JP4547161B2

JP4547161B2 - 用時溶解型速溶性固形製剤

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Publication number: JP4547161B2
Application number: JP2004014663A
Authority: JP
Inventors: 実時澤; 英芳神戸; 敏明倉住
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 2004-01-22
Filing date: 2004-01-22
Publication date: 2010-09-22
Anticipated expiration: 2024-01-22
Also published as: JP2005206519A

Description

本発明は、用時溶解型速溶性固形製剤に関し、特に用時、速やかに経口、経腸又は経管栄養剤の高粘性・高濃度溶液に溶解させることができる用時溶解型速溶性固形製剤に関する。

速溶性(速崩壊性)固形製剤の製造法としては、一般に結晶セルロースを主体とする又は結晶セルロース及び崩壊剤を主体とする直接打錠法などが知られている。また最近では、口腔内崩壊錠などの研究が盛んで多くの論文や特許が報告されている。例えば口腔内崩壊錠の特許としては、コーンスターチを配合した例（特許文献１参照）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合した例（特許文献２参照）、結晶セルロースと糖アルコールを配合した例（特許文献３参照）、乳糖等の単糖を配合した例（特許文献４参照）等が挙げられる。

これらの製剤は、確かに精製水や口腔内では、非常に早い崩壊性・溶解性を示す。しかしながら、これらの製剤は、経口、経腸、経管栄養剤等の高粘性・高濃度溶液では、精製水や口腔内などのように早い溶解性を示すことが出来ない。例えば、結晶セルロースを主体とする直接打錠法によって製造された錠剤は、精製水では１分以内に崩壊するが、経口、経腸、経管栄養剤等の高粘性・高濃度溶液では、６０分経っても崩壊することが出来ない。

経口、経腸、経管栄養剤等の高粘性・高濃度溶液は、外科手術後の栄養補給や各種疾患の栄養補給用として重要なものである。特に、グルタミンなどのアミノ酸類は、小腸上皮細胞のエネルギー源となり、増殖促進効果を有するため、経腸・経管栄養剤に添加されることが多い。

しかし、グルタミンは溶液中で不安定であり、アミノ酸の形態で経腸栄養剤の液に添加された場合、溶液中で急速に分解される。このため、経腸栄養剤投与直前にグルタミンを溶解して添加する方法が考えられる。しかしながら通常の製法で製造されたグルタミンを含有する固形製剤（特に錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤など）は、経腸栄養剤の液に速やかに崩壊・溶解しない。

このため医療現場では、経口、経腸、経管栄養剤等の高粘性・高濃度溶液に速やかに崩壊・溶解するグルタミンなどのアミノ酸類を含有する用時溶解型の速溶性固形製剤が強く望まれている。
特開平１１−３１０５３９号公報特開平１１−４３４２９号公報特開平１１−１９９５１７号公報特開平８−３３３２４３号公報

本発明の目的は、経口、経腸、経管栄養剤等の高粘性・高濃度溶液に速やかに崩壊・溶解するグルタミンなどのアミノ酸類等の薬効成分を含有する用時溶解型速溶性固形製剤を提供することにある。

本発明者らは上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、崩壊剤の１種である１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物又は寒天を配合することにより経口、経腸、経管栄養剤等の高粘性・高濃度溶液にも速やかに溶解する用時溶解型速溶性固形製剤が得られることを見出し本発明の完成に至った。
すなわち、本発明は、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物又は寒天を含有する用時溶解型速溶性固形製剤を提供するものである。

本発明により、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物又は寒天を配合した経口、経腸、経管栄養剤等の高粘性・高濃度溶液に溶解する用時溶解型速溶性固形製剤が提供される。

以下、本発明を更に詳細に説明する。
１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物としては、例えばビーエーエスエフ（株）社製の不溶性コリドンであるコリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｍ、クロスポビドンＭ（以上商品名）等が挙げられる。特にコリドンＣＬが好ましい。

その配合量は製剤に対して３〜９０重量％、特に５〜５０重量％が好ましい。３重量％未満では、崩壊性・溶解性が遅く速溶性固形製剤とはならない。

寒天としては、例えば伊那食品（株）社製の錠剤崩壊用寒天、Ｔ−１、Ｋ、ＫＴ、大和、Ｔ−２０００、ＰＳ−８、ＵＰ−２６が等が挙げられる。特に錠剤崩壊用寒天、Ｔ−１、Ｋ、ＫＴ、ＰＳ−８が好ましい。

その配合量は製剤に対して、０．３〜３０重量％、特に１．０〜１８重量％が好ましい。０．３重量％未満及び３０重量％を超えると、崩壊性・溶解性が遅く速溶性固形製剤とはならない。

また、カルメロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ−５０５）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム（商品名：キッコレートＮＤ２００）などの一般的な崩壊剤では、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物又は寒天のように速溶性固形製剤にならない。

用時溶解型速溶性固形製剤に含有される薬効成分としては、特に限定されない。一般的に、胃腸鎮痛薬、制酸薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗炎症・鎮痛・解熱剤、消炎剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗狭心症薬、無機質製剤、消化性潰瘍治療薬、冠状血管拡張薬、末梢及び脳血管拡張薬、抗感染剤、抗不安剤、神経弛緩薬、中枢神経系刺激薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、下痢止め剤、緩下薬、栄養補給剤、コレステロール低下剤、鎮徑剤、抗苦悶剤、心臓律動作動薬、動脈高血圧の治療薬、抗偏頭痛薬、血液凝固作用薬、甲状腺機能不全の治療薬、利尿剤、食欲抑制薬、抗ぜん息剤、去痰薬、鎮該剤、鎮痰剤、粘液調整薬、制吐剤、尿酸排泄剤、痛風治療剤、不整脈治療剤、高脂血症治療剤、気管支拡張剤、糖尿病用剤、経口避妊薬、乗り物酔い治療剤、前立腺肥大症治療剤、膵炎治療剤、催眠導入剤、催眠鎮静剤、抗リウマチ薬、抗てんかん薬、脳代謝改善剤、抗血小板剤、ビタミン剤など挙げることができる。特に好ましくは、溶液状態で不安定な薬効成分、アスコルビン酸などのビタミン類、アズレンスルホン酸ナトリウムなどの粘膜修復剤、グルタミンやアルギニンなどアミノ酸類等を挙げることができる。このうち、グルタミンやアルギニンなどのアミノ酸類を含有する場合が特に好ましい。これらのアミノ酸類は、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋化合物を用いた場合、製剤中に７〜９７重量％、特に４７〜９５重量％含有するのが好ましく、寒天を用いた場合、製剤中に６７〜９９．７重量％、特に７９〜９９重量％含有するのが好ましい。

本発明溶解溶解型速溶性固形製剤の具体的な製造法としては、グルタミンなどの薬効成分と１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物又は寒天とを、Ｖ型混合機などの混合機で混合後、タルクなどの滑沢剤を添加し打錠機で錠剤にするか、又は乾式造粒機で造粒し顆粒剤、細粒剤、散剤を製造する。グルタミンなどの薬効成分と１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物又は寒天との混合の際に、医薬品・食品などで使用される賦形剤などの添加剤を添加することもできる。

添加剤としては、経口の固形製剤を製造する際に一般に使用される慣用の成分、例えば乳糖、コーンスターチ、ショ糖、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、タール色素などの着色剤、ハッカ油などの橋味剤などが挙げられる。

また、グルタミンなどの薬効成分は、あらかじめ粉砕を行い粒子径の調整や、造粒を行い流動性を改善して使用することも可能である。

湿式造粒で製造するには、特に薬効成分が水に不安定な場合は、エタノールなどの有機溶媒を使用して薬効成分単独か、薬効成分と１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物又は寒天との混合を練合・造粒し、乾燥し整粒した後、タルクなどの滑沢剤を添加し打錠機で錠剤にするか、又は乾式造粒機で造粒し顆粒剤、細粒剤、散剤を製造することもできる。

本発明の用時溶解型速溶性固形製剤は、水や口腔内だけでなく、経口、経腸、経管栄養剤等の高粘性・高濃度溶液にも速やかに溶解する。ここで経口、経腸、経管栄養剤等の高粘性・高濃度溶液としては、ハーモニック−Ｍ、ハーモニック−Ｆ（以上、ヌトリケム（株））、エンシュア・リキッド（明治乳業（株）、ダイナボット（株）、大日本製薬（株））、エンテルード（テルモ（株））、クリミナール（森永乳業（株）、エーザイ（株））等を挙げることができる。これらの液は、種々の効能成分が高濃度に溶解した高粘性・高濃度溶液であり、錠剤や顆粒などの固形製剤中へのこれらの液の浸透が精製水に比較して遅く崩壊・溶解が遅延されるものと考えられる。また、本発明の錠剤は精製水などの通常の試験液でも非常に速い崩壊性を示し、口腔内崩壊錠としても使用することができる。

以下、本発明の実施例について述べるが、これによって本発明が限定されるものではない。

（実施例１）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２７８．７ｇ、軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー１０１（フロイント（株）製）（以下、アドソリダー１０１と略す）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇ、クロスポピドンＣＬ（商品名：コリドンＣＬ（ビーエーエスエフ（株）社製）（以下、コリドンＣＬと略す）１５．０ｇを４２Ｍ篩を使用して混合後、岡田単発打錠機（ＦＫ−２、岡田精工（株）製）を用い１錠６００mg、径１２．５mm、アス型の錠剤を製造した。

（実施例２）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２６３．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇ、コリドンＣＬ（ビーエーエスエフ（株）社製）３０．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例３）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２４６．０ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇ、コリドンＣＬ（ビーエーエスエフ（株）社製）４７．７ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例４）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２３３．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇ、コリドンＣＬ（ビーエーエスエフ（株）社製）６０．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例５）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２１８．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇ、コリドンＣＬ（ビーエーエスエフ（株）社製）７５．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例６）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２０３．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇ、コリドンＣＬ（ビーエーエスエフ（株）社製）９０．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（比較例１）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２９３．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（比較例２）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２０３．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５（ニチリン化学工業（株）製）９０．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（比較例３）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２０３．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１（信越化学工業（株）製）９０．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（比較例４）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２０３．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００（ニチリン化学工業（株）製）９０．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（比較例５）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２４６．０ｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００（日本アエロジル（株）製）２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（大平産業（株）製）３．９ｇ、炭酸水素ナトリウム１３．２ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１（旭化成（株）製）３４．５ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例７）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２９０．７ｇ、軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー１０１（フロイント（株）製）（以下、アドソリダー１０１と略す）２．４ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）（以下、ポエムＴＲ−ＦＢと略す）３．９ｇ、伊那寒天（グレード：Ｔ−１（伊那食品工業（株）社製）３．０ｇを４２Ｍ篩を使用して混合後、岡田単発打錠機（ＦＫ−２、岡田精工（株）製）を用い１錠６００mg、径１２．５mm、アス型の錠剤を製造した。

（実施例８）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２７８．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇ、伊那寒天（グレード：Ｔ−１（伊那食品工業（株）社製）１５．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例９）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２６３．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇ、伊那寒天（グレード：Ｔ−１（伊那食品工業（株）社製）３０．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例１０）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２７８．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇ、伊那寒天（グレード：ＰＳ−８（伊那食品工業（株）社製）１５．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例１１）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２７８．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇ、伊那寒天（グレード：錠剤崩壊用（伊那食品工業（株）社製）１５．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例１２）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２４６．０ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇ、伊那寒天（グレード：錠剤崩壊用（伊那食品工業（株）社製）４７．７ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例１３）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２７８．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇ、伊那寒天（グレード：Ｋ（伊那食品工業（株）社製）１５．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（実施例１４）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２７８．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇ、伊那寒天（グレード：ＫＴ（伊那食品工業（株）社製）１５．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（比較例６）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２９３．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（比較例７）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２７８．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５（ニチリン化学工業（株）製）１５．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（比較例８）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２７８．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１（信越化学工業（株）製）１５．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（比較例９）
Ｌ−グルタミン（味の素（株）製）２０３．７ｇ、アドソリダー１０１（フロイント（株）製）２．４ｇ、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン（株）製）３．９ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００（ニチリン化学工業（株）製）１５．０ｇを実施例１と同様にして錠剤を製造した。

（試験例）
実施例１〜１４、比較例１〜９で得られた錠剤について、錠剤硬度及びハーモニック−Ｍ液に対する崩壊時間を測定した。錠剤硬度は、錠剤破壊強度測定機（ＴＨ−３０３ＲＰ，富山産業（株）製）を用いて測定した。また、錠剤の崩壊時間については、以下の操作で試験した。まず、ポリ容器に試験用篩（８．６Ｍ）を入れ、ハーモニック−Ｍ液（ヌトリケム（株）製）２００mLを加えた。そこへ作製した錠剤を加え、崩壊時間を測定した。このとき錠剤は完全に液中にある。測定中、篩を３０秒ごとに１回上下させ、錠剤が篩から完全に消失した時間を崩壊時間とした。

実施例１〜６の評価結果を表１に、比較例１〜５の結果を表２に、実施例７〜１４の結果を表３に、比較例６〜９の結果を表４に示す。

比較例１〜５では、崩壊時間が６０分以上と非常に長かった。それに対し、コリドンＣＬを添加した実施例１〜６では、崩壊時間が１８．０分〜２８．５分と速くなり、コリドンＣＬの添加効果が認められた。また比較例２〜５から、コリドンＣＬ以外の崩壊剤（ＥＣＧ−５０５，ＬＨ−１１，キッコレートＮＤ２００，アビセルＰＨ１０１）では、崩壊時間は短縮されず、コリドンＣＬの有用性が認められた。

比較例６〜９では、崩壊時間が６０分以上と非常に長かった。それに対し、実施例７〜１４では、崩壊時間が速くなり、寒天の添加効果が認められた。

実施例７〜９は、寒天の添加率を変えたもので、寒天の添加率が下がるほど崩壊時間は短くなる傾向であった。寒天の添加率は０．３〜１８重量％が好ましい。

実施例１０〜１４は、寒天のグレードを変えた結果を示したもので、いづれのグレードでも効果が認められた。

また比較例７〜９から、寒天以外の崩壊剤（ＥＣＧ−５０５，ＬＨ−１１，キッコレートＮＤ２００）では、崩壊時間は短縮されず、寒天の有用性が認められた。

Claims

１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物３〜９０重量％又は寒天０．３〜３０重量％を含有することを特徴とする、用時、経口、経腸又は経管栄養剤の溶液に溶解させる用時溶解型速溶性固形製剤。
薬効成分としてアミノ酸類を含有する請求項１記載の用時溶解型速溶性固形製剤。