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JP4544746B2 - 置換された１，３−ジアリール−２−ピリド−２−イル−３−（ピリド−２−イルアミノ）プロパノール誘導体、その製造方法、それを含有する医薬およびその使用 - Google Patents

置換された１，３−ジアリール−２−ピリド−２−イル−３−（ピリド−２−イルアミノ）プロパノール誘導体、その製造方法、それを含有する医薬およびその使用 Download PDF

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JP4544746B2 JP2000574510A JP2000574510A JP4544746B2 JP 4544746 B2 JP4544746 B2 JP 4544746B2 JP 2000574510 A JP2000574510 A JP 2000574510A JP 2000574510 A JP2000574510 A JP 2000574510A JP 4544746 B2 JP4544746 B2 JP 4544746B2
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アールフォンス・エンセン
ハイナー・グロムビク
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サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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Description

【０００１】
本発明は置換１,３−ジアリール−２−ピリジン−２−イル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロパノール誘導体および医薬上許容性のあるその塩および生理的に作用性のあるその誘導体に関する。
【０００２】
肥満および脂質代謝の障害の治療のための活性化合物の数クラス：
- 例えばコレスチルアミンのような重合体吸着剤、
- ベンゾチアゼピン類（ＷＯ ９３／１６０５５）、
- 胆汁酸２量体およびコンジュゲート（ＥＰ ０ ４８９ ４２３）および、
- ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド（ＥＰ ０ ５５７ ８７９）、が既に報告されている。
【０００３】
本発明は治療上価値ある血中脂質低下作用を有する別の化合物を提供するという目的に基づいていた。
従って本発明は下記式Ｉ：
【化２】
Figure 0004544746
［式中、
Ｚは、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ16−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ16−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−；
であり；
【０００４】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は相互に独立してアミノ酸基、アミノ酸保護基によりモノまたはポリ置換されたアミノ酸基であり；
Ｅは−ＳＯ2−Ｒ4、−CO−Ｒ4であり；
Ｒ1はフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルで３回まで置換されることができ；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、メチル、ＯＭｅであり；
Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルケニレン）−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルキニル）、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｓ(Ｏ)0-2−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｏ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5であり；
Ｒ5は−ＣＯＯ−Ｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ6、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−Ｒ7、−（Ｃ1−Ｃ6−アルケニレン）−Ｒ7、−（Ｃ1−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン−６−イル、クロマニル、フタルイミドイル、チアゾリルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピリジルで３回まで置換されることができ；
【０００５】
Ｒ6はＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ7はＨ、−（Ｃ1−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン−６−イル、クロマニル、フタルイミドイル、チアゾリルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルで３回まで置換されていることができ；
ｌ、ｑ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐは相互に独立して０または１であり、ここでｌ＋ｑ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐは１以上である］
の１,３−ジアリール−２−ピリジン−２−イル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロパノール誘導体および医薬上許容性のあるその塩および生理的に作用性のあるその誘導体に関する。
【０００６】
式Ｉの好ましい化合物は、基の１つ以上が以下の意味：
Ｚが、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ16−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ16−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−；
であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は相互に独立してアミノ酸基、アミノ酸保護基によりモノまたはポリ置換されたアミノ酸基であり；
Ｅは−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＯ−Ｒ4であり；
Ｒ1はフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルで３回まで置換されることができ；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、メチル、ＯＭeであり；
【０００７】
Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルケニレン）−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルキニル）、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｓ(Ｏ)0-2−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｏ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5であり；
Ｒ5は−ＣＯＯ−Ｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ6、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−Ｒ7、−（Ｃ1−Ｃ6−アルケニレン）−Ｒ7、−（Ｃ1−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン−６−イル、クロマニル、フタルイミドイル、チアゾリルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピリジルで３回まで置換されることができ；
【０００８】
Ｒ6はＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ7はＨ、−（Ｃ1−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン−６−イル、クロマニル、フタルイミドイル、チアゾリルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルで３回まで置換されることができ；
ｌは０または１であり；
ｍ、ｎは０であり；
ｏは１であり；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１である；
を有する化合物および医薬上許容性のあるその塩および生理的に作用性のあるその誘導体である。
【０００９】
式Ｉの特に好ましい化合物は、基の１つ以上が以下の意味：
Ｚが、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ12−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−；
であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は相互に独立してアミノ酸基、アミノ酸保護基によりモノまたはポリ置換されたアミノ酸基であり；
Ｅは−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＯ−Ｒ4であり；
Ｒ1はフェニル、チアゾリル、オキサゾリルであり、ここで環は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで３回まで置換されていることができ；
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、メチル、ＯＭｅであり；
Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルケニレン）−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルキニル）、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｓ(Ｏ)0-2−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｏ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5であり；
Ｒ5は−ＣＯＯ−Ｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ6、 −（Ｃ1−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン−６−イル、クロマニル、フタルイミドイル、チアゾリルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピリジルで２回まで置換されていることができ；
Ｒ6はＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｌ、ｍ、ｎは０であり；
ｏは１であり；
ｐは０または１であり；
ｑは０または１である；
を有する化合物および医薬上許容性のあるその塩である。
【００１０】
アルキルという用語は直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味するものと解される。
アミノ酸またはアミノ酸基という用語は例えば以下の化合物、即ち、
アラニン グリシン プロリン
システイン ヒスチジン グルタミン
アスパラギン酸 イソロイシン アルギニン
グルタミン酸 リジン セリン
フェニルアラニン ロイシン スレオニン
トリプトファン メチオニン バリン
チロシン アスパラギン
２−アミノアジピン酸 ２−アミノイソ酪酸
３−アミノアジピン酸 ３−アミノイソ酪酸
β−アラニン ２−アミノピメリン酸
２−アミノ酪酸 ２,４−ジアミノ酪酸
４−アミノ酪酸 デスモシン
ピペリジン酸 ２,２−ジアミノピメリン酸
２−アミノカプロン酸 ２,３−ジアミノプロピオン酸
２−アミノヘプタン酸 Ｎ−エチルグリシン
２−(２−チエニル)グリシン ３−(２−チエニル)アラニン
ペニシラミン サルコシン
Ｎ−エチルアスパラギン Ｎ−メチルイソロイシン
ヒドロキシリジン ６−Ｎ−メチルリジン
アロ−ヒドロキシリジン Ｎ−メチルバリン
３−ヒドロキシプロリン ノルバリン
４−ヒドロキシプロリン ノルロイシン
イソデスモシン オルニチン
アロ−イソロイシン ３−（２−ナフチル）アラニン
アザグリシン Ｎ−シクロヘキシルグリシン
２,４−ジアミノ酪酸
の立体異性体、即ち、Ｄ−またはＬ−型を指す。
【００１１】
アミノ酸の略記法は一般的な慣用的な記載法に従う(Schroeder, Luebke, The Peptides, Volume I, New York 1965, pp.XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Oerganischen Chemie [Methods of organic chemistry], Vol. XV/1および2, Stuttgart 1974)。アミノ酸ｐＧｌｕはピログルタミル、Ｎａｌは３−（２−ナフチル）アラニン、Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ2は式ＮＨ2−ＮＨ−ＣＯＮＨ2およびＤ−Ａｓｐはアスパラギン酸のＤ型を指す。ペプチドはその化学的性質において酸アミドであり、加水分解により解離してアミノ酸となる。
【００１２】
本発明は更にまた以下に記載する反応式を包含する式Ｉの化合物の製造方法に関する（式１〜６）。
本発明の式Ｉの化合物は遊離のアミノ酸から段階的に式VIまたはVIIの化合物から出発するか、または、ペプチド化学における一般的方法によりセグメントのカップリングにより製造する（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.15/1,2）。ペプチドのカップリングは例えばTOTU（参考文献はG.Breipohl, W.Koenig EP 0460446; W.Koenig, G.Breipohl, P.Pokorny, M.Birkner著, E.Giralt および D.Andreu編、Peptides 1990, Escom, Leyden, 1991, 143-145)を用いて、混合無水物法、活性エステル、アジド経由、またはカルボジイミド法により、特に反応を加速しラセミ化を抑制する物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４-ジヒドロ−１,２,３-ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドを添加しながら、そして更には１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの活性誘導体またはリン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸の無水物を−１０℃〜溶媒の沸点、好ましくは−５℃〜４０℃の反応温度で行うことができる。
【００１３】
このための適当な溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。成分の溶解度が許容できるものである場合は、塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような溶媒、または上記した溶媒の混合物もまた使用できる。上記した方法は例えばMeinhofer-Gross:“The Peptides" Academic Press, Volume I (1979）に記載されている。
【００１４】
副反応を防止することが必要な場合、あるいは特定のペプチドの合成のためには、アミノ酸側鎖に置ける官能基を適当な保護基（例えばT.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis"参照）で更に保護するが、Ａｒｇ(ＢＯＣ)2、Ａｒｇ(Ｔｏｓ)、Ａｒｇ(Ｍｔｓ)、Ａｒｇ(Ｍｔｒ)、Ａｒｇ(ＰＭＶ)、Ａｓｐ(ＯＢｚｌ)、Ａｓｐ(ＯＢｕｔ)、Ｃｙｓ(４−ＭｅＢｚｌ)、Ｃｙｓ(Ａｃｍ)、Ｃｙｓ(ＳＢｕｔ)、Ｇｌｕ(ＯＢｚｌ)、Ｇｌｕ(ＯＢｕｔ)、Ｈｉｓ(Ｔｏｓ)、Ｈｉｓ(Ｆｍｏｃ)、Ｈｉｓ(Ｄｎｐ)、Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)、Ｌｙｓ(Ｃｌ−Ｚ)、Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)、Ｍｅｔ(Ｏ)、Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)、Ｓｅｒ(Ｂｕｔ)、Ｔｈｒ(Ｂｚｌ)、Ｔｈｒ(Ｂｕｔ)、Ｔｒｐ(Ｍｔｓ)、Ｔｒｐ(ＣＨＯ)、Ｔｙｒ(Ｂｒ−Ｚ)、Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)またはＴｙｒ(Ｂｕｔ)が主に使用される。
【００１５】
接触水素化により脱離できるベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、弱酸により脱離できる２−（３,５−ジメチルオキシフェニル）プロピル（２）オキシカルボニル（Ｄｄｚ）またはトリチル（Ｔｒｔ）基、および、第２アミンにより脱離できる９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基がアミノ酸保護基として好ましく使用される。システインのＳＨ基は多くの保護基によりブロックすることができる。トリチル（Ｔｒｔ）基およびＳ−ｔ−ブチル（ＳｔＢｕ）基がここでは好ましい。トリチル基はシスチン化合物の形成を伴いながらヨウ素酸化するか、または還元性酸分解によりシステイン化合物とすることにより脱離できる（Liebigs Ann. Chem. 1979, 227-247）。
一方、Ｓ−ｔ−ブチル基はトリブチルホスフィンを用いて還元的に脱離させるのが最もよい（Aust. J. Chem. 19 (1966) 2355-2360）。側鎖におけるＯＨおよびＣＯＯＨの官能基はｔ−ブチル（ｔＢｕ）基により最もよく保護され、これは酸性条件下に脱離できる（Meienhofer-Gross:“The Peptides", Volume ３参照）。
【００１６】
式VIおよびVIIの化合物は以下の通り製造する。
【化３】
Figure 0004544746
【００１７】
IV型の化合物はII型のｏ−、ｍ−またはｐ−置換されたイミンをケトンIIIと反応させることにより得られる。反応は例えば２種の化合物をそのまま溶媒を用いることなく混合し、その後混合物を加熱するか、または、適当な溶媒、例えばエタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジグライムまたはテトラデカン中、２０℃〜１５０℃の温度で行うことができる。
【００１８】
IV型のケト化合物はＮａＢＨ4または他の適当な還元剤を用いて、適当な溶媒中、例えばメタノール、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水中、−３０℃〜＋４０℃の温度で還元することによりＶ型のヒドロキシ化合物とする。２種の異性体の混合物（ラセミ混合物）が通常は還元の主生成物として得られる。異なるラセミ混合物は分別結晶またはシリカゲルクロマトグラフィーにより相互に分離することができる。Ｖ型の化合物におけるニトロ基は、知られた方法、例えばＰｄまたはＰｄ／Ｃおよびメタノール中Ｈ2を用いた接触水素化により還元することができる。
【００１９】
このようにして得られたVI型のラセミ化合物は更に分離してそのエナンチオマーとすることができる。VIからVII型のエナンチオマーへのラセミ分割はキラルカラム材上のクロマトグラフィーによるか、または、文献既知の方法により光学活性な補助的試薬を用いて行うことができる（J. Org. Chem. 44, 1979, 4891参照）。
【００２０】
VI型またはVII型の化合物から出発する本発明の式Ｉの化合物の製造
方法Ａ
【化４】
Figure 0004544746
【００２１】
式VIまたはVIIの化合物をアミノアルカンカルボン酸の誘導体と反応させる。ここではペプチドカップリング反応を用いる。アミノアルカンカルボン酸、例えばグリシン、β−アラニンまたはω−アミノウンデカン酸はＦｍｏｃ基により保護し、相当するニトロ−またはアジドカルボン酸もまた使用することができる。第２の工程において保護基を脱離させた後、または、これに対応してアジドまたはニトロ基の還元の後に、式VIIIの化合物が得られる。
【００２２】
式VI、VIIまたはVIIIの化合物はアミノ保護された、例えばＦｍｏｃ−保護されたアミノ酸と、ペプチドカップリング反応により反応させることができ、そして、側鎖は適当なオルト位の保護基で保護するか、または未保護とすることができる。カップリング反応の後、アミノ官能基の保護基は、Ｆｍｏｃの場合は例えばＤＭＦ中のピペリジンを用いて脱離する。これより得られるIX型の化合物はさらに１〜３段階の反応過程、即ちアミノ酸カップリング、アミノ保護基の脱離、において反応させて式Xの化合物とすることができる。４個まで存在するアミノ酸Ａ1〜Ａ4の側鎖の保護基は各反応過程の後に個別に、または全てのカップリング反応の後に一緒に脱離することができ、或いは、これらの全てまたは一部を本発明の化合物Ｘ上に残存させることもできる。
【００２３】
方法Ｂ
【化５】
Figure 0004544746
式VI、VII、VIII、IXまたはＸの化合物の遊離のアミノ官能基はやはり慣用的なアミド形成反応によりカルボン酸と反応させる。副反応の原因となる出発化合物上の官能基は保護された形態で存在しなければならず、そして必要に応じてカルボン酸との反応の後に脱離することができる。これよりXI型の本発明の化合物が得られる。
【００２４】
方法Ｃ
【化６】
Figure 0004544746
方法Ｂと同様にして、スルホンアミド誘導体XIIは式VI〜IXの化合物から得られる。製造に際しては、出発化合物のアミノ官能基を例えばスルホン酸クロリドと、補助的塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることができる。
【００２５】
方法Ｄ
【化７】
Figure 0004544746
【００２６】
XIII型の化合物は請求項に従ってＸがアルキルまたはフェニル基を示すVI型またはVII型の化合物とのジカルボン酸のモノアルキルエステルの反応により得ることができる。反応は慣用的なペプチドカップリング法により行う。次にアルキルエステル官能基を加水分解してカルボン酸とすることにより、式XIVの化合物を得ることができる。化合物XIVはまたVI型またはVII型のアミンから直接、ジカルボン酸の無水物、例えば無水コハク酸との反応により、塩基の存在下に得ることもできる。化合物XIVのカルボン酸官能基を保護基が側鎖に有するアミノ酸アルキルエステルと反応させる場合は、式XVの化合物が得られる。次にこれより式XVIの化合物をアルキルエステル官能基の加水分解により製造する。方法Ａ〜Ｄはまた反応に応じた化合物が固相上の反応により製造されるように同じ意味において変更することができる。これを一般的な例として方法Ｅに示す。
【００２７】
方法Ｅ
【化８】
Figure 0004544746
式Ｖの化合物を修飾ポリスチレン樹脂にカップリングさせる。このためには、Carboxy-Tentagel (Rapp, Tuebingen）のカルボキシル基をエステル化法、例えばＤＣＣまたはＤＭＡＰを用いるなどして化合物VIのＯＨ基と反応させる。このようにして得られた化合物XVIIのニトロ基は、適当な方法、例えばＳｕＣｕ2還元法によりアミノ官能基に変換する。固相に結合した誘導体XVIII上では、側鎖(Ｅ)7−(Ａ4)p−(Ａ3)o−(Ａ2)n−(Ａ1)m−(Ｚ)eを既に記載したペプチドカップリング法と同様にして所望の鎖長まで構築する。最終段階において本発明の式Ｉの化合物は塩基性条件下エステル基の加水分解により固相から脱離させる。
【００２８】
記載した方法におけるアミノ酸側鎖の保護基として記載した基は本発明の化合物中に残存するか、または、知られた方法で脱離させることができる(T.W. Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)。
このようにして得られた式Iの化合物は場合によりその医薬上許容性のある塩または生理的に作用性のある誘導体に変換することができる。
【００２９】
出発化合物または塩基性化合物と比較して水への溶解度が高いことから、薬学的に忍容性のある塩は医療用途に特に適している。これらの塩は薬学的に忍容性のあるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な薬学的に忍容性のある酸付加塩は、塩酸または臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、および酢酸またはベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩化物の塩は薬剤目的に特に好ましく使用される。適当な薬学的に忍容性のある塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）である。薬学的に忍容性のないアニオンとの塩もまた、薬学的に忍容性のある塩の製造または生成のための、そして／または、非治療用途、例えばin vitro用途での使用のための、有益な中間体として、本発明の範囲に包含される。
【００３０】
本明細書において使用する「生理的に作用性のある誘導体」という用語は、本発明の化合物の何れかの生理的に許容性のある誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合に（直接または間接的に）このような化合物またはその活性代謝産物を形成できるエステルを指す。
本発明の化合物のプロドラッグは本発明のもう１つの態様を構成する。このようなプロドラッグはin vivoで代謝されて本発明の化合物となることができる。このようなプロドラッグはそれ自体活性であってもなくてもよい。
【００３１】
本発明の化合物はまた種々の多形体、例えば不定形および結晶多形として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形体が本発明の範囲内に包含され、そして本発明のさらに別の態様を構成する。
以下に記載する「式（Ｉ）の化合物」として参照されるものは、本明細書に記載する上記した式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理的に作用性のある誘導体に関するものとする。
【００３２】
所望の生物学的作用を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は多くの要因、例えば選択された特定の化合物、意図する使用、投与様式および患者の臨床状態に応じたものである。一般的に、一日当たり用量は０.３mg〜１００mg(典型的には３mg〜５０mg）／日／kg体重の範囲、例えば、３〜１０mg／kg／日である。静脈内投与は例えば０.３mg〜１.０mg／kgの範囲であることができ、これは１０ng〜１００ng／kg／分の速度の静注として投与するのが適している。この目的のための適当な静注溶液は例えばミリリットルあたり０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mgを含有する。個々の用量は例えば活性化合物１mg〜１０ｇを含有することができる。注射用のアンプルは例えば１mg〜１００mgを含有することができ、経口投与用の個別用量製剤、例えば錠剤またはカプセルは例えば１.０〜１０００mg、典型的には１０〜６００mgを含有することができる。薬学的に忍容性のある塩の場合は、上記重量は塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量に関連する。式（Ｉ）の化合物は化合物自体の形態で上記した症状の予防または治療のために使用できるが、好ましくは医薬組成物の形態で忍容性のある賦形剤と共に存在する。当然ながら賦形剤はそれが組成物の他の成分と適合性があり、患者に対して無害であるという意味において忍容性がなければならない。賦形剤は固体または液体または双方であることができ、好ましくは個別用量、例えば活性化合物０.０５〜９５重量％を含有してよい錠剤として、化合物と共に製剤する。式（Ｉ）の他の化合物を含む他の薬学的に活性な別の物質もまた存在してよい。本発明の医薬組成物は成分を薬理学的に忍容性のある賦形剤および／または補助剤と混合することより実質的になる知られた製薬方法の１つにより調製することができる。
【００３３】
大部分の適当な投与経路は各個別の症例において治療すべき症状の性質および重症度および用いる式（Ｉ）の特定の化合物の性質により異なるが、本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口内（例えば舌下投与）および非経腸（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものである。コーティングされた製剤およびコーティングされた除放性製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸および胃液に耐性のある製剤が好ましい。胃液に対して耐性のある適当なコーティングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン系重合体が包含される。
【００３４】
経口投与に適する適当な薬学的化合物は個別単位、例えば、カプセル、カシェ剤、舌下錠または錠剤中に存在でき、これらの各々は特定の量の式（Ｉ）の化合物を含有し；粉末または顆粒の形態、溶液または懸濁液の形態、水性または非水性の液体として、または、ｏ/ｗまたはｗ/ｏのエマルジョンとして存在できる。既に記載したとおり、これらの組成物は活性化合物および賦形剤（これは１種以上の別の成分よりなっていてよい）を相互に接触させる工程を含む何れかの適当な薬学的方法により調製する。一般的に、組成物は活性化合物を液体および／または微細分割された固体の賦形剤と均等均質となるように混合し、その後所望に応じて成形して製品とすることにより調製する。例えば、錠剤は化合物の粉末または顆粒を、適宜１種以上の別の成分と共に圧縮成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は例えば粉末または顆粒のような自由流体の化合物を、適宜、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１種（以上）の界面活性剤／分散剤との混合物として、適当な機材において錠剤化することにより調製できる。成形錠剤は不活性の液体で湿潤された粉砕された化合物を適当な機材において成形することにより調製できる。
【００３５】
口内（舌下）投与に適する薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物をフレーバー物質、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントとともに含有する舌下錠、およびゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するトローチ剤を包含する。
非経腸投与のための適当な医薬組成物は好ましくは式（Ｉ）の化合物の滅菌水性製剤を包含し、これは好ましくは意図する投与対象の血液と等張である。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与するが、投与は皮下、筋肉内、または皮内に注射剤として行うこともできる。これらの製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張とすることにより調製することができる。本発明の注射用組成物は一般的に活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００３６】
直腸投与のための適当な医薬組成物は好ましくは個別用量の坐薬の形態である。これらは式（Ｉ）の化合物を１種以上の従来の固体賦形剤、例えばカカオ脂と混合し、混合物を鋳型に導入することにより調製することができる。
皮膚に対する局所投与のための適当な医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２種以上の組み合わせを賦形剤として使用することができる。活性化合物は一般的に組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００３７】
経皮投与もまた可能である。経皮適用に適する医薬組成物は患者の表皮に長時間密着するのに適する個別パッチ剤の形態であることができる。このようなパッチ剤は適宜、場合により緩衝性を付与された水溶液中、付着促進剤中に溶解および／または分散された、または重合体中に分散された活性化合物を含有する。適当な活性化合物の濃度は約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特定の可能性として、活性化合物は例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318(1986) に記載の通り、電気的輸送またはイオントフォレシスにより放出させることができる。
【００３８】
本発明は更にまた式Ｉの異性体混合物および式Ｉの純粋なエナンチオマーの双方に関する。
式Ｉの化合物およびその製薬上許容しうる塩および生理的に作用性のある誘導体は脂質代謝障害、特に高脂血症の治療のための理想的な医薬である。式Ｉの化合物はまた血清中のコレステロール濃度を調節するため、および、動脈硬化性の症状の予防および治療のためにも適している。以下の所見は本発明の化合物の薬理学的作用を確認するものである。
本発明の化合物の生物学的試験をウサギ回腸の刷子縁膜小胞における[3Ｈ]−タウロコレート取り込みの抑制を測定することにより行った。抑制試験を以下の通り実施した。
【００３９】
１. ウサギ回腸刷子縁膜小胞の調製
刷子縁膜小胞はいわゆるＭｇ2+沈殿法により小腸の腸細胞から調製した。雄性ニュージーランドウサギ（体重２〜２.５kg）にＴ６１(R) ０.５ml、テトラカイン−ＨＣｌ ２.５mgの水溶液、エンブトラミド１００mgおよびヨウ化メベゾニウム２５mgを静脈内注射することにより屠殺した。小腸を摘出し、氷冷生理食塩水ですすいだ。末端７／１０の小腸（口から肛門への方向で測定、即ち、末端回腸、これには能動的Ｎａ+依存性胆汁酸輸送系が含まれている）を用いて刷子縁膜小胞を調製した。腸をポリ袋中−８０℃窒素下に凍結した。膜小胞を調製するために、凍結した腸を３０℃の水中で解凍した。粘膜を剥ぎ取り、６０mlの氷冷１２mMトリス／塩酸緩衝液（pH７.１）／３００mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ／１０mg／ｌ フェニルメチルスルホニルフロリド／１mg／ｌ 大豆由来トリプシン阻害剤(３２(Ｕ／mg)／０.５mg／ｌ ウシ肺由来トリプシン阻害剤(１９３Ｕ／mg)／５mg／ｌ バシトラシン中に懸濁した。混合物を氷冷蒸留水で３００mlまで希釈した後、Ultraturrax（ロッド１８、IKA Werk Staufen、Germany）中で３分間、最大出力の７５％で氷冷しながらホモゲナイズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３mlを添加（終濃度１０mM）した後、混合物を厳密に１分間０℃で放置した。Ｍｇ2+の添加により細胞膜が凝集し、刷子縁膜を除いて沈殿する。３０００×Ｇ（５０００rpm、ＳＳ−３４ローター)で１５分間遠心分離した後、沈殿を捨て、刷子縁膜を含有する上澄みを４８,０００×ｇ（２０,０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離する。上澄みを捨て、Potter Elvejhemホモゲナイザー（Braun, Melsungen, ９００rpm, １０ストローク）を用いて６０mlの１２mMトリス／塩酸緩衝液（pH７.１）／６０mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ中で再度ホモゲナイズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.１mlを添加し、０℃で１５分間インキュベートした後、混合物を再度３０００×ｇで１５分間遠心分離した。次に上澄みを更に３０分間４８,０００×ｇ（２０,０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で遠心分離した。沈殿を３０mlの１０mMトリス／Hepes緩衝液（pH７.４）／３００mMマンニトールに溶解し、１０００rpmでのPotter Elvejhemホモゲナイザー２０ストロークにより均質になるまで再懸濁した。４８,０００×ｇ（２０,０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した後、沈殿を０.５〜２mlのトリス／Hepes緩衝液（pH７.４）／２８０mMマンニトールに溶解（終濃度２０mg／ml）し、２７ゲージのカニューレを用いてTuberculinシリンジで再懸濁した。小胞は調製の直後に輸送試験に供するか、または、４mgずつに分けて液体窒素中−１９６℃で保存した。
【００４０】
２．回腸刷子縁膜小胞におけるＮa+依存性[3Ｈ]−タウロコレート取り込みの抑制
上記した刷子縁膜小胞への物質の取り込みはいわゆる膜濾過法により測定した。小胞懸濁液（１０.０μg蛋白質）１０μlを液滴としてポリスチレンインキュベーションチューブ（１１×７０mm）の壁面にピペッティングし、これにインキュベーション培地と相当するリガンド（９０μl）を添加した。インキュベーション培地の組成は０.７５μl＝０.７５μCi［3Ｈ(Ｇ)］タウロコレート（比活性：２.１Ci／mmol）、／０.５μl １０mMタウロコレート／８.７５μlナトリウム輸送緩衝液（１０mMトリス／Hepes（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM ＮａＣｌ)（Ｎａ−Ｔ−Ｐ）または８.７５μlカリウム輸送緩衝液（１０mMトリス／Hepes（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM ＫＣｌ)（Ｋ−Ｔ−Ｐ）および対象となる阻害剤の溶液８０μlを実験に応じてそれぞれＮａ／Ｔ緩衝液またはＫ／Ｔ緩衝液に溶解したものとした。インキュベーション培地はフッ化ポリビニリデンメンブレンフィルター（ＳＹＨＶ ＬＯ ４ＮＳ, ０.４５μm, ４mmφ, Millipore, Eschborn, Germany）で濾過した。輸送の測定は小胞をインキュベーション培地と混合することにより開始した。インキュベーションバッチ中のタウロコレートの濃度は５０μMとした。所望のインキュベーション時間（通常１分）の後、氷冷停止溶液（１０mMトリス／Hepes（pH７.４）／１５０mM ＫＣｌ）１mlを添加して輸送を停止した。得られた混合物を即座に硝酸セルロースメンブレンフィルター（ＭＥ ２５、０.４５μm、直径２５mm、Schleicher & Schuell, Dassell, Germany）を通して２５〜３５mbarの真空で吸引することにより濾過した。フィルターを氷冷停止溶液５mlですすいだ。
【００４１】
放射標識タウロコレートの取り込みを測定するために、メンブレンフィルターをシンチレーターQuickszint ３６１（Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Germany）４mlに溶解し、TriCarb ２５００（Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Germany）装置において液体シンチレーション測定により放射能を測定した。標準試料を用いて装置をカリブレーションし、化学発光物質が存在する場合はこれを補正した後、測定値をｄｐｍ（分当たり崩壊）として求めた。
【００４２】
対照値は各々Ｎａ−Ｔ−ＰおよびＫ−Ｔ−Ｐで測定した。Ｎａ−Ｔ−ＰとＫ−Ｔ−Ｐの取り込みの差がＮａ+依存性輸送分に相当する。対照と比較して５０％Ｎａ+ 依存性輸送分が抑制された阻害剤の濃度をＩＣ50 Ｎａ+ とした。
薬理学的データは末端小腸内の腸内胆汁酸輸送系に対する本発明の化合物の相互作用を検討する一連の試験を包含する。結果を表１に示す。
表１はウサギ回腸の刷子縁膜小胞における[3Ｈ]−タウロコレート取り込みの抑制の測定値を示す。タウロケノデオキシコレート（ＴＣＤＣ）である比較対照物質および特定の被験物質のＩＣ50Na値の比を示す。
【００４３】
【表１】
Figure 0004544746
【００４４】
【表２】
Figure 0004544746
以下に記載する実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、本発明は実施例に記載した生成物および実施態様に限定されるわけではない。
【００４５】
【実施例】
実施例１
ａ．
【化９】
Figure 0004544746
ｎ−ヘキサン中１５％濃度のｎ−ブチルリチウム３６６mlを−５５℃でテトラヒドロフラン７７０ml中のピコリン５０ｇ（０.５４モル）に滴加した。混合物を室温に加温し、再度−５５℃に冷却した。テトラヒドロフラン５７０ml中のＮ,Ｎ−ジメチルベンズアミド（０.５２モル）７７ｇをゆっくり滴加し、次に混合物を室温に加温し更に１時間攪拌した。１Ｎ塩酸５５０mlを添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出（×３）し、有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、蒸発させた。残存物を蒸留することにより生成物４７.５ｇ（４７％）を得た。沸点１３４〜１３６℃／０.２８mbar。
【００４６】
ｂ．
【化１０】
Figure 0004544746
σ−ニトロベンズアルデヒド２０.０ｇ（０.１３モル）、２−アミノピリジン１２.５ｇ（０.１３モル）およびｐ−トルエンスルホン酸０.３ｇを水分分離機を用いて２.５時間トルエン１５０ml中で還流下に加熱した。溶液を冷却し、形成した沈殿を吸引濾過し、乾燥した。
収量：生成物１８.１ｇ（６０％）
融点：９３〜９５℃
Ｃ12Ｈ9Ｎ3Ｏ2(２２７) ＭＳ(ＦＡＢ)２２８ Ｍ＋Ｈ+
【００４７】
ｃ．
【化１１】
Figure 0004544746
実施例１ａのケトン１２.０ｇ（６１ミリモル）および実施例１ｂのイミン１５.０ｇ（６６ミリモル）を４５分間スチームバス上に加熱した。反応混合物を加熱しながらエタノールに溶解した。冷却後沈殿を吸引濾過し、エタノールから再結晶させた。
収量：生成物１１.８ｇ（４６％）
Ｃ25Ｈ20Ｎ4Ｏ3(４２４.２) ＭＳ(ＦＡＢ)４２５ Ｍ＋Ｈ+
【００４８】
ｄ．
【化１２】
Figure 0004544746
実施例１ｃのケト化合物８.０ｇ（１８.８ミリモル）をテトラヒドロフラン／水（１０：１）３００mlに溶解し、ナトリウムボロハイドライド４.６７ｇを添加し、混合物を２時間室温で攪拌した。次に溶液を蒸発させ、２Ｎ塩酸１００mlを残存物に添加し、全てが溶解するまで混合物をスチームバス上に加熱した。冷却後、混合物を４Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出（２×）した。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、蒸発させた。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１：１）に付した。２種のラセミ化合物が生成物として得られた。
第１画分：非極性ラセミ混合物（実施例１ｄ／１）３.９ｇ（４８％）
Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ3(４２６.２) ＭＳ(ＦＡＢ)４２７ Ｍ＋Ｈ+
第２画分：極性ラセミ混合物（実施例１ｄ／２）２.５ｇ（３１％）
Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ3(４２６.２) ＭＳ(ＦＡＢ)４２７ Ｍ＋Ｈ+
【００４９】
ｅ．
【化１３】
Figure 0004544746
実施例１ｄ／１の非極性ラセミ混合物２.５ｇ（５.８６ミリモル）をメタノール３００mlに溶解し、１０％Pd／C約２０mgを添加し、Ｈ2雰囲気下室温で水素化を行った。触媒を濾過し、溶液を蒸発させた。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル７：１３）に付した。
収量：生成物１.９ｇ（８２％）
Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ(３９６.２２) ＭＳ(ＦＡＢ)３９７ Ｍ＋Ｈ+
【００５０】
ｆ．
【化１４】
Figure 0004544746
実施例１ｅのラセミ化合物１００mgを分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分割した。分割はｎ−へキサン／エタノール（４：１）を用いてCSP-Chiralpakカラム（Daicel，Duesseldorf）上で行った。第１の画分として（−）−エナンチオマー（実施例１ｆ／１）４０mgが得られ、第２の画分として（＋）−エナンチオマー（実施例１ｆ／２）４０mgが得られた。
【００５１】
ｇ．
【化１５】
Figure 0004544746
実施例１ｅのアミノ化合物（非極性ラセミ混合物）４.０ｇ（１０.１ミリモル）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ(ＢＯＣ)ＯＨ ４.８５ｇ（１０.３ミリモル）、ＴＯＴＵ ４.０ｇ（１２.２ミリモル）およびトリエチルアミン２.７mlをジメチルホルムアミド３００mlに溶解し、混合物を２時間室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出（×２）した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残存物をジメチルホルムアミド／ピペリジン（２：１）１５０mlに溶解することによりＦｍｏｃ基を脱離させ、溶液を１時間室温で攪拌した。これを水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出（×３）した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール９：１）により生成物４.０ｇ（６３.５％）が得られた。
Ｃ36Ｈ44Ｎ6Ｏ4(６２４.３) ＭＳ(ＦＡＢ)６２５ Ｍ＋Ｈ+
【００５２】
ｈ．
【化１６】
Figure 0004544746
生成物４.７４ｇ（４３％）を実施例１ｇの化合物８.０ｇ（１２.８ミリモル）およびＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ(ＢＯＣ)ＯＨ ６.４ｇ（１３.７ミリモル）から１ｇに記載した方法により得た。
Ｃ47Ｈ64Ｎ8Ｏ7(８５２.５) ＭＳ(ＦＡＢ)８５３.５ Ｍ＋Ｈ+
【００５３】
実施例２
ａ．
【化１７】
Figure 0004544746
実施例１ｅのアミノ化合物（非極性ラセミ混合物）２.５ｇ（６.３１ミリモル）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリン２.２ｇ（６.５２ミリモル）、ＴＯＴＵ２.５ｇ（７.６２ミリモル）およびトリエチルアミン１.７mlをジメチルホルムアミド１００mlに溶解し、溶液を３時間室温で攪拌した。反応混合物を半量まで蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出（×３）した。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ７：３）により生成物３.８５ｇ（８５％）を得た。
【００５４】
このＦｍｏｃ−保護中間体生成物（３.６ｇ）をピペリジン／ＤＭＦ（１：１０）１１０mlに溶解し、溶液を１時間室温で攪拌した。混合物を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール１９：１、ついで９：１）に付した。
収量：１.８ｇ（７２.５％）
Ｃ30Ｈ31Ｎ5Ｏ2(４９３.２) ＭＳ(ＦＡＢ)４９４ Ｍ＋Ｈ+
【００５５】
ｂ．
【化１８】
Figure 0004544746
実施例２ａの化合物１.７ｇ（３.４４ミリモル）をＤＭＦ１５０ml中のＦｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン１.４ｇ（３.６１ミリモル）、ＴＯＴＵ １.９ｇ（５.８０ミリモル）およびトリエチルアミン１.０mlとともに室温で４時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ４：１）に付した。２画分が得られた。
第１画分：非極性ジアステレオマー（実施例２ｂ／１）１.２８ｇ（４３％）
Ｃ54Ｈ50Ｎ6Ｏ5(８６２.４) ＭＳ(ＦＡＢ)８６３.４ Ｍ＋Ｈ+
第２画分：極性ジアステレオマー（実施例２ｂ／１）０.８２ｇ（２８％）
Ｃ54Ｈ50Ｎ6Ｏ5(８６２.４) ＭＳ(ＦＡＢ)８６３.４ Ｍ＋Ｈ+
【００５６】
ｃ．
【化１９】
Figure 0004544746
実施例２ｂ／２の化合物０.８ｇ（０.９３ミリモル）をＤＭＦ／ピペリジン（１０：１）３３mlに溶解し、溶液を１時間室温で攪拌した。蒸発後残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール １９：１、次いで９：１）に付した。
収量：０．３５ｇ（５９％）
Ｃ39Ｈ40Ｎ6Ｏ3(６４０.３) ＭＳ(ＦＡＢ)６４1.３ Ｍ＋Ｈ+
表２の実施例は実施例１ｅおよび１ｆを出発物質として実施例１ｇおよび２ａと同様にして得られた。
【００５７】
【表３】
Figure 0004544746
表３の実施例は実施例１ｅおよび１ｆを出発物質として実施例１ｈおよび２ｃと同様にして得られた。
【００５８】
【表４】
Figure 0004544746
【００５９】
【表５】
Figure 0004544746
【００６０】
【表６】
Figure 0004544746
【００６１】
【表７】
Figure 0004544746
【００６２】
【表８】
Figure 0004544746
【００６３】
【表９】
Figure 0004544746
【００６４】
【表１０】
Figure 0004544746
【００６５】
【表１１】
Figure 0004544746
【００６６】
【表１２】
Figure 0004544746
【００６７】
【表１３】
Figure 0004544746
【００６８】
【表１４】
Figure 0004544746
【００６９】
【表１５】
Figure 0004544746
【００７０】
【表１６】
Figure 0004544746
【００７１】
【表１７】
Figure 0004544746
【００７２】
【表１８】
Figure 0004544746
【００７３】
【表１９】
Figure 0004544746
【００７４】
【表２０】
Figure 0004544746
【００７５】
【表２１】
Figure 0004544746
【００７６】
【表２２】
Figure 0004544746
【００７７】
【表２３】
Figure 0004544746
【００７８】
【表２４】
Figure 0004544746
【００７９】
【表２５】
Figure 0004544746
【００８０】
【表２６】
Figure 0004544746
【００８１】
【化２０】
Figure 0004544746
【００８２】
実施例９５
式VIまたはVIIIのアミン1.6gおよび１２‐ニトロドデカン酸０.９８ｇをジメチルホルムアミド３０mlに溶解した。Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）１.６ｇ、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート０.６ｇおよびＮ−エチルモルホリン１.６mlを添加し、混合物を約２時間室温で攪拌した。反応終了時（ＴＬＣ）に反応混合物を水５００mlおよび塩化メチレン２００mlとともに攪拌することにより抽出し、有機相を分離し、乾燥し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＣ；ＳｉＯ2、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２：１）の後、アミドを粘稠な油状物として得た。実験式：Ｃ37Ｈ45Ｎ5Ｏ4；(６２３.４)；ＭＳ(ＦＡＢ)：６２４.４ Ｍ＋Ｈ+
【００８３】
実施例９６
【化２１】
Figure 0004544746
アミド２.２ｇをエタノール２００mlに溶解し、触媒量のラネーニッケル（水性懸濁液）を添加した後、室温定圧でダック型振とう容器内で水素化を行った。混合物を浄化層上で吸引濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＳｉＯ2、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝９０：１０：１）の後に実施例95を得た。実験式：Ｃ37Ｈ47Ｎ5Ｏ2 （５９３.８） ＭＳ(ＦＡＢ)：５９５ Ｍ＋Ｈ+
【００８４】
実施例９７
【化２２】
Figure 0004544746
【００８５】
実施例９６を１.２ｇ、China酸３９０mgおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール３３０mgをテトラヒドロフラン１００mlに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド５００mgを添加した。混合物を１７時間室温で攪拌し、濾過し、濃縮した。残存物を約５００mlの酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ3溶液、２Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3溶液および水で順次振とうすることにより抽出し、乾燥し、濃縮した。カラム濾過（酢酸エチル／メタノール＝９：１）の後、融点９５℃の実施例３を得た。実験式：Ｃ44Ｈ47Ｎ5Ｏ7 (７６８)，ＭＳ(ＦＡＢ)：７６８.４ Ｍ＋Ｈ+
【００８６】
実施例９８
【化２３】
Figure 0004544746
実施例９６を５９３mg、および上記したカルボン酸２６５mgをＤＭＦ ２０mlに溶解した。ＴＯＴＵ ６００mg、エチルヒドロキシイミノシアノアセテート３００mgおよびＮ−エチルモルホリン１mlを添加し、混合物を約２時間室温で攪拌した。反応終了時（ＴＬＣ）に酢酸エチルを添加し、混合物を各々２回水およびＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、有機相を濃縮し、残存物をＣＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル/メタノール＝９：１）で精製した。融点１０５℃の実施例４のアミドを得た。実験式：Ｃ52Ｈ56Ｎ8Ｏ3 (８４０.５)；ＭＳ：８４２ （Ｍ＋Ｈ+)
【００８７】
以下の物質は実施例４と同様にして実施例２のアミンおよび相当するカルボン酸から製造した。
【００８８】
【化２４】
Figure 0004544746
【００８９】
【表２７】
Figure 0004544746
【００９０】
【表２８】
Figure 0004544746
【００９１】
【表２９】
Figure 0004544746
【００９２】
【表３０】
Figure 0004544746
【００９３】
【表３１】
Figure 0004544746
【００９４】
【表３２】
Figure 0004544746

Claims (5)

  1. 下記式Ｉ：
    Figure 0004544746
    ［式中、
    Ｚは、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ16−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
    −（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ16−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
    −（Ｃ＝Ｏ）−フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−；
    であり；
    Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は相互に独立してＤ−またはＬ−型の
    アラニン、グリシン、プロリン、システイン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、イソロイシン、アルギニン、グルタミン酸、リジン、セリン、フェニルアラニン、ロイシン、スレオニン、トリプトファン、メチオニン、バリン、チロシン、アスパラギン、２−アミノアジピン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノアジピン酸、３−アミノイソ酪酸、β−アラニン、２−アミノピメリン酸、２−アミノ酪酸、２,４−ジアミノ酪酸、４−アミノ酪酸、デスモシン、ピペリジン酸、２,２−ジアミノピメリン酸、２−アミノカプロン酸、２,３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノヘプタン酸、Ｎ−エチルグリシン、２−(２−チエニル)グリシン、３−(２−チエニル)アラニン、ペニシラミン、サルコシン、Ｎ−エチルアスパラギン、Ｎ−メチルイソロイシン、ヒドロキシリジン、６−Ｎ−メチルリジン、アロ−ヒドロキシリジン、Ｎ−メチルバリン、３−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、４−ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、イソデスモシン、オルニチン、アロ−イソロイシン、３−（２−ナフチル）アラニン、アザグリシン、Ｎ−シロヘキシルグリシン、２,４−ジアミノ酪酸、
    に対応するアミノ酸基であり；
    Ｅは−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＯ−Ｒ4であり；
    Ｒ1はフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルで３回まで置換されることができ；
    Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅであり；
    Ｒ3はＨ、Ｆ、メチル、ＯＭｅであり；
    Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルケニレン）−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルキニル）、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｓ(Ｏ)0-2−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｏ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5であり；
    Ｒ5は−ＣＯＯ−Ｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ6、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−Ｒ7、−（Ｃ1−Ｃ6−アルケニレン）−Ｒ7、−（Ｃ1−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン−６−イル、クロマニル、フタルイミドイル、チアゾリルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
    キル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピリジルで３回まで置換されることができ；
    Ｒ6はＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ7はＨ、−（Ｃ1−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン−６−イル、クロマニル、フタルイミドイル、チアゾリルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルで３回まで置換されることができ；
    ｌ、ｑ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐは相互に独立して０または１であり、ここでｌ＋ｑ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐは１以上である］
    の化合物および医薬上許容性のあるその塩。
  2. Ｚが、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ16−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
    −（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ16−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
    −（Ｃ＝Ｏ）−フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−；
    であり；
    Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は相互に独立してＤ−またはＬ−型の
    アラニン、グリシン、プロリン、システイン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、イソロイシン、アルギニン、グルタミン酸、リジン、セリン、フェニルアラニン、ロイシン、スレオニン、トリプトファン、メチオニン、バリン、チロシン、アスパラギン、２−アミノアジピン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノアジピン酸、３−アミノイソ酪酸、β−アラニン、２−アミノピメリン酸、２−アミノ酪酸、２,４−ジアミノ酪酸、４−アミノ酪酸、デスモシン、ピペリジン酸、２,２−ジアミノピメリン酸、２−アミノカプロン酸、２,３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノヘプタン酸、Ｎ−エチルグリシン、２−(２−チエニル)グリシン、３−(２−チエニル)アラニン、ペニシラミン、サルコシン、Ｎ−エチルアスパラギン、Ｎ−メチルイソロイシン、ヒドロキシリジン、６−Ｎ−メチルリジン、アロ−ヒドロキシリジン、Ｎ−メチルバリン、３−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、４−ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、イソデスモシン、オルニチン、アロ−イソロイシン、３−（２−ナフチル）アラニン、アザグリシン、Ｎ−シロヘキシルグリシン、２,４−ジアミノ酪酸、
    に対応するアミノ酸基であり；
    Ｅは−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＯ−Ｒ4であり；
    Ｒ1はフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルで３回まで置換されることができ；
    Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅであり；
    Ｒ3はＨ、Ｆ、メチル、ＯＭｅであり；
    Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルケニレン）−Ｒ5、−（Ｃ1−C8−アルキニル）、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｓ(Ｏ)0-2−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｏ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5であり；
    Ｒ5は−ＣＯＯ−Ｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ6、−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−Ｒ7、−（Ｃ1−Ｃ6−アルケニレン）−Ｒ7、−（Ｃ1−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン−６−イル、クロマニル、フタルイミドイル、チアゾリルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピリジルで３回まで置換されることができ；
    Ｒ6はＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ7はＨ、−（Ｃ1−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン−６−イル、クロマニル、フタルイミドイル、チアゾリルであり、ここで環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルで３回まで置換されることができ；
    ｌは０または１であり；
    ｍ、ｎは０であり；
    ｏは１であり；
    ｐは０または１であり；
    ｑは０または１である；
    請求項１記載の式Ｉの化合物および医薬上許容性のあるその塩。
  3. Ｚが、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ12−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
    −（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12−アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−；
    −（Ｃ＝Ｏ）−フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−；
    であり；
    Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は相互に独立してＤ−またはＬ−型の
    アラニン、グリシン、プロリン、システイン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、イソロイシン、アルギニン、グルタミン酸、リジン、セリン、フェニルアラニン、ロイシン、スレオニン、トリプトファン、メチオニン、バリン、チロシン、アスパラギン、２−アミノアジピン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノアジピン酸、３−アミノイソ酪酸、β−アラニン、２−アミノピメリン酸、２−アミノ酪酸、２,４−ジアミノ酪酸、４−アミノ酪酸、デスモシン、ピペリジン酸、２,２−ジアミノピメリン酸、２−アミノカプロン酸、２,３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノヘプタン酸、Ｎ−エチルグリシン、２−(２−チエニル)グリシン、３−(２−チエニル)アラニン、ペニシラミン、サルコシン、Ｎ−エチルアスパラギン、Ｎ−メチルイソロイシン、ヒドロキシリジン、６−Ｎ−メチルリジン、アロ−ヒドロキシリジン、Ｎ−メチルバリン、３−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、４−ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、イソデスモシン、オルニチン、アロ−イソロイシン、３−（２−ナフチル）アラニン、アザグリシン、Ｎ−シロヘキシルグリシン、２,４−ジアミノ酪酸、
    に対応するアミノ酸基であり；
    Ｅは−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＯ−Ｒ4であり；
    Ｒ1はフェニル、チアゾリル、オキサゾリルであり、ここで環は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで３回まで置換されることができ；
    Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅであり；
    Ｒ3はＨ、Ｆ、メチル、ＯＭｅであり；
    Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−Ｒ5、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ16−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルケニレン）−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ8−アルキニル）、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｓ(Ｏ)0-2−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−Ｏ−Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ4−アルキレン）−ＮＨ−Ｒ5であり；
    Ｒ5は−ＣＯＯ−Ｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ6、−（Ｃ1−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン−６−イル、クロマニル、フタルイミドイル、チアゾリルであり、ここで環はＦ、 Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピリジルで２回まで置換されることができ；
    Ｒ6はＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    ｌ、ｍ、ｎは０であり；
    ｏは１であり；
    ｐは０または１であり；
    ｑは０または１である；
    請求項１または２記載の式Ｉの化合物および医薬上許容性のあるその塩。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物１つ以上を含有する医薬。
  5. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含有する、高脂血症の治療のための医薬。
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