JP4438167B2 - Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造方法 - Google Patents
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記の式ＩのＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０００２】
【化３】
の製造方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
本発明に従って製造することができるＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ）は、薬理学的に活性な化合物、たとえば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターを製造するための中間体である（Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の中間体へのよりよいアクセスを提供することにある。この目的は、請求項１に従う新規な方法によって達成される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、式ＩのＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ）は、式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノール
【０００６】
【化４】
をクロロジフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。
【０００７】
本発明の合成法の重要な利点は、これが工業的に適用可能なことにある。
【０００８】
【発明の実施形態】
式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールは、対応するエステルを、たとえばジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて還元することにより、簡単な手法で取得することができる（EP-A 0521471）。
【０００９】
式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールのクロロジフェニルホスフィンとの反応は、直接行なってもよいし、脱プロトン化をしてから行なってもよい。
【００１０】
有利なのは、クロロジフェニルホスフィンと直接反応させ、ついで塩基で処理することである。
【００１１】
「脱プロトン化」を行なう場合の変更態様によれば、式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、当業技術者にはよく知られている脱プロトン化剤、好ましくはアルカリ金属ハイドライドまたはアルカリ金属ヘキサアルキルジシラザンで、好都合に処理することができる。ナトリウムハイドライドの使用が有利である。この脱プロトン化は、通常、室温で実施される。この処理に続いて、クロロジフェニルホスフィンとの反応を行なう。クロロジフェニルホスフィンとの反応は、８０℃ないし２００℃の温度で、好都合に実施することができる。
【００１２】
クロロジフェニルホスフィンは、直接溶媒として働かせることができる。しかしながら、これに加えて、ごく沸点の高い不活性な溶媒、たとえばトルエンもしくはキシレン、またはデカリン、およびそれぞれの異性体混合物を使用することができる。
【００１３】
反応は、触媒の存在下に実施することができる。
【００１４】
適切な触媒は、ヨウ素、アルカリ金属ヨウ化物、たとえばヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム、ハロゲン化アルキル、たとえばヨウ化メチルまたはヨウ化エチル、またはジハロアルカンたとえばジブロモメタンである。アルカリ金属ヨウ化物の使用が好ましい。
【００１５】
触媒の使用量は、通常、使用する式IIのアルコール基準で、１モル％から２０モル％の範囲から選ぶ。
【００１６】
直接反応させる場合の変更態様は、−２０℃ないし１３０℃、好ましくは＋２０℃ないし１２０℃の温度で、好都合に実施することができる。上述した「脱プロトン化」の場合の変更態様と同様に、クロロジフェニルホスフィンは、直接反応法の変更態様においても、直接、溶媒として働かせることができる。しかしながら、これに加えて、ごく沸点の高い不活性な溶媒、たとえばトルエンもしくはキシレン、またはデカリン、およびそれぞれの異性体混合物を使用することができる。
【００１７】
クロロジフェニルホスフィンとの反応に続いて、反応混合物を、塩基で処理する。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの、水溶液にしたものである。適切であれば、常用されている相転移触媒、たとえばテトラアルキルアンモニウムハライドを使用して、塩基との反応を促進させることができる。クラウンエーテルを使用しても、良好な結果を得ることができる。
【００１８】
反応が終了したのち、式ＩのＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドは、混合物から、当業技術者には知られている手法、たとえば適当な溶媒を用いた反応混合物からの抽出および結晶化によって単離することができる。
【００１９】
【実施例】
［実施例１］
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
１．００ｇ（２．８３mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず５mlのシス／トランス−デカリンに入れ、ついで２０４mg（４．６８mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中５５％分散液）と混合した。室温に３０分間おいたのち、６８０mg（２．９３mmol）のクロロジフェニルホスフィンを、激しく撹拌しながら、６分間にわたって添加した。混合物を５２．２mg（０．３５mmol）のヨウ化ナトリウムと混合し、１８４〜１８６℃に２時間１５分にわたって加熱した。室温まで冷却した後、３８〜４０％濃度の酸性亜硫酸ナトリウム５０mlおよび酢酸エチル５０mlをこれに添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル５０mlで抽出した。一体にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。その結果、粗生成物１．７４ｇが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：２）。３８２．４mg（２５．１％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが、無色の固体として得られた。（融点１８４〜１８５℃）
［実施例２］
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２８２．８mg（０．８０mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず４．５mlのキシレン（異性体混合物）に入れて、５５mg（１．３０mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中５５％分散液）と混合した。３５分間おいたのち、キシレン１．５ml中のクロロジフェニルホスフィン１８５mg（０．８４mmol）を、室温において、激しく撹拌しながら、５分間にわたって添加し、ついで混合物を１３５℃に２０時間加熱した。室温まで冷却したのち、混合物を水１５mlと混合し、酢酸エチル１０mlで抽出した。有機相を分離して、水性相を２×１０mlの酢酸エチルで抽出した。一体にした有機相を、つぎに乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。粗生成物５１０mgが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：２、ついで酢酸エチル）、２３０mg（５３．５％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
［実施例３］
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
５１２mg（１．４５mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず８mlのトルエンに入れ、ついで９６mg（２．２０mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中５５％分散液）と混合した。１時間ののち、これに、トルエン２．５ml中のクロロジフェニルホスフィン３３３．５mg（１．４４mmol）を、室温において、激しく撹拌しながら、５分間にわたって添加した。混合物を２８．７mg（０．１９mmol）のヨウ化ナトリウムと混合し、１０８℃に２２時間加熱した。６時間後、さらに２８．７mg（０．１９mmol）のヨウ化ナトリウムを加えた。室温まで冷却したのち、混合物を、濃度３８〜４０％の酸性亜硫酸ナトリウム３０mlと混合し、酢酸エチル５０mlで抽出した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル５０mlで抽出した。ついで、一体にした有機相を減圧下に濃縮した。その結果、７４０mgの粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（移動相：酢酸エチル）、２１２．７mg（２７．３％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体として単離した。
［実施例４］
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
５０２．６mg（１．４２mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず８mlのキシレン（異性体混合物）に入れ、これに、９６．６mg（２．２１mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中５５％分散液）を混合した。１時間ののち、キシレン２．５ml中のクロロジフェニルホスフィン３４０．８mg（１．４７mmol）を、室温において、激しく撹拌しながら、５分間にわたって添加した。混合物を３４．６mg（０．２３mmol）のヨウ化ナトリウムと混合し、１３６℃に１９時間加熱した。３時間後、さらに２５．１mgのヨウ化ナトリウムを加えた。室温まで冷却したのち、混合物を、酸性亜硫酸ナトリウムの希薄溶液３０mlと混合し、酢酸エチル５０mlで抽出した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル５０mlで抽出した。ついで、一体にした有機相を、続いて減圧下に濃縮した。その結果、９０６mgの粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（移動相：酢酸エチル）、３１５．９mg（４１．３％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体として単離した。
［実施例５］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
氷浴で冷却しながら、１．０５ｇ（２．９５mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず７ｇのトルエンに入れて、撹拌しながら、８２０mg（３．６９mmol）のクロロジフェニルホスフィンと混合した。混合物を１０８℃に３時間加熱した。室温まで冷却したのち、これに水酸化カリウム水溶液（濃度４５％）５５３mg（４．４３mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド９７．５mg（０．２９mmol）を添加し、混合物を６０℃において、１時間にわたり、激しく撹拌した。熱源を取り除き、まだ温かい反応混合物を水２０mlと混合した。混合物をゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水およびトルエンで洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。１．０４ｇ（６４．１％、含有量９７．６％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
［実施例６］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２．０３ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず１３ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷却しながら、２ｇのトルエン中のクロロジフェニルホスフィン１．６７ｇ（７．５１mmol）と混合した。混合物を１１１℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却したのち、濃度４５％の水酸化カリウム水溶液１．０８ｇ（８．６６mmol）およびテトラブチルアンモニウムクロライド１７５mg（０．５７４mmol）を添加し、混合物を６０℃において、２時間にわたり、激しく撹拌した。水３０mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。２．６６ｇ（８４．１％、含有量９６．６％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
［実施例７］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２．０２ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず１３．１ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷却しながら、１．９ｇのトルエン中のクロロジフェニルホスフィン１．６７ｇ（７．５１mmol）と混合した。混合物を１０９℃に３時間加熱した。室温まで冷却したのち、固体の水酸化カリウム５９０mg（８．９４mmol）および「１８−クラウン−６」１５９mg（０．５８２mmol）を添加し、混合物を６０℃において、３．５時間にわたり、激しく撹拌した。水３０mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。１．８２ｇ（５９．５％、含有量９５．９％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
［実施例８］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２．０２ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず１３．１ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷却しながら、１．９ｇのトルエン中のクロロジフェニルホスフィン１．７１ｇ（７．６９mmol）と混合した。混合物を１１１℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却したのち、濃度３０％の水酸化ナトリウム溶液１．１７ｇ（８．７８mmol）およびテトラブチルアンモニウムクロライド１８２mg（０．５９７mmol）を添加し、混合物を６０℃において、３．５時間にわたり、激しく撹拌した。水３０mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。２．１８ｇ（７１．３％、含有量９７．３％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。（融点１８４〜１８５℃）
［実施例９］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
９．２９ｇ（２６．３mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールをトルエン２６ｇ中に分散させた液を、氷浴で冷却しながら、７．６４ｇ（３４．４mmol）のクロロジフェニルホスフィンと混合した。少量のトルエンで洗浄したのち、混合物を１１１℃に２時間加熱した。室温まで冷却したのち、これに濃度４５％の水酸化カリウム溶液４．９４ｇおよびテトラブチルアンモニウムクロライド８７３mg（２．７１mmol）を添加し、混合物を６０℃において、１時間にわたり、激しく撹拌した。水１００mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却して、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（３０ml）および冷トルエン（３０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。１１．７４ｇ（７８．４％、含有量９４．４％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
［実施例１０］ （相転移触媒を使用しない直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２．０３ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まずトルエン１３ｇ中に入れ、氷浴で冷却しながら、トルエン１．９ｇ中のクロロジフェニルホスフィン１．６９ｇ（７．６０mmol）と混合した。混合物を１０９℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却したのち、混合物を、濃度４５％の水酸化カリウム溶液１．０９ｇ（８．７４mmol）と混合し、混合物を６０℃において、２時間４５分にわたり、激しく撹拌した。水３０mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却して、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。２．４４ｇ（７６．８％、含有量９９．１％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。［実施例１１］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
６０．０８ｇ（０．１７０mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールをトルエン約４８５ml中に溶解した溶液を、６０℃において、４２．５５ｇ（０．１９２mol、含有量９９．７％）のクロロジフェニルホスフィンと混合した。混合物を２．５時間撹拌したのち、これを、濃度２０％の水酸化カリウム水溶液７０．６６ｇとテトラブチルアンモニウムクロライド５．０４ｇ（０．０１７mol）との混合物に、６０℃において添加した。その結果生じた反応混合物を、さらに２時間、６０℃において撹拌した。その後、水２１５mlおよびトルエン１０８mlを加えた。水性相を８０℃において分離した。有機相を２回、２×２１５mlの熱水で抽出した。有機相中に残留する水は、共沸的に除去した。混合物を、ゆっくりと（２時間）０℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を２回、２×１６０mlのトルエンで洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。８１．９４ｇ（８９．７％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。含有量（ＨＰＬＣ）：１００％
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記の式ＩのＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０００２】
【化３】
【０００３】
【従来の技術】
本発明に従って製造することができるＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ）は、薬理学的に活性な化合物、たとえば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターを製造するための中間体である（Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の中間体へのよりよいアクセスを提供することにある。この目的は、請求項１に従う新規な方法によって達成される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、式ＩのＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ）は、式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノール
【０００６】
【化４】
【０００７】
本発明の合成法の重要な利点は、これが工業的に適用可能なことにある。
【０００８】
【発明の実施形態】
式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールは、対応するエステルを、たとえばジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて還元することにより、簡単な手法で取得することができる（EP-A 0521471）。
【０００９】
式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールのクロロジフェニルホスフィンとの反応は、直接行なってもよいし、脱プロトン化をしてから行なってもよい。
【００１０】
有利なのは、クロロジフェニルホスフィンと直接反応させ、ついで塩基で処理することである。
【００１１】
「脱プロトン化」を行なう場合の変更態様によれば、式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、当業技術者にはよく知られている脱プロトン化剤、好ましくはアルカリ金属ハイドライドまたはアルカリ金属ヘキサアルキルジシラザンで、好都合に処理することができる。ナトリウムハイドライドの使用が有利である。この脱プロトン化は、通常、室温で実施される。この処理に続いて、クロロジフェニルホスフィンとの反応を行なう。クロロジフェニルホスフィンとの反応は、８０℃ないし２００℃の温度で、好都合に実施することができる。
【００１２】
クロロジフェニルホスフィンは、直接溶媒として働かせることができる。しかしながら、これに加えて、ごく沸点の高い不活性な溶媒、たとえばトルエンもしくはキシレン、またはデカリン、およびそれぞれの異性体混合物を使用することができる。
【００１３】
反応は、触媒の存在下に実施することができる。
【００１４】
適切な触媒は、ヨウ素、アルカリ金属ヨウ化物、たとえばヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム、ハロゲン化アルキル、たとえばヨウ化メチルまたはヨウ化エチル、またはジハロアルカンたとえばジブロモメタンである。アルカリ金属ヨウ化物の使用が好ましい。
【００１５】
触媒の使用量は、通常、使用する式IIのアルコール基準で、１モル％から２０モル％の範囲から選ぶ。
【００１６】
直接反応させる場合の変更態様は、−２０℃ないし１３０℃、好ましくは＋２０℃ないし１２０℃の温度で、好都合に実施することができる。上述した「脱プロトン化」の場合の変更態様と同様に、クロロジフェニルホスフィンは、直接反応法の変更態様においても、直接、溶媒として働かせることができる。しかしながら、これに加えて、ごく沸点の高い不活性な溶媒、たとえばトルエンもしくはキシレン、またはデカリン、およびそれぞれの異性体混合物を使用することができる。
【００１７】
クロロジフェニルホスフィンとの反応に続いて、反応混合物を、塩基で処理する。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの、水溶液にしたものである。適切であれば、常用されている相転移触媒、たとえばテトラアルキルアンモニウムハライドを使用して、塩基との反応を促進させることができる。クラウンエーテルを使用しても、良好な結果を得ることができる。
【００１８】
反応が終了したのち、式ＩのＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドは、混合物から、当業技術者には知られている手法、たとえば適当な溶媒を用いた反応混合物からの抽出および結晶化によって単離することができる。
【００１９】
【実施例】
［実施例１］
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
１．００ｇ（２．８３mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず５mlのシス／トランス−デカリンに入れ、ついで２０４mg（４．６８mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中５５％分散液）と混合した。室温に３０分間おいたのち、６８０mg（２．９３mmol）のクロロジフェニルホスフィンを、激しく撹拌しながら、６分間にわたって添加した。混合物を５２．２mg（０．３５mmol）のヨウ化ナトリウムと混合し、１８４〜１８６℃に２時間１５分にわたって加熱した。室温まで冷却した後、３８〜４０％濃度の酸性亜硫酸ナトリウム５０mlおよび酢酸エチル５０mlをこれに添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル５０mlで抽出した。一体にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。その結果、粗生成物１．７４ｇが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：２）。３８２．４mg（２５．１％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが、無色の固体として得られた。（融点１８４〜１８５℃）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２８２．８mg（０．８０mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず４．５mlのキシレン（異性体混合物）に入れて、５５mg（１．３０mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中５５％分散液）と混合した。３５分間おいたのち、キシレン１．５ml中のクロロジフェニルホスフィン１８５mg（０．８４mmol）を、室温において、激しく撹拌しながら、５分間にわたって添加し、ついで混合物を１３５℃に２０時間加熱した。室温まで冷却したのち、混合物を水１５mlと混合し、酢酸エチル１０mlで抽出した。有機相を分離して、水性相を２×１０mlの酢酸エチルで抽出した。一体にした有機相を、つぎに乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。粗生成物５１０mgが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：２、ついで酢酸エチル）、２３０mg（５３．５％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
［実施例３］
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
５１２mg（１．４５mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず８mlのトルエンに入れ、ついで９６mg（２．２０mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中５５％分散液）と混合した。１時間ののち、これに、トルエン２．５ml中のクロロジフェニルホスフィン３３３．５mg（１．４４mmol）を、室温において、激しく撹拌しながら、５分間にわたって添加した。混合物を２８．７mg（０．１９mmol）のヨウ化ナトリウムと混合し、１０８℃に２２時間加熱した。６時間後、さらに２８．７mg（０．１９mmol）のヨウ化ナトリウムを加えた。室温まで冷却したのち、混合物を、濃度３８〜４０％の酸性亜硫酸ナトリウム３０mlと混合し、酢酸エチル５０mlで抽出した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル５０mlで抽出した。ついで、一体にした有機相を減圧下に濃縮した。その結果、７４０mgの粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（移動相：酢酸エチル）、２１２．７mg（２７．３％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体として単離した。
［実施例４］
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
５０２．６mg（１．４２mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず８mlのキシレン（異性体混合物）に入れ、これに、９６．６mg（２．２１mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中５５％分散液）を混合した。１時間ののち、キシレン２．５ml中のクロロジフェニルホスフィン３４０．８mg（１．４７mmol）を、室温において、激しく撹拌しながら、５分間にわたって添加した。混合物を３４．６mg（０．２３mmol）のヨウ化ナトリウムと混合し、１３６℃に１９時間加熱した。３時間後、さらに２５．１mgのヨウ化ナトリウムを加えた。室温まで冷却したのち、混合物を、酸性亜硫酸ナトリウムの希薄溶液３０mlと混合し、酢酸エチル５０mlで抽出した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル５０mlで抽出した。ついで、一体にした有機相を、続いて減圧下に濃縮した。その結果、９０６mgの粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（移動相：酢酸エチル）、３１５．９mg（４１．３％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体として単離した。
［実施例５］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
氷浴で冷却しながら、１．０５ｇ（２．９５mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず７ｇのトルエンに入れて、撹拌しながら、８２０mg（３．６９mmol）のクロロジフェニルホスフィンと混合した。混合物を１０８℃に３時間加熱した。室温まで冷却したのち、これに水酸化カリウム水溶液（濃度４５％）５５３mg（４．４３mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド９７．５mg（０．２９mmol）を添加し、混合物を６０℃において、１時間にわたり、激しく撹拌した。熱源を取り除き、まだ温かい反応混合物を水２０mlと混合した。混合物をゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水およびトルエンで洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。１．０４ｇ（６４．１％、含有量９７．６％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
［実施例６］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２．０３ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず１３ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷却しながら、２ｇのトルエン中のクロロジフェニルホスフィン１．６７ｇ（７．５１mmol）と混合した。混合物を１１１℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却したのち、濃度４５％の水酸化カリウム水溶液１．０８ｇ（８．６６mmol）およびテトラブチルアンモニウムクロライド１７５mg（０．５７４mmol）を添加し、混合物を６０℃において、２時間にわたり、激しく撹拌した。水３０mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。２．６６ｇ（８４．１％、含有量９６．６％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
［実施例７］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２．０２ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず１３．１ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷却しながら、１．９ｇのトルエン中のクロロジフェニルホスフィン１．６７ｇ（７．５１mmol）と混合した。混合物を１０９℃に３時間加熱した。室温まで冷却したのち、固体の水酸化カリウム５９０mg（８．９４mmol）および「１８−クラウン−６」１５９mg（０．５８２mmol）を添加し、混合物を６０℃において、３．５時間にわたり、激しく撹拌した。水３０mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。１．８２ｇ（５９．５％、含有量９５．９％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
［実施例８］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２．０２ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まず１３．１ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷却しながら、１．９ｇのトルエン中のクロロジフェニルホスフィン１．７１ｇ（７．６９mmol）と混合した。混合物を１１１℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却したのち、濃度３０％の水酸化ナトリウム溶液１．１７ｇ（８．７８mmol）およびテトラブチルアンモニウムクロライド１８２mg（０．５９７mmol）を添加し、混合物を６０℃において、３．５時間にわたり、激しく撹拌した。水３０mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。２．１８ｇ（７１．３％、含有量９７．３％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。（融点１８４〜１８５℃）
［実施例９］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
９．２９ｇ（２６．３mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールをトルエン２６ｇ中に分散させた液を、氷浴で冷却しながら、７．６４ｇ（３４．４mmol）のクロロジフェニルホスフィンと混合した。少量のトルエンで洗浄したのち、混合物を１１１℃に２時間加熱した。室温まで冷却したのち、これに濃度４５％の水酸化カリウム溶液４．９４ｇおよびテトラブチルアンモニウムクロライド８７３mg（２．７１mmol）を添加し、混合物を６０℃において、１時間にわたり、激しく撹拌した。水１００mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却して、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（３０ml）および冷トルエン（３０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。１１．７４ｇ（７８．４％、含有量９４．４％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
［実施例１０］ （相転移触媒を使用しない直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２．０３ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、まずトルエン１３ｇ中に入れ、氷浴で冷却しながら、トルエン１．９ｇ中のクロロジフェニルホスフィン１．６９ｇ（７．６０mmol）と混合した。混合物を１０９℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却したのち、混合物を、濃度４５％の水酸化カリウム溶液１．０９ｇ（８．７４mmol）と混合し、混合物を６０℃において、２時間４５分にわたり、激しく撹拌した。水３０mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却して、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。２．４４ｇ（７６．８％、含有量９９．１％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。［実施例１１］ （直接反応）
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
６０．０８ｇ（０．１７０mmol）の［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールをトルエン約４８５ml中に溶解した溶液を、６０℃において、４２．５５ｇ（０．１９２mol、含有量９９．７％）のクロロジフェニルホスフィンと混合した。混合物を２．５時間撹拌したのち、これを、濃度２０％の水酸化カリウム水溶液７０．６６ｇとテトラブチルアンモニウムクロライド５．０４ｇ（０．０１７mol）との混合物に、６０℃において添加した。その結果生じた反応混合物を、さらに２時間、６０℃において撹拌した。その後、水２１５mlおよびトルエン１０８mlを加えた。水性相を８０℃において分離した。有機相を２回、２×２１５mlの熱水で抽出した。有機相中に残留する水は、共沸的に除去した。混合物を、ゆっくりと（２時間）０℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を２回、２×１６０mlのトルエンで洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。８１．９４ｇ（８９．７％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。含有量（ＨＰＬＣ）：１００％
Claims (10)
- 下記の式ＩのＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを製造する方法であって、
- 式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを直接クロロジフェニルホスフィンと反応させ、ついで塩基と反応させることを特徴とする請求項１の製造方法。
- 式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを最初に脱プロトン化することを特徴とする請求項１の製造方法。
- 脱プロトン化を、アルカリ金属ハイドライドまたはアルカリ金属ヘキサアルキルジシラザンを使用して実施することを特徴とする請求項３の製造方法。
- 反応を触媒の助けを借りて実施することを特徴とする請求項３または４の製造方法。
- 使用する触媒が、ヨウ素、アルカリ金属ヨウ化物、ハロゲン化アルキルまたはジハロアルカンであることを特徴とする請求項３ないし５のいずれかの製造方法。
- クロロジフェニルホスフィンとの反応を、８０℃ないし２００℃の温度において実施することを特徴とする請求項３ないし６のいずれかの製造方法。
- クロロジフェニルホスフィンとの直接の反応を、−２０℃ないし１３０℃の温度において実施することを特徴とする請求項２の製造方法。
- 使用する塩基が、アルカリ金属水酸化物であることを特徴とする請求項２または８の製造方法。
- 反応を相転移触媒の助けを借りて実施することを特徴とする請求項２、８または９の製造方法。
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