmol）
クロマトグラフィー（50％v:v、石油エーテル中の酢酸エチル）による化合物35の精製
化合物35： ¹³C−NMR：δ＝147.7, 143.2, 132.9, 125.0, 124.5, 118.5, 117.0, 111.7, 70.8, 66.9, 56.8, 56.4, 45.9, 45.3, 42.9, 40.4, 39.7, 29.1, 27.5, 23.6, 22.3, 20.5, 12.2, 2.3, 1.9 ppm.

実施例36： 20−エピ−1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物36）
20−エピ−1（S）,3（R）−ジ−TBS−オキシ−9,10−セコ−コラ−5（E）,7（E）,10（19）,22（E）−テトラ−エン−24−オールを使用した手順（製造例34および128）から開始したこと以外は、化合物25（実施例23）と同様にしてこの化合物を生成した。
化合物36：構造と一致した¹H−NMR

Claims

式Iで示される化合物、およびその立体異性体：

［式中、
R¹およびR²は、同じであり、両方ともメチル、エチル、ブロモ、クロロまたはトリフルオロメチルを表すか、
または、R¹およびR²は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になってC ₃ またはC ₄ 炭素環を形成するように、一緒になってエチレンまたはトリ−メチレンを表し；
R³は、水素またはメチルを表し；
Xは、（E）−エテニレンまたは（Z）−エテニレンを表し；
YおよびZは、独立に、水素またはメチルを表し；
16位Cと17位Cの間の結合は単結合（その場合、環置換基の配置はβである）を表し；
Aは、ヒドロキシルを表し；
Bは、CH₂ を表し；
3位における配置は、天然ビタミンD₃と同じ配置（ノルマル）に相当するか、または3位における配置は、天然ビタミンD₃と逆（エピ）である］。
R¹およびR²が同じであり、両方ともメチル、エチル、ブロモまたはトリフルオロメチルを表す請求項1に記載の化合物。
R¹およびR²が、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になってC ₄炭素環を形成するように、R¹およびR²が、一緒になってトリ−メチレンである請求項1に記載の化合物。
3位における配置が、天然ビタミンD₃と同じ配置（ノルマル）に相当する請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
3位における配置が、天然ビタミンD₃と逆（エピ）である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
下記化合物から成る群から選択される請求項1に記載の化合物：
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物1）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（Z）,24−ペンタ−エン（化合物2）；
20（S）,1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物3）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−シクロ−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物4）；
20（S）,1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−シクロ−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物5）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−メタノ−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物6）；
20（S）,1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−9,10−セコ−26,27−メタノ−コレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物7）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（S）−（4,4−ジブロモ−1,3−ブタジエン−1−イル）−9,10−セコ−プレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物8）；
1（S）,3（S）−ジヒドロキシ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物23）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物25）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（4,4−ジブロモ−1,3−ブタジエン−1−イル）−9,10−セコ−プレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物27）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,27−ジメチル−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物28）；
1（S）,3（S）−ジヒドロキシ−26,27−ジメチル−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物29）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−24−メチル−26,27−メタノ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物30）；
1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−20（R）−（4,4−ジクロロ−1,3−ブタジエン−1−イル）−9,10−セコプレグナ−5（Z）,7（E）,10（19）−トリエン（化合物31）；
20（S）,1（S）,3（R）−ジヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−9,10−セココレスタ−5（Z）,7（E）,10（19）,22（E）,24−ペンタ−エン（化合物36）。
医療に使用する請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、場合により他の処置活性化合物、および場合により医薬的に許容できる担体を含有する医薬組成物。
他の処置活性化合物が、リン酸結合剤、ステロイドおよび増殖抑制剤から成る群から選択される請求項8に記載の組成物。
異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、癌、白血病、乳癌、脳膠細胞腫、骨肉腫、黒色腫、骨髄線維症、乾癬、原発性副甲状腺機能亢進症、糖尿病、円板状および全身性エリテマトーデス、自己免疫型慢性皮膚疾患、高血圧、アクネ、脱毛症、皮膚老化、エイズ、神経変性疾患、アルツハイマー病、宿主対移植片反応、移植片対宿主反応、移植組織拒絶、ステロイド誘発性皮膚萎縮並びに骨粗鬆症を治療または予防し、骨形成を誘導するための請求項8または9に記載の組成物。
続発性副甲状腺機能亢進症を治療または予防するための請求項8または9に記載の組成物。
続発性副甲状腺機能亢進症が腎不全に関連する請求項11に記載の組成物。
異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、癌、白血病、乳癌、脳膠細胞腫、骨肉腫、黒色腫、骨髄線維症、乾癬、原発性副甲状腺機能亢進症、続発性副甲状腺機能亢進症、腎不全に関連する続発性副甲状腺機能亢進症、糖尿病、円板状および全身性エリテマトーデス、自己免疫型慢性皮膚疾患、高血圧、アクネ、脱毛症、皮膚老化、エイズ、神経変性疾患、アルツハイマー病、宿主対移植片反応、移植片対宿主反応、移植組織拒絶、ステロイド誘発性皮膚萎縮並びに骨粗鬆症から成る群から選択される疾患を処置または軽減し、骨形成を誘導するための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の、場合により他の処置活性化合物と組み合わせての使用。
他の処置活性化合物が、リン酸結合剤、ステロイドおよび増殖抑制剤から成る群から選択される請求項13に記載の使用。