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JP4582722B2 - 記憶機能を向上させるテトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

記憶機能を向上させるテトラヒドロイソキノリン誘導体 Download PDF

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JP4582722B2
JP4582722B2 JP2008558974A JP2008558974A JP4582722B2 JP 4582722 B2 JP4582722 B2 JP 4582722B2 JP 2008558974 A JP2008558974 A JP 2008558974A JP 2008558974 A JP2008558974 A JP 2008558974A JP 4582722 B2 JP4582722 B2 JP 4582722B2
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Description

本発明は、短期、中期、及び／又は長期記憶の機能及びパフォーマンスを予防的又は治癒的に向上させて、基礎レベルを向上させ、欠損を予防し、又は学習能力及び記憶欠損を回復させる方法を提供する。
本発明は、短期、中期、及び長期記憶の機能及びパフォーマンスを予防的又は治癒的に向上させて、基礎学習及び記憶機能を向上させ、欠損を遅延させ及び予防し、又は学習能力及び記憶欠損を回復させる方法も提供する。
詳細には、本発明は、短期、中期、及び／又は長期記憶の機能及びパフォーマンスを予防的又は治癒的に向上させて、基礎レベルを向上させ、欠損を予防し、又は学習能力及び記憶欠損を回復させるための、公知の一般式Iのテトラヒドロイソキノリン誘導体を提供する。加えて、本発明は、短期、中期、及び長期記憶の機能及びパフォーマンスを予防的又は治癒的に向上させて、基礎学習及び記憶機能を向上させ、欠損を遅延させ及び予防し、又は学習能力及び記憶欠損を回復させるための、公知の一般式Iのテトラヒドロイソキノリン誘導体を提供する。
オレキシン受容体拮抗薬(本明細書にて集合的に"OXRA化合物"と称する)は、注意力を減退させ、睡眠を促進する新規な種類の神経系又は向精神薬物である。それらの動物及びヒトでの作用モードは、脳内のオレキシン受容体の遮断と、睡眠及び覚醒系の調節とを含む。OXRAは、現在、睡眠疾患及び不眠症の治療に使用するために開発されている。
ヒトの記憶は、最も通常には、更にエピソード記憶及び意味記憶に再分類される陳述形態と；手続き技能記憶を含む多数の異なる種類に再分類される非陳述形態とに分類される、一連の複雑かつ相互に関連する追想形態である。陳述想起は、例えば意識的回想が可能な事実及び出来事に関し、非陳述想起は、例えば技能及び操作の手続き記憶である。新たに獲得した経験は、最初は、様々な形態の妨害を受け易い。しかしながら、時間と共に、新しい経験は、混乱に対して耐性となる。この観察は、不安定な、作業、短期記憶が、より安定な長期記憶に固定化されることを示すと解釈されている。記憶の最初の符号化後、数個の確保段階：固定、記憶表象の統合、表象の移行、又は記憶の消去が提案されている。後の想起後、記憶表象は再度不安定となり、再固定の期間が必要であると信じられている。行動的研究によって、ヒトの心は、キーとなる所定の時間間隔にて、記憶を固定化することが見出された。記憶固定の最初の段階は、私達が新しい知識又は学習経験に晒された後の最初の数分間に起こる。次の段階は、より長い期間、例えば睡眠中に起こる。学習経験が私達にとって現在進行中の意味を有する場合、次の約一週間は、更なる記憶固定期間として働く。実際に、記憶は、この段階にて短期貯蔵から長期貯蔵へ移動し、又は短期貯蔵から中期貯蔵、及び中期貯蔵から長期貯蔵へ移動する。
例えば精神遅滞、アルツハイマー病又は鬱病等の様々な神経及び精神疾患において、記憶固定、即ち長期記憶が基本的に冒されていると信じられている。事実、長期記憶の損失又は損傷は、これらの疾病の有意な特徴であり、長期記憶の損失を予防する効果的な療法は、現在でも全く出現していない。短期、即ち"作業"記憶は、一般にそれらの患者において有意に損傷されていない。
先行技術において、オレキシン受容体拮抗薬が記憶容量を改善し得ることが推測されている(非特許文献１及び２）。その時点では、記憶容量を改善する活性を示し得る化合物の構造クラスに関する情報と、記憶過程のどの段階及び種類が関与し得るかの情報は、全く提供されなかった。
本発明は、一般式Iのオレキシン受容体拮抗薬が、これらの記憶形態及び段階の全部又はいずれかに有益な影響を及ぼし得るという発見に関する。
これらの化合物は、短期、中期及び／又は長期記憶の機能及びパフォーマンスの向上及び／又は回復に有用である可能性がある。特に、これらの化合物は、長期記憶の機能及びパフォーマンスの向上及び／又は回復、例えば長期記憶の改善に有用である可能性がある。
本発明の目的は、長期記憶の機能及びパフォーマンスを予防的又は治癒的に向上させて、基礎レベルを向上させ、欠損を予防し、又は学習能力及び記憶欠損を回復させる方法及び組成物を提供することである。本発明の別の目的は、長期記憶の機能及びパフォーマンスを予防的又は治癒的に向上させて、基礎学習及び記憶機能を向上させ、欠損を遅延させ及び予防し、又は学習能力及び記憶欠損を回復させる方法及び組成物を提供することである。
本発明は、記憶の向上に十分な量の一般式(I)のオレキシン受容体拮抗薬、又はその薬学的に許容される誘導体、塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは代謝誘導体の製剤を投与することを含む、一般的な記憶を向上させる方法に関する。
本発明は、一般式(I)のオレキシン受容体拮抗薬が、これらの記憶形態及び段階の全部又はいずれかに影響を与え得るという発見に関する。詳細には、これらの化合物は、長期記憶の機能及びパフォーマンスの向上及び／又は回復、例えば長期記憶の改善に有用である可能性がある。
一般式(I)のテトラヒドロイソキノリン誘導体の合成は、特許文献１、２、３に記載されている。
Actelionによる発表 January 11, 2006に発行された記事 Actelionによる発表 February 2006に発行された記事 WO 01/68609 WO 2004/085403 WO 2005/118548
本発明は、短期、中期及び／又は長期記憶の全段階及び／又は全種類を、向上させ、維持し及び／又は回復させる医薬の製造のための、一般式(I)の化合物の使用に関する。
Figure 0004582722
（式中、
R1、R2、R3、R4は、独立してシアノ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C1-4)アルコキシ、(C2-4)アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-6)シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-(C1-4)アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(C1-4)アルコキシ、R8CO-、NR9R10CO-、NR9R10COO-、R9R10N-、R8OOC-、R8SO2NH-若しくはR11CO-NH-を表し、又はR1とR2若しくはR2とR3若しくはR3とR4が一緒になって、それらが結合するフェニル環と共に、1個又は2個の酸素原子を含む5、6又は7員環を形成してもよく；
R5は、水素、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、アリール-(C2-4)アルケニル、アリール-オキシ-(C1-4)アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)アルキル又はヘテロアリール-オキシ-(C1-4)アルキルを表し；
R6は、水素、アリール又はヘテロアリールを表し；
R7は、水素、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルキル、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、若しくはヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し；又はR7は、非置換か、若しくは飽和環において(C1-4)アルキル、ヒドロキシ若しくはフェニルで置換され、若しくは芳香環において(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ若しくはハロゲンから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されてもよいインダニル-、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニル、若しくは6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル基を表し；
R8は、(C1-4)アルキル、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し；
R9及びR10は、独立して水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し、又はR9とR10が、それらが結合する窒素原子と共に、例えばピロリジン若しくはピペリジン環のような5員若しくは6員の飽和環を形成してもよく；
R11は、(C1-4)アルキル、アリール、(C3-6)シクロアルキル、ヘテロアリール、R9R10N-又はR8O-を表す。）。
本発明の更なる実施態様は、
R1及びR4が、水素を表し；
R2及びR3が、独立して水素、ヒドロキシ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(C3-6)シクロアルキルオキシ、アリール-(C1-4)アルコキシ、ヘテロアリールオキシ又はNR9R10COO-を表し；
R5が、アリール-(C1-4)アルキル又はヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し；
R6が、水素、アリール又はヘテロアリールを表し；
R7が、水素、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルキル、アリール-(C1-4)アルキル若しくはヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し；又はR7が、非置換か、若しくは飽和環において(C1-4)アルキル、ヒドロキシ若しくはフェニルで置換され、若しくは芳香環において(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ若しくはハロゲンから独立して選択される１個、2個、若しくは3個の置換基で置換されてもよいインダニル-、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニル、若しくは6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル-基を表し；
R9及びR10が、独立して水素若しくは(C1-4)アルキル表し、又はR9とR10が、それらが結合する窒素原子と共に、5員若しくは6員の飽和環を形成してもよい、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用である。
本発明の更なる実施態様は、
R1及びR4が、水素を表し；
R2及びR3が、独立して水素、(C1-4)アルコキシ又は(C3-6)シクロアルキルオキシを表し；
R5が、アリール-(C1-4)アルキル又はヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し；
R6が、アリール又はヘテロアリールを表し；
R7が、水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又は(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルキルを表す、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用である。
本発明の更なる実施態様は、
R1及びR4が、水素を表し；
R2及びR3が、独立して(C1-4)アルコキシを表し；
R5が、アリール-(C1-4)アルキル又はヘテロアリール-(C1-4)アルキルを表し；
R6が、フェニル基を表し；
R7が、水素又は(C1-4)アルキルを表す、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用である。
本発明の更なる実施態様は、
R1及びR4が、水素を表し；
R2及びR3が、メトキシを表し；
R5が、メチル、トリフルオロメチル又はハロゲンから独立して選択される1個又は2個の置換基で置換された2-フェニル-エチル-又は2-ピリジル-エチル基を表し；
R6が、フェニル基を表し；
R7が、水素又は(C1-4)アルキルを表す、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用である。
上記した一般式(I)の化合物は、長期記憶の機能及びパフォーマンスを向上及び／又は回復させる医薬の製造にも有用である。
本記載において、用語(C1-4)アルキルは、単独で又は組み合わせで、非置換か、又はシアノ、(C1-4)アルコキシカルボニル基若しくは1個、2個若しくは3個のフッ素原子で置換されてもよい、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖(C1-4)アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シアノメチル及び2-シアノエチルである。好ましい(C1-4)アルキル基は、メチル、n-ブチル及びsec-ブチルである。特に好ましい(C1-4)アルキル基は、メチルである。
用語(C2-4)アルケニルは、単独で又は組み合わせで、2〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル基、好ましくはアリル及びビニルを意味する。
用語(C1-4)アルコキシは、単独で又は組み合わせで、式(C1-4)アルキル-O-基を意味し、ここで用語(C1-4)アルキルは、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ等の、以前提供した意味を有する。(C1-4)アルキル基は、非置換か、又は(C3-6)シクロアルキル基、(C1-4)アルコキシカルボニル基若しくは1個、2個若しくは3個のフッ素原子で置換されてもよい。置換(C1-4)アルコキシ基の例は、シクロプロピルメトキシ、2-フルオロ-エトキシ、2,2-ジフルオロ-エトキシ及び3-フルオロ-プロポキシである。好ましい置換又は非置換(C1-4)アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、2-フルオロ-エトキシ、2,2-ジフルオロ-エトキシ及び3-フルオロ-プロポキシである。メトキシが特に好ましい。
置換基R1に関して、用語“(C1-4)アルコキシ”は、好ましくはメトキシ及びn-プロポキシを意味する。
置換基R2に関して、用語“(C1-4)アルコキシ”は、好ましくはメトキシを意味する。
置換基R3に関して、用語“(C1-4)アルコキシ”は、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、2-フルオロ-エトキシ、2,2-ジフルオロ-エトキシ及び3-フルオロ-プロポキシを意味する。メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及び2,2-ジフルオロ-エトキシが、より好ましい。
置換基R4に関して、用語“(C1-4)アルコキシ”は、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、2-フルオロ-エトキシ及び2,2-ジフルオロ-エトキシを意味する。
用語(C1-4)アルコキシカルボニルは、単独で又は組み合わせで、(C1-4)アルコキシ-(CO)-基を意味し、ここで用語(C1-4)アルコキシは、以前提供した意味を有する。例は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
用語(C2-4)アルケニルオキシは、単独で又は組み合わせで、例えばビニルオキシ及びアリルオキシ等の、式(C2-4)アルケニル-O-基を意味し、ここで用語(C2-4)アルケニルは、以前提供した意味を有する。
用語(C3-6)シクロアルキルは、単独で又は組み合わせで、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル環を意味する。(C3-6)シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルである。(C3-6)シクロアルキル基は、非置換か、又は1個若しくは2個のメチル基で置換されてもよい。例は、メチル-シクロプロピル、ジメチル-シクロプロピル、メチル-シクロブチル、メチル-シクロペンチル、メチル-シクロヘキシル又はジメチル-シクロヘキシルである。
用語(C3-6)シクロアルキルオキシは、単独で又は組み合わせで、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ等の、式(C3-6)シクロアルキル-O-基を意味し、ここで用語(C3-6)シクロアルキルは、以前提供した意味を有する。シクロプロピルオキシ及びシクロヘキシルオキシが好ましい。
用語(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルキルは、単独で又は組み合わせで、1個の水素原子が、以前定義した(C3-6)シクロアルキル基で代替されている、以前定義した(C1-4)アルキル基を意味する。(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルキル基の例は、シクロプロピル-メチル及びシクロヘキシル-メチルである。
用語(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルコキシは、単独で又は組み合わせで、1個の水素原子が、以前定義した(C3-6)シクロアルキル基で代替されている、以前定義した(C1-4)アルキコキシ基を意味する。(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルコキシ基の例は、シクロプロピル-メトキシ及びシクロヘキシル-メトキシである。シクロプロピル-メトキシが好ましい。
用語アリールは、単独で又は組み合わせで、各々がシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C1-4)アルコキシ、(C2-4)アルケニルオキシ、(C3-6)シクロアルキル-(C1-4)アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、NR9R10COO-及びR9R10N-から独立して選択される、1個、2個又は3個の置換基を場合により保持するフェニル又はナフチル基を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ及びトリフルオロメチルである。加えて、アリール環は、フェニルに等しい場合、ベンゾ[1,3]ジオキソール基の一部であり得る。アリール基の例は、2-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、2-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、2-メチル-フェニル、3-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、2-メトキシ-フェニル、3-メトキシ-フェニル及び4-メトキシ-フェニルである。好ましいアリール基は、フェニルである。
用語アリールオキシは、単独で又は組み合わせで、式アリール-O-基を意味し、ここで用語アリールは、以前提供した意味を有する。アリールオキシ基の例は、フェノキシ、3-トリフルオロメチル-フェノキシ及び4-トリフルオロメチル-フェノキシである。フェノキシが好ましい。
用語アリール-オキシ-(C1-4)アルキルは、単独で又は組み合わせで、アリール-O-の酸素原子に結合した式(C1-4)アルキル基を意味する。用語アリール及び(C1-4)アルキルは、以前提供した意味を有する。アリール-オキシ-(C1-4)アルキル基の例は、フェノキシ-メチル、3-トリフルオロメチル-フェノキシ-メチル及び4-トリフルオロメチル-フェノキシ-メチルである。フェノキシ-メチルが好ましい。
用語アリール-(C1-4)アルキルは、単独で又は組み合わせで、1個の水素原子が以前定義したアリール基で代替されている、以前定義した(C1-4)アルキル基を意味する。アリール-(C1-4)アルキル基の例は、ベンジル、ナフタ-1-イルメチル、ナフタ-2-イルメチル、2-(ナフタ-1-イル)-エチル及び2-フェニル-エチルであり、これらの基は、非置換か、又はアリール基において、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、3-フルオロ-プロポキシ、イソプロポキシ、イソ-ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、tert.-ブチル、フッ素、塩素、臭素、ジメチルアミノ及びヒドロキシから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されてもよい。
置換基R5に関して、用語“アリール-(C1-4)アルキル”は、好ましくは3,4-ジメトキシ-ベンジル、3-エトキシ-4-メトキシ-ベンジル、4-シクロプロピルメトキシ-3-メトキシ-ベンジル、3-メトキシ-4-(2-メチル-プロポキシ)-ベンジル、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル、3,4-ジメチル-ベンジル、3,4-ジエチル-ベンジル、3,4-ジクロロ-ベンジル、2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル、2-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-エチル、2-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル、2-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-エチル、2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-エチル、2-(3-メチル-フェニル)-エチル、2-(4-メチル-フェニル)-エチル、2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル、2-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル、2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル、2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル、2-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-エチル、2-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル、2-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル、2-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル、2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル、2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル、2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル、2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル及び2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルを意味する。3,4-ジメトキシ-ベンジル、3,4-ジメチル-ベンジル、3,4-ジエチル-ベンジル、2-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-エチル、2-(4-メチル-フェニル)-エチル、2-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル、2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル、2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル、2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル及び2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルがより好ましい。2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルが特に好ましい。
置換基R7に関して、用語“アリール-(C1-4)アルキル”は、好ましくはベンジル、ナフタ-1-イル-メチル、2-メチルベンジル、2-メトキシベンジル、2-エトキシベンジル及びベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-メチルを意味する。ベンジル、ナフタ-1-イル-メチル及びベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-メチルがより好ましい。
用語アリール-(C1-4)アルコキシは、単独で又は組み合わせで、1個の水素原子が、以前定義したアリール基で代替されている、以前定義した(C1-4)アルコキシ基を意味する。アリール-(C1-4)アルコキシ基の例は、ベンジルオキシ、ナフタ-1-イル-メトキシ及びナフタ-2-イル-メトキシである。ベンジルオキシが好ましい。
用語アリール-(C2-4)アルケニルは、単独で又は組み合わせで、1個の水素原子が、以前定義したアリール基で代替されている、以前定義した(C2-4)アルケニル基を意味する。アリール-(C2-4)アルケニル基の例は、2-フェニル-エテニル及び2-ナフチル-エテニルであり、これらの基は、非置換か、又はアリール基において、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されてもよい。2-フェニル-エテニル基が好ましく、該基は、非置換か、又はアリール基において、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フッ素及び塩素から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されてもよい。2-(2,3-ジフルオロフェニル)-エテニル及び2-(2,5-ジフルオロフェニル)-エテニルが、より好ましい。
用語ヘテロアリールは、単独で又は組み合わせで、酸素、窒素及び硫黄から選択される、同一か又は異なり得る1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員の単環式又は二環式芳香環を意味する。ヘテロアリール基は、非置換か、又はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C1-4)アルコキシ、(C2-4)アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、若しくはアミノから独立して選択される3個迄の置換基で置換されてもよい。そのようなヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、イソベンゾフラニルである。好ましいヘテロアリール基は、非置換か、又はメチル、エチル若しくはメトキシで置換されてもよいピリジルである。
用語ヘテロアリールオキシは、単独で又は組み合わせで、式ヘテロアリール-O-基を意味し、ここで用語ヘテロアリールは、以前提供した意味を有する。ヘテロアリールオキシ基の例は、ピリジン-2-イルオキシ、ピリミジン-2-イルオキシ、ピラジン-2-イルオキシ及びチアゾール-2-イルオキシであり、これらの基は、非置換か、又は(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されてもよい。5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ、ピリミジン-2-イルオキシ、5-メチル-ピリミジン-2-イルオキシ、4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルオキシ、5-メトキシ-ピリミジン-2-イルオキシ、5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ、4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルオキシ、ピラジン-2-イルオキシ及びチアゾール-2-イルオキシが好ましい。
用語ヘテロアリール-オキシ-(C1-4)アルキルは、単独で又は組み合わせで、ヘテロアリール-O-の酸素原子に結合した式(C1-4)アルキル基を意味する。用語ヘテロアリール及び(C1-4)アルキルは、以前提供した意味を有する。ヘテロアリール-オキシ-(C1-4)アルキル基の例は、(ピリジン-2-イルオキシ)-メチル及び(ピリジン-3-イルオキシ)-メチルであり、これらの基は、非置換か、又は(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよい。(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-メチルが好ましい。
用語ヘテロアリール-(C1-4)アルキルは、単独で又は組み合わせで、1個の水素原子が、以前定義したヘテロアリール基で代替されている、以前定義した(C1-4)アルキル基を意味する。ヘテロアリール-(C1-4)アルキル基の例は、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、フラン-2-イルメチル、ベンゾイミダゾール-2-イルメチル、2-(ピリジン-2-イル)-エチル、2-(ピリジン-3-イル)-エチル及び2-(フラン-3-イル)-エチルであり、これらの基は、非置換か、又は(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されてもよい。
置換基R5に関して、用語“ヘテロアリール-(C1-4)アルキル”は、好ましくは、メチル、メトキシ、塩素及びトリフルオロメチルで置換された2-(ピリジン-3-イル)-エチルを意味する。2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-エチルが特に好ましい。
置換基R7に関して、用語“ヘテロアリール-(C1-4)アルキル”は、好ましくはピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、フラン-2-イルメチル及びベンゾイミダゾール-2-イルメチルを意味する。ピリジン-2-イルメチルが特に好ましい。
用語ヘテロアリール-(C1-4)アルコキシは、単独で又は組み合わせで、例えばピリジル-メトキシのような、1個の水素原子が、以前定義したヘテロアリール基で代替されている、以前定義した(C1-4)アルコキシ基を意味する。
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
用語“インダニル”は、非置換か、又は飽和環において(C1-4)アルキル、ヒドロキシ若しくはフェニルで置換され、又は芳香環において(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ若しくはハロゲンから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されてもよいインダニル基を意味する。インダニル基の例は、インダン-1-イル、インダン-2-イル、2-ヒドロキシ-インダン-1-イル、2-メチル-インダン-1-イル、3-メチル-インダン-1-イル、3-フェニル-インダン-1-イル、4-メチル-インダン-1-イル、4-メトキシ-インダン-1-イル、5-メトキシ-インダン-1-イル、5,6-ジメトキシ-インダン-1-イル、5-フルオロ-インダン-1-イル、5-ブロモ-インダン-1-イル、6-メチル-インダン-1-イル及び6-メトキシ-インダン-1-イルである。インダン-1-イル、4-メチル-インダン-1-イル、4-メトキシ-インダン-1-イル、5-メトキシ-インダン-1-イル、6-メチル-インダン-1-イル及び6-メトキシ-インダン-1-イルが好ましい。インダン-1-イルが特に好ましい。
用語“1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニル”は、非置換か、又は飽和環において(C1-4)アルキル、ヒドロキシ若しくはフェニルで置換され、又は芳香環において(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ若しくはハロゲンから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されてもよい1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニル基を意味する。1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニル基の例は、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル及び5,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルである。1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル及び2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルが好ましい。
用語“6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル”は、非置換か、又は飽和環において(C1-4)アルキル、ヒドロキシ若しくはフェニルで置換され、又は芳香環において(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ若しくはハロゲンから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されてもよい6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル基を意味する。6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニル基の好ましい例は、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-1-イルである。
用語カルボキシは、単独で又は組み合わせで、-COOH基を意味する。
用語“R8CO-”は、例えばCH3(CO)-を意味する。
用語“NR9R10CO-”は、例えばNH2CO-を意味する。
用語“NR9R10COO-”は、例えばNH2COO-、NH(CH3)COO-及びN(CH3)2COO-を意味する。
用語“R9R10N-”は、例えばNH2-を意味する。
用語“R8OOC-”は、例えばCH3OOCを意味する。
用語“R8SO2NH-”は、例えばCH3SO2NH-を意味する。
用語“R11-CO-NH-”は、例えばCH3CONH-を意味する。
用語“R8O-”は、例えばCH3O-を意味する。
本発明の更なる実施態様は、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用に関し、ここで化合物は：
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-5,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-(シクロプロピル-メトキシ)-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-(2-フルオロ-エトキシ)-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-エトキシ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-プロポキシ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-アリルオキシ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-8-イソプロポキシ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド；及び
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-5-プロポキシ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミドから選択される。
本発明の更なる実施態様は、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用に関し、ここで化合物は：
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ナフタレン-1-イルメチル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(2-メトキシ-ベンジル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(4-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(3,6)-ジフルオロ-ベンジル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(2-メチル-ベンジル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(3-メチル-ベンジル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(ピラジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(チアゾール-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(5-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(4-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-{1-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-ベンジル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-フルオロ-プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(2-フルオロ-エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(ブタ-2-オキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(シクロプロピル-メトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-エトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-プロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-アリルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(1-メチル-プロパ-2-オキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[(1S)-1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-エトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-プロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-アリルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
N-ベンジル-2-[1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド；
N-ベンジル-2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イル-メチル)-アセトアミド；及び
2-[1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-アセトアミドから選択される。
本発明の更なる実施態様は、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用に関し、ここで化合物は：
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ナフタレン-1-イルメチル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(ピラジン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(チアゾール-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(5-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(4-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メトキシ-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(6-メチル-インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-{1-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-ベンジル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-フルオロ-プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(2-フルオロ-エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(ブタ-2-オキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(シクロプロピル-メトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-エトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-プロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-アリルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(インダン-1-イル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(1-メチル-プロパ-2-オキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6-メトキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[(1S)-1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-エトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-プロポキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-アリルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-ベンジル-アセトアミド；
N-ベンジル-2-[1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジメチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-[(1S)-インダン-1-イル]-アセトアミド；
N-ベンジル-2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-2-イル-メチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-アセトアミド；
2-[1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-アセトアミド；及び
2-[1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-アセトアミド；から選択される。
本発明の更なる実施態様は、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用に関し、ここで化合物は：
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
(2R)-2-{(1S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
(2R)-2-{(1S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-[2-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-[(S)-6,7-ジメトキシ-1-(2-o-トリル-エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-[(S)-6,7-ジメトキシ-1-(2-m-トリル-エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-[(S)-6,7-ジメトキシ-1-(2-p-トリル-エチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-ブロモ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミド；及び
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-フェニル-アセトアミドから選択される。
本発明の更なる実施態様は、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用に関し、ここで化合物は：
2-{6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド、及び
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミドから選択される。
本発明の更なる実施態様は、上記に定義した一般式(I)の化合物の使用に関し、ここで化合物は：
(R)-2-{(S)-6,7-ジメトキシ-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド塩酸塩である。
本発明は、短期、中期、及び／又は長期記憶の機能及びパフォーマンスを向上及び／又は回復させる医薬の製造のための、上記した一般式(I)の化合物及び光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、ジアステレオ異性体ラセミ体の混合物、又はメソ体、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒複合体及び形態学的な形状の使用も含む。加えて、上記した化合物はまた、短期、中期、及び／又は長期記憶の機能及びパフォーマンスを向上及び／又は回復させる医薬の製造にも有用である。本発明は、一般式(I)の化合物の生理学的に有用な又は薬学的に許容される塩を包含する。これは、例えば塩酸、硫酸若しくはリン酸等の生理学的に適合し得る鉱酸；又は例えばギ酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはサリチル酸及び同様物等の有機酸を伴う塩を包含する。酸性である(例、遊離カルボキシ基を伴う)一般式(I)の化合物はまた、生理学的に適合し得る塩基と共に、塩を形成し得る。そのような塩の例は、例えばNa、K、Ca又はテトラアルキルアンモニウム塩等の、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びアルキルアンモニウム塩である。一般式(I)の化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。包括的なリストについては、"Handbook of Pharmaceutical Salts", P.H. Stahl, C.G. Wermuth Eds., Wiley-VCH, Weinheim/Zurich 2002, p. 329-350を参照されたい。
本発明は、一般式(I)の化合物の異なる溶媒和複合体を包含する。溶媒和は、製造工程の間に達成され得るか、又は例えば最初は無水物である一般式(I)の化合物の吸湿性の結果として、別個にて起こり得る。
本発明は更に、一般式(I)の化合物、並びにそれらの塩及び溶媒和複合体の異なる形態学的な形状、例えば結晶形を包含する。特定の異形は、異なる溶解性、安定性プロファイル及び同様物を示し得、その全部が本発明の範囲内に含まれる。
短期、中期、及び／又は長期記憶の機能及びパフォーマンスを向上及び／又は回復させるために、患者に付与される一般式(I)の化合物の量は、一日1mg〜1000mg(即ち、一日0.015〜15mg/kg体重)、特に一日5mg〜500mg(即ち、一日0.075〜7.5mg/kg)、更に特に一日10mg〜200mg(即ち、一日0.15〜3mg/kg)からなる。
一般式(I)の化合物及びそれらの薬学的に有用な塩は、医薬として(例、医薬製剤の形態で)使用し得る。医薬製剤は、内部的に、例えば経口的に（例、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは縣濁剤の剤形で)、鼻腔内に（例、鼻腔内スプレーの剤形で)又は直腸内に（例、坐薬の剤形で)投与し得る。しかしながら、非経口的に、例えば筋内又は静脈内に（例、注射液の剤形で)投与することもできる。
一般式(I)の化合物、及びそれらの薬学的に有用な塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工され得る。そのような錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の補助剤として、乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用し得る。
軟ゼラチンカプセル剤用の適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液用の適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油である。
坐薬用の適切な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールである。
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤（flavorants）、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有してもよい。それらは、尚、他の治療的に価値のある物質も含有してもよい。
得られた化合物はまた、それ自体公知の方法で、その薬学的に許容される塩に変換されてもよい。
一般式(I)の化合物は、欠陥生命体における学習及び／又は記憶欠損の存在の改善（例、損傷哺乳動物又は加齢哺乳動物にてモデリングされたように)に有用であり、従って、生命体の学習能力及び／又は記憶容量を変更し又は改善し又は回復させ得る。更なる実施態様において、上述した一般式(I)の化合物は、正常な記憶機能を向上させる(動物モデルとして使用された非病変の、正常な哺乳動物におけるように)医薬の製造に使用し得る。
更なる実施態様において、上述した一般式(I)の化合物は、例えば、手続き記憶に対立するものして、陳述記憶の低下が症状である疾患を有する又は発症の危険にあると診断された患者を治療する医薬の製造に使用され得る。
更なる実施態様において、上述した一般式(I)の化合物は、改善された記憶を所望する正常な個人のための医薬の製造に使用され得る。本発明に従って治療し得る記憶障害は、多数の起源を有し得る：機能メカニズム又は臨床的併存症（clinical comorbidity）（例、不安神経症、鬱病)、生理学的加齢（例、年齢関連の記憶損傷、軽度認知障害等)、薬物誘発による又は特発性の解剖学的病変（例、認知症)、又は突発性の解剖学的病変（例、認知症)。そのような製剤が有用であり得る適応症は、例えば毒物暴露、脳損傷、老齢、統合失調症、てんかん、子供の精神遅滞、ダウン症候群、及びアルツハイマー病を含む老年性認知症を原因とする学習障害及び記憶損傷を含む。製剤は、前交通動脈症候群及び他の卒中症候群の治療に使用し得る。
更なる実施態様において、上述した一般式(I)の化合物は、上記した疾病の治療、及び更に、虚血又は低酸素症の結果としての又はそれらに関連した、例えば血流若しくは血液量の減少の結果(心臓バイパス手術、又は心拍出量の減少若しくは障害に関与する疾病を含む)であり得る、又は低酸素状況に晒された結果であり得る、記憶損傷の治療(又は重症度の軽減)のための又は予防としての医薬の製造に使用し得る。更なる実施態様において、上述した一般式(I)の化合物は、精神疾患（例、統合失調症若しくは鬱病)、神経変性疾患、（例、アルツハイマー若しくはパーキンソン)、又は任意の正常な若しくは病的な加齢過程に関連した、注意、学習又は記憶の任意の形態又は段階における欠損として発現される、認知機能不全の任意の臨床症状を治療する医薬の製造に使用し得る。
実験セクション
I.化学：
一般式(I)のテトラヒドロイソキノリン誘導体の合成は、WO 01/68609、WO 2004/085403及びWO 2005/118548に記載されている。
II.生物学：
以下の実験方法に従って、一般式(I)の化合物を試験した。
試験薬剤に対する動物パラダイムの生成
様々な認知機能に関する試験、特に学習及び記憶試験が存在し、これらは、正常又は病変動物を用いて実施し得る。学習及び／又は記憶試験は、例えば運動技能学習、抑制回避、文脈的恐怖条件付け、視覚的遅延非見本合わせ、空間的遅延非見本合わせ、視覚的弁別、バーンズ円形迷路、モリス水迷路、放射状迷路試験を含む。
典型的な運動技能学習試験の実施態様は、回転棒パラダイムである。このモデルでは、2分間で4〜40rpmに加速する回転する水平金属棒上に動物を配置することからなる回転棒パラダイムを用いて、運動課題の獲得及び保持をラットのグループにて評価する。回転棒は、デジタルタイマーを制御するトリッププレートを含むプラットホームの15cm上方に配置されている。回転棒上で費やした時間を、60秒の最大遮断時間迄、秒にて測定する。動物は、該動物がバーの加速動作に１分間迄追従し得る迄、反復訓練を必要とする。一日4回、数日間試行する。
典型的な受動的回避試験は、暗室から引き戸により分離され得る明室からなる装置を使用する。訓練において、動物を明室内にある期間配置し、ドアを開放する。動物は、僅かな遅延−反応時間−後に暗室に移動し、この時間を記録する。暗室に進入後、ドアを密閉し、フットショックを与える。試験を反復し、反応時間を記録することによって、様々な時間間隔後、例えば24時間又は48時間後の経験の保持を測定する。受動的回避手順には、多数の変形が存在する。
典型的な迷路試験の実施態様は、水迷路作業記憶試験である。一般に、該方法は、円形水槽からなる装置を使用する。水槽の底に配置された可動スタンドにより支持される透明なプレキシガラスプラットホームが、水面の直下に沈めらている。通常、泳いでいるラットは、プラットホームの位置を知覚できないが、該ラットがある程度の記憶損傷を患っていなければ、以前の経験及び訓練から想起し得る。プラットホームを探すの要した時間を測定し、これを反応時間と称する。実験の間、例えば天井ライト等の方向に関する全ての手掛かりを、不変にて維持する。一般に、より長い反応時間は、記憶にある程度の損傷を有するラットで観察される。
認知欠損の動物モデルの生成：
脳病変動物(齧歯類又は霊長類)を使用して、記憶固定を回復させる対象組成物の用量を同定し得る。病変哺乳動物は、記憶固定を妨害する円蓋の病変又は関連する脳構造を有し得る（例、鼻周囲皮質、扁桃体、内側中隔核、青斑核、海馬、乳頭体)。哺乳動物における病変は、機械的又は化学的妨害により生成し得る。円蓋の完全な切断は、アドレナリン作動性、コリン作動性及びGABA作動性機能及び電気活性を妨害し、海馬形成において形態学的な再編成を誘導する。一般に、対象の方法で使用する円蓋切断は、海馬傍回領域を新皮質から離断しないと思われる。これらの実施態様において、円蓋切断は、海馬形成による処理とは無関係に海馬傍回領域により実施され得る機能を妨害しないであろう。従って、数個の試験における、より完全な海馬系の損傷後に見られた本格的な記憶喪失を生じることは期待できない。
一般式(I)の化合物を動物に投与して、それら化合物の記憶形成及び／又は記憶固定上の効果を評価する。試験薬剤の不在に関する学習した行動の増加は、投与した化合物が、記憶形成及び固定を向上させることを示す。
本発明の方法では、例えば、学習段階完了後の少なくとも約12〜24時間、14〜22時間、16〜20時間及び／又は18〜19時間後に、学習行動の保持を測定して、薬剤が記憶固定を促進するか否かを決定し得る。特定の実施態様において、学習行動の保持は、学習段階の完了から24時間後に測定し得る。
本明細書で使用する"対照哺乳動物"は、未処置の病変哺乳動物(即ち、薬剤を受容しない、又は評価するべき同一の組み合わせではない脳損傷動物)、訓練された対照哺乳動物(即ち、病変を全く有さない、学習行動を示すための訓練を受けた哺乳動物)及び／又は未訓練の対照哺乳動物(即ち、病変を有する又は有さない、学習行動を示すための訓練を全く受けていない哺乳動物)であり得る。
実験1：
運動技能記憶の動物モデルにおいて、手続き記憶の向上の兆候が観察された。一般式(I)の化合物による処置後の様々な時間において、ビヒクル対照処置と比較して、能力の向上−回転棒上で費やした時間の延長により評価−が観察された(図1及び図2；略語“po”は、経口を意味する)。
運動技能記憶の動物モデルにおいて、手続き記憶の向上の兆候が観察された。一般式(I)の化合物による処置後の様々な時間において、ビヒクル対照処置と比較して、能力の向上−回転棒上で費やした時間の延長により評価−が観察された。 運動技能記憶の動物モデルにおいて、手続き記憶の向上の兆候が観察された。一般式(I)の化合物による処置後の様々な時間において、ビヒクル対照処置と比較して、能力の向上−回転棒上で費やした時間の延長により評価−が観察された。

Claims (4)

  1. 陳述記憶又は手続記憶を向上、及び／又は維持するための医薬の製造のための、（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミドの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒複合体、又はその形態学的な形状の使用。
  2. 化合物が、（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩であって、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、及びサリチル酸塩からなる群から選択される塩又はその形態学的な形状である、請求項１に記載の使用。
  3. 化合物が、（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド塩酸塩又はその形態学的な形状である、請求項１又は２に記載の使用。
  4. 陳述記憶を向上、及び／又は維持する医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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