JP4495961B2 - 新規なpgc−1イソフォームおよびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2001年7月5日に出願された米国仮特許出願第60/303,468号の優先権を主張し、この出願の内容全体を本明細書中に引用によって援用する。
本明細書中に記載の研究は、国立保健研究所(National Institute of Health)からの助成DK54477を受けて行われた。したがって、米国政府は、本発明に特定の権利を有することができる。
本発明の1つの局面は、PGC-1蛋白質またはその生物学的に活性のある部分をコードする単離された核酸分子、ならびにPGC-1コード核酸分子(たとえば、PGC-1 mRNA)を同定するためのハイブリダイゼーションプローブとして使用するのに十分な核酸フラグメントおよびPGC-1核酸分子の増幅または突然変異のためのPCRプライマーとして使用するためのフラグメントに関する。本明細書で使用されるところの「核酸分子」という用語は、DNA分子(例えば、cDNAもしくはゲノムDNA)およびRNA分子(例えば、mRNA)、ならびにヌクレオチド類似物を使用して生成されるDNAもしくはRNAの類似物を包含することを意図している。核酸分子は一本鎖であっても二本鎖であってもよいが、二本鎖DNAであることが好ましい。
Cloning : A Laboratory Manual. 第2版、Cold Spring Harbor
Laboratory、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY、1989)。
261: 1411-1418を参照されたい。
本発明の1つの局面は、単離されたまたは組換えPGC-1蛋白質およびポリペプチド、および生物学的に活性のあるそれらの部分、ならびに抗PGC-1抗体に対する免疫源として用いるのに好適なポリペプチドフラグメントに関する。1つの態様において、未変性のPGC-1蛋白質は細胞または組織源から、適切な精製スキームによって単離することができる。さらに別の局面において、PGC-1蛋白質は、組換えDNA技術によって作製される。PGC-1蛋白質またはポリペプチドは、組換え発現に換えて、標準的なペプチド合成技術を用いて化学的に合成することができる。
本発明の別の局面は、ベクター、例えば、PGC-1核酸分子を含有する発現ベクター、または、PGC-1蛋白質(もしくはその一部分)をコードする核酸分子を含有するベクターに関する。本明細書で使用されるところの「ベクター」という用語は、それが連結されている別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を指す。ある型のベクターは「プラスミド」であり、これは、それに付加的なDNAセグメントを連結することができる環状の二本鎖DNAループを指す。別の型のベクターはウイルスベクターであり、ここでは付加的なDNAセグメントをウイルスゲノムに連結することができる。ある種のベクターは、それらが導入される宿主細胞中で自律増殖が可能である(例えば、細菌の複製開始点を有する細菌ベクターおよびエピソームの哺乳動物ベクター)。他のベクター(例えば、非エピソームの哺乳動物ベクター)は、宿主細胞への導入に際して宿主細胞のゲノム中に組込まれ、それにより宿主ゲノムと一緒に複製される。さらに、ある種のベクターは、それらが作用可能に連結される遺伝子の発現を指図することが可能である。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。一般的に、組換えDNA技術で有用な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。本明細書では、「プラスミド」および「ベクター」を互換的に使用することができる。なぜならプラスミドは最も一般的に使用される形態のベクターであるからである。しかしながら、本発明は、同等の機能を果たすウイルスベクター(例えば、複製不能レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス)のような発現ベクターのその他の形態のベクターを包含することを意図している。
female foster animal)中で発生させることにより作製することができる。配列番号6、8、12、または14のPGC-1のcDNA配列をトランスジーンとして非ヒト動物のゲノムに導入することができる。あるいは、ラットもしくはマウスPGC-1遺伝子のような、ヒトPGC-1遺伝子の非ヒト相同物をトランスジーンとして使用することができる。あるいは、別のPGC-1ファミリーメンバーのようなPGC-1遺伝子相同物を、配列番号6、8、9、11、12、14、15、または17のPGC-1のcDNA配列、またはプラスミドのDNA挿入物(上記Iにさらに記載)のPGC-1のcDNA配列へのハイブリダイゼーションに基づいて、単離し、トランスジーンとして使用することができる。PGC-1蛋白質の発現を特定の細胞に向けるために、組織特異的な制御配列(1種もしくは複数)をPGC-1トランスジーンに作用可能に連結することができる。胚の操作および微小注入を介するトランスジェニック動物、とりわけマウスのような動物の発生方法は、当該技術分野で慣習的になっており、そして、例えば、双方ともLederらによる米国特許第4,736,866号および第4,870,009号、Wagnerらによる米国特許第4,873, 191号、ならびにHogan,B.)、Manipulating the Mouse Embryo(Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor, N. Y., 1986)に記述されている。他のトランスジェニック動物の産生に類似の方法が使用される。トランスジェニックの初代動物は、そのゲノム中のPGC-1トランスジーンの存在、および/または該動物の組織もしくは細胞中でのPGC-1のmRNAの発現に基づいて同定することができる。次に、トランスジェニック初代動物を使用して、トランスジーンをもつ付加的な動物を繁殖させることができる。さらに、PGC-1蛋白質をコードするトランスジーンをもつトランスジェニック動物は、他のトランスジーンをもつ他のトランスジェニック動物にさらに繁殖させることができる。
本発明のPGC-1核酸分子、PGC-1蛋白質、そのフラグメント、抗PGC-1抗体、およびPGC-1モジュレーター(本明細書中では「有効成分」とも称される)は、投与に好適な薬学的組成物中に組込むことができる。このような組成物は典型的に、核酸分子、蛋白質、または抗体、および薬学的に許容できる担体を含む。本明細書で使用されるところの「薬学的に許容できる担体」という語は、薬学的投与と適合するいずれかのおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含むことを意図している。薬学的有効成分のための、このような媒体および作用物質の使用は、当該技術分野で公知である。いずれかの従来の媒体もしくは作用物質が該有効化合物と不適合性である場合に限りそれを除き、本発明の組成物中でこうした媒体を使用することができる。補足の有効成分もまた該組成物中に組込むことができる。
本明細書に記載の核酸分子、蛋白質、蛋白質相同体、蛋白質フラグメント、抗体、ペプチド、ペプチド類似物、および小分子は、以下の方法、すなわち、a)スクリーニングアッセイ;b)予測的医療(例えば、診断アッセイ、予防アッセイモニタリング臨床試験、および薬理遺伝学);およびc)治療の方法(例えば、治療的および予防的)のうちの1種もしくはそれ以上において使用することができる。本明細書で記載されているように、本発明のPGC-1蛋白質は、以下の活性、すなわち、(i)PGC-1標的分子との相互作用;(ii)細胞内シグナリングの調節;(iii)細胞代謝の調節;(iv)ペルオキシソームへの局在化;(v)脂肪酸の取り込みおよび/もしくは酸化に関与する遺伝子の発現の調節(例えば、LPL、FAT/CD36、VLACS、AOX、MCAD、および/もしくはMCD);(vi)脂肪酸の取り込みおよび/もしくは酸化の調節;(vii)エネルギーホメオスタシスの調節;ならびに/または、(viii)脂質ホメオスタシスの調節のうちの1つもしくはそれ以上を有する。
本発明は、モジュレーター、すなわち、PGC-1蛋白質に結合し、例えば、PGC-1発現もしくはPGC-1活性に対する刺激性もしくは阻害性効果をもち、またはPGC-1標的分子に対する刺激性もしくは阻害性効果をもつ、候補化合物もしくは試験化合物もしくは作用物質(例えば、ペプチド、ペプチド類似物、小分子またはその他の薬物)を同定するための方法(「スクリーニングアッセイ」とも称する)を提供する。
本明細書において同定されたcDNA配列の部分もしくはフラグメント(および対応する完全な遺伝子配列)を、ポリヌクレオチド試薬として多くの方法で使用することができる。例えば、これらの配列は、(i)染色体上のそれらのそれぞれの遺伝子をマッピングし、遺伝病に関連する遺伝子領域の位置を突き止め;(ii)微小の生物学的サンプルから個体を同定し(組織タイピング);そして、(iii)生物学的サンプルの法医学的同定を助けるために使用することができる。これらの適用については、以下のサブセクションにおいて説明する。
遺伝子の配列(もしくはその配列の一部)を単離した後、この配列を染色体上における遺伝子の位置をマッピングするために使用することができる。このプロセスを染色体マッピングと称する。したがって、本明細書に記載のPGC-1ヌクレオチド配列の部分もしくはフラグメントを染色体上のPGC-1遺伝子の位置をマッピングするために用いることができる。PGC-1ヌクレオチド配列の染色体上へのマッピングは、これらの配列を疾患に関連する遺伝子と相関させる際の重要な第1のステップである。
本発明のPGC-1配列を用いて微小生物学的サンプルから個体を同定することができる。例えば、米国軍隊は、職員を同定するために制限断片長多型(RFLP)の使用を検討している。この技術において、個体のゲノムDNAを1もしくはそれ以上の酵素によって消化し、サザンブロッティングでプローブし、同定するための特有のバンドを産出する。この方法によれば、現在の「認識票("DogTags")」の制限、すなわち、紛失したり、切り替えられたり、または盗まれたりする可能性があり、積極的な本人同定が困難であるいったことが問題にならない。本発明の配列は、RFLPの追加的DNAマーカーとして有用である(米国特許第5,272,057号に記載されている)。
DNAベースの同定技術は、法医学的生物学にも用いることができる。法医学的生物学は、犯罪の現場において見つけられた生物学的証拠の遺伝子型解析を、例えば、ある犯罪の犯罪者を確定的に同定するための手段として採用する科学分野である。そのような同定を行うために、PCR技術を用いて、例えば、毛髪もしくは皮膚、または、血液、唾液もしくは精液などの体液といった組織のような非常に小さな生物学的サンプルのDNA配列を増幅することができる。次に、増幅された配列を標準と比較することによって、その生物学的サンプルの起源を同定することができる。
本発明はまた、診断アッセイ、予後アッセイ、およびモニタリング臨床試験が、予後(予測)目的で用いられ、それによって個体に対して予防的に治療することができる予測医学にもまた関する。したがって、本発明の1局面は、PGC-1蛋白質および/または核酸の発現、ならびにPGC−1の活性を決定するための診断アッセイに関する。それは、生物学的サンプル(例えば、血液、血清、細胞、もしくは組織)と関連づけて、個体が疾患または障害(例えば、PGC-1関連障害)に罹患しているかどうか、または異常なもしくは望ましくないPGC-1発現もしくは活性に関連する障害を発症させる危険があるかどうかを決定するものである。本発明はまた、個体が、PGC-1蛋白質、核酸発現、もしくは活性に関連する障害を発症させる危険にあるかどうかを決定するための予後的(もしくは予測的)アッセイを提供する。例えば、PGC-1遺伝子中の突然変異を、生物学的サンプルにおいてアッセイすることができる。そのようなアッセイは、PGC-1蛋白質、核酸発現、もしくは活性によって特徴付けられる障害が起こる前に、予後もしくは予防目的で使用して個体に対して予防的に治療を行うことができる。
生物学的サンプル中のPGC-1蛋白質、ポリペプチド、または核酸の存在もしくは非存在を検出する例示の方法は、試験化合物から生物学的サンプルを取得すること、PGC−1蛋白質または核酸が生物学的サンプルにおいて検出されるように、生物学的サンプルをPGC-1蛋白質、ポリペプチド、もしくはPGC−1蛋白質をコードする核酸(例えば、mRNA、遺伝子DNA)を検出することが可能な化合物もしくは作用物質に接触させることに関与する。別の局面において、本発明は、生物学的サンプルをPGC-1活性の指標を検出することが可能な作用物質と接触させることによって、生物学的サンプル中にPGC-1活性の存在を検出する方法を提供する。PGC-1のmRNAを検出するのに好ましい物質は、PGC-1のmRNAにハイブリダイズすることが可能な標識された核酸プローブ、もしくはゲノムDNAである。核酸プローブは、例えば、配列番号6、8、9、11、12、14、15または17の完全長のPGC-1核酸、またはプラスミドへのDNA挿入物、またはその一部、例えば、長さが少なくとも15、30、50、100、250もしくは500ヌクレオチドであり、かつストリンジェントな条件下でPGC-1のmRNAまたはゲノムDNAに特異的にハイブリダイズするのに十分なオリゴヌクレオチド等であることができる。本発明の診断アッセイに用いられる好適な他のプローブを本明細書において記載する。
本明細書に記載の診断方法は、異常な、もしくは望ましくないPGC-1発現または活性に関連する疾病もしくは障害(例えば、PGC-1関連疾患)を有する、または該疾患を発症させる危険がある被験者を同定するために使用することができる。本明細書において使用されているところの「異常な」という語は、野生型PGC-1発現もしくは活性に由来するPGC-1発現もしくは活性を含む。異常な発現もしくは活性は、発現もしくは活性の増加もしくは減少、ならびに野生型の発症パターンもしくは発現の細胞下のパターンに従わない発現もしくは活性を含む。例えば、異常なPGC-1発現または活性は、PGC-1遺伝子の突然変異がPGC-1遺伝子を過小発現もしくは過剰発現させる場合、およびそのような突然変異が非機能的PGC-1蛋白質もしくは野生型的に機能しない蛋白質、例えば、PGC-1標的分子と相互作用しない蛋白質もしくは非PGC-1標的分子と相互作用しない蛋白質になる状況を含むことを意図している。本明細書において用いられているところの、「望ましくない」という語は、調節されない脂肪酸取り込みおよび/または酸化のような生物学的反応に関与する望ましくない状況を含む。例えば、望ましくないという語は、被験者において望ましくないPGC-1発現もしくは活性を含む。
作用物質(例えば薬剤)の、PGC-1蛋白質の発現もしくは活性(例えば、PGC-1活性の調節、脂肪酸取り込みおよび/もしくは酸化遺伝子の発現、ならびに/または脂肪酸取り込みおよび/または酸化メカニズム)に及ぼす影響のモニタリングは、基本的な薬物スクリーニングのみならず、臨床試験においても適用することができる。例えば、PGC-1遺伝子発現、蛋白質レベルを増加させる、またはPGC-1活性を上方制御するための、本明細書に記載のスクリーニングアッセイによって決定された作用物質の効果を、PGC-1遺伝子発現、蛋白質レベルが減少し、PGC−1活性が下方制御された被験者の臨床試験においてモニターすることができる。あるいは、PGC-1遺伝子発現、蛋白質質レベルを減少させる、またはPGC-1活性を下方制御するための、本明細書に記載のスクリーニングアッセイによって決定された作用物質の効果を、PGC-1遺伝子発現、蛋白質レベルが増加し、PGC−1活性が上方制御された被験者の臨床試験においてモニターすることができる。そのような臨床試験においては、PGC-1遺伝子の発現もしくは活性、および好ましくは、例えば、PGC-1関連性疾患に関係する他の遺伝子を「読出し」、または特定の細胞の表現型のマーカーとして使用することができる。
本発明は、障害もしくはPGC-1関連障害、例えば、異常なもしくは望ましくないPGC-1発現もしくは活性に関連する障害を発症させる危険がある(もしくは罹りやすい)被験者を治療するための予防的方法および治療的方法の双方を提供する。本明細書において用いられているところの、被験者の「治療」という語は、治療薬を被験者に提供もしくは投与すること、または治療薬を、疾患または障害をもち、疾患または障害の徴候を示し、疾患または障害の危険がある(もしくは罹りやすい)被験者の細胞もしくは組織へ、疾患または障害、疾患または障害の徴候、もしくは疾患または障害の危険(もしくは罹りやすさ)を回復、治癒、緩和、軽減、変更、療養、寛解、改善させるもしくは影響を及ぼす目的で、適用または投与することを含む。本明細書で使用されているところの、「治療薬」という語は、限定されないが、小分子、ペプチド、ポリペプチド、抗体、リボザイムおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
1つの局面において、本発明は、PGC-1またはPGC-1発現もしくは少なくとも1つのPGC-1活性を調節する作用物質を被験者に投与することによって、被験者において異常なもしくは望ましくないPGC-1発現もしくは活性に関連する障害を予防する方法を提供する。異常なもしくは望ましくないPGC-1発現もしくは活性によって引き起こされる、または寄与する疾患の危険にある被験者の同定は、例えば、本明細書に記載の診断アッセイもしくは予後アッセイのすべてもしくは組み合わせを用いて行うことができる。PGC-1異常を特徴とする徴候が現れる前に予防薬の投与を行うことができる。それによって疾患または障害を予防したり、あるいは、その進行を遅らせたりすることができる。PGC-1異常の型にしたがって、例えば、PGC-1、PGC-1アゴニスト、またはPGC-1アンタゴニスト作用物質を被験者の治療に用いることができる。適切な作用物質を本明細書に記載のスクリーニングアッセイに基づいて決定することができる。
本発明の別の局面は、治療の目的でPGC-1発現または活性を調節する方法に関する。したがって、例示した態様において、本発明の調節方法は、PGC-1を発現することが可能な細胞を、該細胞中のPGC-1活性を調節するように、PGC-1蛋白質の1もしくはそれ以上の活性を調節する作用物質に接触させることを含む。PGC-1蛋白質活性を調節する作用物質は、核酸もしくは蛋白質、PGC-1蛋白質の天然に存在する標的分子(例えば、PGC-1標的分子)、PGC-1抗体、PGC-1アゴニストもしくはアンタゴニスト、PGC-1アゴニストもしくはアンタゴニストのペプチド類似物、または他の小分子、等の本明細書に記載の作用物質とすることができる。1つの態様において、該作用物質は、1もしくはそれ以上のPGC-1活性を刺激する。そのような刺激性の作用物質の例としては、細胞に導入された、活性のあるPGC-1蛋白質およびPGC-1をコードする核酸分子を包含する。別の態様において、該作用物質は、1つもしくはそれ以上のPGC-1活性を阻害する。そのような刺激性の作用物質の例は、アンチセンスPGC-1核酸分子、抗PGC-1抗体およびPGC-1インヒビターを包含する。これらの修飾的な方法は、インビトロで(例えば、細胞を該作用物質を用いて培養することによって)、あるいは、インビボで(例えば、該作用物質を被験者に投与することによって)行うことができる。そうであるので、本発明は、PGC-1蛋白質または核酸分子の異常なもしくは望ましくない発現もしくは活性によって特徴付けられる疾患または障害に罹患している個体を治療する方法を提供する。1つの態様において、該方法は、PGC-1発現もしくは活性を調節する(例えば、上方制御もしくは下方制御する)、または作用物質(例えば、本明細書に記載のスクリーニングアッセイによって同定される作用物質)を投与すること、または作用物質の組み合わせを投与することを含む。別の局面において、該方法は、PGC-1蛋白質または核酸分子を、減少した、異常な、もしくは望ましくないPGC-1発現または活性を補う治療薬として投与することを含む。
実施例
ライブラリースクリーニングおよびcDNAクローニング
HIB-1B ポリA+mRNAから調製されたオリゴ-dTプライムcDNA SZAPライブラリーをスクリーニングすることによって、PGC‐1bおよびPGC‐1cのcDNAを単離した。このライブラリーをPGC‐1aのcDNAに由来する297bpのNheI-EcoRIフラグメントを用いてスクリーニングした。低ストリンジェントな条件(2X SSC、0.5%SDS、42℃)下でスクリーニングを3回行った後、31の陽性クローンをpBluescript中に切り取り、標準的な方法によって配列決定を行った。陽性クローン中の7つがPGC-1の2つの新規なイソフォーム(本明細書においてPGC-1bおよびPGC-1cと称する)のうちの1つであることがわかった。
C2C12筋芽細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS(CellGro))を追加したDMEM中サブ融合(subconfluent)培養中に維持した。細胞がコンフルエントに達したとき培養を分化培地(2%の加熱不活化ウマ血清を含有するDMEM(Life Technologies))に切り換えることによって、筋管中に分化が引き起こされた。完全な分化が観察されるまで(典型的には4日目まで)、毎日細胞に対して分化培地を添加した。次にこれらの細胞を、感染効率(MOI)500で、精製アデノウイルスに一晩感染させた。このMOIは、GFP発現アデノウイルスを用いた測定によれば、分化された筋管の約90%を感染させるのに十分であった。
1×106個のC2C12筋芽細胞を、6ウェルプレートのカバーガラス上に播き、指示されたGFP融合蛋白質をコードする1μgの発現ベクターを用いて、トランスフェクション試薬としてFugene 6(Roche Molecular Biochemicals)を用いて18時間後トランスフェクトした。トランスフェクションの24〜48時間後、細胞を4%パラホルムアルデヒドに固定し、そのカバーガラスをスライドガラス上に載せ、落射蛍光(epifluorescence)によって試験した。カタラーゼ染色するために、細胞を0.1% Triton-X100含有PBS中に固定し、3%ウシ血清アルブミン(BSA)中で30分ブロックし、続いて、ヒトカタラーゼに対するヒツジポリクローナル抗体(The Binding Site、Binningham、U. K. )を用いて37℃で1時間、またTexas-Red 結合2次抗体を用いてインキュベートした後、細胞を透過処理した。
C2C12筋芽細胞を100mmのシャーレに播き、4日間筋管に分化させ、等MOIで異なるアデノウイルスによって感染させた。感染48時間後、下記のようにして酸素消費を測定した。すなわち、細胞をPBSで1回洗浄し、細胞リフターを用いてプレートから機械的に取り外し、500Xgで2分間遠心分離し、0.75mlの分化培地中に再懸濁させた。
60mmシャーレ中で成長させた感染C2C12筋管を1.5mlのTrizol試薬(Life Technologies)中に溶解し、すべてのRNAを製造元の指示にしたがって精製した。RNAを、ナイロン膜(ICN)に移す前に1.2%アガロース/ホルムアルデヒドゲル上に溶解させた。製造元の指示にしたがってUltraHyb溶液(Ambion)中でハイブリダイゼーションを行った。いくつかのcDNAプローブについては、Wu, Z.ら (1999) Cell 98 (1) : 115-24に記載がある。下記のマウスcDNAフラグメントを用いたノーザンブロット分析のプローブとして、リポ蛋白質リパーゼ(LPL;GenBankアクセッションナンバー J03302):400ヌクレオチドフラグメント(コーディング領域の3’末端の400ヌクレオチド);FAT/CD36(GenBankアクセッションナンバー L23108): 962ヌクレオチドフラグメント(ヌクレオチド686〜1647);MCD(GenBankアクセッションナンバー BC004764):696ヌクレオチドフラグメント(ヌクレオチド860〜1555);VLACS (GenBankアクセッションナンバー AJ223958):934ヌクレオチドフラグメント(ヌクレオチド864〜1797))。AOXは、ラットcDNA由来の1.4kbフラグメント(GenBankアクセッションナンバー J02752)を用いて検出した。MCAD(GenBankアクセッションナンバー NM_007382)は、全長cDNAフラグメントを用いて検出した。
褐色脂肪特異的PPARγ転写促進型コアクチベータ(Puigserver, P.ら (1998) Cell 92 (6): 829-39; 米国特許第6,166,192号;PCT国際公開第WO 98/54220号)を同定する目的で、PGC-1aを酵母2-ハイブリッドスクリーニングにおいて、あらかじめ同定しておいた。PGC-1aのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を配列番号1および2にそれぞれ示す。PGC-1aのコーディング領域を配列番号3に示す。
PGC-1bの発現パターンを決定するために、3’末端のPGC-1bに特異的な領域の2つのオリゴヌクレオチドを設計し、PGC-1bの発現レベルを、定量的rt−PCRによって決定した。rt−PCR分析の結果から、PGC-1bは、心臓および視床下部において高度に発現され、一方、腎臓、骨格筋および褐色脂肪においては、中間程度の発現であった。白色脂肪または脾臓においては、シグナルは検出されなかった。発現パターンは、PGC-1aに記載のものと緊密に重なっている(Puigserver, P.ら (1998) Cell 92 (6): 829-39)。
PGC-1aは、ミトコンドリア生合成およびC2C12細胞中での呼吸を促進する(Wu, Z.ら (1999) Cell 98 (1) : 115-24)。PGC-1bも同様であるかどうかを確認するために、GFP(対照)、PGC-1aまたはPGC−1bのいずれかを発現させるアデノウイルスにC2C12筋芽細胞(分化の5日目)感染させた。感染48時間後に酸素消費を測定した。PGC-1aは、総合的な呼吸およびオリゴヌクレオチド依存性の呼吸、ならびに全体的なミトコンドリア容量(脱共役剤FCCPの存在下における酸素消費によって評価される)を刺激したが、一方、PGC-1b発現は、これらの変数のいずれにも有意な影響を及ぼさなかった。
N末端活性化ドメインおよび転写活性ファクター相互作用モチーフの大半の存在にもかかわらず、PGC-1bが公知のPGC-1a標的遺伝子を活性化することができないことによって、その細胞下局在の試験が促進された。GFP-PGC-1b融合蛋白質を細胞質に局在化したところ、GFP-PGC-1aおよびGFP-PGC‐1cとで観察される核および細胞質局在化とは対照的に、顕著な点状パターンを示した。なぜなら、PGC-1bおよびPGC-1cは、これらの特有のC末端のみが異なるため、PGC-1bの特有のC末端は、その点状の局在を細胞質内に示すものと仮定される。この仮定を直接的に調べるために、PGC-1bのC末端の29個のアミノ酸(配列番号7、配列番号10に示されている、アミノ酸残基292〜320)をGFPに融合した。その得られた融合蛋白質は、細胞質に点として局在化され、このことは、これらの29個のアミノ酸は、PGC-1bの点状の局在化を導くのに十分であることを示すものである。
PGC-1bのペルオキシソーム局在は、脂肪酸酸化遺伝子のレギュレータとしての潜在的関与の試験を促進した。完全に分化したC2C12筋管におけるPGC-1bの発現は、重要な調節遺伝子のパネルを脂肪酸代謝経路に沿って誘導した。すなわち、循環するカイロミクロンの核となるトリグリセリドを加水分解するリポ蛋白質リパーゼ(LPL);長鎖脂肪酸の特別な蛋白質の促進膜輸送系の一部である、脂肪酸転移酵素(FAT/CD36);ペルオキシソームの非常に長い鎖の脂肪酸の輸送に関与するペルオキシソーム膜蛋白質である、非常に長い鎖のアシルCoAシンセターゼ(VLACS);ペルオキシソーム脂肪酸酸化の速度制限酵素であるアシルCo−Aオキシダーゼ(AOX);ミトコンドリア脂肪酸の酸化における中枢のステップを触媒する、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(MCAD);およびその作用がマロニル‐CoA、脂肪酸酸化を促進する酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−1(CPT−1)のアロステリックなインヒビターの定常レベルを低下させる、マロニル‐CoAデヒドロゲナーゼ(MCD)を誘導した。これらの遺伝子のいくつかは、PGC-1b(LPLおよびAOX)によって特異的に誘導され、一方の他の遺伝子はPGC-1bおよびPGC-1a(FAT/CD36、VLACS、MCDおよびMCAD)によって活性化された。
Claims (27)
- 単離された核酸分子であって、
a)配列番号6に示されるヌクレオチド配列を含む核酸分子、
b)配列番号8に示されるヌクレオチド配列を含む核酸分子、
c)配列番号9に示されるヌクレオチド配列を含む核酸分子、および
d)配列番号11に示されるヌクレオチド配列を含む核酸分子、からなる群から選択され、
前記核酸分子は、下記の生物学的活性:即ち、核受容体との相互作用、UCP−2の発現、アシルCo-Aオキシダーゼの発現、脂肪細胞中での熱産生、脂肪細胞の分化、および脂肪細胞のインスリン感受性のうち1種もしくはそれ以上を調節する能力を持つポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。 - 配列番号7または配列番号10に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、単離された核酸分子であって、
前記核酸分子は、下記の生物学的活性:即ち、核受容体との相互作用、UCP−2の発現、アシルCo-Aオキシダーゼの発現、脂肪細胞中での熱産生、脂肪細胞の分化、および脂肪細胞のインスリン感受性のうち1種もしくはそれ以上を調節する能力を持つポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。 - 単離された核酸分子であって、
a)配列番号6、配列番号9または配列番号11のヌクレオチド配列に、全長にわたり少なくとも80%一致するヌクレオチド配列を含む核酸分子、
b)配列番号8のヌクレオチド配列に、全長にわたり少なくとも約95%一致するヌクレオチド配列を含む核酸分子、
c)配列番号10のアミノ酸配列に、全長にわたり少なくとも約85%一致するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする核酸分子、および、
d)配列番号7のアミノ酸配列に、全長にわたり少なくとも約95%一致するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする核酸分子、からなる群から選択され、
前記核酸分子は、下記の生物学的活性:即ち、核受容体との相互作用、UCP−2の発現、アシルCo-Aオキシダーゼの発現、脂肪細胞中での熱産生、脂肪細胞の分化、および脂肪細胞のインスリン感受性のうち1種もしくはそれ以上を調節する能力を持つポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。 - 前記ポリペプチドは、下記のドメインもしくはモチーフのうちの1つもしくはそれ以上を含む、請求項1、2または3に記載の単離された核酸分子:
a)cAMPリン酸化部位;
b)チロシンリン酸化部位;
c)LXXLLモチーフ。 - 請求項1、2、3または4のいずれか1項に記載の核酸分子、および非相同のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- 請求項1、2、3または4のいずれか1項に記載の核酸分子を含むベクター。
- 発現ベクターである、請求項6に記載のベクター。
- 請求項7に記載の発現ベクターでトランスフェクトされた宿主。
- 請求項8に記載の宿主細胞を適切な培養培地中で培養し、それによってポリペプチドを作製することを含む、ポリペプチドの作製方法。
- 単離されたポリペプチドであって、
a)配列番号6、配列番号9、配列番号11のヌクレオチド配列を含む核酸分子に、全長にわたり少なくとも80%一致するヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるポリペプチド、
b)配列番号8のヌクレオチド配列を含む核酸分子に、全長にわたり少なくとも95%一致するヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるポリペプチド、
c)配列番号10のアミノ酸配列に、全長にわたり少なくとも85%一致するアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
d)配列番号7のアミノ酸配列に、全長にわたり少なくとも95%一致するアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択され、前記ポリペプチドは、下記の生物学的活性:即ち、核受容体との相互作用、UCP-2の発現、アシルCo-Aオキシダーゼの発現、脂肪細胞中での熱産生、脂肪細胞の分化、および脂肪細胞のインスリン感受性のうち1種もしくはそれ以上を調節する能力を維持する、単離されたポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが下記のドメインもしくはモチーフのうちの1つもしくはそれ以上を含む、請求項10に記載の単離されたポリペプチド:
a)cAMPリン酸化部位;
b)チロシンリン酸化部位;
c)LXXLLモチーフ。 - 配列番号7または配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の単離されたポリペプチド。
- 非相同なアミノ酸配列をさらに含む、請求項10に記載のポリペプチド。
- 請求項10に記載のポリペプチドに選択的に結合する抗体。
- サンプル中の、請求項10に記載のポリペプチドの存在を検出する方法であって、前記方法は、
a)前記サンプルを、前記ポリペプチドに選択的に結合する化合物に接触させること、および
b)前記化合物が前記サンプル中の前記ポリペプチドに結合するかどうかを検出し、それによって、サンプル中の請求項10に記載のポリペプチドの存在を検出すること
を含む方法。 - 前記ポリペプチドと結合する前記化合物が抗体である、請求項15に記載の方法。
- 請求項10に記載のポリペプチドと選択的に結合する化合物と、使用説明書とを含むキット。
- サンプル中の、請求項1、2、3、または4のいずれか1項に記載の核酸分子の存在を検出する方法であって、前記方法は、
a)前記サンプルを、前記核酸分子に選択的にハイブリダイズする核酸プローブまたはプライマーに接触させること、および
b)前記核酸プローブまたはプライマーが前記サンプル中の核酸分子に結合するかどうかを決定し、それによって前記サンプル中の請求項1、2、3または4のいずれか1項に記載の核酸配列の存在を検出することを含む方法。 - 前記サンプルはmRNA分子を含み、前記サンプルを核酸プローブに接触させる、請求項18に記載の方法。
- 請求項1、2、3または4のいずれか1項に記載の核酸分子と、使用説明書とを含むキット。
- 請求項10に記載のポリペプチドと結合する化合物のin vitro同定方法であって、前記方法は、
a)前記ポリペプチドまたは前記ポリペプチドを発現する細胞を、試験化合物に接触させること、および
b)前記ポリペプチドが前記試験化合物と結合するかどうかを検出すること
を含む方法。 - 前記試験化合物と前記ポリペプチドとの結合は、下記の群から選択される方法によって検出される、請求項21に記載の方法:
a)試験化合物/ポリペプチド結合を直接検出することによる結合の検出、
b)競合結合アッセイを用いた結合の検出、および
c)PGC-1b活性のアッセイを用いた結合の検出。 - PGC-1b活性は、
a)核酸受容体との相互作用、
b)UCP-2の発現の調節、
c)アシルCo-Aオキシダーゼの発現の調節、
d)脂肪細胞中での熱産生の調節、
e)脂肪細胞の分化の調節、および
f)脂肪細胞のインスリン感受性の調節、
から選択される、請求項22に記載の方法。 - 請求項10に記載のポリペプチドの活性を調節するin vitro方法であって、前記方法は、ポリペプチドまたは前記ポリペプチドを発現する細胞と、前記ポリペプチドと十分な濃度で結合する化合物とを接触させることによって、前記ポリペプチドの活性を調節することを含む、方法。
- 前記細胞は、筋芽細胞、分化した筋芽細胞、筋肉細胞、前脂肪細胞、および脂肪細胞からなる群から選択される、請求項21、22、または23のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項10に記載のポリペプチドの活性を調節する化合物を同定するinvitro方法であって、
a)請求項10に記載のポリペプチドを試験化合物に接触させること、および
b)前記試験化合物のポリペプチドの前記活性に及ぼす影響を決定し、それによってポリペプチドの活性を調節する化合物を同定することを含む方法。 - 前記ポリペプチドの活性は、
a)核酸受容体との相互作用、
b)UCP-2の発現の調節、
c)アシルCo-Aオキシダーゼの発現の調節、
d)脂肪細胞中での熱産生の調節、
e)脂肪細胞の分化の調節、および
f)脂肪細胞のインスリン感受性の調節、
から選択される、請求項26に記載の方法。
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