JP4470393B2

JP4470393B2 - Eye drops that are stable

Info

Publication number: JP4470393B2
Application number: JP2003152992A
Authority: JP
Inventors: 洋明高橋; 勇生畠山; 和義横田; 浩児武村
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-05-29
Filing date: 2003-05-29
Publication date: 2010-06-02
Anticipated expiration: 2023-05-29
Also published as: JP2004352667A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合する点眼剤に関する。詳しくは、液性をｐＨ７．０〜８．０、好ましくはｐＨ７．３〜７．７に調整し、クロモグリク酸ナトリウムとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した長期間安定な点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クロモグリク酸ナトリウムは、抗原抗体反応に伴う肥満細胞からのヒスタミンやＳＲＳ−Ａ等の化学伝達物質の遊離を抑制することにより、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼疾患の治療剤として有用であることが知られており、点鼻剤、点眼剤等の外用液剤に用いられている。従来、クロモグリク酸ナトリウムを配合した点眼剤に関しては、抗ヒスタミン剤及び血管収縮剤と同時に配合することにより、アレルギー性の諸症状を早期に飛躍的に改善できる局所投与剤に関する技術（特開平６−３３６４２９）、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤及び清涼化剤を同時に配合し、点眼時の眼痛を改善して鎮痒効果を高めた点眼剤に関する技術（ＷＯ９８／１３０４０、ＷＯ００／１６７７１及び特開２００１−９７８６１）、塩化ベンザルコニウム等の薬剤との反応による懸濁や沈殿生成を非イオン性界面活性剤等で防止する技術（特開昭６２−２９２７１９及び特開昭６３−２５５２２１）等が開示されている。更に、クロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンを配合した点眼剤が市販されているが、クロモグリク酸ナトリウムとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤に関する技術は知られていない。また、クロモグリク酸ナトリウムを含む水性製剤は、製造時及び保存により、濁りや沈殿を生じやすいことが知られており、更に製剤の液性によっては、目に対する刺激の増加や沈殿物を生じる問題点がある等、適正な液性の設定は製剤設計上、重要な課題であった。
一方、アズレン誘導体の起源はキク科植物のカミツレであり、古来より消炎作用を有する薬として知られていた。グアイアズレンにスルホン基を導入して得られたアズレンスルホン酸ナトリウムは水に可溶の抗炎症剤で、胃炎の治療、粘膜組織等の炎症疾患の治療の目的で、内科、眼科、咽喉科等の領域で広く使用されている。アズレンスルホン酸ナトリムは、眼科用薬製造（輸入）承認基準（昭和６１年７月２９日薬発第６２３号薬務局長通知）にも収載され、抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミン、血管収縮剤である塩酸テトラヒドロゾリン、抗炎症剤イプシロンカプロン酸、角膜保護剤コンドロイチン硫酸ナトリウム等との配合点眼剤が市販されている。しかしながら、上述の如く、アズレンスルホン酸ナトリウムとクロモグリク酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤は知られていない。アズレンスルホン酸ナトリウムを含有する点眼剤は、熱または光によって酸化分解を受けやすく、含量の低下や性状の変化（退色）が生じる等、非常に不安定である。通常、市販されているアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する点眼剤は、一次包装としてプラスチック製密封容器を使用し、当該プラスチック製密封容器を脱酸素剤と共にピロー包装し、酸化分解を抑制しているが、長期に渡る安定性の維持に関しては十分ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
クロモグリク酸ナトリウムの抗アレルギー作用とアズレンスルホン酸ナトリウムの抗炎症作用を同時に併せ持つ点眼剤は、花粉症等のアレルギー症状の患者に極めて有用と考えられた。しかしながら、上述の如く、クロモグリク酸ナトリウムを含む水性製剤は濁りや沈殿を生じ易く、更に酸化分解を受けやすいアズレンスルホン酸ナトリウムの性質が相重なり、両成分を同時に配合し、長期間安定な点眼剤を得ることは困難であった。本発明者らは、アレルギー性眼疾患に悩む多数の患者の要望に答えるべく、クロモグリク酸ナトリウムとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した長期間安定な点眼剤を提供することを目的とし、鋭意、研究を行った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、クロモグリク酸ナトリウムとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した水溶液を特定の液性に調整することにより、長期間安定な点眼剤を得ることに成功した。すなわち、本発明はクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムと共に、適当なｐＨ緩衝剤及び／又はｐＨ調節剤等を配合し、液性をｐＨ７．０〜８．０、好ましくはｐＨ７．３〜７．７に調整することにより、保存時のクロモグリク酸ナトリウムに起因する濁りや沈殿を生じることなく、更にはクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウム両成分の残存率を長期に渡り高く維持する極めて安定な点眼剤を提供することを可能としたものである。
【０００５】
本発明で用いられるクロモグリク酸ナトリウムの配合量は０．４〜５．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に好ましくは１．０〜２．０％（ｗ／ｖ）である。
【０００６】
また、本発明で用いられるアズレンスルホン酸ナトリウムの配合量は、０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に好ましくは０．００４〜０．０２％（ｗ／ｖ）である。
【０００７】
液性を調整する成分は、本発明を達成することができる成分であれば特に限定されないが、通常、点眼剤に用いられるｐＨ緩衝剤及び／又はｐＨ調節剤等の１種以上を用いる。ｐＨ緩衝剤及び／又はｐＨ調節剤は、例えばホウ酸、ホウ砂、リン酸ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、イプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の点眼剤は、通例、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。上述のｐＨ緩衝剤１種以上を滅菌精製水に溶解し、次いでクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムを添加溶解し、必要に応じて他の薬剤を添加溶解し、ｐＨ調節剤を用いて液性をｐＨ７．０〜８．０、好ましくはｐＨ７．３〜７．７に調整する。必要に応じて濾過滅菌等の滅菌処理を行い、プラスチック製点眼剤容器に充填、施栓後、好ましくは当該プラスチック製点眼容器を脱酸素剤と共にピロー包装する。このようにして得られた点眼剤は調製直後または長期保存によっても濁りや沈殿を生じることなく、更にクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムの両成分の残存率を長期に渡り高く維持するものである。
【０００９】
本発明の点眼剤には、必要に応じてエタノール、プロピレングリコール等のアルコール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０等の非イオン性界面活性剤、パラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール等の防腐剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ブドウ糖等の等張化剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等の粘稠剤、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン等の消炎成分、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、パンテノール、酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等のビタミン類、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン等の充血除去成分、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、メチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調節する成分、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜を保護する成分、メントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤も添加することができる。
【００１０】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１１】
実施例１
ホウ酸１．５ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１２】
実施例２
ホウ酸１．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにポリソルベート８０を０．０４ｇ、ブドウ糖０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解した後、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬ及び予めエタノール０．２ｍＬに溶解したＬ−メントール０．００３ｇを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．４に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレンフィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１３】
実施例３
パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにリン酸二水素ナトリウム０．０６ｇ、リン酸二ナトリウム０．１４ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ及びメチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを７．３に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１４】
実施例４
ホウ酸２ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇ及び塩酸ナファゾリン０．００３ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを７．６に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１５】
実施例５
ホウ酸２ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．０１５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ及びグリチルリチン酸二カリウム０．１ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化カリウム適量を加えて、ｐＨを７．７に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１６】
実施例６
Ｌ−グルタミン酸０．２ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにクロモグリク酸ナトリウム５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及び塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを７．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１７】
実施例７
ホウ酸１．４ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにポリソルベート８０を０．０３ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．４ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０４ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ及びメチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇを溶解しした後、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを８．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液を無菌的にポリプロピレン製１０ｍＬ点眼容器に充填して施栓した後、これを脱酸素剤と共に、ポリプロピレン製フィルムでピロー包装し、点眼剤とした。
【００１８】
比較例１
ホウ酸１．５ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ及びアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例１と同様に操作して点眼剤とした。
【００１９】
比較例２
ホウ酸１．５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにポリソルベート８０を０．０４ｇ、ブドウ糖０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ及びマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを溶解した後、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬ及び予めエタノール０．２ｍＬに溶解したＬ−メントール０．００３ｇを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例２と同様に操作して点眼剤とした。
【００２０】
比較例３
パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにリン酸二水素ナトリウム０．０６ｇ、リン酸二ナトリウム０．１４ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ及びメチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを８．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例３と同様に操作して点眼剤とした。
【００２１】
比較例４
ホウ酸２ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリウム０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇ及び塩酸ナファゾリン０．００３ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化ナトリウム適量を加えて、ｐＨを８．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例４と同様に操作して点眼剤とした。
【００２２】
比較例５
ホウ酸２ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．０１５ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにエデト酸ナトリム０．０１ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ及びグリチルリチン酸二カリウム０．１ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解した水酸化カリウム適量を加えて、ｐＨを９．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例５と同様に操作して点眼剤とした。
【００２３】
比較例６
Ｌ−グルタミン酸０．２ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにクロモグリク酸ナトリウム５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇ及び塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇを溶解した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを６．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例６と同様に操作して点眼剤とした。
【００２４】
比較例７
ホウ酸１．４ｇを適量の滅菌精製水に加温溶解し、冷却後、これにポリソルベート８０を０．０３ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．４ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０４ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ及びメチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇを溶解しした後、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを加えて混和した。これに、予め滅菌精製水に溶解したホウ砂適量を加えて、ｐＨを５．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。以下、実施例７と同様に操作して点眼剤とした。
【００２５】
試験例
実施例１〜７及び比較例１〜７の製造直後並びに４０℃相対湿度７５％条件下、２箇月間、４箇月間及び６箇月間保存後に対する安定性試験を行った。安定性試験の項目は、１）外観評価、２）クロモグリク酸ナトリウムの定量及び３）アズレンスルホン酸ナトリウムの定量とし、それぞれの結果を表１、表２及び表３に示した。これらの安定性試験結果より、４０℃相対湿度７５％条件下、２、４及び６箇月間保存後に、懸濁又は沈殿を認めずかつクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリムの定量値（残存率）が９０％以上の点眼剤を安定性試験に適合と判定し、その安定性試験判定結果を表４に示した。なお、クロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムの定量は逆相分配高速液体クロマトグラフ法により点眼剤中のそれぞれの成分含量を測定した後、以下の式より残存率を算出した。

【００２６】
【表１】

【００２７】
【表２】

【００２８】
【表３】

【００２９】
【表４】

【００３０】
表１〜表４より明らかなように、実施例は４０℃相対湿度７５％条件下、２、４及び６箇月間保存後に、懸濁又は沈殿を認めずかつクロモグリク酸ナトリウム及びアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率が９０％以上であり、安定性試験に適合した。比較例は、懸濁又は沈殿を認めたか、或いはクロモグリク酸ナトリウムまたはアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率が９０％未満であり、安定性試験の判定は不適であった。
【００３１】
【発明の効果】
本発明は、従来困難であったクロモグリク酸ナトリウムとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤の長期に渡る安定化を実現したものであり、アレルギー性眼疾患の患者に極めて有用な点眼剤である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an eye drop containing sodium cromoglycate and sodium azulenesulfonate at the same time. Specifically, the present invention relates to an eye drop that is stable for a long period of time, wherein the liquidity is adjusted to pH 7.0 to 8.0, preferably pH 7.3 to 7.7, and sodium cromoglycate and sodium azulenesulfonate are blended simultaneously.
[0002]
[Prior art]
It is known that cromoglycate sodium is useful as a therapeutic agent for allergic rhinitis and allergic eye diseases by inhibiting the release of chemical mediators such as histamine and SRS-A from mast cells associated with antigen-antibody reactions. It is used for external liquids such as nasal drops and eye drops. Conventionally, regarding an ophthalmic solution containing sodium cromoglycate, a technique relating to a topical administration agent that can drastically improve allergic symptoms at the same time by compounding simultaneously with an antihistamine and a vasoconstrictor (JP-A-6-336429) , A technique relating to eye drops in which sodium cromoglycate, an antihistamine, and a refreshing agent are blended at the same time to improve eye pain at the time of instillation to enhance the antipruritic effect (WO 98/13040, WO 00/167771 and JP 2001-97861), chloride A technique (JP-A-62-292719 and JP-A-63-255221) for preventing suspension and precipitation due to reaction with a drug such as benzalkonium by a nonionic surfactant is disclosed. Furthermore, eye drops containing sodium cromoglycate and chlorpheniramine maleate, which is an antihistamine, are commercially available. However, there is no known technique related to eye drops containing sodium cromoglycate and sodium azulene sulfonate at the same time. In addition, aqueous preparations containing sodium cromoglycate are known to be prone to turbidity and precipitation during production and storage, and depending on the liquidity of the preparation, there is a problem of increased eye irritation and precipitation. Setting appropriate liquidity was an important issue in formulation design.
On the other hand, the origin of azulene derivatives is chamomile of Asteraceae, and it has been known as an anti-inflammatory drug since ancient times. Sodium azulene sulfonate obtained by introducing a sulfone group into guaiazulene is an anti-inflammatory agent soluble in water. For the purpose of treating gastritis and inflammatory diseases such as mucosal tissues, it is used in internal medicine, ophthalmology, throat, etc. Widely used in the area. Sodium azulene sulfonate is listed in the Ophthalmic Drug Manufacturing (Import) Approval Standards (Notification of Drug Administration No. 623, Pharmaceutical Affairs Bureau, July 29, 1986), and is an antihistamine chlorpheniramine maleate, a vasoconstrictor. A combination eye drop comprising tetrahydrozoline hydrochloride, anti-inflammatory agent epsilon caproic acid, corneal protective agent sodium chondroitin sulfate and the like is commercially available. However, as described above, no eye drop containing sodium azulene sulfonate and sodium cromoglycate at the same time is known. Eye drops containing sodium azulenesulfonate are very unstable, such as being susceptible to oxidative degradation by heat or light, causing a decrease in content and a change in properties (fading). Usually, eye drops containing sodium azulenesulfonate commercially available use a plastic sealed container as a primary packaging, and the plastic sealed container is pillow-packaged with an oxygen scavenger to suppress oxidative degradation. It was not enough to maintain stability over the long term.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Eye drops that have both the anti-allergic action of sodium cromoglycate and the anti-inflammatory action of sodium azulenesulfonate were considered to be extremely useful for patients with allergic symptoms such as pollinosis. However, as described above, an aqueous preparation containing sodium cromoglycate is prone to turbidity and precipitation, and further has the properties of sodium azulene sulfonate that are susceptible to oxidative degradation. It was difficult to get. In order to answer the needs of a large number of patients suffering from allergic eye diseases, the present inventors have intensively and researched for the purpose of providing a long-term stable eye drop containing sodium cromoglycate and sodium azulene sulfonate at the same time. Went.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have succeeded in obtaining eye drops that are stable for a long period of time by adjusting an aqueous solution containing sodium cromoglycate and sodium azulenesulfonate to specific liquid properties. That is, in the present invention, an appropriate pH buffer and / or pH adjuster is blended with sodium cromoglycate and sodium azulene sulfonate, and the liquidity is pH 7.0 to 8.0, preferably pH 7.3 to 7. By adjusting to 7, extremely stable instillation that does not cause turbidity or precipitation due to sodium cromoglycate during storage, and further maintains the residual ratio of both sodium cromoglycate and sodium azulenesulfonate over a long period of time. It is possible to provide an agent.
[0005]
The amount of sodium cromoglycate used in the present invention is preferably 0.4 to 5.0% (w / v), particularly preferably 1.0 to 2.0% (w / v).
[0006]
The blending amount of sodium azulene sulfonate used in the present invention is preferably 0.002 to 0.04% (w / v), particularly preferably 0.004 to 0.02% (w / v). .
[0007]
Although the component which adjusts liquidity will not be specifically limited if it is a component which can achieve this invention, Usually, 1 or more types, such as a pH buffer used for eye drops, and / or a pH adjuster, are used. Examples of the pH buffer and / or pH adjuster include boric acid, borax, disodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, citric acid, sodium citrate, and potassium aspartate. , Magnesium aspartate, epsilon aminocaproic acid, glutamic acid, sodium glutamate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrochloric acid and the like, but are not limited thereto.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The eye drop of the present invention is usually prepared by the following operation, but any preparation method capable of achieving the present invention may be used without any particular limitation. Dissolve one or more of the above pH buffers in sterilized purified water, then add and dissolve sodium cromoglycate and sodium azulene sulfonate, add and dissolve other drugs as necessary, and use a pH regulator Is adjusted to pH 7.0 to 8.0, preferably pH 7.3 to 7.7. If necessary, sterilization such as filtration sterilization is performed, and the plastic eye drop container is filled and plugged. After that, the plastic eye drop container is preferably packaged with a oxygen scavenger. The ophthalmic solution thus obtained does not cause turbidity or precipitation immediately after preparation or after long-term storage, and further maintains the residual ratio of both components of sodium cromoglycate and sodium azulenesulfonate for a long period of time. .
[0009]
The eye drops of the present invention include alcohols such as ethanol and propylene glycol, nonionic surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and polysorbate 80, paraoxybenzoic acid alkyl esters, potassium sorbate as necessary. , Antiseptics such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, stabilizers such as sodium edetate, sodium bisulfite, isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, glucose, polyvinyl alcohol, Viscosity agents such as polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, anti-inflammatory components such as dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, berberine chloride, and amino acids such as aminoethylsulfonic acid Vitamins such as pyridoxine hydrochloride, cyanocobalamin, panthenol, tocopherol acetate, sodium flavin adenine dinucleotide, decongestants such as tetrahydrozoline hydrochloride and naphazoline hydrochloride, antihistamines such as diphenhydramine hydrochloride and chlorpheniramine maleate, eyes such as neostigmine methyl sulfate Components that regulate the function, components that protect the cornea such as sodium chondroitin sulfate, and refreshing agents such as menthol, borneol, and camphor can also be added.
[0010]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these.
[0011]
Example 1
1.5 g of boric acid and 0.02 g of ethyl paraoxybenzoate are dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water, and after cooling, 0.01 g of sodium edetate, 0.2 g of sodium chloride, 1 g of sodium cromoglycate, and azulenesulfone 0.02 g of sodium acid was dissolved. An appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 7.5, and then sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. This solution was aseptically filled into a 10 mL polypropylene eye drop container and plugged, and then pillow-wrapped with a polypropylene film together with an oxygen scavenger to give an eye drop.
[0012]
Example 2
1.5 g of boric acid is dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water. After cooling, 0.04 g of polysorbate 80, 0.5 g of glucose, 1 g of sodium cromoglycate, 0.02 g of sodium azulene sulfonate and chloro maleate After 0.015 g of phenylamine was dissolved, 0.05 mL of benzalkonium chloride solution (10%) and 0.003 g of L-menthol previously dissolved in 0.2 mL of ethanol were added and mixed. An appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water was added thereto to adjust the pH to 7.4, and then sterilized purified water was added to make a total volume of 100 mL. This solution was aseptically filled into a polyethylene terephthalate 10 mL eye drop container and plugged, and then this was packaged with a polypropylene film together with an oxygen scavenger to form an eye drop.
[0013]
Example 3
0.005 g of propyl paraoxybenzoate and 0.01 g of ethyl paraoxybenzoate are dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water, and after cooling, 0.06 g of sodium dihydrogen phosphate, 0.14 g of disodium phosphate, edet 0.005 g of sodium acid, 0.5 g of sodium chloride, 2 g of sodium cromoglycate, 0.004 g of sodium azulene sulfonate, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride and 0.005 g of neostigmine methyl sulfate were dissolved. An appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 7.3, and then sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. This solution was aseptically filled into a 10 mL polypropylene eye drop container and plugged, and then pillow-wrapped with a polypropylene film together with an oxygen scavenger to give an eye drop.
[0014]
Example 4
2 g of boric acid and 0.01 g of ethyl paraoxybenzoate are dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water, and after cooling, 0.005 g of sodium edetate, 0.1 g of sodium chloride, 1.5 g of sodium cromoglycate, and azulene sulfone 0.01 g of sodium acid and 0.003 g of naphazoline hydrochloride were dissolved. An appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 7.6, and then sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. This solution was aseptically filled into a polyethylene terephthalate 10 mL ophthalmic container and plugged, and then this was packaged with a polypropylene film together with an oxygen scavenger to give an eye drop.
[0015]
Example 5
2 g of boric acid and 0.015 g of propyl paraoxybenzoate are dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water. After cooling, 0.01 g of edetate, 0.15 g of potassium chloride, 1 g of sodium cromoglycate, and sodium azulenesulfonate 0.02 g and dipotassium glycyrrhizinate 0.1 g were dissolved. An appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 7.7, and then sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. This solution was aseptically filled into a 10 mL polypropylene eye drop container and plugged, and then pillow-wrapped with a polypropylene film together with an oxygen scavenger to give an eye drop.
[0016]
Example 6
0.2 g of L-glutamic acid and 0.02 g of ethyl paraoxybenzoate are dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water, and after cooling, 5 g of sodium cromoglycate, 0.002 g of sodium azulenesulfonate, chlorpheniramine maleate 0 .015 g and 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride were dissolved. An appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 7.0, and sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. This solution was aseptically filled into a polyethylene terephthalate 10 mL ophthalmic container and plugged, and then this was packaged with a polypropylene film together with an oxygen scavenger to give an eye drop.
[0017]
Example 7
1.4 g of boric acid is dissolved in an appropriate amount of sterilized and purified water, and after cooling, 0.03 g of polysorbate 80, 0.01 g of sodium edetate, 0.3 g of sodium chloride, 0.4 g of sodium cromoglycate, azulene After dissolving 0.04 g of sodium sulfonate, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 0.003 g of naphazoline hydrochloride and 0.003 g of neostigmine methylsulfate, 0.05 mL of benzalkonium chloride solution (10%) was added and mixed. did. An appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water was added thereto to adjust the pH to 8.0, and then sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. This solution was aseptically filled into a 10 mL polypropylene eye drop container and plugged, and then pillow-wrapped with a polypropylene film together with an oxygen scavenger to give an eye drop.
[0018]
Comparative Example 1
1.5 g of boric acid and 0.02 g of ethyl paraoxybenzoate are dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water, and after cooling, 0.01 g of sodium edetate, 0.2 g of sodium chloride, 1 g of sodium cromoglycate, and azulenesulfone 0.02 g of sodium acid was dissolved. An appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water was added thereto to adjust the pH to 6.0, and then sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. Thereafter, an eye drop was prepared by operating in the same manner as in Example 1.
[0019]
Comparative Example 2
1.5 g of boric acid is dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water. After cooling, 0.04 g of polysorbate 80, 0.5 g of glucose, 1 g of sodium cromoglycate, 0.02 g of sodium azulene sulfonate and chloro maleate After 0.015 g of phenylamine was dissolved, 0.05 mL of benzalkonium chloride solution (10%) and 0.003 g of L-menthol previously dissolved in 0.2 mL of ethanol were added and mixed. An appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 5.0, and then sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. Thereafter, an eye drop was prepared by operating in the same manner as in Example 2.
[0020]
Comparative Example 3
0.005 g of propyl paraoxybenzoate and 0.01 g of ethyl paraoxybenzoate are dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water, and after cooling, 0.06 g of sodium dihydrogen phosphate, 0.14 g of disodium phosphate, edet 0.005 g of sodium acid, 0.5 g of sodium chloride, 2 g of sodium cromoglycate, 0.004 g of sodium azulene sulfonate, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride and 0.005 g of neostigmine methyl sulfate were dissolved. An appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 8.5, and sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. Thereafter, an eye drop was prepared by operating in the same manner as in Example 3.
[0021]
Comparative Example 4
2 g of boric acid and 0.01 g of ethyl paraoxybenzoate are dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water, and after cooling, 0.005 g of sodium edetate, 0.1 g of sodium chloride, 1.5 g of sodium cromoglycate, and azulene sulfone 0.01 g of sodium acid and 0.003 g of naphazoline hydrochloride were dissolved. An appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 8.5, and sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. Thereafter, an eye drop was prepared by operating in the same manner as in Example 4.
[0022]
Comparative Example 5
2 g boric acid and 0.015 g propyl paraoxybenzoate are dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water. After cooling, 0.01 g sodium edetate, 0.15 g potassium chloride, 1 g sodium cromoglycate, sodium azulene sulfonate 0.02 g and dipotassium glycyrrhizinate 0.1 g were dissolved. An appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 9.0, and then sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. Thereafter, an eye drop was prepared by operating in the same manner as in Example 5.
[0023]
Comparative Example 6
0.2 g of L-glutamic acid and 0.02 g of ethyl paraoxybenzoate are dissolved by heating in an appropriate amount of sterilized purified water, and after cooling, 5 g of sodium cromoglycate, 0.002 g of sodium azulenesulfonate, chlorpheniramine maleate 0 .015 g and 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride were dissolved. An appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 6.5, and then sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. Thereafter, an eye drop was prepared by operating in the same manner as in Example 6.
[0024]
Comparative Example 7
1.4 g of boric acid is dissolved in an appropriate amount of sterilized and purified water, and after cooling, 0.03 g of polysorbate 80, 0.01 g of sodium edetate, 0.3 g of sodium chloride, 0.4 g of sodium cromoglycate, azulene After dissolving 0.04 g of sodium sulfonate, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 0.003 g of naphazoline hydrochloride and 0.003 g of neostigmine methylsulfate, 0.05 mL of benzalkonium chloride solution (10%) was added and mixed. did. An appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 5.5, and then sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. Thereafter, an eye drop was prepared by operating in the same manner as in Example 7.
[0025]
Test Examples Stability tests were conducted immediately after production of Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 7 and after storage for 2 months, 4 months, and 6 months under conditions of 40 ° C. and relative humidity of 75%. The stability test items were 1) appearance evaluation, 2) quantification of sodium cromoglycate, and 3) quantification of sodium azulene sulfonate. The results are shown in Tables 1, 2 and 3. From the results of these stability tests, after storage for 2, 4 and 6 months at 40 ° C. and 75% relative humidity, no suspending or sedimentation was observed, and quantitative values of sodium cromoglycate and sodium azulene sulfonate (residual rate) Is determined to be suitable for the stability test, and the results of the stability test are shown in Table 4. In addition, the determination of sodium cromoglycate and sodium azulene sulfonate was carried out by measuring the content of each component in the eye drop by reverse phase partition high performance liquid chromatography, and then calculating the residual rate from the following formula.

[0026]
[Table 1]

[0027]
[Table 2]

[0028]
[Table 3]

[0029]
[Table 4]

[0030]
As is apparent from Tables 1 to 4, the examples show no suspension or precipitation after storage for 2, 4 and 6 months at 40 ° C. and 75% relative humidity, and sodium cromoglycate and sodium azulenesulfonate. The residual ratio was 90% or more, which was suitable for the stability test. In Comparative Examples, suspension or precipitation was observed, or the residual ratio of sodium cromoglycate or sodium azulene sulfonate was less than 90%, and the determination of the stability test was inappropriate.
[0031]
【The invention's effect】
The present invention achieves long-term stabilization of an eye drop containing sodium cromoglycate and sodium azulene sulfonate, which has been difficult in the past, and is an extremely useful eye drop for patients with allergic eye diseases. .

Claims

Containing sodium cromoglycate 0.4 to 5.0% (w / v) of and sodium azulene sulfonate 0.002 to 0.04% (w / v), liquid is at pH 7.5-7.7 Some eye drops.

One or more pH buffering agents and / or pH adjusting agents selected from boric acid, borax, disodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, citric acid and sodium citrate The ophthalmic solution according to claim 1 comprising