JP4550353B2 - 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、造血器型プロスタグランジンD2合成酵素に対する阻害作用を有し、抗アレルギー、抗炎症、又は抗喘息等の作用を有する医薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジンD2（PGD2）はアラキドン酸カスケード中のシクロオキシゲナーゼ経路によりプロスタグランジンH2（PGH2）を中間体として合成されるアラキドン酸代謝物の一種で、このような生合成経路からはPGD2の他にプロスタグランジンF2α（PGF2α）、プロスタグランジンE2（PGE2）、プロスタグランジンI2（PGI2）及びトロンボキサンA2（TXA2）が合成されることが知られている。喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー性炎症疾患では、アレルギー反応の中心的役割を担っていると思われる抗原と免疫グロブリンＥ（IgE）の複合体が結合して活性化されたマスト細胞において、アラキドン酸代謝カスケードが活性化されてアラキドン酸に由来する種々の炎症性メディエーターが放出され、アレルギー症状の惹起に重要な役割をはたしているものと考えられる。
【０００３】
そのなかでもPGD2は最も多量に産生、放出される炎症性メディエーターであり、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に高濃度で検出されている（J. Immumol., 129, 1267−1631(1982); N. Engl. J. Med., 315, 800−804 (1986)）。実際にPGD2は強力な気道収縮作用を示すだけではなく、炎症に深く関与する好酸球を活性化する作用や気道過敏性を誘発する作用を有することから、アレルギー性炎症疾患の中でもアレルギー性喘息の病態に深く関わっているものと考えられる（J. Immunol., 129, 1627−1631(1982); N. Engl. J. Med., 315, 800−804(1986); N. Engl. J. Med., 311, 209−213(1984); J. Immunol., 148, 3536−3542(1992); Science, 287, 2013−2017(2000)）。
【０００４】
PGH2よりPGD2を合成する合成酵素には造血器型酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）とリポカリン型酵素の2種類が知られている。リポカリン型酵素は主に脳内に分布し、PGD2が睡眠誘発物質であることから、睡眠の誘発、その他体温低下、黄体ホルモン分泌抑制、痛みや匂いの応答調節作用に関与していることが知られており（Vitam Horm, 58, 89−120(2000); J. Biol. Chem., 260, 2140−2145(1985); Biochimica Biophysica Acta, 1482, 259−271(2000)）、特に睡眠調節作用との関わりについては注目されている。一方、造血器型酵素は主に胎盤、肺、マスト細胞、抗原提示細胞に分布していることから、アレルギー性炎症疾患には造血器型酵素が主に関与しているものと考えられる（J Immunol., 143, 2982−2989(1989); J. Biol. Chem.,265, 371−375(1990); J. Biol. Chem., 270, 3239−3246(1995)）。これまでに、造血器型酵素の阻害剤として、テトラゾール骨格を有するベンズヒドリルオキシ誘導体であるＨＱＬ−７９（４−ベンズヒドリルオキシ−１−｛３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル｝ピリジン）が知られており、ＨＱＬ‐７９が喘息病態モデルにおいて気道への好酸球浸潤および遅発性喘息反応といった気道炎症病態を抑制することが報告されているが（Jpn. J. Pharmacol., 78, 1−10(1998)、Jpn. J. Pharmacol., 78, 11−22(1998)）、その活性は十分とは言えない。
【０００５】
現在、アレルギー性の疾患にはケトチフェン、テルフェナジン等の抗アレルギー剤、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤及び抗炎症性ステロイド剤が使用されているが、従来の抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤では薬効が十分でなかったり、遅発的アレルギー反応を十分に抑制することがあり、また、眠気、鎮静症状等の中枢性副作用の問題がある。遅発的アレルギー反応の抑制には抗炎症性ステロイドが有効であるが、免疫抑制等の副作用の問題もあり、使いやすい薬剤とは言えない。従って、選択的で強力な造血器型酵素の阻害剤は、従来の薬剤と比べて副作用の少ないアレルギー性炎症疾患、特にアレルギー性喘息の有力な治療薬となることが期待できる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、造血器型PGD2合成酵素の選択的阻害剤を開発し、副作用が少なく安全性の高い医薬を提供することにある。より具体的には、本発明の課題は、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性炎症疾患、特にアレルギー性喘息治療のための医薬及び脳損傷の憎悪抑制薬、性周期調節剤、睡眠調節剤、体温調節剤、鎮痛剤、又は嗅覚調節剤としての作用を有する医薬を提供することにある。
【０００７】
【問題を解決するための手段】
造血器型PGD2合成酵素はGlutathione S−transferase（GST）のサブタイプでσクラスGSTに分類されるGlutathione要求性の酵素である。近年、X線結晶構造解析によりその3次元構造が解明され（Cell, 90, 1085−1095(1997)）、この酵素が他のGSTと比較して短い4番目のαへリックスを持つこと、及び広く深い特異的なCleft構造を持つことが報告された。本発明者らは、解析された3次元構造に基づいてコンピューターを用いた分子設計の手法を用い、造血器型PGD2合成酵素のCleft構造部分に結合可能と思われる低分子有機化合物を設計及び合成した。そして、所望の酵素阻害活性が見出された化合物群についてさらに分子設計より導かれた方針に従って誘導化することにより、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物が造血器型PGD2合成酵素(H-PGDS)に対して極めて優れた阻害作用を有することを見出した。本発明を上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）：
【化７】

（式中、
Ｘは、単結合又は下記連結基群α−１：
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニレン基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ基、及びＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ−アルキレン基
より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）を表し、
Ｒ¹は、置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表し、
Ｒ²は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表し、
Ｒ³は、置換基を有していてもよいアシル基、又は置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基（ただし、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である場合には、Ｒ³がテトラゾリル基である場合を除く）を表し、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素原子を表すか、又はＲ⁴とＲ⁵が一緒になってＣ₁〜Ｃ₄のアルキレン基を表す）
で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素に対する阻害作用を有する医薬を提供するものである。
【０００９】
本発明の好ましい態様によれば、Ｘが、単結合又は下記連結基群α−２：
【化８】

（ただし、左側の結合手がピペリジン環の窒素原子に結合し、右側の結合手がＲ³に結合する）
より選択される基（該基はＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、又はアシル基で置換されていてもよい）である上記の医薬；
Ｒ¹が、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、又はナフチル基である上記の医薬；
Ｒ²が、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又はフェニル基である上記の医薬；Ｒ³が、下記アシル基群β：
カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基、及びベンゾイル基、（フラン−２−イル）カルボニル基
より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）、又は下記環式基群γ−１：
【化９】

より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）である上記の医薬（ただし、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である場合には、Ｒ³がテトラゾリル基である場合を除く）；
Ｒ³が、下記環式基群γ−２：
【化１０】

より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）である上記の医薬；及びＲ⁴及びＲ⁵が、水素原子である上記の医薬が提供される。
【００１０】
さらに好ましい態様によれば、抗アレルギー作用、抗アレルギー性炎症、及び抗喘息作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する上記の医薬；脳損傷の憎悪の予防作用、及び／又は脳損傷の予後の改善作用を有する上記の医薬；脳保護作用を有する上記の医薬；性周期調節作用、睡眠調節作用、体温調節作用、鎮痛作用、及び嗅覚調節作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する上記の医薬が提供される。
【００１１】
別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用が提供される。
【００１２】
さらに別の観点からは、本発明により、ヒトを含む哺乳類動物において造血器型ＰＧＤ２合成酵素を阻害する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；アレルギー疾患、アレルギー性炎症疾患、及び喘息からなる群から選ばれる１以上の疾患を予防及び／又は治療する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳損傷の憎悪を予防する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳損傷の予後を改善する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳の保護方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；性周期、睡眠、体温、痛覚、及び嗅覚からなる群から選ばれる生体作用の調節方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【００１３】
また、本発明により、下記一般式（Ｉ−１）：
【化１１】

〔式中、
Ｘ’は、単結合又は下記連結基群α’−１：
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニレン基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ基、及びＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ−アルキレン基
より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）を表し、
Ｒ¹’は、置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表し、
Ｒ²’は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表し、
Ｒ³’は、置換基を有していてもよいアシル基、又は置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基（ただし、Ｒ⁴’及びＲ⁵’が水素原子である場合には、Ｒ³’がテトラゾリル基である場合を除く）を表し、
Ｒ⁴’及びＲ⁵’は、水素原子を表すか、又はＲ⁴’とＲ⁵’が一緒になってＣ₁〜Ｃ₄のアルキレン基を表す。
ただし、下記一般式（Ｉ−２）：
【化１２】

（式中、
Ｘ¹⁰²’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基を表し、
Ｒ³⁰²’はカルボキシ基を表す）で表される化合物を除く〕で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が新規物質として提供される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本明細書において用いられる用語の意味は以下の通りである。
「ハロゲン原子」としては、特に言及する場合を除き、弗素原子、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子のいずれを用いてもよい。
「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれらの組み合わせのいずれでもよい。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル基、３,３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、又は４−メチルペンチル基などを挙げることができる。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。
「Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基」としては、単環又は縮合環のいずれでもよく、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。
「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
【００１５】
「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれらの組み合わせのいずれでもよい。より具体的には、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−１，２−ジイル基、プロパン−１，１−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、ペンタン−１，５−ジイル基、ヘキサン−１，６−ジイル基、シクロプロパン−１，２−ジイル基、シクロブタン−１，２−ジイル基、シクロヘキサン−１，４−ジイル基、又はシクロヘキサン−１，３−ジイル基などを挙げることができる。アルキレン部分を含む他の置換基のアルキレン部分についても同様である。
「Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニレン基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれらの組み合わせのいずれでもよい。より具体的には、エテン−１，２−ジイル基、エテン−１，１−ジイル基、プロペン−１，３−ジイル基、プロペン−１，２−ジイル基、シクロプロペン−１，２−ジイル基、シクロブテン−１，２−ジイル基などを挙げることができる。
【００１６】
「４〜１０員の環式基」としては、４〜１０員単環又は二環以上の不飽和、部分飽和又は完全飽和の環状炭化水素基（具体例：シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基など）、或いは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員単環又は二環以上の不飽和、部分飽和又は完全飽和の複素環基（具体例：チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、１Ｈ−インダゾリル基、プリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、クロメニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、１，２，４−トリアジニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、アゼチジニル基、２−オキソアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、チオモリホリノ基、チオモルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、キヌクリジニル基など）などを挙げることができる。
【００１７】
「アシル基」としては、カルボキシ基、スルホ基、ホスホノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホルミル基、チオホルミル基、グリオキシロイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基（具体例：アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ピバロイル基など）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアロイル基（具体例：ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニル基（具体例：メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールスルホニル基（具体例：ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールオキシカルボニル基（具体例：フェノキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基など）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシカルボニル基（具体例：ベンジルオキシカルボニル基、（１−ナフチルメチル）オキシカルボニル基、（２−ナフチルメチル）オキシカルボニル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のジアルキルホスホノ基（具体例：ジエチルホスホノ基など）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のジアリールホスホノ基（具体例：ジフェニルホスホノ基など）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のジアラルキルホスホノ基（具体例：ジベンジルホスホノ基など）、複素環−カルボニル基（具体例：フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、（キノリン−３−イル）カルボニル基、（インドール−２−イル）カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基など）、或いは複素環−スルホニル基（具体例：（ピリジン−３−イル）スルホニル基、（キノリン−３−イル）スルホニル基、ピペリジノスルホニル基、モルホリノスルホニル基など）などを挙げることができる。
【００１８】
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、官能基上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル基（具体例：ビニル基、アリル基、１−プロペニル基など）、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルキニル基（具体例：エチニル基、１−プロピニル基など）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアラルキル基（具体例：ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールオキシ基（具体例：フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基など）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基（具体例：ベンジルオキシ基、（１−ナフチルメチル）オキシ基、（２−ナフチルメチル）オキシ基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルファニル基（具体例：メチルスルファニル基、エチルスルファニル基など）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールスルファニル基（具体例：フェニルスルファニル基、１−ナフチルスルファニル基、２−ナフチルスルファニル基など）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアラルキルスルファニル基（具体例：ベンジルスルファニル基、（１−ナフチルメチル）スルファニル基、（２−ナフチルメチル）スルファニル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアロイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニル基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、カルバモイミドイル基（アミジノ基）、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基、或いは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員単環又は二環以上の不飽和、部分飽和又は完全飽和の複素環基などを挙げることができる。
【００１９】
これらの置換基は、さらに置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基（具体例：クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルコキシ基（具体例：トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のカルボキシ置換アルキル基（具体例：カルボキシメチル基、カルボキシエチル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル置換アミノ基（メチルアミノ基、エチルアミノ基など）などを挙げることができる。また、上記の置換基のうち２つ以上の置換基がそれらが結合している原子（炭素原子、窒素原子、ホウ素原子など）と一緒になって環を形成してもよい。このような環には、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子が環構成原子として含有されていてもよく、環上には１以上の置換基が存在していてもよい。環は単環又は縮合環のいずれでもよく、不飽和、部分飽和又は完全飽和のいずれであってもよい。
【００２０】
以下、上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物について具体的に説明する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｘの定義における「該基は置換基を有していてもよい」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられ、好適には、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、及びアシル基である。
Ｘとしては、単結合、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニレン基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ基、及びＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ−アルキレン基を挙げることができ、好適には、下記連結基群α−２より選択される基である。
［連結基群α−２］
【化１３】

【００２１】
Ｒ¹の定義における「置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ¹としては、置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基が挙げられ、好適には、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、及びナフチル基である。
Ｒ²の定義における「置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ²としては、水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基が挙げられ、好適には、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、及びフェニル基である。
【００２２】
Ｒ³の定義における「置換基を有していてもよいアシル基」、「置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基」及び「該基は置換基を有していてもよい」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ³としては、置換基を有していてもよいアシル基、及び置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基（ただし、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である場合、テトラゾリル基は除く）が挙げられ、好適には、下記アシル基群βより選択される基（該基は置換基を有していてもよい）、又は下記環式基群γ−１より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）であり（ただし、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である場合、テトラゾリル基は除く）、さらに好適には、下記環式基群γ−２より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）である。
［アシル基群β］カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基、ベンゾイル基、（フラン−２−イル）カルボニル基
【００２３】
［環式基群γ−１］
【化１４】

［環式基群γ−２］
【化１５】

【００２４】
Ｒ⁴及びＲ⁵の定義における、「Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になってＣ₁〜Ｃ₄のアルキレン基を表す」の「Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキレン基」としては、上記「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基」のうち、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−１，２−ジイル基、プロパン−１，１−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、シクロプロパン−１，２−ジイル基、及びシクロブタン−１，２−ジイル基などの炭素数１〜４のアルキレン基が挙げられる。
Ｒ⁴及びＲ⁵としては、水素原子、及びＲ⁴とＲ⁵が一緒になった場合、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキレン基が挙げられ、好適には、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素原子である。
上記一般式（Ｉ−１）において、Ｘ’の定義における「置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられ、好適には、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、及びアシル基である。
Ｘ’としては、単結合、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニレン基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ基、及びＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ−アルキレン基を挙げることができ、好適には、下記連結基群α’−２より選択される基である。
【００２５】
【化１６】

［連結基群α’−２］
【００２６】
Ｒ¹’の定義における「置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ¹’としては、置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基が挙げられ、好適には、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、及びナフチル基である。
Ｒ²’の定義における「置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ²’としては、水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基が挙げられ、好適には、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、及びフェニル基である。
【００２７】
Ｒ³’の定義における「置換基を有していてもよいアシル基」、「置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基」及び「該基は置換基を有していてもよい」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ³’としては、置換基を有していてもよいアシル基、及び置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基（ただし、Ｒ⁴’及びＲ⁵’が水素原子である場合、テトラゾリル基は除く）が挙げられ、好適には、下記アシル基群β’より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）、又は下記環式基群γ’−１より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）であり（ただし、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である場合、テトラゾリル基は除く）、さらに好適には、下記環式基群γ’−２より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）である。
［アシル基群β’］カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基、ベンゾイル基、（フラン−２−イル）カルボニル基
【００２８】
［環式基群γ’−１］
【化１７】

【化１８】

［環式基群γ’−２］
【００２９】
Ｒ⁴’及びＲ⁵’の定義における、「Ｒ⁴’とＲ⁵’が一緒になってＣ₁〜Ｃ₄のアルキレン基を表す」の「Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキレン基」としては、上記「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基」のうち、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−１，２−ジイル基、プロパン−１，１−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、シクロプロパン−１，２−ジイル基、及びシクロブタン−１，２−ジイル基などの炭素数１〜４のアルキレン基が挙げられる。
Ｒ⁴’及びＲ⁵’としては、水素原子、及びＲ⁴’とＲ⁵’が一緒になった場合、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキレン基が挙げられ、好適には、Ｒ⁴’及びＲ⁵’は水素原子である。
上記一般式（Ｉ−１）で表される化合物として、下記一般式（Ｉ−２）：
【化１９】

（式中、
Ｘ¹⁰²’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基を表し、
Ｒ³⁰²’はカルボキシ基を表す）
で表される化合物は除く。
【００３０】
上記一般式（Ｉ−１）で定義される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物はいずれも新規化合物であり、本物質発明に基づく化合物の用途に関しては特に限定されない。
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
【００３１】
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いてもよい。さらに一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジアステレオマーの任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
また、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物において、例えば、Ｒ³又はＲ³’が４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基である場合、ピラゾロン構造として存在する場合のほかに、その互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）であるヒドロキシピラゾール構造（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基）として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の互変異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。また、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物がオレフィン、イミン、アゾなどの二重結合を有する場合には、その配置はＺ配置又はＥ配置のいずれでもよく、本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。
【００３２】
本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される化合物を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
なお、下記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｐｈ：フェニル基。
【００３３】
【表１】

【００３４】
【表２】

【００３５】
【表３】

【００３６】
【表４】

【００３７】
【表５】

【００３８】
【表６】

【００３９】
【表７】

【００４０】
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下に示す方法によって製造することができる。
［方法１］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式１に示す方法によって製造することができる。
反応工程式１
【化２０】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＸは、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｗ¹⁰¹は、ハロゲン原子などの脱離基を表す）
【００４１】
例えば、ピペリジン誘導体（１）と（２）を反応させることにより、目的物である化合物（３）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、−８０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
化合物（３）において、Ｒ³が置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基である場合、公知の方法を用いて加水分解反応を行うことにより、Ｒ³がカルボキシ基である化合物を製造することができる。
化合物（３）において、式：−Ｘ−Ｒ³がβ−ケトエステル構造を有する場合、ヒドラジン誘導体と反応させることにより、式：−Ｘ−Ｒ³にピラゾロン骨格を有する化合物を製造することができる
なお、原料であるピペリジン誘導体（１）は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，第２６巻，６９−７８頁，１９９１年刊（Eur. J. Med. Chem., 1991, 26, 69−78.）などに記載された公知の方法を参照して製造することができる。
【００４２】
［方法２］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式２に示す方法によっても製造することができる。
反応工程式２
【化２１】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＸは、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ²⁰¹は、Ｘよりメチレン鎖が１個少ない基を表す）
【００４３】
例えば、ピペリジン誘導体（１）とアルデヒド（４）を反応させることにより、目的物である化合物（３）を製造することができる。この反応は、還元剤の存在下、溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００４４】
［方法３］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式３に示す方法によっても製造することができる。
反応工程式３
【化２２】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＸは、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ³⁰¹は、Ｘよりメチレン鎖が１個少ない基を表す）
【００４５】
例えば、ピペリジン誘導体（１）とカルボン酸（４）を反応させることにより、目的物である化合物（３）を製造することができる。この反応は、還元剤及び反応促進剤の存在下、溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応促進剤としては、２−クロロピリジンなどを挙げることができる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００４６】
［方法４］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式４に示す方法によっても製造することができる。
反応工程式４
【化２３】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ⁴⁰¹は、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキレン基を表し、Ｘ⁴⁰²は、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基を表し、Ｗ⁴⁰¹、Ｗ⁴⁰²及びＷ⁴⁰³は、それぞれハロゲン原子、アルコキシ基などの脱離基を表す）
【００４７】
例えば、ピペリジン誘導体（６）とニトリル（７）又は（８）を反応させることにより、４−ヒドロキシピペリジン誘導体（９）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００４８】
得られた４−ヒドロキシピペリジン誘導体（９）と（１０）を反応させることにより、ニトリル（１１）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
得られたニトリル（１１）を還元することによりアミン（１２）を製造することができる。この反応は、還元剤の存在下、溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。なお、本反応において、副生成物として、ピペリジン環の窒素とＸ⁴⁰²が開裂したピペリジン誘導体が得られる場合がある。このピペリジン誘導体も次の反応に用いることが可能である。
【００４９】
最後に、アミン（１２）と（１３）を反応させることにより、目的物である化合物（１４）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、−８０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００５０】
［方法５］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式５に示す方法によっても製造することができる。
反応工程式５
【化２４】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ⁵⁰¹は、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキレン基を表し、Ｘ⁵⁰¹は、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基を表し、Ｒ⁵⁰¹及びＲ⁵⁰²は一緒になって、結合している式：−（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＯ）−、又は式：−（ＣＯ）−Ｎ−（ＣＯ）−とともに環式基を表す）
【００５１】
例えば、アミン（１２）と環状酸無水物（１５）を反応させることにより、目的物である化合物（１６）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００５２】
［方法６］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式６に示す方法によっても製造することができる。
反応工程式６
【化２５】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｗ⁶⁰¹は、ハロゲン原子などの脱離基を表し、Ｘ⁶⁰¹は、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基などを表し、Ｒ⁶⁰¹及びＲ⁶⁰²は一緒になって、結合している式：−（ＣＯ）−Ｎ−（ＣＯ）−とともに環式基を表す）
【００５３】
例えば、ピペリジン誘導体（１）とアルコール誘導体（１７）を反応させることにより、ピペリジンアルコール誘導体（１８）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
得られたピペリジンアルコール誘導体（１８）と環状イミド誘導体（１９）を反応させることにより、目的物である化合物(２０)を製造することができる。この反応は、「光延反応（Mitsunobu Reaction）」と呼ばれる公知の反応であり、例えば、シンセシス，１頁，１９８１年刊（Synthesis, 1981, 1.）などに記載された公知の方法を参照して製造することができる。
【００５４】
以上のような方法で製造された一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は当業者に周知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、懸濁洗浄、再結晶などにより、単離、精製することができる。また、本発明化合物の薬理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物も、それぞれ当業者に周知の方法で製造することができる。
本明細書の実施例には、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される代表的化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、当業者は、上記の一般的な製造方法の説明及び実施例の具体的製造方法の説明を参照しつつ、適宜の反応原料、反応試薬、反応条件を選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることによって、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される化合物をいずれも製造可能である。
【００５５】
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で示される化合物は造血器型プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）合成酵素に対する阻害作用を有しており、アレルギー性炎症抑制剤として好適に用いることができる。上記の医薬は、アレルギー反応に起因する炎症疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。より具体的には、本発明の医薬は、次に示すようなアレルギー性炎症反応が関与していると考えられる疾患、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、花粉症、喘息、気管支炎、血管炎、鼻炎、間質性肺炎、関節炎、眼炎、結膜炎、神経炎、中耳炎、脳脊髄炎、膀胱炎、喉頭炎、食物アレルギー、昆虫アレルギー、薬物アレルギー、アナフェラキシーショックなどのアレルギー性疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。
【００５６】
また、最近の研究（特願２００２−２０４７２５号明細書）から、脳血管障害、脳変性疾患、脱髄疾患等の疾患による脳損傷部位では、ミクログリア細胞やマクロファージにおいて造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）の発現が増加し、損傷部位で顕著な活性化が認められるアストログリア細胞ではプロスタグランジンＤ受容体（ＤＰ受容体）が誘導されることが確認された。脳損傷モデル動物にＨＱＬ−７９の様なＨ−ＰＤＧＳ阻害剤またはＤＰ受容体の拮抗剤を投与するとアストログリア細胞の活性化が抑制され、Ｈ−ＰＧＤＳ大量発現トランスジェニックマウスでの脳損傷モデルでは損傷が憎悪されることから、ＰＧＤ２が脳損傷の憎悪に関係していることは明らかである。従って、Ｈ−ＰＧＤＳの強力な阻害剤は、脳損傷の憎悪の予防及び／又は脳損傷の予後の改善に有用な薬剤として有用であり、本発明の医薬もこの目的に使用できる。本発明の医薬の適用対象となる脳損傷は特に限定されず、例えば、交通事故等による外傷性のもの、脳梗塞や脳出血等の脳血管障害によるもの、脳変性疾患、脱髄疾患等によるものなどを例示することができるが、これらに限定されることはない。
【００５７】
さらに、プロスタグランジンＤ２が、睡眠の誘発、体温低下、黄体ホルモン分泌抑制、痛みや匂いの応答調節作用に関与していることが知られていることから（Vitam Horm, 58, 89−120(2000); J. Biol. Chem., 260, 2140−2145(1985); Biochimica Biophysica Acta, 1482, 259−271(2000)）、本発明の医薬は、性周期調節作用、睡眠調節作用、体温調節作用、鎮痛作用、及び嗅覚調節作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する医薬として有用である。
【００５８】
本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上を用いることができる。
本発明の医薬としては上記の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の医薬は有効成分である上記の物質と１又は２以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合は、１重量％から９０重量％程度である。
【００５９】
本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与してもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤などの非経口投与用の医薬組成物として投与することもできる。粉末の形態の医薬組成物として調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。
【００６０】
医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。
製剤用添加物は有機又は無機のいずれであってもよい。すなわち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソルビット、結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化直物油などを挙げることができる。着色剤としては、通常医薬品に添加することが許可されているものであればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。
これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤等を添加することができる。
【００６１】
経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。この製剤には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤を配合することができる。液体製剤を調製した後、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。
非経口投与用の製剤、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンを挙げることができる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールを挙げることができる。製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
【００６２】
注射剤の形態にする場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及び水酸化ナトリウム等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウム等のｐＨ 調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸及びチオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトール又はグリセリンを製剤中に配合してもよく、通常の溶解補助剤、無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用することもできる。
【００６３】
軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、常法により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン及びベントナイト等を使用することができる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等を使用することができる。貼付剤の形態にする場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル又はペースト等を常法により塗布することができる。支持体としては、綿、スフ及び化学繊維からなる織布又は不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレン及びポリウレタン等のフィルム又は発泡体シートを好適に使用できる。
【００６４】
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日あたり本発明化合物の重量として通常０．０１〜５，０００ｍｇである。この投与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量は一日に一回、又は適当な間隔をおいて一日に２〜３回に分けて投与してもよいし、数日おきに間歇投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり本発明化合物重量として０．００１〜１００ｍｇ程度である。
【００６５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は上記の表中に示した化合物の番号と対応させてある。
例１：化合物番号１の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４−ブロモ酪酸エチル（１６０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物の無色油状物（３１７ｍｇ，９１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.65−1.90(6H, m), 2.10(2H, m), 2.31(4H, dd, J=7.7, 8.1Hz), 2.73(2H, m), 3.42(1H, m), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 5.51(1H, s), 7.30(10H, m).
【００６６】
例２：化合物番号２の化合物の製造
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］酪酸エチル（化合物番号１；３１６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のメタノール／水（４ｍＬ＋２ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（８００ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（９８ｍｇ，３３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.06(4H, m), 2.10(2H, m), 2.27(2H, m), 2.55(2H, m), 2.97(2H, m), 3.11(2H, m), 3.80(1H, m), 5.54(1H, s), 7.30(10H, m).
【００６７】
例３：化合物番号３の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（９１０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、５−ブロモ吉草酸エチル（５４０μＬ，３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物の無色油状物（７１１ｍｇ，５３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.42−1.78(4H, m), 1.88(2H, m), 2.09(2H, m), 2.31(4H, m), 2.73(2H, m), 3.43(1H, m), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 5.52(1H, s), 7.20−7.35(10H, m).
【００６８】
例４：化合物番号４の化合物の製造
５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］吉草酸エチル（化合物番号３；７００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のメタノール／水（４ｍＬ＋２ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（８００ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧留去して、標題化合物の白色固体（６８０ｍｇ，９７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.70(2H, m), 1.95−2.44(8H, m), 2.95(2H, m), 3.08(2H, m), 3.39(2H, m), 3.86(1H, m), 5.43(1H, s), 7.22−7.42(10H, m), 11.68(1H, s).
【００６９】
例５：化合物番号５の化合物の製造
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシピペリジン（７．４５ｇ，７３．７ｍｍｏｌ）のトリエシルアミン（４．４ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）溶液に、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．７０ｇ，８０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１５ｇ，１００％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.46(9H, s), 1.71(2H, m), 1.85(2H, m), 3.03(2H, ddd, J=3.6, 9.8, 17.0Hz), 3.85(3H, m).
【００７０】
（２）４−ベンジルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ベンジルブロミド（１．４３ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）及び粉末水酸化カリウム（６７３ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（１．７７ｇ，６１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.46(9H, s), 1.85(2H, m), 3.10(2H, m), 3.56(1H, m), 3.77(2H, m), 4.56(2H, s), 7.25−7.37(5H, m).
【００７１】
（３）４−ベンジルオキシピペリジン
４−ベンジルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２２ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２４０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。次いで、ジエチルエーテルを留去し、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて濾過し、濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（６７３ｍｇ，１００％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.50(2H, m), 1.86(1H, s), 1.96(3H, s), 2.60(2H, m), 3.10(2H, m), 3.47(1H, m), 4.56(2H, s), 7.34(5H, m).
【００７２】
（４）３−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５）
４−ベンジルオキシピペリジン（１５８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の無色油状物（２１１ｍｇ，８０％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.44(9H, s), 1.67(2H, m), 1.91(2H, m), 2.16(2H, m), 2.40(2H, m), 2.64(2H, m), 2.77(2H, m), 3.41(1H, m), 4.54(2H, s), 7.25−7.35(5H, m).
【００７３】
例６：化合物番号６の化合物の製造
３−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５；３１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌、次いで４時間加熱還流した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで結晶化して、標題化合物の白色固体（２４７ｍｇ，８４％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.07(4H, m), 2.88(2H, m), 3.08−3.50(6H, m), 3.82(1H, m), 4.52(2H, s), 7.24−7.35(5H, m), 10.40(1H, brs).
【００７４】
例７：化合物番号７の化合物の製造
４−ベンジルオキシピペリジン（例５（３）の化合物；３８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、４−ブロモ酪酸エチル（３２０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物の無色油状物（３７４ｍｇ，６１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.60−1.94(6H, m), 2.11(2H, m), 2.33(4H, m), 2.76(2H, m), 3.41(1H, m), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 4.54(2H, s), 7.33(5H, m).
【００７５】
例８：化合物番号８の化合物の製造
４−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）酪酸エチル（化合物番号７；３７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のメタノール／水（４ｍＬ＋２ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（４００ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧留去して、標題化合物の淡黄色固体（７４ｍｇ，２２％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.07(2H, m), 2.20(2H, m), 2.51(4H, m), 3.05(4H, m), 3.37(2H, m), 3.84(1H, m), 4.52(2H, s), 7.32(5H, m).
【００７６】
例９：化合物番号９の化合物の製造
４−ベンジルオキシピペリジン（例５（３）の化合物；３８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、５−ブロモ吉草酸エチル（５４０μＬ，３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物の無色油状物（２８２ｍｇ，４４％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.53(2H, m), 1.64(4H, m), 1.93(2H, m), 2.10(2H, m), 2.32(4H, dd, J=7.1, 8.2Hz), 2.76(2H, m), 3.41(1H, m), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 4.54(2H, s), 7.25−7.35(5H, m).
【００７７】
例１０：化合物番号１０の化合物の製造
５−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）吉草酸エチル（化合物番号９；２８２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３ｍＬ＋１ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（３００ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の白色固体（１００ｍｇ，３９％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.30(6H, m), 2.42(4H, m), 3.00(4H, m), 3.34(2H, m), 3.85(1H, s), 4.51(2H, s), 7.20(5H, m).
【００７８】
例１１：化合物番号１１の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−（３−クロロプロピル）マロン酸ジエチル（１ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（３０３ｍｇ，６５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.26(6H, t, J=7.3Hz), 1.51(2H, m), 1.72(2H, m), 1.88(4H, m), 2.10(2H, m), 2.32(2H, m), 2.71(2H, m), 3.35(1H, t, J=7.4Hz), 3.43(1H, m), 4.16(4H, q, J=7.3Hz), 5.51(1H, s), 7.20−7.35(10H, m).
EI−MS m/z: 467[M⁺].
【００７９】
例１２：化合物番号１２の化合物の製造
２−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝マロン酸ジエチル（化合物番号１１；３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のメタノール／水（４ｍＬ＋２ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（４００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の白色固体（１４５ｍｇ，５５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.70(2H, m), 2.01(6H, m), 2.88(2H, m), 3.04(2H, m), 3.16(1H, m), 3.47(2H, m), 3.82(1H, m), 5.42(1H, s), 7.22−7.37(10H, m), 12.25(1H, brs).
FAB−MS m/z: 412[M+H]⁺.
【００８０】
例１３：化合物番号１３の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、４−クロロ−２−メチル酪酸メチル（３００μＬ，２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（２３８ｍｇ，６２％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.15(3H, d, J=6.9Hz), 1.52−1.76(2H, m), 1.81−1.95(4H, m), 2.10(2H, m), 2.30(2H, m), 2.47(1H, m), 2.72(2H, m), 3.42(1H, m), 3.66(3H, s), 5.51(1H, s), 7.20−7.33(10H, m).
FAB−MS m/z: 382[M+H]⁺.
【００８１】
例１４：化合物番号１４の化合物の製造
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−２−メチル酪酸メチル（化合物番号１３；１７１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１６２ｍｇ，９３％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.04(3H, d, J=6.9Hz), 1.57(2H, m), 1.81(2H, m), 2.10(2H, m), 2.51(4H, m), 2.69(2H, m), 3.36(1H, m), 4.03(1H, q, J=6.9Hz), 5.63(1H, s), 7.19−7.38(10H, m).
FAB−MS m/z: 368[M+H]⁺.
【００８２】
例１５：化合物番号１５の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−２−ブテン酸メチル（１７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（３０１ｍｇ，７６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.76(2H, m), 1.87(2H, m), 2.26(2H, m), 2.83(2H, m), 3.44(1H, m), 3.66(3H, s), 3.67(3H, s), 3.69(2H, s), 5.13(1H, s), 5.50(1H, s), 7.20−7.35(10H, m).
EI−MS m/z: 395[M⁺].
【００８３】
例１６：化合物番号１６の化合物の製造
（Ｅ）−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メトキシ−２−ブテン酸メチル（化合物番号１５；１１７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（７７ｍｇ，６４％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.90−2.10(4H, m), 3.09(2H, m), 3.25(2H, m), 3.64(3H, s), 3.74(1H, m), 3.85(2H, s), 5.38(1H, s), 5.60(1H, s), 7.20−7.38(10H, m).
FAB−MS m/z: 382[M+H]⁺.
【００８４】
例１７：化合物番号１７の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、コハク酸モノエチルクロリド（２００μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（３４８ｍｇ，８８％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.22(3H, t, J=7.3Hz), 1.93−2.07(4H, m), 2.57(4H, m), 3.19(2H, m), 3.34(2H, m), 3.75(1H, m), 4.10(2H, q, J=7.3Hz), 5.43(1H, s), 7.21−7.31(10H, m).
EI−MS m/z: 395[M⁺].
【００８５】
例１８：化合物番号１８の化合物の製造
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−４−オキソ酪酸エチル（化合物番号１７；２０４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１５７ｍｇ，７８％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.64−1.98(4H, m), 2.55−2.64(4H, m), 3.30(2H, m), 3.69−3.78(3H, m), 5.61(1H, s), 7.22−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 390[M+H]⁺.
【００８６】
例１９：化合物番号１９の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、４−クロロアセト酢酸エチル（１５０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（３５１ｍｇ，８９％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.77(2H, m), 1.88(2H, m), 2.26(2H, m), 2.72(2H, m), 3.21(2H, s), 3.45(1H, m), 3.49(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.3Hz), 5.50(1H, s), 7.20−7.64(10H, m).
EI−MS m/z: 395[M⁺].
【００８７】
例２０：化合物番号２０の化合物の製造
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ酪酸エチル（化合物番号１９；７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１４ｍｇ，２０％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.74(2H, m), 1.85(2H, m), 2.08(2H, m), 2.22(2H, m), 2.74(2H, m), 3.22(2H, m), 3.45(1H, m), 5.56(1H, s), 7.17−7.36(10H, m).
例２１：化合物番号２１の化合物の製造
（１）３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル
４−ヒドロキシピペリジン（５．０ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、アクリロニトリル（３．３ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（７．７ｇ，１００％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.60(2H, m), 1.90(2H, m), 2.26(2H, m), 2.50(2H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 2.67−2.81(4H, m), 3.72(1H, m).
EI−MS m/z: 154[M⁺].
【００８８】
（２）３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル（１５．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（２０．０ｍＬ，１１２．５ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（６．０ｇ，１０６．９ｍｍｏｌ）を加え、４０分間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１８．４ｇ，５７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.74(2H, m), 1.84(2H, m), 2.24(2H, m), 2.47(2H, ddd, J=0.7, 6.6, 7.3Hz), 2.67(2H, ddd, J=0.7, 6.6, 7.3Hz), 2.73(2H, m), 3.45(1H, m), 5.50(1H, s), 7.17−7.42(10H, m).
【００８９】
（３）３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン
水素化リチウムアルミニウム（７６０ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル（６．８ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（６．１２ｇ，８９％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.68−1.93(4H, m), 2.19(2H, m), 2.44(2H, t, J=6.8Hz), 2.76(2H, m), 2.87(2H, m), 3.46(1H, m), 3.75(2H, m), 5.50(1H, s), 7.14−7.42(10H, m).
【００９０】
（４）｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝尿素（化合物番号２１）
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（４２０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（２２０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、標題化合物の白色粉末（４５０ｍｇ，９６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.42−1.58(4H, m), 1.76−2.05(4H, m), 2.21(2H, t, J=6.9Hz), 2.62−2.66(2H, m), 2.94(2H, q, J=6.3Hz), 3.32(1H, m), 5.38(2H, brs), 5.62(1H, s), 5.89(1H, brt, J=5.7Hz), 7.08−7.51(10H, m).
【００９１】
例２２：化合物番号２２の化合物の製造
（１）３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（５００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロパノール（４５６ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５６７ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（４３６ｍｇ，７１．６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.70−1.89(4H, m), 1.90−2.05(2H, m), 2.40−2.64(2H, m), 2.71(2H, t, J=5.9Hz), 2.79−2.99(2H, m), 3.57(1H, s), 3.80(2H, t, J=5.3Hz), 3.90(1H, brs), 5.49(1H, s), 7.18−7.41(10H, m).
【００９２】
（２）｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝酢酸メチル
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール（４１０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１７３ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、グリシンメチルエステル塩酸塩（４７５ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８３３ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（３９８ｍｇ，８０％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.61−1.96(8H, m), 2.10−2.20(2H, m), 2.25−2.40(3H, m), 2.63(2H, t, J=6.9Hz), 2.73(1H, m), 3.40(3H, s), 3.72(2H, s), 5.51(1H, s), 7.19−7.38(10H, m).
【００９３】
（３）（１−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝ウレイド）酢酸メチル（化合物番号２２）
｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝酢酸メチル（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（２９１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物の白色粉末（１０．６ｍｇ，９．６％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.41−1.63(4H, m), 1.78−1.89(2H, m), 1.90−2.21(2H, m), 2.20(2H, t, J=6.9Hz), 2.62−2.66(2H, m), 2.90−2.97(2H, m), 3.26(1H, m), 3.32(3H, s), 3.64(2H, s), 5.32−5.42(2H, brs), 5.62(1H, s), 7.18−7.38(10H, m).
【００９４】
例２３：化合物番号２３の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；６４８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アセトキシアセチルクロリド（２１５μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（３０１ｍｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.90−2.30(6H, m), 2.24(3H, s), 2.90(2H, m), 3.05(2H, m), 3.45(4H, m), 3.78(1H, s), 4.55(2H, s), 5.44(1H, s), 7.27−7.36(10H, m).
EI−MS m/z: 424[M⁺].
【００９５】
例２４：化合物番号２４の化合物の製造
酢酸｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルカルバモイル｝メチルエステル（化合物番号２３；２５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（２００ｍｇ，８８％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.80−2.10(6H, m), 2.80−3.00(4H, m), 3.30−3.50(4H, m), 3.70(1H, m), 4.08(2H, s), 5.45(1H, s), 7.26−7.32(10H, m).
EI−MS m/z: 383[M⁺].
【００９６】
例２５：化合物番号２５の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；３２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、フラン−２−カルボニルクロリド（１００μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１５１ｍｇ，３６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.20(4H, m), 2.30(2H, m), 2.80−3.10(6H, m), 3.57(2H, m), 3.75(1H, m), 5.45(1H, s), 6.46(1H, m), 7.14(1H, m), 7.26−7.31(10H, m), 7.45(1H, m).
EI−MS m/z: 418[M⁺].
【００９７】
例２６：化合物番号２６の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、（３−クロロフェノキシ）酢酸（１９２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（７２ｍｇ，１７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.74−1.93(4H, m), 2.86(2H, m), 3.14(2H, m), 3.58(1H, m), 4.39(2H, s), 5.43(1H, s), 6.75(1H, m), 6.83(1H, m), 7.01(1H, dd, J=7.9, 8.3Hz), 7.22−7.37(10H, m).
【００９８】
例２７：化合物番号２７の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（１６５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、テレフタル酸モノメチルクロリド（１８０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（２４０ｍｇ，９３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.72−1.91(4H, m), 3.18(2H, m), 3.60(2H, m), 3.72(1H, m), 3.93(3H, s), 5.52(1H, s), 7.20−7.34(10H, m), 7.44(2H, d, J=8.3Hz), 8.04(2H, d, J=8.3Hz).
EI−MS m/z: 429[M⁺].
【００９９】
例２８：化合物番号２８の化合物の製造
４−｛［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝安息香酸メチル（化合物番号２７；１８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノールで懸濁洗浄して、標題化合物の白色固体（１１６ｍｇ，７０％）を得た。
¹H−NMR(Acetone−d₆):δ 1.82(2H, m), 2.00(2H, m), 2.88(2H, m), 3.23(2H, m), 3.65(1H, m), 5.67(1H, s), 7.20−7.42(12H, m), 7.92(2H, d, J=8.3Hz).
FAB−MS m/z: 438[M+Na]⁺.
【０１００】
例２９：化合物番号２９の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリメリット酸無水物クロリド（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（２９１ｍｇ，６６％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.70−2.00(4H, m), 3.29(2H, m), 3.61(2H, m), 3.75(1H, m), 5.62(1H, s), 7.22−7.38(10H, m), 7.58(1H, dd, J=1.7, 7.9Hz), 7.88(1H, d, J=1.7Hz), 7.93(1H, d, J=7.9Hz).
EI−MS m/z: 441[M⁺].
【０１０１】
例３０：化合物番号３０の化合物の製造
（１）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトニトリル
４−ヒドロキシピペリジン（１０．１１ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、ブロモアセトニトリル（６．７ｍＬ，１００．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．８２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過、濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色固体（１３．１１ｇ，９４％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.64(2H, m), 1.95(2H, m), 2.45(2H, m), 2.78(2H, m), 3.53(2H, s), 3.75(1H, m).
【０１０２】
（２）［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］アセトニトリル
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトニトリル（６．１０ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（８．５ｍＬ，４７．８ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（２．７０ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）を加え、４０分加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、希塩酸で抽出した。希塩酸層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアセトニトリルから再結晶して、標題化合物の白色結晶（７３６ｍｇ，６％）を得た。
FAB−MS m/z: 307[M+H]⁺.
【０１０３】
（３）２−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミン水素化リチウムアルミニウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］アセトニトリル（６１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、標題化合物を４−ジフェニルメトキシピペリジンとの分離困難な混合物（２４３ｍｇ，黄色油状物）として得た。
FAB−MS m/z: 311[M+H]⁺, 268[M+H]⁺.
【０１０４】
（４）３−｛２−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３０）
上記（３）で得られた、２−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミン及び４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジンの混合物（２１９ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１０５μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をヘキサン／メタノールで分配した。
メタノール層を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：ヘキサン→酢酸エチル、溶出：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製して、標題化合物の無色油状物（１６４ｍｇ，５４％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.44(3H, t, J=7.0Hz), 1.71(2H, m), 1.90(2H, m), 2.25(2H, m), 2.56(2H, t, J=6.5Hz), 2.81(2H, m), 3.50(2H, m), 3.71(1H, m), 4.72(2H, m), 5.58(1H, s), 7.19−7.36(10H, m).
FAB−MS m/z: 435[M+H]⁺.
例３１：化合物番号３１の化合物の製造
例３０（４）のシリカゲル固相抽出カラムによる精製の副生成物として、標題化合物の無色油状物（３６ｍｇ，１３％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.43(3H, t, J=7.1Hz), 1.80(2H, m), 1.92(2H, m), 3.40(1H, m), 3.74(3H, m), 4.03(1H, m), 4.70(2H, q, J=7.1Hz), 5.61(1H, s), 7.19−7.39(10H, m).
FAB−MS m/z: 392[M+H]⁺.
【０１０５】
例３２：化合物番号３２の化合物の製造
３−｛２−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３０；７２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（２０μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：ジクロロメタン→酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、標題化合物の白色固体（３９ｍｇ，５８％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.71(2H, m), 1.92(2H, m), 2.23(2H, m), 2.57(2H, m), 2.82(2H, m), 3.47(1H, m), 3.72(2H, m), 5.58(1H, s), 7.19−7.36(10H, m).
FAB−MS m/z: 406[M+H]⁺.
【０１０６】
例３３：化合物番号３３の化合物の製造
（１）３−［４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル（例２１（１）の化合物；１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、４−クロロベンズヒドリルクロリド（２．１ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（５６０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１．１３ｇ，３２％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.74(2H, m), 1.84(2H, m), 2.24(2H, m), 2.48(2H, t, J=6.6Hz), 2.67(2H, t, J=6.6Hz), 2.72(2H, m), 3.43(1H, m), 5.47(1H, s), 7.15−7.35(9H, m).
FAB−MS m/z: 355[M+H]⁺.
【０１０７】
（２）４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン
水素化リチウムアルミニウム（１１８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−［４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル（１．１０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（４６３ｍｇ，４３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.54(2H, m), 1.80−1.89(2H, m), 2.52(2H, m), 3.00(2H, m), 3.50(1H, m), 5.60(1H, s), 7.23−7.35(9H, m).
FAB−MS m/z: 359[M+H]⁺.
【０１０８】
（３）３−［４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３３）
４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン（２０６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１００μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１８４ｍｇ，６３％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.78−1.94(4H, m), 3.46−3.54(1H, m), 3.69−3.89(3H, m), 3.98−4.08(1H, m), 4.75(2H, q, J=7.1Hz), 5.48(1H, s), 7.15−7.36(9H, m).
FAB−MS m/z: 426[M+H]⁺.
【０１０９】
例３４：化合物番号３４の化合物の製造
３−［４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３３；７８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（６７ｍｇ，９２％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.79(2H, m), 1.97(2H, m), 3.60(2H, m), 3.73(1H, m), 3.95(2H, m), 5.65(1H, s), 7.22−7.40(9H, m).
FAB−MS m/z: 397[M+H]⁺.
【０１１０】
例３５：化合物番号３５の化合物の製造
（１）３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル（例２１（１）の化合物；１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、（１−ブロモエチル）ベンゼン（１．４ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（５６０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（５４０ｍｇ，２１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.57−1.76(4H, m), 2.15(2H, m), 2.47(2H, dd, J=6.3, 6.9Hz), 2.63−2.79(4H, m), 3.25(1H, m), 4.55(1H, q, J=6.6Hz), 7.23−7.37(5H, m).
FAB−MS m/z: 259[M+H]⁺.
【０１１１】
（２）３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン
水素化リチウムアルミニウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル（５２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、標題化合物を４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジンとの分離困難な混合物（２５１ｍｇ，淡黄色油状物）として得た。
FAB−MS m/z: 263[M+H]⁺, 206[M+H]⁺.
【０１１２】
（３）３−｛３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３５）
上記（２）で得られた、３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン及び４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジンの混合物（２４０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１７３μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１０６ｍｇ，３０％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.37(3H, d, J=6.5Hz), 1.45(3H, t, J=7.1Hz), 1.58−1.84(5H, m), 1.96(1H, m), 2.14(2H, m), 2.42(2H, m), 2.80(2H, m), 3.38(1H, m), 3.45(1H, m), 3.63(1H, m), 4.62(1H, q, J=6.5Hz), 4.72(2H, m), 7.22−7.33(5H, m).
FAB−MS m/z: 358[M+H]⁺.
例３６：化合物番号３６の化合物の製造
例３５（３）のシリカゲル固相抽出カラムによる精製の副生成物として、標題化合物の無色油状物（１６５ｍｇ，５６％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.41(3H, d, J=6.5Hz), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.63(1H, m), 1.79(2H, m), 1.98(1H, m), 3.50(2H, m), 3.76(2H, m), 4.07(1H, m), 4.65(1H, q, J=6.5Hz), 4.72(2H, m), 7.23−7.37(5H, m).
FAB−MS m/z: 330[M+H]⁺.
【０１１３】
例３７：化合物番号３７の化合物の製造
３−｛３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３５；７９．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１８ｍｇ，４５％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.37(3H, d, J=6.6Hz), 1.53−1.97(8H, m), 2.24(2H, m), 2.51(2H, m), 2.86(2H, m), 3.62(1H, m), 4.61(1H, q, J=6.6Hz), 7.21−7.33(5H, m).
FAB−MS m/z: 358[M+H]⁺.
【０１１４】
例３８：化合物番号３８の化合物の製造
３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３６；６２．７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル、溶出：ジクロロメタン／メタノール＝４／１）で精製して、標題化合物の白色固体（４２ｍｇ，７３％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.62(1H, m), 1.77(2H, m), 1.99(1H, m), 3.56(3H, m), 3.97(2H, m), 4.65(1H, q, J=6.6Hz), 7.23−7.37(5H, m).
FAB−MS m/z: 301[M+H]⁺.
【０１１５】
例３９：化合物番号３９の化合物の製造
（１）３−［４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル（例２１（１）の化合物；１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、２−（ブロモメチル）ナフタレン（２．４３ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（５６０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（６１１ｍｇ，２１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.74(2H, m), 1.92(2H, m), 2.26(2H, m), 2.49(2H, dd, J=6.6, 7.6Hz), 2.69(2H, dd, J=6.6, 7.6Hz), 2.76(2H, m), 3.49(1H, m), 4.70(2H, s), 7.43−7.50(3H, m), 7.72−7.82(4H, m).
FAB−MS m/z: 295[M+H]⁺.
【０１１６】
（２）３−［４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン
水素化リチウムアルミニウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−［４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル（６００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して得られた残渣をＯＤＳカラムクロマオグラフィー（５０−１００％メタノール）で精製して、標題化合物を４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジンとの分離困難な混合物（２００ｍｇ，淡黄色油状物）として得た。
FAB−MS m/z: 299[M+H]⁺, 242[M+H]⁺.
【０１１７】
（３）３−｛３−［４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３９）
上記（２）で得られた、３−［４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン及び４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジンの混合物（５０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２６μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（３８ｍｇ，５３％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.72(2H, m), 1.81(2H, m), 1.98(2H, m), 2.23(2H, m), 2.43(2H, m), 2.81(2H, m), 3.46(1H, t, J=6.9Hz), 3.54(1H, m), 3.64(1H, t, J=6.9Hz), 4.71(2H, s), 4.73(2H, q, J=7.1Hz), 7.43−7.49(3H, m), 7.80−7.85(4H, m).
FAB−MS m/z: 423[M+H]⁺.
【０１１８】
例４０：化合物番号４０の化合物の製造
例３９（３）の分取用薄層クロマトグラフィーによる精製の副生成物として、標題化合物の無色油状物（５ｍｇ，８％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ1.45(3H, t, J=7.1Hz), 1.83(2H, m), 2.02(2H, m), 3.55(1H, m), 3.70−3.90(3H, m), 4.11(1H, m), 4.73(2H, q, J=7.1Hz), 4.75(2H, s), 7.52−7.45(3H, m), 7.86−7.83(4H, m).
FAB−MS m/z: 366[M+H]⁺.
【０１１９】
例４１：化合物番号４１の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；６４８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４００μＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２５７ｍｇ，５７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.43(3H, m), 1.74−1.89(6H, m), 2.23(2H, m), 2.43(2H, m), 2.79(2H, m), 3.45(2H, m), 3.63(1H, m), 4.72(2H, m), 5.57(1H, s), 7.19−7.36(10H, m).
EI−MS m/z: 448[M⁺].
【０１２０】
例４２：化合物番号４２の化合物の製造
３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４１；１７３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（２０μＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過、濾液を減圧留去して、標題化合物の白色固体（１４６ｍｇ，８９％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.76−1.90(6H, m), 2.20(2H, m), 2.43(2H, m), 2.76(2H, m), 3.63(1H, m), 3.72(2H, m), 5.58(1H, s), 7.21−7.35(10H, m).
EI−MS m/z: 419[M⁺].
【０１２１】
例４３：化合物番号４３の化合物の製造
３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４１；７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（５０μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で精製して、標題化合物の白色固体（２３ｍｇ，３６％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 2.04(6H, m), 3.19(4H, m), 3.35(2H, m), 3.62(2H, m), 3.76(1H, m), 5.60(1H, s), 7.20−7.39(10H, m).
FAB−MS m/z: 421[M+H]⁺.
【０１２２】
例４４：化合物番号４４の化合物の製造
３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４１；３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、３５％メチルアミン水溶液（１００μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をイソプロパノールで懸濁洗浄して、標題化合物の淡黄色固体（１９ｍｇ，５６％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.62−1.97(6H, m), 2.16(2H, m), 2.41(2H, m), 2.76(2H, m), 3.23(3H, s), 3.46(1H, m), 3.59(2H, m), 5.57(1H, s), 7.18−7.36(10H, m).
FAB−MS m/z: 434[M+H]⁺.
【０１２３】
例４５：化合物番号４５の化合物の製造
３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４１；５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、アニリン（１０μＬ，０．１ｍｍｏｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過、イソプロパノールで洗浄して、標題化合物の淡黄色固体（１４ｍｇ，２６％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.71(2H, m), 1.87(4H, m), 2.21(2H, m), 2.44(2H, m), 2.78(2H, m), 3.46(1H, m), 3.70(2H, t, J=6.6Hz), 5.57(1H, s), 6.97−7.35(15H, m).
FAB−MS m/z: 496[M+H]⁺.
【０１２４】
例４６：化合物番号４６の化合物の製造
３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４１；１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（５０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１１６ｍｇ，６９％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.72−1.91(6H, m), 2.29(2H, m), 2.50(2H, m), 2.84(2H, m), 3.50−3.68(10H, m), 3.77(1H, m), 5.58(1H, s), 7.19−7.36(10H, m).
FAB−MS m/z: 507[M+H]⁺.
【０１２５】
例４７：化合物番号４７の化合物の製造
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４６；１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、ペンタ（エチレングリコール）ジ−ｐ−トルエンスルホネート（２１７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（４２ｍｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.60−2.00(12H, m), 2.18(4H, m), 2.46(4H, m), 2.78(4H, m), 3.30−3.90(42H, m), 5.50(2H, s), 7.10−7.40(20H, m).
FAB−MS m/z: 1217[M+H]⁺.
【０１２６】
例４８：化合物番号４８の化合物の製造
（１）４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブチロニトリル
４−ヒドロキシピペリジン（１．０１ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、４−ブロモブチロニトリル（１．２ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を濾過、濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（２．７３ｇ，１００％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.61(2H, m), 1.87(2H, m), 2.21(2H, m), 2.41−2.61(4H, m), 2.77(2H, m), 3.52(2H, t, J=6.3Hz), 3.75(1H, m).
【０１２７】
（２）４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチロニトリル
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブチロニトリル（２．７３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルブロミド（２．４７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（５６０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１．１７ｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.65−1.86(6H, m), 2.16(2H, m), 2.41(4H, m), 2.72(2H, m), 3.45(1H, m), 5.51(1H, s), 7.17−7.33(10H, m).
【０１２８】
（３）４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチルアミン水素化リチウムアルミニウム（１３３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチロニトリル（１．１７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（９５０ｍｇ，８０％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.58−1.79(4H, m), 1.90(2H, m), 2.24(2H, m), 2.38(2H, m), 2.73−2.89(4H, m), 3.50(1H, m), 5.58(1H, s), 7.15−7.42(10H, m).
FAB−MS m/z: 339[M+H]⁺.
【０１２９】
（４）３−｛４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４８）
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチルアミン（２２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１４４μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２４７ｍｇ，８２％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.43(3H, t, J=6.9Hz), 1.61(4H, m), 1.81(2H, m), 1.92(2H, m), 2.51(4H, m), 2.92(2H, m), 3.44(1H, m), 3.59(2H, m), 4.71(2H, m), 5.58(1H, s), 7.19−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 463 [M+H]⁺.
【０１３０】
例４９：化合物番号４９の化合物の製造
３−｛４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４８；１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（７６ｍｇ，７４％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.63(4H, m), 1.79(2H, m), 1.92(2H, m), 2.41(2H, m), 2.54(2H, m), 2.91(2H, m), 3.53(1H, m), 3.62(2H, m), 5.58(1H, s), 7.18−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 434[M+H]⁺.
【０１３１】
例５０：化合物番号５０の化合物の製造
３−｛４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４８；１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（１００μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（１７ｍｇ，１８％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.58(2H, m), 1.71(2H, m), 1.94(4H, m), 3.02(2H, m), 3.21(4H, m), 3.52(2H, m), 3.68(1H, m), 5.52(1H, s), 7.14−7.27(10H, m).
FAB−MS m/z: 435[M+H]⁺.
【０１３２】
例５１：化合物番号５１の化合物の製造
（１）５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）バレロニトリル
４−ヒドロキシピペリジン（５．００ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、５−ブロモバレロニトリル（８．１０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．０ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過、濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（２．９１ｇ，３２％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.51−1.76(6H, m), 1.90(2H, m), 2.12(2H, m), 2.37(4H, m), 2.75(2H, m), 3.70(1H, m).
FAB−MS m/z: 183[M+H]⁺.
【０１３３】
（２）５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレロニトリル
５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）バレロニトリル（２．７０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（２．７ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（８４０ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、希塩酸で抽出した。希塩酸層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の淡黄色固体（３９６ｍｇ，８％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.78(2H, m), 2.05(2H, m), 2.38−2.52(6H, m), 2.94(2H, m), 3.10(2H, m), 3.33(2H, m), 3.87(1H, m), 5.43(1H, s), 7.26−7.34(10H, m).
FAB−MS m/z: 349[M+H]⁺.
【０１３４】
（３）５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレリルアミン
水素化リチウムアルミニウム（２６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレロニトリル（２４０ｇ，０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＯＤＳ固相抽出カラム（メタノール／水）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２２８ｍｇ，９４％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.32(4H, m), 1.51(2H, m), 1.63(2H, m), 1.72(2H, m), 1.90(2H, m), 2.18(2H, m), 2.33(2H, m), 2.46(1H, m), 2.63(1H, t, J=7.1Hz), 2.77(2H, m), 3.47(1H, m), 5.58(1H, s), 7.18−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 353[M+H]⁺.
【０１３５】
（４）３−｛５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレリルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号５１）
５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレリルアミン（２１７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（９２μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル、溶出：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１７７ｍｇ，６２％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.39(2H, m), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.64(4H, m), 1.84(2H, m), 1.93(2H, m), 2.62(4H, m), 3.00(2H, m), 3.42(1H, m), 3.60(2H, m), 4.72(2H, m), 5.59(1H, s), 7.20−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 477 [M+H]⁺.
【０１３６】
例５２：化合物番号５２の化合物の製造
３−｛５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレリルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号５１；１５２．９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（８５ｍｇ，５９％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.38(2H, m), 1.50−1.77(6H, m), 1.89(2H, m), 2.20(2H, m), 2.35(2H, m), 2.78(2H, m), 3.47(1H, m), 3.60(2H, m), 5.57(1H, s), 7.19−7.36(10H, m).
FAB−MS m/z: 448[M+H]⁺.
【０１３７】
例５３：化合物番号５３の化合物の製造
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ酪酸エチル（化合物番号１９；２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、フェニルヒドラジン（５４μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色固体（９０ｍｇ，４１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.40−1.90(4H, m), 2.21(2H, m), 2.73(2H, m), 3.32(2H, s), 3.51(3H, m), 5.51(1H, s), 7.10−7.40(14H, m), 7.86(1H, m).
FAB−MS m/z: 440[M+H]⁺.
【０１３８】
例５４：化合物番号５４の化合物の製造
（１）４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酪酸エチル
３−オキソピメリン酸ジエチル（２．０ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（４５２μＬ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１．５６ｇ，８４％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.95(2H, m), 2.35(2H, m), 2.61(2H, m), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 5.39(1H, s).
【０１３９】
（２）４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酪酸
４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酪酸エチル（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の白色固体（１７４ｍｇ，４１％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.74(2H, m), 2.21(2H, t, J=7.3Hz), 2.45(2H, m), 5.23(1H, s), 10.94(1H, brs).
【０１４０】
（３）５−｛４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチル｝−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール（化合物番号５４）
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酪酸（５１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過、濾液を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２１ｍｇ，５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.24−1.76(4H, m), 1.92(2H, m), 2.33(2H, m), 2.59(2H, m), 3.20(1H, m), 3.40(1H, m), 3.64(2H, m), 3.84(1H, m), 5.37(1H, s), 5.50(1H, s), 7.26−7.32(10H, m).
【０１４１】
例５５：化合物番号５５の化合物の製造
（１）３−（１−メチル−２，５−ジオキソシクロペンタ−１−イル）プロピオンアルデヒド
２−メチル−１，３−シクロペンタジオン（１．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液に、アクロレイン（７４０μＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の無色油状物（６７０ｍｇ，４０％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.14(3H, s), 1.94(2H, t, J=7.3Hz), 2.49(2H, dt, J=1.0, 7.3Hz), 2.81(4H, s), 9.08(1H, s).
【０１４２】
（２）２−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２−メチルシクロペンタン−１，３−ジオン（化合物番号５５）
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（１０８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び３−（１−メチル−２，５−ジオキソシクロペンタ−１−イル）プロピオンアルデヒド（８４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸をｐＨが２になるまで加え、次いで水酸化カリウム水溶液をｐＨが１１になるまで加えた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（２７ｍｇ，１６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.00(3H, s), 1.70−1.95(4H, m), 1.96−2.18(2H, m), 2.42(2H, m), 2.63(2H, m), 2.99(2H, m), 3.35(2H, m), 3.60(1H, m), 5.49(1H, s), 7.24−7.32(10H, m).
【０１４３】
例５６：化合物番号５６の化合物の製造
４−ベンジルオキシピペリジン（例５（３）の化合物；１９１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）及び３−（１−メチル−２，５−ジオキソシクロペンタ−１−イル）プロピオンアルデヒド（例５５（１）の化合物；１７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸をｐＨが２になるまで加え、次いで水酸化カリウム水溶液をｐＨが１１になるまで加えた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（１２９ｍｇ，３７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 0.92(3H, s), 1.65(2H, m), 1.70−2.00(4H, m), 2.00−2.20(4H, m), 2.26−2.92(7H, m), 3.60(1H, m), 4.09(1H, m), 4.51(2H, s), 7.27−7.38(5H, m).
【０１４４】
例５７：化合物番号５７の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；３２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、無水マレイン酸（１００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２１２ｍｇ，５２％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.90−2.10(6H, m), 2.98(2H, m), 3.12(2H, m), 3.35(2H, m), 3.48(2H, m), 3.73(1H, m), 5.44(1H, s), 6.01(1H, d, J=13.2Hz), 6.23(1H, d, J=13.2Hz), 7.26−7.33(10H, m).
EI−MS m/z: 404[M⁺].
【０１４５】
例５８：化合物番号５８の化合物の製造
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（２６７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ヒダントイン−５−酢酸（３．１ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、及び２−クロロピリジン（１．８７ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（２０ｍｇ，５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.74(2H, m), 1.89−2.07(4H, m), 2.56−2.67(4H, m), 2.85(2H, m), 3.49(1H, m), 4.09(1H, dd, J=3.8, 9.0Hz), 5.50(1H, s), 7.20−7.33(10H, m).
【０１４６】
例５９：化合物番号５９の化合物の製造
（１）３−（３−ブロモプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ヒダントイン（５００ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノール（７６４ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴン雰囲気下、４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（２．６１ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（２２０ｍｇ，２０％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.20(2H, quint., J=6.9Hz), 3.39(2H, t, J=6.9Hz), 3.65(2H, t, J=6.9Hz), 3.91(2H, s), 6.89(1H, brs).
【０１４７】
（２）３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号５９）
４−ジフェニルメトキシピペリジン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び３−（３−ブロモプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、標題化合物の淡黄色アモルファス（１５６ｍｇ，３１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.61−1.94(6H, m), 2.00−2.13(2H, m), 2.35(2H, t, J=6.9Hz), 2.69−2.82(2H, m), 3.41(1H, m), 3.55(2H, t, J=6.9Hz), 3.89(2H, s), 5.51(1H, s), 6.21(1H, brs), 7.12−7.43(10H, m).
【０１４８】
例６０：化合物番号６０の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、５−（４−クロロブチル）ヒダントイン（９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２７ｍｇ，１３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.42−2.00(10H, m), 2.47(4H, m), 2.83(2H, m), 3.55(1H, m), 4.05(1H, dd, J=4.4, 7.7Hz), 5.49(1H, s), 7.21−7.32(10H, m).
EI−MS m/z: 421[M⁺].
【０１４９】
例６１：化合物番号６１の化合物の製造
４−ベンジルオキシピペリジン（１９１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、５−（４−クロロブチル）ヒダントイン（１９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２２ｍｇ，６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.30−2.00(6H, m), 2.00−2.20(2H, m), 2.50−2.97(6H, m), 3.63(2H, m), 4.08(1H, m), 4.21(1H, m), 4.52(2H, s), 7.27−7.56(5H, m).
【０１５０】
例６２：化合物番号６２の化合物の製造
（１）３−（３−ブロモプロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン
２，４−チアゾリジンジオン（５００ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノール（６５３ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．３４ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴン雰囲気下、４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（２．３３ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（３５１ｍｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.19(2H, quint., J=6.6Hz), 3.39(2H, t, J=6.6Hz), 3.79(2H, t, J=6.6Hz), 3.97(2H, s).
【０１５１】
（２）３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号６２）
４−ジフェニルメトキシピペリジン（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び３−（３−ブロモプロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１４２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（３９ｍｇ，３１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.52−1.93(6H, m), 1.95−2.13(2H, m), 2.33(2H, t, J=6.9Hz), 2.66−2.81(2H, m), 3.42(1H, m), 3.67(2H, t, J=6.9Hz), 3.89(2H, s), 5.50(1H, s), 7.15−7.46(10H, m).
【０１５２】
例６３：化合物番号６３の化合物の製造
２−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝マロン酸ジエチル（化合物番号１１；２６４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（５０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（３８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をSephadex LH−20を用いたカラムクロマトグラフィー（メタノール）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２１０ｍｇ，９１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.70−1.90(6H, m), 2.22(2H, m), 2.65(4H, m), 2.90(1H, m), 3.14(1H, m), 3.40(2H, m), 5.46(1H, s), 7.26−7.33(10H, m).
FAB−MS m/z: 408[M+H]⁺.
【０１５３】
例６４：化合物番号６４の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；４２９．６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、無水フタル酸（２００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１７２ｍｇ，３８％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.71(4H, m), 1.94(2H, m), 2.50(2H, m), 2.60(2H, m), 2.91(2H, m), 3.17(2H, m), 3.45(1H, m), 5.65(1H, s), 7.21−7.43(12H, m), 7.65(1H, m), 7.84(1H, m).
EI−MS m/z: 454[M⁺].
【０１５４】
例６５：化合物番号６５の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；１６２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、トリメリット酸無水物（９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（８８ｍｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.60−2.20(6H, m), 3.05(2H, m), 3.42(2H, m), 3.60−3.80(4H, m), 3.95(1H, m), 5.49(1H, s), 7.20−7.40(10H, m), 7.72(1H, m), 8.22(1H, m), 8.54(1H, brs).
FAB−MS m/z: 499[M+H]⁺.
【０１５５】
例６６：化合物番号６６の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；１６２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、４−クロロ無水フタル酸（９２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の白色固体（８５ｍｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.50−2.00(6H, m), 3.02(2H, m), 3.30−3.68(6H, m), 3.96(1H, m), 5.59(1H, s), 7.20−7.32(10H, m), 7.50−7.68(2H, m), 8.00(1H, m).
【０１５６】
例６７：化合物番号６７の化合物の製造
（１）クロロ酢酸（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル
コウジ酸（１．４２ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液に、クロロアセチルクロリド（８００μＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の淡黄色固体（１．１５ｇ，５４％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 4.15(2H, s), 5.04(2H, s), 6.36(1H, brs), 6.53(1H, s), 7.92(1H, s).
【０１５７】
（２）［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル（化合物番号６７）
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、クロロ酢酸（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル（２６８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（２２７ｍｇ，５１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.73−1.94(4H, m), 2.42(2H, m), 2.81(2H, m), 3.31(2H, s), 3.48(1H, m), 4.95(2H, s), 5.50(1H, s), 6.47(1H, s), 7.20−7.36(10H, m), 7.81(1H, s).
EI−MS m/z: 449[M⁺].
【０１５８】
例６８：化合物番号６８の化合物の製造
（１）３−（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピオニトリル
ノルトロピン（１．２７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、アクリロニトリル（６５６μＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（１．２０ｇ，６６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.68(2H, m), 2.03−2.15(4H, m), 2.47(2H, m), 2.61(2H, m), 3.17(2H, m), 4.03(1H, t, J=5.2Hz).
FAB−MS m/z: 181[M+H]⁺.
【０１５９】
（２）３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピオニトリル
３−（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピオニトリル（１．１９ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（１．１７ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（３７０ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（３９１ｍｇ，１７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.82−1.90(6H, m), 2.18(2H, m), 2.45(2H, m), 2.60(2H, m), 3.16(2H, m), 3.57(1H, m), 5.40(1H, s), 7.19−7.35(9H, m).
FAB−MS m/z: 347[M+H]⁺.
【０１６０】
（３）３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピルアミン及び３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン
水素化リチウムアルミニウム（４２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピオニトリル（３８０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピルアミンの淡黄色油状物（１２８ｍｇ，４０％）及び３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタンの淡黄色油状物（１７６ｍｇ，４６％）を得た。
３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピルアミン；
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.80−1.95(4H, m), 2.02(2H, m), 2.30(2H, m), 3.57(2H, m), 3.64(1H, m), 5.50(1H, s), 7.16−7.44(10H, m).
FAB−MS m/z: 351[M+H]⁺.
３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン；
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.56−1.97(6H, m), 2.09−2.26(4H, m), 2.41(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.0Hz), 3.21(2H, m), 3.57(1H, m), 5.48(1H, s), 7.17−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 294[M+H]⁺.
【０１６１】
（４）３−｛３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピルアミン（１６６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（９２ｍｇ，４１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.37(3H, t, J=7.1Hz), 1.95−2.20(6H, m), 2.20−2.52(4H, m), 3.02(2H, m), 3.56(1H, m), 3.70−3.80(3H, m), 4.63(2H, q, J=7.1Hz), 4.70(1H, m), 5.40(1H, s), 7.20−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 475 [M+H]⁺.
【０１６２】
例６９：化合物番号６９の化合物の製造
３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン（例６８（３）の化合物；１１８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（６０μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１１６ｍｇ，６９％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.48(3H, t, J=7.1Hz), 1.93−2.12(6H, m), 2.40(2H, m), 3.71(1H, m), 4.32(1H, s), 4.74(2H, q, J=7.1Hz), 4.81(1H, m), 5.42(1H, s), 7.19−7.39(10H, m).
【０１６３】
例７０：化合物番号７０の化合物の製造
３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号６９；１０５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（９１ｍｇ，９３％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.83−2.01(6H, m), 2.20(2H, m), 3.32(2H, s), 3.62(1H, s), 5.60(1H, s), 7.20−7.41(9H, m), 7.69(2H, s).
FAB−MS m/z: 389[M+H]⁺.
【０１６４】
例７１：化合物番号７１の化合物の製造
（１）４−（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）ブチロニトリル
ノルトロピン（１．３０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、４−ブロモブチロニトリル（１．１ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去して、標題化合物の白色固体（１．９０ｇ，９８％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.88(2H, m), 1.98−2.08(4H, m), 2.24−2.36(4H, m), 2.63(2H, m), 2.98(2H, m), 3.89(1H, s), 3.97(2H, s), 9.20(1H, brs).
【０１６５】
（２）４−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）ブチロニトリル
４−（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）ブチロニトリル（７７７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（７２０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（２３０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、標題化合物の白色固体（３５９ｍｇ，２５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.01−2.12(4H, m), 2.25(2H, m), 2.45−2.63(4H, m), 2.87(2H, m), 3.66(2H, brs), 3.77(1H, t, J=4.5Hz), 5.41(1H, s), 7.22−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 361[M+H]⁺.
【０１６６】
（３）３−ジフェニルメトキシ−８−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン（化合物番号７１）
４−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）ブチロニトリル（１１８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（６５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過した。
濾液を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１４ｍｇ，１１％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 2.10−2.30(8H, m), 2.50(2H, m), 3.00(2H, m), 3.10(2H, m), 3.78(1H, m), 3.96(2H, s), 5.50(1H, s), 7.20−7.41(10H, m).
FAB−MS m/z: 404[M+H]⁺.
【０１６７】
試験例１：脾臓型プロスタグランジンD2合成酵素阻害活性の測定
グルタチオン（0.1mM）とヒト造血器型プロスタグランジンD2合成酵素（適量）を含む100mM Tris(hydroxymethyl)aminomethane/HCl緩衝液（pH8.0）の緩衝液を被験化合物存在又は非存在下、２５℃で５分間プレインキュベーションし、１４CラベルしたプロスタグランジンH2（[14C]PGH2）（10μM）を加え、さらに２５℃で１分間インキュベーションした。反応液にエーテル、メタノール、クエン酸の混合物を添加し、エーテル層をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（TLC）にて展開し（展開溶媒＝エーテル：メタノール：酢酸＝９０：２：１）、イメージングプレートに露光することにより生成したPGD2を定量した。被験化合物の酵素阻害率は、被験化合物非存在下でのPGD2生成量を100％として計算した。 結果を以下に示す。
【０１６８】
【表８】

【０１６９】
試験例２：遺伝性脱髄疾患における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
Galactosylceramidase欠損症であるヒトKrabbe病のモデルマウスTwitcher（Brain Res., 202:479−483(1980)、Brain, 103:695−710(1980)、J. Neurochem., 66:1118−1124(1996)、J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58:644−653(1999)）を用いて、遺伝性の脱髄による脳損傷に伴うＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のmRNAの変化を定量的RT−PCR法により定量した。
その結果Ｈ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のmRNAの発現量は共に、脱髄による脳損傷に伴い増加した。免疫組織染色法により、Ｈ−ＰＧＤＳはミクログリア細胞と脱髄の進んだ組織局所に集積するAmeboid細胞やマクロファージ細胞に発現し、ＤＰ受容体は、脱髄の進んだ組織の周辺に分布する活性化されたアストログリア細胞に発現することを同定した。
【０１７０】
試験例３：自己免疫性脱髄疾患における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
ヒト多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎マウス（Cell Immunol., 191:97−104(1999)、Nature Review Neuroscience, 3:291−301(2002)）においても、定量的RT−PCR法により測定したＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のmRNAの発現量を測定した。その結果Ｈ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のmRNAの発現量は、共に、脱髄による脳損傷と相関した増加を示した。免疫組織染色法による観察では、Ｈ−ＰＧＤＳはミクログリア細胞と脱髄の進んだ組織局所に集積するAmeboid細胞やマクロファージ細胞に発現した。
【０１７１】
試験例４：外傷刺激における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
外傷性大脳皮質障害（Stab wound）モデル（Brain Res., 888:87−97(2000)、J. Neurochem., 73:812−820(1999)）を用いて、脳損傷におけるＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のmRNAの発現を調べた。その結果、Ｈ−ＰＧＤＳは損傷後２日目に最大値をとり、ＤＰ受容体は２日目から８日目にかけて持続的に増加した。損傷後２４時間後から障害部位周囲に集積するミクログリア細胞とマクロファージ細胞でＨ−ＰＧＤＳの誘導がおこり、障害部位周辺のアストログリア細胞ではＧＦＡＰとＤＰ受容体の発現が増強し、これらの現象は８日後まで持続した。
【０１７２】
試験例５：ヒト造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素大量発現による外傷性脳損傷の増悪
ヒトＨ−ＰＧＤＳ大量発現トランスジェニックマウス（ＷＯ ０１／２４６０７）を用いたStab woundモデルでは、損傷部位でのマクロファージの集積および抗ＧＦＡＰ抗体を用いて免疫組織化学的に調べたアストログリア細胞の活性化が、野生型マウスに比べて顕著であり、治癒は遅延した。
【０１７３】
試験例６：造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤投与による遺伝性脱髄疾患におけるアストログリア細胞の活性化の抑制
Twitcherマウスに、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤であるＨＱＬ−７９を３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で、１４日間皮下投与した。その結果、アストログリア細胞の活性化が抑制され、同時にアストログリア細胞でのDP受容体の発現が低下した。
【０１７４】
試験例７：造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤投与による外傷性脳損傷におけるDP受容体の誘導の抑制と脳損傷の回復促進
Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤であるＨＱＬ−７９をStab woundモデルマウスに３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で、４日間経口投与した。その結果、組織損傷領域でのＤＰ受容体mRNAは低下し、脳損傷の回復促進が認められた。
【０１７５】
【発明の効果】
本発明の医薬は、造血器型ＰＧＤ２合成酵素に対して強力な阻害作用を有することから、アレルギー、アレルギー性炎症、及び喘息薬などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、脳損傷の憎悪の予防及び／又は予後の改善、性周期調節、睡眠調節、体温調節、鎮痛、又は嗅覚調節などの作用を有する医薬としても有用である。

Claims (6)

1. 下記一般式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   Ｘは、単結合又は下記連結基群α−１：
   Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキレン基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニレン基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキレン−アミノ基、−C(=O)-、及びＣ_１〜Ｃ_６のアルキレン−アミノ−アルキレン基
   より選択される基（該基は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、又はＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
   Ｒ^１及びＲ^２は、フェニル基を表し、
   Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシカルボニル基及び（フラン−２−イル）カルボニル基より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）、又は下記環式基群γ−１：
   

   

   より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）を表し、
   Ｒ^４及びＲ^５は、水素原子を表す。
   ただし、ＸがＣ_１〜Ｃ_６のアルキレン基又はＣ_２〜Ｃ_６のアルケニレン基である場合、Ｒ^３は、（フラン−２−イル）カルボニル基（該基は置換基を有していてもよい）、又は前記環式基群γ−１より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）である。）
   で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害剤。
2. Ｘが、単結合又は下記連結基群α−２：
   

   

   （ただし、左側の結合手がピペリジン環の窒素原子に結合し、右側の結合手がＲ^３に結合する）
   より選択される基（該基は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、又はＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）である請求項１に記載の造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害剤。
3. Ｒ^３が、下記環式基群γ−２：
   

   

   より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）である請求項１又は２に記載の造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害剤。
4. 請求項１〜３のいずれか1項に記載の物質を有効成分として含有する、アレルギー疾患、アレルギー性炎症疾患、及び喘息からなる群から選ばれる１以上の疾患を予防及び／又は治療するための医薬。
5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の物質を有効成分として含有する、脳損傷の憎悪の予防及び／又は脳損傷の予後の改善のための医薬。
6. 下記一般式（Ｉ−１）：
   

   

   〔式中、
   Ｘ’は、単結合又は下記連結基群α’−１：
   Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキレン基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニレン基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキレン−アミノ基、−C(=O)-、及びＣ_１〜Ｃ_６のアルキレン−アミノ−アルキレン基
   より選択される基（該基は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、又はＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
   Ｒ^１’及びＲ^２’は、フェニル基を表し、
   Ｒ^３’は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシカルボニル基及び（フラン−２−イル）カルボニル基より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）、又は下記環式基群γ−１：
   

   

   より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）を表し、
   Ｒ^４’及びＲ^５’は、水素原子を表す。
   ただし、Ｘ’がＣ_２〜Ｃ_６のアルケニレン基である場合、Ｒ^３’は、（フラン−２−イル）カルボニル基（該基は置換基を有していてもよい）、又は前記環式基群γ−１より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）であり、
   Ｘ’がＣ_１〜Ｃ_６のアルキレン基である場合、Ｒ^３’は、（フラン−２−イル）カルボニル基（該基は置換基を有していてもよい）、下記環式基群：
   

   

   より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）、又は下記環式基群：
   

   

   より選択される基（該基は置換基を有する）である。〕で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。