JP4599934B2

JP4599934B2 - 中空糸膜モジュール

Info

Publication number: JP4599934B2
Application number: JP2004233541A
Authority: JP
Inventors: 英之横田; 公洋馬淵; 勝朗久世; 浩文小川; 典子門田; 典昭加藤; 仁大野; 憲幸玉村; 博史柴野
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 2004-08-10
Filing date: 2004-08-10
Publication date: 2010-12-15
Anticipated expiration: 2024-08-10
Also published as: JP2006051094A

Description

本発明は慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有し、さらに小分子量物質の透過性能に優れた、小型で、かつ耐圧耐久性の信頼性が高い医療用高透水性中空糸膜モジュールに関する。

腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。

中空糸膜を用いた血液浄化器は、通常中空糸内空部に血液を流し、外側部に透析液を向流で流し、血液から透析液への拡散に基づく物質移動により尿素、クレアチニンなどの低分子量物質を血中から除くことを主眼としている。さらに、長期透析患者の増加に伴い、透析合併症が問題となり、近年では透析による除去対象物質は、尿素、クレアチニンなどの低分子量物質のみではなく、分子量数千の中分子量から分子量１〜２万の高分子量の物質まで拡大し、これらの物質をも除去できることが血液浄化膜に要求されている。特に、分子量１１７００のβ２ミクログロブリンは手根管症候群の原因物質であることがわかっており除去ターゲットとなっている。このような高分子量物質除去の治療に用いられる膜を得るためには、従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くし膜の透水率を上げるのが好ましい。

ところが、透水率を上げるには、上記したごとく従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くする等の改善が必要である。この改善を行うと親水性高分子の溶出が多くなり、かつ膜強度が低下するという課題が生ずる。親水性高分子の溶出が多くなると人体に取り異物である親水性高分子の長期透析時の体内蓄積が増え副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。また、膜強度の低下は、製造工程や輸送工程、取扱時に、糸へダメージを与え、糸が破損し、治療中に血液リークを起こしやすいなどの問題に繋がる。

血液リークを抑制する手段としては、芯剤を従来の有機溶剤含有水溶液中の有機溶剤濃度をさらに下げ、ノズル吐出後の気相通過時間及び芯剤濃度の適正な範囲を見出す技術が開示されている。（例えば、特許文献１参照）。すなわち、透水性をコントロールしつつ膜内面に薄い緻密層を形成させる方法である。しかし、膜内面の緻密層の形成状態は透水性に顕著に影響し、透水性能の範囲を狭く設定するのが困難となる。
特開２０００−１０７５７７号公報

更に、前記した膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたりすることは膜の外表面の親水性高分子の含有量が多くなり、このことにより、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす。また、中空糸自体に捲縮が与えられていない場合には、製造工程においてフィルム内の中空糸のずれによりモジュール組み立て性が悪化する。

上記した課題の内、エンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する課題に関しては、エンドトキシンが、その分子中に疎水性部分を有しており、疎水性材料へ吸着しやすいという特性を利用した方法が開示されている。（例えば、特許文献２参照）。すなわち、中空糸膜の外表面における疎水性高分子に対する親水性高分子の比率を５〜２５質量％にすることにより達成できる。確かに、該方法はエンドトキシンの血液側への浸入を抑える方法としては好ましい方法ではあるが、この特性を付与するには、膜の外表面に存在する親水性高分子を洗浄で除去する必要があり、この洗浄に多大の処理時間を要し、経済的に不利であるという課題を有する。例えば、上記した特許の実施例では、６０℃の温水によるシャワー洗浄および１１０℃の熱水での洗浄をそれぞれ１時間づつ掛けて行われている。
特開２０００−２５４２２２号公報

また、膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くすることは、エンドトキシンの血液側への浸入を抑える点では好ましいことであるが、外表面の親水性が低くなるため、モジュール組み立て後に組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態に戻す際に、湿潤のために用いる生理食塩水との馴染みが低くなるので、該湿潤操作の折の空気の追い出し性であるプライミング性が低下すると言う課題の発生に繋がるので好ましくない。この点を改良する方法として、例えばグリセリン等の親水性化合物を配合する方法が開示されている。（例えば、特許文献３、４参照）。しかし、該方法は適正な配合濃度範囲を逸脱すると親水性化合物が透析時の異物として働き、かつ該親水性化合物は光劣化等の劣化を受けやすいため、モジュールの保存安定性等に悪影響をおよぼすという課題を有する。また、モジュール組み立てにおいて中空糸膜束をモジュールに固定する時の接着剤の接着阻害を引き起こすという課題もある。
特開２００１−１９０９３４号公報特許第３１９３２６２号公報

上記したもう一つの課題である中空糸膜同士の固着を回避する方法としては、膜の外表面の開孔率を２５％以上にする方法が開示されている。（例えば、特許文献５参照）。確かに、該方法は固着を回避する方法としては好ましい方法であるが、開孔率が高いために膜強度が低くなり前記した血液リークの課題に繋がるという問題を有している。また、膜の外表面の開孔率や孔面積を特定値化した方法が開示されている。（例えば、特許文献６参照）。該方法は透水率が低いという課題を有している。
特開２００１−３８１７０号公報特開２０００−１４０５８９号公報

特許文献７には、親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が１０ｐｐｍ以下とする技術要件が開示されている。しかし、該先行技術は、従来の血液透析療法に比較して高い耐圧性やエンドトキシン排除性が求められる血液透析ろ過療法を意識した配慮はなされていない。例えば、外表面ポリビニリルピロリドンの含有量、バースト圧、開孔率、平均孔面積に関する技術事項に関する記載はなく、特に、重要な偏肉度、傷に起因するバースト圧に関する技術事項を明示する記載はない。
特開２００１−１７０１７１号公報

一方、近年、中空糸膜モジュールに対する要求も多様化および高度化してきており、例えば、取り扱い性や輸送コストに対する要求より、小型で、かつ高性能の中空糸膜モジュールが求められている。これらの要求に答えるために、中空糸膜有効長、中空糸膜内径、中空糸膜充填率、牛血透過係数および純水濾過係数を特定化した血液処理器に関する技術が開示されている（特許文献８参照）。
特開２００２−１４３２９８号公報

小型化を進めるためには、中空糸膜の径を小さくし、かつ膜厚みを薄くする必要がある。中空糸膜の径を小さくすることは透析時に中空糸膜に掛かる圧力が増大する。これに対して、膜厚みを薄くすることは、中空糸膜の耐圧性の低下につながる。従って、小型化の要求に答えるには、中空糸膜の耐圧性の向上が必要になる。特に、血液浄化器は長時間にわたり治療が行われるので、初期の耐圧性のみでなく、耐圧性の耐久性を含めた耐圧性の信頼性が求められる。
上記特許文献において開示されている技術は、高性能を維持した上で、中空糸膜モジュールの小型化を進めることに関しては有効な方法であるが、小型化において求められるもう一つの必要特性である耐圧性に対する信頼性に関しては配慮がなされていない。

また、小型化を図るためにはモジュール容器内への中空糸膜の集束本数を増大させる。しかるに、モジュール容器内への中空糸膜の集束本数を増大させると、中空糸膜同士の密着による有効膜面積の低下や偏流の発生により、膜性能の低下、特に尿素等の小分子量物質の透過性能の低下を引き起こすことが知られている。そのため、中空糸膜同士の密着及び偏流の防止を目的として、種々の嵩高加工が行われている。その中で、中空糸に直接嵩高加工を行う方法が膜の有効面積の低下が最も少ないという点で好ましい。

中空糸膜に直接嵩高加工を行う方法として、紡糸・凝固・水洗・グリセリン処理・乾燥後の３本以上かつ１０本以下の中空糸を合糸した上、綾角５度以上でボビンに巻き取り、これを６０℃〜２００℃の温度で熱処理することによってクリンプを付与する方法が開示されている。（例えば、特許文献９参照）。また、中空糸膜に非乾燥状態でクリンプ付与を行った後、クリンプを付与した中空糸膜を非乾燥状態で熱処理することによりクリンプを固定化する方法（例えば、特許文献１０参照）等が提案されているが、そのいずれもがクリンプを付与するためにボビンその他に巻き取った後に、５０℃以上の温度で熱処理を施してクリンプを固定化するものである。このような方法では、中空糸条を走行させながらクリンプを固定化することは出来ないと同時に、クリンプの波長及び振幅は中空糸の熱特性に強く相関し、ほとんど制御することはできず、振幅は０．１５ｍｍ以下、波長は１０ｍｍ以下と極めて微小である。さらに、熱処理によりクリンプを固定するため、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子が分解してＰＶＰ溶出量が増大する問題がある。
特公平４−４２０２２号公報特開平８−０１０３２２号公報

また、常温にてクリンプを付与する手段としてギアを用いた方法（例えば、特許文献１１参照）が提案されているが、膜厚が厚く、糸強力の高い膜に対するクリンプ付与方法としては有効であるが、膜厚が薄く、糸強力の低い膜に対して適用すると、糸がつぶれてしまい、品質面で問題があるばかりでなく、中空糸膜としての性能を発現できない。
特開平９−０２１０２４号公報

上記課題を解決する方法として、連続的に供給される複数本の中空糸膜列を、一定間隔をおいて走行する糸ガイドの間を蛇行させてクリンプを付与する方法が開示されている（特許文献１２参照）。該方法においては、上記クリンプ工程で分繊板により中空糸膜を分繊してクリンプの付与がなされている。そのために、この分繊板との擦れにより中空糸膜束が傷付き、中空糸膜の耐圧性の信頼性低下に繋がる可能性がある。また、該方法は乾燥された中空糸膜にクリンプ付与が実施されている。乾燥中空糸膜は走行中、部材との接触により静電気が発生しやすく、静電気による中空糸膜の絡み合いが増大し、分繊板との擦れ傷や中空糸膜相互の擦れ傷発生の増長が起こり、中空糸膜の耐圧性の信頼性低下に繋がるという課題を有する。
特開２００３−２７５５４９号公報

例えば、前記した特許文献８において開示されている技術では、この偏流対策に関する配慮も欠けている。

本発明は、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有し、さらに小分子量物質の透過性能に優れた、小型で、かつ耐圧耐久性の信頼性が高い医療用高透水性中空糸膜モジュールを提供することにある。

本発明は、内径が１９０〜２５０μｍ、膜厚みが１０〜６０μｍおよび偏肉度が０．６以上であり、波長１０ｍｍ以上、振幅０．２ｍｍ以上のクリンプが付与されている内表面側に緻密層を有する非対称構造の中空糸膜を内挿した中空糸膜モジュールであって、バースト圧が０．５〜２．０ＭＰａ、透水率が１５０〜２０００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇであることを特徴とする中空糸膜モジュールである。

本発明の中空糸膜モジュールは、高透水性能を有し、さらに小分子量物質の透過性能に優れた、小型で、かつ耐圧耐久性の信頼性が高いので、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器として好適である。

本発明の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜は、親水性高分子を含有する疎水性高分子で構成されているところに特徴を有する。本発明における疎水性高分子の素材しては、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体などが上げられるが、透水性が１５０ｍＬ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上の中空糸を得ることが容易なセルロース系やポリスルホン系が好ましく、膜厚を薄くすることが容易なためセルロース系ではセルロースジアセテートやセルローストリアセテートが好ましい。特にポリスルホン系好ましい。ポリスルホン系とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると

で示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂がポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。

本発明に用いられる親水性高分子としては、特に限定されることなく、ポリスルホン系高分子と溶液中でミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができるが、安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい実施態様である。ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、例えばＢＡＳＦ社より「コリドン」、ＩＳＰ社より「プラスドン」、第一工業製薬社より「ピッツコール」の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする観点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良いし、分子量の異なる製品を２種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良い。ポリビニルピロリドンの分子量としては質量平均分子量１０，０００〜１，５００，０００のものを用いることができる。具体的には、例えばＢＡＳＦ社より市販されている分子量９，０００のもの（Ｋ１７）、以下同様に４５，０００（Ｋ３０）、４５０，０００（Ｋ６０）、９００，０００（Ｋ８０）、１，２００，０００（Ｋ９０）を用いるのが好ましく、目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、適宜２種以上を組み合わせて用いても良い。本願発明においては、Ｋ９０を単独で用いるのが最も好ましい。

本発明の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜は内径が１９０〜２５０μｍ、膜厚みが１０〜６０μｍおよび偏肉度が０．６以上であり、波長１０ｍｍ以上、振幅０．２ｍｍ以上のクリンプが付与されている内表面側に緻密層を有する非対称構造であることが好ましい。また本発明の中空糸膜モジュールは、バースト圧が０．５〜２．０ＭＰａ、透水率が１５０〜２０００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇであることを特徴とする中空糸膜モジュールである。

本発明の中空糸膜は、内径が１９０〜２５０μｍであることが好ましい。内径は１９３〜２４０μｍがより好ましく、１９６〜２３０μｍがさらに好ましい。内径が１９０μｍ未満では、透析治療時に中空糸膜にかかる圧力が増大し中空糸膜の耐圧性の低下に繋がり、耐圧性の信頼性であるバースト圧が低下することがある。逆に、２５０μｍを超えた場合は、中空部を流れる血液の圧力損失や剪断速度が低下し血中老廃物の透過性が低下するとか、膜面への血中成分の付着・堆積が増大し血液適合性が低下する。さらに血液浄化器のサイズが大きくなり血液浄化器の小型化要求に答えられなくなる可能性がある。

また、膜厚みが１０〜６０μｍであることが好ましい。膜厚みは１５〜５５μｍがより好ましく、２０〜５０μｍがさらに好ましい。膜厚みが１０μｍ未満では中空糸膜の耐圧性が低下し耐圧性の信頼性であるバースト圧の低下に繋がるので好ましくない。逆に、膜厚みが６０μｍを超えた場合は、中空糸膜モジュールのサイズが大きくなり、輸送コストが増大したり、取り扱い性が低下するなどの問題が生じる可能性がある。６０μｍを超えると、透水性は高くても、移動速度の遅い中〜高分子量物質の透過性が低下するという課題にも繋がる。
小型化の観点よりは内径は出来る限り小さい方がよいが、内径が小さくなると透析治療時に中空糸膜にかかる圧力が増大し、中空糸膜に強い耐圧性を付与する必要が生ずる。この耐圧性を上げる方法として膜厚みを厚くする方法があるが、この方法は小型化に対して逆行するので好ましくない。むしろ内径を少し太くした方が耐圧性付与するための膜厚みを薄くすることができるということを見出し、上記範囲の最適範囲を見出して本発明を完成した。

本発明の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜は偏肉度が０．６以上であることが好ましい。本発明における偏肉度とは、中空糸膜モジュール中の１００本の中空糸膜断面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最小値と最大値の比で示す。本発明では、１００本の中空糸膜の最小の偏肉度は０．６以上であることを特徴とする。１００本の中空糸膜に１本でも偏肉度０．６未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸が臨床使用時のリーク発生となることがあるので、本発明の偏肉度は平均値でなく、１００本の最小値を表す。偏肉度は高い方が、中空糸膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは０．８以上、よりさらに好ましくは０．８５以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる。

該偏肉度を０．６以上にするための達成手段は、限定されないが、例えば、紡糸溶液の吐出孔であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸溶液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸溶液を吐出する外側環状部の幅を指す。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸された中空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比が１．００以上１．１１以下とし、最大値と最小値の差を１０μｍ以下とすることが好ましく、７μｍ以下とすることがより好ましく、さらに好ましくは５μｍ以下、よりさらに好ましくは３μｍ以下である。また、ノズル温度を最適化するのが好ましい。ノズル温度は２０〜１００℃が好ましい。２０℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸溶液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は３０℃以上がより好ましく、３５℃以上がさらに好ましく、４０℃以上がよりさらに好ましい。また、ノズル温度が１００℃を超えると、紡糸溶液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、親水性高分子の熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは９０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下、よりさらに好ましくは７０℃以下である。

本発明の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜はバースト圧が０．５ＭＰａ以上であることが好ましい。中空糸膜のバースト圧とは、中空糸膜を血液浄化器として、モジュールに組立てた後の中空糸膜の耐圧性能の指標で、中空糸膜内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸が内部圧に耐えきれずに破裂（バースト）したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生が少なくなるので０．５ＭＰａ以上が好ましく、０．５５ＭＰａ以上がさらに好ましく、０．６ＭＰａ以上がよりさらに好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼に置き、膜厚を上げ過ぎたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は２．０ＭＰａ未満が好ましい。より好ましくは、１．７ＭＰａ未満、さらに好ましくは１．５ＭＰａ未満、よりさらに好ましくは１．３ＭＰａ未満、特に好ましくは１．０ＭＰａ未満である。

上記特性は、従来公知の膜強度等のマクロな特性により支配される血液リーク特性では長期透析における中空糸膜の安全性が十分に証明することができないという知見に基づいて見出したものである。すなわち、血液浄化器に用いられる中空糸膜の物理的性質について検討した結果、通常、血液浄化に用いる中空糸膜は、製品となる最終段階で、中空糸膜や血液浄化器の欠陥を確認するため、中空糸膜内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、血液浄化器は不良品として廃棄あるいは欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液浄化器の保証耐圧（通常５００ｍｍＨｇ（０．０６７ＭＰａ））の数倍であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸膜の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークする等のトラブルの元になっていることを本発明者らは見出した。上記事象に関して鋭意検討したところ、臨床使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生につながる潜在的な糸の欠陥は、通常の加圧エアリークテストにおける圧力では検出することができず、より高い圧力が必要であり、また中空糸膜の偏肉糸の混入を抑えることが、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効であることを見出し、本発明に至った。

本発明の中空糸膜は、透水率が１５０ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることが好ましい。透水率が１５０ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ未満では透析効率が不足することがある。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。従って、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものであることが好ましい。より好ましい透水率の範囲は２００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは３００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは４００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、最も好ましくは５００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、２０００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下が好ましい。より好ましくは１８００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは１５００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、よりさらに好ましくは１３００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、特に好ましくは１０００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下である。

本発明において、中空糸膜の緻密層の厚みは０．１〜３μmであることが好ましい。緻密層の厚みは薄い方が透水率や溶質透過性は向上するが、中空糸膜の欠陥が顕在化しやすくなるため、製造条件をシビアにコントロールする必要があるなど製造コストの面で不利になることがある。したがって、該緻密層の厚みは０．１５μm以上がより好ましく、０．２μm以上がさらに好ましく、０．２５μm以上がよりさらに好ましい。逆に、該緻密層の厚みが厚すぎると、溶質透過性が低下するとか、分画特性が低下することがある。したがって、該緻密層の厚みは２．５μm以下がより好ましく、２．０μm以下がさらに好ましく、１．５μm以下がよりさらに好ましい。

本発明において、中空糸膜に上記の高い透水率を付与する方法は限定されないが、内表面側に緻密層を有し、外表面に向かって孔径が拡大する構造を有した非対称構造にすることが有効であり好ましい実施態様である。

本発明は、従来公知の膜強度等のマクロな特性では中空糸膜の安全性を十分に保証することができないという知見に基づいて見出したものである。すなわち、本発明の中空糸膜においては、α１マイクログロブリンに代表される分子量３万程度の物質の透過性を向上させるために、膜厚および緻密層を非常に薄くしている。そうすると、中空糸膜が潜在的に擁する欠陥（ピンホール、傷など）が特に臨床使用時に顕在化する可能性がある。本発明では、安全性を確保するために、マクロな特性に加え、上記したような潜在的な欠陥を無くすことが極めて重要である。

さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、モジュールの組み立て時に中空糸膜束をモジュール容器に挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜がスリップして中空糸膜表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。また、ガイドは中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。

また、後述するクリンプを付与する工程における傷付き防止対策も重要である。第一の方策は、乾燥前の湿潤状態の中空糸膜にクリンプを付与することにより、中空糸膜の走行による静電気の発生を抑制し、過剰に中空糸膜同士が擦れ合うことを防ぐことである。第二の方法は、クリンプ工程における分繊作業を排除し、分繊板との擦れ傷の発生を排除すると共に、該分繊板との摩擦帯電を排除することによる静電気による中空糸膜同士の擦れ傷の発生を増長することの抑制することである。すなわち、紡糸、凝固および水洗工程までは単糸で走行させ、水洗工程の後半から水洗工程後に３〜１０本の単糸を合糸した後にクリンプ工程に連続的に供給しクリンプが付与された中空糸膜よりなることが好ましい。該方法により前記課題が解決され、かつ合糸により効率的なクリンプ付与が可能となる。水洗工程の前半以前で合糸すると中空糸膜間の固着発生に繋がるので好ましくない。

本発明においては、上記のごとく乾燥前の湿潤状態の中空糸膜にクリンプを付与することが好ましい実施態様であるが、該方法は乾燥状態の中空糸膜にクリンプを付与する方法に比してクリンプの発現が緩やかである。この課題を回避するために、本発明においては、中空糸膜の破断強力を５０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以下、降伏強力を３０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以下にすることが好ましい。このことにより、クリンプを付与する時の状態における中空糸膜の降伏伸度以上の変形を部分的に与える工程を通過させるだけで効率的にクリンプが付与でき、クリンプを固定化させるための熱セット処理も必要としない。
破断強力が５０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔおよび降伏強力が３０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔを超える場合、上記特徴の付加効果が低下すると共に、中空糸膜中のポリマー密度が高くなるため、透水率を高めることが難しくなることがある。一方、破断強力および降伏強力が低くなり過ぎると、モジュールの組立て性が低下する問題がある。また、バースト圧が低下し血液透析使用時に血液リークが発生する可能性がある。したがって、破断強力は１５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以上、降伏強力は１０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以上が好ましく、より好ましくは破断強力は２０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以上、降伏強力は１２ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以上である。

中空糸膜束をモジュール容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接モジュール容器に挿入するのではなく、中空糸膜との接触面が例えば梨地加工されたフィルムを中空糸膜束に巻いたものをモジュール容器に挿入し、挿入した後、フィルムのみモジュール容器から抜き取る方法を用いるのが好ましい。本方法によりモジュール容器に挿入する作業性が効率化できると共に、該挿入時の中空糸膜の擦れ傷の発生が抑制され、中空糸膜の耐圧性の信頼性の尺度であるバースト圧が向上する効果が発現される。

また、別にバースト圧を高める方策として、中空糸膜への異物の混入を抑えるのが好ましい実施態様である。具体的には、異物の少ない原料を用いる、紡糸用の紡糸溶液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸溶液をろ過するのが好ましく、具体的には均一溶解した紡糸溶液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径１０〜５０μｍの焼結フィルターを通過させる。ろ過処理は少なくとも１回行えば良いが、ろ過処理を何段階かにわけて行うことも好ましい実施態様である。フィルターの孔径は１０〜４５μｍがより好ましく、１０〜４０μｍがさらに好ましく、１０〜３５μｍがよりさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、紡糸用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸溶液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。具体的には、溶解タンク内を−１００〜−７５０ｍｍＨｇに減圧した後タンク内を密閉し５分〜３０分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は５分〜５時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の効果により親水性高分子が分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。

また、紡糸溶液を濾過精度が２５μｍ以下のフィルターで濾過されたものを用いるのバースト圧向上において好ましい実施態様である。濾過精度が２０μｍ以下のフィルターがより好ましく、１５μｍ以下のフィルターがさらに好ましい。具体的には均一溶解した紡糸溶液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられたフィルターを通過させるのが好ましい。濾過処理は少なくとも１回行えば良いが、濾過処理を何段階かにわけるのが濾過効率およびフィルター寿命を延ばす意味で好ましい。なお、フィルターの濾過精度はＪＩＳＢ８３５６：１９７６年に準じて計測し、フィルターメディアを透過した最大グラスビーズ粒径を濾過精度（μｍ）とする。該フィルターは上記濾過精度を満足すればその材質や構造は限定されない。フィルターは金網フィルターが一般的に多く用いられており、平織り、綾織、平畳織、綾畳織など織り方の形状の変化、それに使用する線の太さと積層構成により濾過能力や微小化効率が変ってくる。それらの金網フィルターと別に金属焼結フィルターというタイプがあり、粉末焼結したもの、不織布のように金属を織ることなく固めたものの大きく２種類がある。特に不織布のように金属を織ることなく固めたものは、ミクロンオーダーのステンレス鋼繊維を均一に積層焼結したもので、繊維相互の無数の接点が金属同士接合一体化しており、目開き抜け落ち少なく高い濾過精度を有する上、他の金属濾過材より空隙率が大きい影響で、圧力損失が小さく、金網、金属粉末焼結フィルターに比べて、異物保持能力が高いので好ましい。金網フィルターでも織り方、積層法を改良するとそれに同等以上の性能が出るものも有り、排除はしない。選定ポイントは、圧力損失が低く、濾過能力の高いものを選ぶことである。該濾過フィルターの最適化により、濾過効果による異物混入の抑制と共に中空糸膜中のポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンとの相分離の均一性が向上する。該膜中の相分離の均一性は、以下に示す中空糸膜の外表面の顕微鏡観察により判定される。
［中空糸膜中の相分離の均一性］
測定はリアルサーフェスビュー顕微鏡ＶＥ−７８００（キーエンス社製）を用いて評価した。試料台に３ｍｍピッチで中空糸膜を並べて両面テープで固定し、２００倍の倍率で異物の存在有無をスキャンしながら総長１ｍ分の確認を実施した。また、ボイドの観察は中空糸膜をカミソリにて斜め切りにし、切断面が上方に向くように試料台に両面テープで固定して、３００倍の倍率で３０視野観察してボイドの有無を確認した。

上記方法により相分離の均一性が向上するのは、紡糸溶液を特定化されたフィルターで濾過する際に、紡糸溶液中に存在するポリビニルピロリドンの分散不良部分がフィルター通過により分散される効果と分散不良部分が除去されることにより引き起こされているものと推測している。

以上の方法を採用することにより中空糸膜を構成するポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンとの相分離の均一性が向上して膜厚および緻密層を非常に薄くしても膜中の相分離の不均一性に起因した膜強度低下の欠点部の形成が抑制され上記のバースト圧の向上に繋がる。

また、ノズル温度を最適化することも重要である。ノズル温度は２０〜９０℃が好ましい。２０℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸原液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は３０℃以上がより好ましく、３５℃以上がさらに好ましく、４０℃以上がよりさらに好ましい。また９０℃を超えると紡糸原液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、ポリビニルピロリドンの熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは８５℃以下、さらに好ましくは８０℃以下である。

また、紡糸原液の粘度が２０００〜６０００ｃｐｓであることも好ましい実施態様である。３０００〜５０００ｃｐｓがより好ましい。該粘度範囲に設定することにより、該原液の攪拌効率が良くなるので、前記の相分離の均一化、ノズルからの吐出斑低減および脱泡の容易性等の効果が発現しバースト圧の向上に繋がる。

本発明における中空糸膜モジュールは、中空糸膜の充填率が４０〜６０容量％でモジュール容器に装填されてなることが好ましい。中空糸膜の充填率が小さすぎると、モジュール内での無駄な空間体積が増大し、容器の径が大きくなり、小型化に反するので好ましくない。また、透析液の偏流が起こり透析効率の低下に繋がるので好ましくない。したがって、該充填率は４３容量％以上がより好ましく、４５容量％以上がさらに好ましい。逆に中空糸膜の充填率が高すぎると、容器への装填作業性が低下すると共に、該装填作業時に容器や中空糸膜同士の擦れにより中空糸膜に傷が発生しバースト圧が低下し血液リークの発生に繋がるので好ましくない。また、中空糸膜を容器内に固定する接着工程において、中空糸膜間の空間への接着剤の浸透性が低下し接着不良個所の増加にも繋がるので好ましくない。したがって、該充填率は５８容量％以下がより好ましく、５５容量％以下がさらに好ましい。なお、該充填率はモジュール容器の断面積に対して、充填される中空糸膜の外径基準の断面積の総和で求めたものである。
本発明の目的の一つである血液浄化器の小型化の観点では、該充填率は出来るだけ高いことが好ましいが、耐圧性の信頼性を高める点とのバランスにおいては上記範囲が好ましい。

本発明においては、上記のごとく中空糸膜の充填率が比較的低い範囲に設定される。この範囲の充填率では、透析液の偏流が起こり透析効率の低下に繋がり易いので対策が必要である。偏流防止方策としては、中空糸膜と共にスペーサーを入れる方法や中空糸膜にクリンプを付与する方法等が挙げられる。前者の方法は充填容積の増大が起こり小型化に反するので好ましくない。従って、後者が好ましい。

本発明の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜は、波長１０ｍｍ以上、振幅０．２ｍｍ以上のクリンプが付与されていることが好ましい。中空糸膜のクリンプが波長１０ｍｍ以下、振幅０．２ｍｍ以下の場合、モジュール組立て工程においてフィルム内の中空糸膜のずれによりモジュール組み立て性が悪化したり、中空糸膜同士の密着及び透析液の偏流により尿素等の小分子量物質の透過性能の低下が発生することがある。一方、クリンプの波長および振幅が高くなりすぎるとモジュール組み立て工程で、中空糸膜の束をモジュールケースに挿入する際の抵抗が大きくなり過ぎることにより中空糸膜表面が傷ついてしまい、リークが発生してしまう。したがって、クリンプは好ましくは波長５０ｍｍ以下、振幅５ｍｍ以下、より好ましくは波長４０ｍｍ以下、振幅４ｍｍ以下である。

本発明におけるクリンプを付与する方法としては、例えば、（１）一定のクリアランスを有する複数個の円柱体又はローラー付きプーリーの間を通過させる方法、（２）一定のクリアランスを有する複数個の円柱体又はローラー付きのタイミングベルト又はチェーンの間を通過させる方法、（３）一定のクリアランスを有する複数個の凸部付きタイミングベルトの間を通過させる方法、（４）一定のクリアランスを有する複数個の表面が凸凹状のベルトの間を通過させる方法、などがある。本発明による方法はいずれの場合も、中空糸膜の円周上方向の片側の一部に、かつ長さ方向に対し断続的に部分延伸による変形を与え得るものでなくてはならない。

本発明により得られた中空糸膜のクリンプの大きさや単位長さあたりのクリンプ数は、用いるクリンプ付与のための円柱体、ローラーまたは凸部付きタイミングベルト等の円柱体又はローラーの径とその間隔又は凸部の形状、円柱体、ローラー又は凸部の噛み合せの深さを変える事により自由に変更可能である。（図１、図２参照）。

上記クリンプ付与は、実質的に中空糸膜構造が固定された後に行うのが好ましい実施態様である。実質的に中空糸膜構造が固定された状態とは、紡糸溶液をノズルより吐出し、凝固浴槽で凝固し、水洗工程を経て後に物理的に中空糸膜構造が変化しない状態をいう。従って、水洗工程以降で合糸された後に行うのが好ましい。

水洗浴を通過した中空糸膜は、前述のごとく耐圧性の信頼性を確保するためにバースト圧を特定範囲にする必要があるが、このためには、中空糸膜の傷の発生を可能な限り低減する必要がある。そのために、上記のクリンプを付与する工程においても、過剰に中空糸同士が擦れ合うことを防ぐために、中空糸膜にクリンプを付与する工程においては、連続的に供給される複数本の中空糸膜列を、一定間隔をおいて走行する糸ガイドの間を蛇行させてクリンプを与えられる中空糸膜において、前記糸ガイド間の複数本の中空糸膜列が幅方向に分割されて走行させることが好ましい。クリンプの付与方法について詳しく説明すると、糸ガイドとは中空糸膜にうねりを与えながら搬送する案内具である。また、クリンプとは直線に対する波形形状を言う。幅方向とは中空糸膜の進行方向と直角方向を言い、分割とは複数本の中空糸膜が一定数本毎に分けられる状態を言う。蛇行とは波形形状を維持しながら移動する状態を言い、走行とは糸ガイドあるいは中空糸膜が移動する状態を言う。糸ガイド間の複数本の中空糸膜列が幅方向に分割されて走行させクリンプを与えたとすることは、分割されていない中空糸膜列を一定間隔をおいて走行する糸ガイドの間を蛇行させてクリンプを与えても、製造工程において、製造工程においてフィルム内の中空糸のずれによりモジュール組み立て性が悪化するという問題に繋がる。従来技術においては、該分割はクリンプ付与工程において分繊処理することにより行われていた。該方法は前述したような課題を有する。本発明においては、前述のごとくクリンプ付与工程に供給する前に紡糸された単糸を合糸をして、この合糸された単位でクリンプ工程に供給するで該課題の回避を行っている。

中空糸膜構造が固定された後に、部分的な変形を与えるための具体的な一例は、タイミングベルト上に固定化された凸部を有する２組のベルトの間を、糸条をベルト走行とともに通過させることにより得られる。このとき、凸部の形状は、糸条の接触する部分は半円状または放物円状等が望ましく、方形では中空糸に異形化、閉塞等のダメージを与えることが多い。凸部の持つ代わりに円形状のローラーまたはピンを保持したものでもよく、フリーに回転するローラーであれば入り口部分での糸条の不必要な延伸が防げるためより好ましい。回転しない歯等と用いる場合は、歯等の表面と糸条との摩擦の少ない材質の使用、あるいは表面処理等により摩擦抵抗を下げることが望ましい。

本発明による方法で中空糸膜にクリンプを与えるのは、上下２組の凸部または円柱体の間に挟まれた糸条が、その円形または放物円状の凸部または円柱体の表面に沿って押し付けられることにより、凸部または円柱に接触する側の中空糸表面に対し円周上の外側部分の中空糸膜がより長い距離を必要とするため延伸されることによる。したがって半円状の凸部または円柱体の半径は、中空糸膜が凸部または円柱に沿って押し付けられた時に、その接触する側とは反対側が降伏伸度を超える変形を与えるのに十分なほど小さいことが望ましく、また必要以上に小さい場合は中空糸が扁平化、異形化または閉塞等のダメージをうけるため、降伏伸度に対し２倍以上９倍以下の変形を与え得る径が望ましい。さらには降伏伸度の３倍以上８倍以下の変形を与え得る径であるのが扁平化、異形化または閉塞等をより少なくし且つ十分なクリンプの固定化を得るのにより望ましい。

本発明においてクリンプを付与するに際し、中空糸の扁平、異形化、閉塞を防ぐためには、中空内部に中空形成材が実質的に封入された状態での存在下で処理してもよい。この場合は、中空形成材がクリンプ処理の温度において液状であるのがより望ましい。

クリンプが付与された中空糸膜は湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、親水性高分子を除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０ｖｏｌ％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
（１）熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰の水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作を水を更新しながら３、４回繰り返して洗浄処理を行う。
（２）加圧容器内の過剰の水に浸漬した中空糸膜束を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（３）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（１）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（４）遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながらトータル時間として３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎると親水性高分子の分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面親水性高分子の含有率の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。

本発明の中空糸膜は、空隙率が６０〜８０％であることが好ましい。空隙率が６０％未満では、透水率が低くなることがある。したがって、空隙率は６３％以上がより好ましく、６５％以上がさらに好ましい。逆に８０％を越えた場合は、中空糸膜強度が低下し、バースト圧の低下等に繋がることがある。したがって、空隙率は７７％以下がより好ましく、７５％以下がさらに好ましい。

また、本発明においては、中空糸膜外表面の開孔率が８〜２５％であることや、中空糸膜外表面における開孔部の平均孔面積が０．３〜１．０μｍ²であることが前記した特性を付与するために有効であり、好ましい実施態様である。開孔率が８％未満や平均孔面積は０．３μｍ²未満の場合には、透水率が低下する可能性がある。そのため、開孔率は９％以上がより好ましく、１０％以上がさらに好ましい。平均孔面積は０．４μｍ²以上がより好ましく、０．５μｍ²以上がさらに好ましく、０．６μｍ²以上がよりさらに好ましい。また、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす。逆に開孔率が２５％を超えたり、平均孔面積が１．０μｍ²を超える場合には、バースト圧が低下することがある。そのため、開孔率は２３％以下がより好ましく、２０％以下がさらに好ましく、１７％以下がよりさらに好ましく、特に好ましくは１５％以下である。平均孔面積は０．９５μｍ²以下がより好ましく、０．９０μｍ²以下がさらに好ましい。

上記特性を付与する方法は限定されないが、下記の各種要件の最適化により達成するのが好ましい。具体的には、紡糸溶液組成、エアギャップ条件、凝固条件の３条件を適性にコントロールすることにより、中空糸膜に好ましい空隙率を付与することが可能となる。

紡糸原液としては、ポリスルホン系高分子および親水性高分子、溶媒、必要により非溶媒の３乃至４成分系の紡糸原液を用いるのが好ましい。中空糸膜の空隙率を６０〜８０％するためには、ポリマー成分であるポリスルホン系高分子＋親水性高分子を合わせた含有率が１０．５〜３７．５質量％である紡糸原液を用いるのが好ましい。

また、エアギャップ内部の絶対湿度は０．０１〜０．３ｋｇ／ｋｇ乾燥空気でコントロールするのが好ましい。エアギャップ内部の湿度をコントロールするためには中空糸膜通過部を外気と遮断するための部材で囲むのが好ましい実施態様である。エアギャップ内部の湿度は、紡糸溶液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固液の温度、組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン／ジメチルアセトアミド／ＲＯ水＝１０〜２５／０．５〜１２．５／５２．５〜８９．５／０〜１０．０からなる紡糸溶液を３０〜６０℃のノズルから吐出し、１００〜１０００ｍｍのエアギャップを通過し、濃度０〜７０質量％、温度５０〜８０℃の外部凝固液を用いることにより上記範囲に設定しやすくなる。また、強制的に加湿または除湿できる工夫を施すことも本発明の実施態様である。このような範囲に調節することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面親水性高分子含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能となり、ひいては中空糸膜の空隙率を所望の範囲に設定することが可能となる。

内部凝固液としては、０〜８０質量％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）水溶液が好ましい。内部凝固液濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は１５質量％以上、さらに好ましくは２５質量％以上、よりさらに好ましくは３０質量％以上である。また、内部凝固液濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすく、分画特性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は７０質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下、よりさらに好ましくは５０質量％以下である。

外部凝固液は０〜５０質量％のＤＭＡｃ水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなりすぎ、中空糸膜の空隙率が大きくなるため、透析使用時エンドトキシンの血液側への逆流入の増大や、バースト圧の低下を起こす可能性がある。したがって、外部凝固液濃度は、より好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３０質量％以下、よりさらに好ましくは２５質量％以下である。また、外部凝固液濃度が低すぎる場合には、紡糸溶液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのため、外部凝固液濃度の下限はより好ましくは３質量％以上、さらに好ましくは５質量％以上である。

本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、ノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．７〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．７未満では、走行する中空糸膜に弛みが生じ生産性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は０．８以上がより好ましく、０．９以上がさらに好ましく、０．９５以上がよりさらに好ましい。１．８を超える場合には中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは１．７以下、さらに好ましくは１．６以下、よりさらに好ましくは１．５以下、特に好ましくは１．４以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。

本発明において、中空糸膜有効長は１５〜３０ｃｍが好ましい。中空糸膜面積が一定の条件でみると、中空糸膜有効長が短い場合には、中空糸膜中空部を流れる処理液の圧力損失および剪断速度は小さくなるため、例えば、血液を処理した場合には、溶血したり、中空糸膜が破れるなどの問題が発生するリスクは低下するが、血液と透析液との間の交換液量が減少するためより大きな分子量物質の除去性が低下することがある。従って、中空糸膜有効長は１７ｃｍ以上がより好ましく、１９ｃｍ以上がさらに好ましく、２１ｃｍ以上がよりさらに好ましい。逆に、中空糸膜有効長が長すぎると、輸送コストや取り扱い性が低下したり、処理液の圧力損失が大きくなるためリークや溶血の問題が発生する可能性がある。したがって、中空糸膜有効長は２８ｃｍ以下がより好ましく、２６ｃｍ以下がさらに好ましい。

上記構成の中空糸膜モジュールを用いて測定した尿素クリアランスは１５０mL／min（1.5m²）以上であることが好ましい。尿素クリアランスが低すぎると、例えば血液浄化に使用した場合、十分な治療効果を得ることができない可能性がある。したがって、尿素クリアランスは１５５mL／min（1.5m²）以上がより好ましく、１６０mL／min（1.5m²）以上がさらに好ましく、１６５mL／min（1.5m²）以上がよりさらに好ましい。尿素クリアランスの上限は、血液流量により決まるものであり、血液流量が２００mL／minの場合、クリアランスの上限は２００mL／minである。

本発明の中空糸膜モジュールは、以上の特性を有するので血液浄化用に用いるのが好ましい。

以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。

１．透水率
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止した。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出したろ液質量を１／１００ｇまで測定する。膜間圧力差（ＴＭＰ）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
とする。ここでＰｉは透析器入り口側圧力、Ｐｏは透析器出口側圧力である。ＴＭＰを４点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）を算出する。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出する。
ＵＦＲ（Ｈ）＝ＵＦＲ（Ｄ）／Ａ
ここでＵＦＲ（Ｈ）は中空糸膜の透水率（ｍＬ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、ＵＦＲ（Ｄ）は透析器の透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、Ａは透析器の膜面積（ｍ²）である。

２．膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸の内径基準として求めた。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎは透析器内の中空糸本数、πは円周率、ｄは中空糸の内径（ｍ）、Ｌは透析器内の中空糸の有効長（ｍ）である。

３．バースト圧
約１００００本の中空糸膜よりなるモジュールの透析液側を水で満たし栓をする。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み１分間に０．５ＭＰａの割合で加圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂（バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とした。

４．偏肉度
中空糸１００本の断面を２００倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定した。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。

５．親水性高分子の溶出量
親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
すなわち、中空糸膜１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出した。得られた抽出液２．５ｍｌに、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍｌ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍｌを加えよく混合し、室温で１０分間放置した後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い求めた検量線にて行った。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、モジュールの透析液側流路に生理食塩水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間通液し、ついで血液側流路に２００ｍＬ／ｍｉｎで通液した。その後血液側から透析液側に２００ｍＬ／ｍｉｎでろ過をかけながら３分間通液した後にフリーズドライをして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。

６、中空糸膜全体でのＰＶＰ含有率の測定方法
サンプルを、真空乾燥器を用いて、８０℃で４８時間乾燥させ、その１０ｍｇをＣＨＮコーダー（ヤナコ分析工業社製、ＭＴ−６型）で分析し、窒素含有率からＰＶＰの含有率を下記式で計算し求めた。
ＰＶＰ含有率（質量％）＝窒素含有率（質量％）×１１１／１４

７、中空糸膜外表面の開孔率
中空糸膜外表面を１０，０００倍の電子顕微鏡で観察し写真（ＳＥＭ写真）を撮影する。その画像を画像解析処理ソフトで処理して中空糸膜外表面の開孔率を求めた。画像解析処理ソフトは、例えばＩｍａｇｅＰｒｏＰｌｕｓ（ＭｅｄｉａＣｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）を使用して測定する。取り込んだ画像を孔部と閉塞部が識別されるように強調・フィルタ操作を実施する。その後、孔部をカウントし、孔内部に下層のポリマー鎖が見て取れる場合には孔を結合して一孔とみなしてカウントする。測定範囲の面積（Ａ）、および測定範囲内の孔の面積の累計（Ｂ）を求めて開孔率（％）＝Ｂ／Ａ×１００で求めた。これを１０視野実施してその平均を求めた。初期操作としてスケール設定を実施するものとし、また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外しないものとする。

８、中空糸膜外表面の開孔部の平均孔面積
前項と同様にカウントし、各孔の面積を求めた。また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外した。これを１０視野実施してすべての孔面積の平均を求めた。

９、空隙率
中空糸膜10000本をポリエチレンフィルムで包み込み、長さ25cmに切断する（以下バンドルと称す）。20℃の水中にバンドルを完全に浸漬し、−700mmHgの減圧下で30分間静置した。都度水を交換しながら、この操作を5回繰り返した。その後、回転中心から12cm離れた場所に回転テーブルの半径軸に沿ってバンドルを設置し、（複数本の場合は同心円状に設置して）、200rpm×15分間脱液を実施した。脱液直後のバンドルから中空糸膜のみを抜き出し、その質量A（g）を測定した。その中空糸膜をフリーズドライし、乾燥中空糸膜の質量B（g）を測定した。得られた測定値を用いて以下の式により中空糸膜の空隙率を算出した。
空隙率(%)＝（（A−B）／（（A−B）+B／δ））×100
ここでδはポリスルホン系高分子の比重である。

１０、中空糸膜の膜厚測定
倍率２００倍の投影機で中空糸膜の断面を投影し、各視野内で最大、最小、中程度の大きさの中空糸膜の内径（Ａ）および外径（Ｂ）を測定し、各中空糸膜の膜厚を次式で求め、
膜厚＝（Ｂ−Ａ）／２
１視野５個の中空糸膜の膜厚の平均を算出した。

１１、緻密層厚みの測定
本発明における中空糸膜の緻密層の厚みは、以下のようにして求めた。
中空糸膜断面を３０００倍の倍率で走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）にて観察を行い、明らかに孔が観察されない部分を緻密層と定義した。

１２、エンドトキシン濃度
エンドトキシン濃度２００ＥＵ／Ｌの透析液をモジュールの透析液入り口より流速５００ｍｌ／ｍｉｎで送液し、中空糸膜の外側から内側へエンドトキシンを含有する透析液をろ過速度１５ｍｌ／ｍｉｎで２時間ろ過を行い、中空糸膜の外側から中空糸膜の内側へろ過された透析液を貯留し、該貯留液のエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度はリムルスＥＳIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用い、取り説の方法（ゲル化転倒法）に従って分析を行った。

１３、血液リークテスト
生食にてプライミングした血液浄化器を用いて、クエン酸を添加して凝固を抑制した３７℃の牛血液を、血液浄化器に２００ｍＬ／ｍｉｎで送液し、２０ｍＬ／ｍｉｎの割合で血液をろ過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。６０分後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに３０本の血液浄化器を用い、血液リークした血液浄化器数を調べる。

１４、中空糸膜の固着性
中空糸約１０，０００本を束ね、３０ｍｍφ〜３５ｍｍφの血液浄化器容器に装填し、２液系ポリウレタン樹脂にて封止して血液浄化器を作成した。各水準５本リークテストを実施し、ウレタン樹脂封止不良となった血液浄化器の本数をカウントした。

１５、中空糸膜の残血性
膜面積１．５ｍ²の血液浄化器の透析液側を生理食塩水で満たし、健康人から採取したヘパリン加血２００ｍｌを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、３７℃で血液流速１００ｍｌ／ｍｉｎ、１時間循環する。循環開始前と循環６０分との血液をサンプリングし、白血球数、血小板数を測定する。測定した値はヘマトクリットの値で補正する。
補正値＝測定値（６０分）×ヘマトクリット（０分）／ヘマトクリット（６０分）
補正値から白血球と血小板の変化率を算出する。
変化率＝補正値（６０分）／循環開始前値×１００
６０分循環終了後、生理食塩水で返血し、残血している糸の本数を数えた。残血している糸の本数が１０本以下を○、１１本以上３０本以下を△、３１本以上を×として評価を実施した。

１６、プライミング性
血液浄化器の透析液側ポートに蓋をした状態で、血液側入口ポートから２００ｍＬ／ｍｉｎで注射用蒸留水を流し、出口ポートに注射用蒸留水が到達した時点から１０秒経過するまでの間に血液浄化器容器を鉗子で５回軽くたたいて脱泡した後、１分間の気泡の通過個数を目視にて確認した。判定は以下の基準で行った。
１０個／分以下：○
１１個／分以上３０個／分未満：△
３０個／分以上：×

１７、尿素クリアランス
膜面積１．５ｍ²の血液浄化器を用い、血液側流量２００ｍｌ／ｍｉｎ、透析液側流量５００ｍｌ／ｍｉｎで日本透析医学会発行のダイアライザー性能評価基準に準じて尿素クリアランスを測定する。

１８、破断強力および降伏強力
破断強力および降伏強力は、糸引っ張り試験機（インストロンエンジニアリングコーポ
レーション社製インストロン（モデルＮｏ．ＴＭ））を用いて測定した。全長１５ｃｍの単糸を水中に沈めた状態のチャック（チャック間１０ｃｍ）に固定し、２０ｍｍ／分の速度でチャックに連結したフルスケール１００ｇのセルを上昇させた。チャート紙から糸が切れた破断伸度と破断強力を読み取り、Ｓ−Ｓカーブとした。図３のように極大点を持たない場合は、初期勾配を延長させた補助線を設ける。二つの補助線が交差した点を降伏点と定義し、その点における強力を降伏強力、伸度を降伏伸度とする。また、図４のように極大点を持つ場合、初期勾配を延長させた補助線と、極大点における傾きゼロの補助線が交わる点を降伏点と定義し、その点における強力を降伏強力、伸度を降伏伸度とする。

１９、クリンプの波長および振幅
クリンプの波長は図５に示す山の頂上から次の山の頂上までの長さを表し、実際の測定では１００ミリの長さに幾つの周期が存在するかをカウントし、その数を１００ミリを除した値で表示した。また、振幅は、山の頂上から谷の底部までの波高を測定し、その１／２の値とした。

（実施例１）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（Ｒ）５２００Ｐ）１７質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（Ｒ）Ｋ−９０）２．８質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７７．２質量％、ＲＯ水３質量％を５０℃で均一に溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−５００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が蒸発して紡糸溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を１５μｍ、１５μｍ、１５μｍの３段の焼結フィルターに順に通した後、８０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍＨｇで３０分間脱気処理した６０質量％ＤＭＡｃ水溶液を用いて吐出、紡糸管により外気と遮断された４５０ｍｍの乾式部を通過後、６０℃の２０質量％ＤＭＡｃ水溶液中で凝固させ、水洗浴を経た中空糸膜を、水洗浴を出た所で４本単位で合糸し、乾燥工程を経ずにローラー間ピッチ１０ｍｍ、ローラー径５ｍｍで糸条の上下蛇行の幅が５ｍｍになるようにセットされた、自由に回転するローラー付きチェーンの間をチェーンの走行とともに糸条を室温にて走行させた。この中空糸膜にクリンプを付与する工程においては、連続的に供給される中空糸膜は、合糸単位で幅方向に分割し走行させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μｍであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、紡糸溶液のドラフト比は１．１、乾式部の絶対湿度は０．１８ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工されたステンレス製のもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたステンレス製のものを使用した。

該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに中空糸束側表面が梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後８０℃の熱水中で３０分間×４回洗浄し、洗浄終了後４０℃の窒素雰囲気中で乾燥処理を行った。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工されたもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は１９８μｍ、膜厚は２７μｍであった。また、内表面側に緻密層を有する非対称構造であり、緻密層厚みは０．９μｍであった。中空糸膜中のＰＶＰの含有率を測定したところ６．７質量％であった。

上記方法で調製した中空糸膜束をポリカーボネート製のモジュール容器に５０容量％の充填率で挿入し、両端部をウレタン樹脂で固定するとともに樹脂端部を切断し中空糸膜中空部を開口させ、流入口を有するキャップを装着して中空糸膜の有効長２５５ｍｍ、膜面積１．５ｍ²の中空糸膜モジュールを作製した。この中空糸膜モジュールに純水を充填し、無酸素環境下でγ線を２５ＫＧｙ照射して滅菌を行った。得られた血液浄化器のプライミング性は良好であった。

γ線照射後の中空糸膜モジュールより中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、ＰＶＰ溶出量は４ｐｐｍであり問題ないレベルであった。

該中空糸膜モジュールに、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０ｍｍＡｑ以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、ろ過速度１０ｍＬ／ｍｉｎ（1ｍ²）で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。

またモジュールより中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。いずれの特性も良好であり血液浄化用モジュールとして実用性の高いものであった。これらの評価結果を表１に示した。

中空糸膜モジュールから取り出した中空糸膜の降伏伸度を測定したところ２．５％であった。また、中空糸膜の外径は２５２μｍであり、ローラー径から計算される中空糸膜のローラーに当たる側と反対側の最外部の延伸は、偏平化を無視すると１０．４％であった。中空糸膜の無緊張状態でのクリンプを測定した結果、振幅が２．２ｍｍ、波長が平均で２５ｍｍのクリンプが固定化されていた。

（比較例１）
実施例１の方法において、紡糸溶液の濾過に用いるフィルターをフィルター精度を３０μｍ１段の焼結フィルターに変更し、かつチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅が平均６０μｍであり、最大６７μｍ、最小５３μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比が１．２６に変更する以外は、実施例１と同様の方法で中空糸膜および中空糸膜モジュールを得た。
得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表１に示す。本比較例で得られた中空糸膜モジュールは、中空糸膜の偏肉度や相分離の均一性が低下するので、バースト圧が低く、牛血液を用いた血液リークテストではモジュール３０本中、５本に血球リークがみられ、本比較例で得られたモジュールは血液浄化用として実用性の低いものであった。

（比較例２）
実施例１の方法において、チューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅が平均８０μｍであり、最大８１μｍ、最小７９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比が１．０３のノズルを用い、ドラフト比を１．３０にし、かつクリンプ付与工程を省略して内径１８０μｍ、膜厚み３０μｍのクリンプが付与されていない中空糸膜を得た。上記方法で調製した中空糸膜のポリカーボネート製の容器にへの充填率を７０容量％に変更する以外は実施例１と同様の方法で中空糸膜モジュールを得た。この中空糸膜モジュールを無酸素環境下でγ線を２５ＫＧｙ照射して滅菌を行った。
本比較例で得られた中空糸膜モジュールはモジュール容器への充填率が高く、中空糸膜を容器に装填する時に中空糸膜に擦れ傷が発生した。そのために、得られた中空糸膜モジュールはバースト圧が低かった。

（比較例３）
比較例１の方法において、クリンプ付与工程を省略して、クリンプが付与されていない中空糸膜を得るように変更する以外は、比較例１と同様にして比較例３の中空糸膜を得た。本比較例で得られた中空糸膜を用いて、実施例１と同様にして中空糸膜モジュールを作製した。本比較例で得られた中空糸膜モジュールは、比較例１で得られた中空糸膜モジュールの課題に加えて、充填率が低い上にクリンプが付与されていないために、透析液の偏流が起こり、尿素クリアランスの性能が劣っていた。また、モジュール間の性能バラツキも大きいものであった。

（実施例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（Ｒ）４８００Ｐ）１８質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（Ｒ）Ｋ−９０）３．５質量％、ＤＭＡｃ７３．５質量％、水５質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−７００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍＨｇで２時間脱気処理した５０質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３００ｍｍのエアギャップ部を通過後、６０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均４５μｍであり、最大４５．５μｍ、最小４４．５μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０２、ドラフト比は１．０６、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した。実施例１と同様の方法でクリンプ付与を実施し、湿潤状態のまま綛に巻き上げた。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。

該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに実施例１と同様の梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、３０℃の４０ｖｏｌ％イソプロパノール水溶液で３０分×２回浸漬洗浄した後、水に置換し、６０℃の窒素気流中で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は２９μｍであった。また、内表面側に緻密層を有する非対称構造であり、緻密層厚みは０．７μｍであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、７．３質量％であった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、実施例１と同様にして中空糸膜モジュールを組み立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。中空糸膜モジュールより中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、ＰＶＰ溶出量は６ｐｐｍと良好であった。また中空糸膜モジュールより中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。

（実施例３）
ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−３５００）１８質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（R）Ｋ−６０）９質量％、ＤＭＡｃ６８質量％、水５質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−３００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２種のフィルターに通した後、４０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した３５質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μｍであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．０１、乾式部の絶対湿度は０．０６ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した。実施例１と同様の方法でクリンプ付与を実施し、湿潤状態のまま綛に巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、４５℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は１９７μｍ、膜厚は４１μｍであった。また、内表面側に緻密層を有する非対称構造であり、緻密層厚みは１．２μｍであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ９．８質量％であった。

得られた中空糸膜よりモジュールを作製し、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、実施例１と同様にして中空糸膜モジュールを組み立てた。該中空糸膜モジュール内に純水を充填し２５ｋＧｙの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の中空糸膜モジュールより中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、ＰＶＰ溶出量は７ｐｐｍであり問題ないレベルであった。該中空糸膜モジュールに、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０ｍｍＡｑ以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、中空糸膜モジュールより中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、ろ過速度１０ｍＬ／ｍｉｎ（1ｍ²）で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。

（実施例４）
ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−１７００）１７質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（R）Ｋ−６０）５質量％、ＤＭＡｃ７３質量％、水５質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−４００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し３０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、４０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された３５質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μｍであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．０１、乾式部の絶対湿度は０．０７ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、実施例１と同様の方法でクリンプ付与を行い、湿潤状態のまま綛に巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに梨地加工をしたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、４５℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は４４ｍであった。また、内表面側に緻密層を有する非対称構造であり、緻密層厚みは１．４μｍであった。中空糸膜中のＰＶＰ含有率は５．２質量％であった。

得られた中空糸膜を用いて実施例１と同様にして中空糸膜モジュールを組立て、リークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。中空糸膜モジュールより中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、ＰＶＰ溶出量７ｐｐｍであり問題ないレベルであった。該中空糸膜モジュールに、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０ｍｍＡｑ以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、中空糸膜モジュールより中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、ろ過速度１０ｍＬ／ｍｉｎ（1ｍ²）で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸膜外側から中空糸膜内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。

（比較例４）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（R）５２００Ｐ）１６質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（R）Ｋ−９０）６質量％、ＤＭＡｃ７５質量％、水３質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−５００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。この製膜溶液を３０μｍのフィルターに通した後、６０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍＨｇで２時間脱気処理した３０質量％ＤＭＡｃ水溶液を用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍの乾式部を通過後、濃度１０質量％、６０℃のＤＭＡｃ水溶液中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均１００μｍであり、最大１１０μｍ、最小９０μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．２２、ドラフト比は２．４１、乾式部の絶対湿度は０．１１ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。得られた中空糸膜は４０℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、実施例１と同様にしてクリンプ付与を行い湿潤状態のまま巻き上げ空気中で５０℃で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は１９８μｍ、膜厚は２７μｍであった。また、内表面側に緻密層を有する非対称構造であり、緻密層厚みは０．９μｍであった。中空糸膜中のＰＶＰ含有率は８．２質量％であった。

このようにして得られた中空糸膜を用いて、中空糸膜モジュールを組み立てた。該中空糸膜モジュールに純水を充填した状態で２５ｋＧｙの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、ＰＶＰ溶出量は１２ｐｐｍであった。中空糸膜の洗浄不良が考えられた。該血液浄化器に、０．１ＭＰａの圧力で加圧空気を充填し、１０秒間の圧力降下が３０ｍｍＡｑ以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール３０本中、７本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることより、ピンホールの発生及び／または破れが発生したものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンが検出された。外表面ＰＶＰ量が多く、開孔率も大きいためエンドトキシンが透過し易くなったものと推測する。その他の分析結果を表１に示した。

（比較例５）
比較例１の方法において、５０ｖｏｌ％イソプロパノール水溶液での洗浄回数を６回に変更する以外は、比較例１と同様にして比較例６の中空糸膜および中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表１に示す。

本比較例で得られた中空糸膜モジュールは、比較例１で得られた中空糸膜モジュールの課題に加えて、洗浄の強化により、外表面のポリビニルピロリドンの含有率が低下し疎水性が強くなっているのでプライミング性が悪化する。

（比較例６）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル（R）4800P）30質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（R）Ｋ−９０）3質量％、トリエチレングリコール（三井化学社製）13.4質量％、及びN−メチル２−ピロリドン（三菱化学社製）53.6質量％を混合、攪拌して均一透明な製膜溶液を調製した。ついで真空ポンプを用いて系内を−５００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。この製膜溶液を３０μｍのフィルターに通した後、１２０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として流動パラフィンを用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された７０ｍｍの乾式部を通過後、Ｎ−メチル−２−ピロリドン／トリエチレングリコール／水＝１６／４／８０からなる水溶液中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均１００μｍであり、最大１１０μｍ、最小９０μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．２２、ドラフト比は２．６であった。得られた中空糸膜は４０℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、50℃、45質量％のグリセリン水溶液中を通過させた後、実施例１と同様にしてクリンプ付与を行い、100℃の熱風乾燥工程を通過させ、巻き取った。得られた中空糸膜の内径は１９８μｍ、膜厚は２１．５μｍであった。また、中空糸膜全体が緻密な構造を有する対称構造であり、明確に緻密層厚みを判定することはできなかった。中空糸膜中のＰＶＰ含有率は７．４質量％であった。

（比較例７）
比較例１の方法で、中空糸膜の洗浄を行わないよう変更する以外は、比較例１と同様にして比較例７の中空糸膜を得た。得られた中空糸膜は、乾燥後の中空糸膜束には固着が観察され、中空糸膜モジュールを組立てる際、端部接着樹脂が中空糸膜間にうまく入らず中空糸膜モジュールを組み立てることが出来なかった。

（比較例８）
中空糸膜の乾燥方法をインライン乾燥方式に変更し、紡糸、凝固および水洗工程を経て得られた中空糸膜を合糸することなく連続的に乾燥工程に供給して得られた乾燥中空糸膜を引き続きクリンプ付与工程に連続的に供給し、該クリンプ付与工程において分繊板で中空糸膜を４本づつになるように分繊してクリンプ付与を実施するように変更する以外は、比較例２と同様の方法で比較例８の中空糸膜および中空糸膜モジュールを得た。本比較例で得られた中空糸膜は、比較例２に比してクリンプ工程での中空糸膜の傷発生が増大した。そのためにバースト圧がさらに悪化し、０．２ＭＰａとなった。

本発明の中空糸膜モジュールは、高透水性能を有し、さらに小分子量物質の透過性能に優れた、小型で、かつ耐圧耐久性の信頼性が高いので、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器として好適である。従って、産業の発展に寄与することが大である。

本発明の装置の、クリンプ付与のための主要部分を示す図である。図１の拡大図である。極大点を持たない場合の降伏点の求め方を示す図である。極大点を持つ場合の降伏点の求め方を示す図である。本発明におけるクリンプの波長と振幅の模式図である。

Claims

ポリスルホン系高分子およびポリビニルピロリドンからなり、内径が１９０〜２５０μｍ、膜厚みが１０〜６０μｍおよび偏肉度が０．６以上、空隙率が６０〜８０％であり、波長１０ｍｍ以上、振幅０．２ｍｍ以上のクリンプが付与されている内表面側に緻密層を有する非対称構造の中空糸膜を内挿した中空糸膜モジュールであって、バースト圧が０．５〜１．５ＭＰａ、透水率が１５０〜１０００ｍｌ／ｍ^２／ｈｒ／ｍｍＨｇであることを特徴とする中空糸膜モジュール。
中空糸膜の充填率が４０〜６０容量％であることを特徴とする請求項１に記載の中空糸膜モジュール。
中空糸膜の有効長が１５〜３０ｃｍであることを特徴とする請求項１または２に記載の中空糸膜モジュール。
前記中空糸膜が紡糸、凝固および水洗工程までは単糸で走行させ、水洗工程の後半から水洗工程後に３〜１０本の単糸を合糸しクリンプ工程に連続的に供給することによりクリンプが付与されてなることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
前記中空糸膜が連続的に供給される複数本の中空糸膜列を、一定間隔をおいて走行する糸ガイドの間を蛇行させてクリンプが付与されてなることを特徴とする請求項１〜４いずれかに記載の中空糸膜モジュール。
前記中空糸膜の破断強力が５０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以下、降伏強力が３０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
前記中空糸膜の外表面の開孔率が８〜２５％であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
前記中空糸膜の外表面における平均孔面積が０．３〜１．０μｍ^２であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
中空糸膜の緻密層の厚みが０．１〜３μｍであることを特徴とする請求項１〜８いずれかに記載の中空糸膜モジュール。
前記中空糸膜のポリビニルピロリドンの含有率が１〜２０質量％であることを特徴とする請求項１〜９いずれかに記載の中空糸膜モジュール。
血液浄化に用いることを特徴とする請求項１〜１０いずれかに記載の中空糸膜モジュール。