JP4465188B2

JP4465188B2 - 新規な化合物

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Publication number: JP4465188B2
Application number: JP2003554090A
Authority: JP
Inventors: ステファン・ベルイ; ラータン・バート; ジェイムズ・エムプフィールド; スヴェン・ヘルベルイ; マイクル・クリマス; ジェイムズ・ウッズ
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2010-05-19
Anticipated expiration: 2022-12-18
Also published as: JP2009280618A; WO2003053330A3; DE60219954T2; SE0104340D0; US7205314B2; US20050065170A1; DE60219954D1; ATE361287T1; ES2284964T3; JP2005513082A; EP1458707A2; AU2002359164A1; WO2003053330A2; AU2002359164A8; EP1458707B1

Description

本発明は、式Ｉの新規化合物の遊離塩基またはその塩、該化合物を含む医薬組成物、および治療における該化合物の使用に関する。本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法、およびその製造に使用される新規中間体に関する。

グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、２種の異性体（αおよびβ）から成るセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、該異性体は異なる遺伝子によりコードされているが、触媒ドメインにおいて高度に相同である。ＧＳＫ３は中枢および末梢神経系において高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼおよび伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インシュリンおよび成長因子は、ＧＳＫ３をセリン９残基上でリン酸化してこれを不活性化するプロテインキナーゼＢを活性化する。

アルツハイマー病（ＡＤ）痴呆、およびタウパシー（taupathie）
ＡＤは、認知衰退、コリン作動性の機能障害およびニューロン死、神経原線維変化、およびアミロイド−βの沈着から成る老人斑により特徴付けられる。ＡＤにおけるこれらの事象の順序は不明確であるが、関連があると考えられている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）またはタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ＡＤ脳において高リン酸化される部位で、ニューロン中の微小管結合タンパク質τを選択的にリン酸化する。高リン酸化されたタンパク質τは微小管に対する親和性が低く、対になったらせん状フィラメントとして蓄積し、これはＡＤ脳における神経原線維変化およびニューロピルスレッドを構成する主な要素である。このことは微小管の解重合を招き、これにより軸索の枯死および神経症性ジストロフィーが引き起こされる。神経原線維変化は、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆および脳損傷、ダウン症候群、脳萎縮後パーキンソン症（postencephalatic parkinsonism）、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患において一貫して見られる。１次海馬培養株にアミロイド−βを加えると、τの高リン酸化およびＧＳＫ３β活性の誘導による対になったらせん状フィラメント様状態が、続けて軸索輸送の阻害およびニューロン死が起こる（Imahori and Uchida., J. Biochem 121： 179−188, 1997）。ＧＳＫ３βは、神経原線維変化を優先的にラベルし、ＡＤ脳の変化前（pre−tangle）のニューロンにおいて活性であることが示されている。また、ＧＳＫ３タンパク質レベルは、ＡＤ患者の脳組織において５０％増加している。更に、ＧＳＫ３βは、解糖経路の主要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、ピルベートのアセチル−Ｃｏ−Ａへの変換を抑制する（Hoshi ら、PNAS 93： 2719−2723, 1996）。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認知機能に関する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に重要である。従ってＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病および他の上記関連疾患に関する進行および認知欠損に有益な効果を有し得る。

慢性および急性の神経変性疾患
成長因子が関与するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は、ニューロンの生存において主要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化によりＧＳＫ３βの阻害が起きる。最近の研究（Bhat ら、PNAS 97： 11074−11079 （2000））により、ＧＳＫ３β活性は、脳虚血または成長因子欠乏後のような神経変性の細胞モデルおよび動物モデルにおいて増加することが示されている。例えば、活性部位リン酸化は、一般に、慢性および急性の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン病およびＨＩＶ痴呆、虚血性卒中および脳損傷において生じると考えられている細胞死のタイプであるアポトーシスを受けやすいニューロンにおいて増加した。リチウムは、アポトーシスの阻害において、細胞内および脳内で、ＧＳＫ３βの阻害を引き起こす用量で、神経を保護した。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性疾患の進行を減衰させるのに有用であり得る。

双極性障害（ＢＤ）
双極性障害（ＢＤ）は、躁状態および鬱状態により特徴付けられる。リチウムは、その気分安定効果に基づいて、ＢＤの治療に用いられてきた。リチウムの不利点は、狭い治療ウィンドウおよびリチウム中毒を引き起こし得る過剰摂取の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療的濃度で阻害するという最近の発見が、この酵素が脳におけるリチウムの作用の主要な標的である可能性を提起している（Stambolic ら, Curr. Biol. 6： 1664−1668, 1996 ; Klein and Melton; PNAS 93： 8455−8459, 1996）。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤの処置において、および情動障害を有するＡＤ患者において、治療的に関連があり得る。

統合失調症
ＧＳＫ３は、多様な細胞過程の、特に神経系の発達に際したシグナル変換カスケードに関与する。Kozlovskyら（Am J Psychiatry 2000 May; 157 (5): 831−3）は、統合失調症患者のＧＳＫ３βレベルが対照被験者に比べて４１％低いことを見出した。この研究により、統合失調症は神経発達上の病理に関与し、異常なＧＳＫ３調節が統合失調症に影響を及ぼし得ることが示された。更に、β−カテニンレベルの減少が統合失調症を示す患者において報告されている（Cotterら, Neuroreport 9： 1379−1383 (1998)）。

糖尿病
インシュリンは、骨格筋においてグリコーゲンシンターゼの脱リン酸化、および従ってその活性化によりグリコーゲン合成を刺激する。静止状態下で、ＧＳＫ３は脱リン酸化によりグリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化する。ＧＳＫ３はまた、ＩＩ型糖尿病患者の筋内で過剰発現される（Nikoulina ら, Diabetes 2000 Feb; 49 (2): 263−71）。ＧＳＫ３の阻害は、グリコーゲンシンターゼの活性を増大させ、その結果、グルコースのグリコーゲンへの変換によってグルコースレベルが減少する。従ってＧＳＫ３阻害は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病並びに糖尿病性神経障害の処置において、治療的に関連があり得る。

脱毛症
ＧＳＫ３はβ−カテニンをリン酸化し、分解する。β−カテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は、毛髪発達の増加を引き起こし得る。ＧＳＫ３によりリン酸化される部位の変異により安定化したβ−カテニンを発現するマウスは、デノボ毛髪形態形成に類似する過程を経過する（Gat ら, Cell 1998 Nov 25; 95 (5)： 605−14）。新規毛包形成脂腺および皮膚乳頭は、通常胚形成においてのみ確認される。従って、ＧＳＫ３阻害は禿頭症の処置を提供し得る。

経口避妊薬
Vijajaraghavanらは、不動性の精子に比べて、可動性の精子ではＧＳＫ３が高値であることを報告した（Biol Reprod 2000 Jun；62(6)：1647-54）。免疫細胞化学により、ＧＳＫ３が鞭毛および精子頭部の前方部分に存在することが明らかになった。これらのデータは、ＧＳＫ３が精巣上体の運動性の開始および成熟精子機能調節の基礎をなす重要な要素であり得ることを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は、男性の避妊薬として有用であり得る。

本発明の目的は、ＧＳＫ３に対する選択的な阻害効果および良好な生物学的利用能を有する化合物を提供することである。

従って、本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｐが、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含有する５員または６員の、芳香族の、飽和の、または不飽和の環である場合、ＹはＣＨであり；
Ｐが、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含有する、５員の芳香族環または５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の環である場合、ＹはＮであり；

Ｒ¹は、水素であり；
Ｒ²は、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、Ｃ_2-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ、または基Ｒ⁴Ｘ¹であり、
ここで、Ｘ¹は直接結合、Ｃ_2-4アルカノイル、ＣＯＮＲ ⁵ Ｒ ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸またはＳＯ₂Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキルであり、ここでＲ⁴はＲ⁶、Ｒ⁸またはＲ⁹に結合している）であり；そして、

Ｒ⁴は、フェニル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和であっても不飽和であってもよく、そして、該フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ³は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-3アルキル、シアノ、アミノまたはＲ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯ、ＣＨ₂、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹²、ＳＯ₂ＮＲ¹³、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂またはＮＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であるか、ま
たはＸ²は直接結合であり；そして、

Ｒ¹⁰は、次の基：
１）水素、または独立してヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されていてよいＣ_1-5アルキル；
２）Ｃ_1-5アルキルＸ³ＣＯＲ¹⁶（ここで、Ｘ³は、ＯまたはＮＲ¹⁷（ここでＲ¹⁷は、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-3アルキル、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＯＲ²⁰（ここでＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）である）；
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＯＣＯ、ＮＲ²²ＣＯ、ＣＯＮＲ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁴、ＮＲ²⁵ＳＯ₂またはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²¹は水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環式基であり、該Ｃ_1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよく、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；

４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ²⁸ＣＯ、ＣＯＮＲ²⁹、ＳＯ₂ＮＲ³⁰、ＮＲ³¹ＳＯ₂またはＮＲ³²（ここで、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²⁷は、水素またはＣ_1-3アルキルである）；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³は、独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
６）Ｃ_2-5アルケニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ_2-5アルキニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｒ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、該ピリドン、フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；

９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１１）Ｃ_2-5アルキニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１２）Ｃ_1-5アルキルＸ⁷Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁷はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ³⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁴¹、ＮＲ⁴²ＳＯ₂またはＮＲ⁴³（ここで、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²およびＲ⁴³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ_2-5アルケニルＸ⁸Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁸は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁴ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶、ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁴⁸（ここで、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキ
ルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１４）Ｃ_2-5アルキニルＸ⁹Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁹は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁵⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁵¹、ＮＲ⁵²ＳＯ₂またはＮＲ⁵³（ここで、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；および、

１５）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³⁴（ここで、Ｘ¹⁰は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁵⁴ＣＯ、ＯＮＲ⁵⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁵⁶、ＮＲ⁵⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁵⁸（ここで、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷およびＲ⁵⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１６）Ｒ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰およびＲ³³上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれ；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４である］
の化合物の遊離塩基またはその塩を提供する。

本発明の１つの態様は、Ｒ²が、Ｃ_1-3アルキル、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルまたは基Ｒ⁴Ｘ¹であり、
ここで、Ｘ¹は、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（ここでＲ⁵は水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキルであり、そしてここで、Ｒ⁴はＲ⁶に結合している）であり；そして、
ｎは、０、１または２である、
式Ｉの化合物に関する。

本発明の別の態様は、式Ｉにおいて、Ｒ³がＲ¹⁰Ｘ²であり、
ここで、Ｘ²はＯであり；そして、
Ｒ¹⁰は次の基：
１）水素またはＣ_1-5アルキル；
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴はＯまたはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²¹およびＲ²⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である）；
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶はＯであり、Ｒ²⁷は水素またはＣ_1-3アルキルである）；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³は独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基である）；
９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰はＯであり、Ｒ³³は独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基である）；
のうちの１つから選ばれ；
ｍは、０、１または２である；
式Ｉの化合物を提供する。

本発明の更なる態様において、次の化合物：
３−［６−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］イソキノリン−１−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
２−ヒドロキシ−３−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル、および
２−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル；
の遊離塩基またはその塩、並びに、
３−｛６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］イソキノリン−１−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート；
を提供する。

本発明を説明するために本明細書および特許請求の範囲において用いる様々な用語の定義を以下に挙げる。

疑念を回避するために、本明細書において、基が「上記定義の」または「上記で定義された」によって修飾される場合、その基は、最初に記載された、および最も広義の定義、並びにその基の好ましい定義のうちのそれぞれ全てを包含することが理解されるであろう。

疑念を回避するために、本明細書において、「Ｃ_1-5」は１、２、３、４または５個の炭素原子を有する炭素基を意味することが理解されるであろう。

本明細書において、特に記載しない限り、「アルキル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキル基を包含する。Ｃ_1-5アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルであり得る。

本明細書で用いる「アルコキシ」なる用語は、特に記載しない限り、「アルキル」が上記で定義されたとおりであるような「アルキル」Ｏ基を包含する。Ｃ_1-5アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎｅｏ−ペンチルオキシであり得る。

本明細書で用いる「アルカノイル」なる用語は、特に記載しない限り、ホルミル基、および「アルキル」が上記で定義されたとおりであるようなアルキルＣ＝Ｏ基を包含し、例えばＣ₂アルカノイルはエタノイルであってＣＨ₃Ｃ＝Ｏを指し、Ｃ_lアルカノイルはホルミルであってＣＨＯを指す。

本明細書において、特に記載しない限り、「アルケニル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルケニル基を包含するが、２−ブテニルのような単一のアルケニル基については、直鎖状のもののみに特定される。特に記載しない限り、有利には、「アルケニル」なる用語は２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。

本明細書において、特に記載しない限り、「アルキニル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキニル基を包含するが、２−ブチニルのような単一のアルキニル基につ
いては、直鎖状のもののみに特定される。特に記載しない限り、有利には、「アルキニル」なる用語は２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を指す。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含有する５員または６員の、芳香族の、飽和の、または不飽和の環」なる記載は、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオフェニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれる原子を含有する、５員の芳香族環または５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の環」なる記載は、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルであり得るが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式基であり、該複素環式基は飽和していても、または不飽和であってもよい」なる記載は、ヘテロ芳香環および飽和している複素環式環の両方を包含する。このような複素環式基の例としては、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基」なる記載は、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルであり得るが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族複素環式基」なる記載は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルであり得るが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、「Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環式環」なる記載は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルであり得るが、これらに限定されない。

本明細書において、特に記載しない限り、ハロゲノなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。

あらゆる疑念を回避するために、Ｘ²が例えば式ＮＲ¹¹ＣＯの基である場合、これはキナゾリン環に結合している、Ｒ¹¹基を有する窒素原子であって、カルボニル（ＣＯ）基はＲ¹⁰に結合しているが、これに対して、Ｘ²が例えば式ＣＯＮＲ¹²の基である場合、これはキナゾリン環に結合しているカルボニル基であって、Ｒ¹²基を有する窒素原子はＲ¹⁰に結合していることが理解されよう。同様の決まりが、ＮＲ¹⁴ＳＯ₂およびＳＯ₂ＮＲ¹³のような他の２原子Ｘ²結合基に当てはまる。Ｘ²がＮＲ¹⁵である場合、これはキナゾリン環およびＲ¹⁰に結合している、Ｒ¹⁵基を有する窒素原子である。同様の決まりが他の基に当てはまる。更に、Ｘ²がＮＲ¹⁵であって、Ｒ¹⁵がＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである場合、これはＸ²の窒素原子に結合しているＣ_2-3アルキル部分であって、同様の決まりが他の基に当てはまることが理解されよう。

あらゆる疑念を回避するために、式Ｉの化合物において、Ｒ¹⁰が例えば式Ｃ_1-5アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴の基である場合、これはＸ¹⁰に結合している末端Ｃ_1-5アルキル部分であり、同様にＲ¹⁰が例えば式Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴の基である場合、これはＸ²に結合しているＣ_2-5アルケニル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまることが理解されよう。

あらゆる疑念を回避するために、Ｒ³⁴がＣ_1-4アミノアルキル置換基を有する場合、これは、Ｒ³⁴に結合しているＣ_1-4アルキル部分であり、これに対して、Ｒ³⁴がＣ_l-4アルキルアミノ置換基を有する場合、これはＲ³⁴に結合しているアミノ部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまることが理解されよう。

あらゆる疑念を回避するために、Ｘ¹がＣ_2-4アルカノイルである場合、これはヘテロ芳香族オキシインドール基に結合しているカルボニル部分であり、またこれはＲ⁴に結合しているアルキル部分であり、同様の決まりが他の基に当てはまる。

本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物の使用およびその塩に関する。医薬組成物に使用される塩は、製薬上許容し得る塩であるが、その他の塩も式Ｉの化合物の製造に有用であり得る。

有機および無機の両方の酸が、非毒性の製薬上許容し得る本発明の化合物の酸付加塩の形成に用いることができる。更に、本発明の化合物の製薬上許容し得る適当な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。

いくつかの式Ｉの化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得、そして本発明は、ＧＳＫ３阻害活性を有するこのような全ての光学異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体を包含することが理解されよう。

本発明はまた、式Ｉの化合物のいかなるそして全ての互変異性形態に関することが理解されよう。

製造方法
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法に関する。以下のこのような方法の説明を通して、有機合成の当業者により容易に理解され得る方法で、様々な反応物および中間体に、必要に応じて適当な保護基が添加され、続けて除去されることが理解されよう。このような保護基を用いる慣用の手順、および適当な保護基の例は、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されている。

中間体の製造方法

（ｉ）式ＩＩの化合物を、適当なアルキル化試薬、例えばＲ¹⁰−Ｌ¹［式中、Ｒ¹⁰は上記で定義されたとおりであり、Ｌ¹はハロゲノ、例えば臭素、塩素、またはアルカン−もしくはアレーンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基である］を用いてアルキル化して、式ＩＩＩの化合物を形成する反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような適当な溶剤中、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができ、この反応は＋２０℃〜＋１３０℃の温度で起こる。

（ｉｉ）式ＩＩＩの化合物を、マロン酸と反応させて式ＩＶの化合物を形成する反応は、ピリジンまたはコリジンのような適当な溶剤中で、ピペリジンまたはモルホリンのような適当な塩基の存在下で行うことができ、この反応は＋２０℃〜＋１３０℃の温度で起こり、続けて塩酸または硫酸のような適当な酸で処理する。

（ｉｉｉ）式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物への環化は、
ａ）式ＩＶの化合物中の酸官能基を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような適当な塩素化試薬を用いて、相当する酸塩化物に変換し、続けてジオキサン、テトラヒドロフラン、水またはそれらの混合物のような適当な溶剤中で、適当なアジド、例えばアジ化ナトリウムで処理して、相当するアシルアジドを形成し、
続けて、
ｂ）アシルアジド化合物を、ジフェニルエーテルのような溶剤中で、＋１５０℃〜＋２６０℃の反応温度で、式Ｖの化合物に環化することにより行われる。

（ｉｖ）式Ｖの化合物の、式ＶＩの化合物［式中、Ｌ²はハロゲノ、例えば塩素または臭素のような適当な脱離基である］への変換は、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンのような適当な溶剤中で、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リンもしくは三臭化アルミニウムのような適当なハロゲン化試薬を用いて、または該ハロゲン化試薬をニートで用いて、行うことができる。

最終生成物の製造方法
本発明の別の目的は、式ＶＩ［式中、Ｌ²は脱離基であり、Ｐ、Ｙ、Ｒ³およびｎは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を、式ＶＩＩ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは一般式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物と反応させることによる、一般式Ｉの化合物およびその塩の製造方法である。

該方法における反応は、適当な溶剤、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、トルエンのような芳香族炭化水素系溶剤、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶剤中で行うことができ、該反応は、＋１０〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋９０℃の温度で、都合よく達成される。該反応は、塩基の存在下で有利に達成される。このような塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物の群から選択することができる。別法として、このような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアミドであってよい。

酸性塩を得ることが望ましい場合は、慣用の手順を用いて遊離塩基を酸で処理してもよい。

中間体
本発明は更に、新規中間体、および上記で定義した式Ｉの化合物の製造におけるこれらの中間体の使用に関する。

本発明の１つの態様において、該中間体は式ＶＩ

［式中、
Ｌ²はハロゲノであり；

４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ²⁸ＣＯ、ＣＯＮＲ²⁹、ＳＯ₂ＮＲ³⁰、ＮＲ³¹ＳＯ₂またはＮＲ³²（ここで、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹およびＲ³²は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ²⁷は、水素またはＣ_1-3アルキルである）；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³は、独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてよい）；
６）Ｃ_2-5アルケニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
７）Ｃ_2-5アルキニルＲ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；
８）Ｒ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、ピリドン基、フェニル基、または独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環式基であり、該ピリドン、フェニルまたは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4
アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；

９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１０）Ｃ_2-5アルケニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１１）Ｃ_2-5アルキニルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１２）Ｃ_1-5アルキルＸ⁷Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁷はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ³⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁴¹、ＮＲ⁴²ＳＯ₂またはＮＲ⁴³（ここで、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²およびＲ⁴³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１３）Ｃ_2-5アルケニルＸ⁸Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁸は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁴ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶、ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁴⁸（ここで、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；

１４）Ｃ_2-5アルキニルＸ⁹Ｒ³⁴（ここで、Ｘ⁹は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁹ＣＯ、ＣＯＮＲ⁵⁰、ＳＯ₂ＮＲ⁵¹、ＮＲ⁵²ＳＯ₂またはＮＲ⁵³（ここで、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²およびＲ⁵³は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；および、
１５）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³⁴（ここで、Ｘ¹⁰は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁵⁴ＣＯ、ＯＮＲ⁵⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁵⁶、ＮＲ⁵⁷ＳＯ₂またはＮＲ⁵⁸（ここで、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷およびＲ⁵⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）であり、Ｒ³⁴は上記で定義されたとおりである）；
１６）Ｒ³³（ここで、Ｒ³³は上記で定義されたとおりである）；および、
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰およびＲ³³上記で定義されたとおりである）；
のうちの１つから選ばれる］
の化合物である。

本発明の別の態様において、該中間体は式ＶＩ

［式中、
Ｌ²はハロゲノであり；

Ｒ¹⁰は次の基：
１）水素またはＣ_1-5アルキル；
３）Ｃ_1-5アルキルＸ⁴Ｒ²¹（ここで、Ｘ⁴はＯまたはＮＲ²⁶（ここで、Ｒ²¹およびＲ²⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である）；
４）Ｃ_1-5アルキルＸ⁵Ｃ_1-5アルキルＸ⁶Ｒ²⁷（ここで、Ｘ⁵およびＸ⁶はＯであり、Ｒ²⁷は水素またはＣ_1-3アルキルである）；
５）Ｃ_1-5アルキルＲ³³（ここで、Ｒ³³はＯ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基である）；
９）Ｃ_1-5アルキルＲ³⁴（ここで、Ｒ³⁴は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１〜３
個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、ハロゲノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アミノアルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＮＲ³⁵Ｒ³⁶およびＮＲ³⁷ＣＯＲ³⁸（ここで、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷およびＲ³⁸は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-3アルコキシＣ_2-3アルキルである）から独立して選ばれる最大５個までの置換基を有し得る）；
１７）Ｃ_1-3アルキルＸ¹⁰Ｃ_1-3アルキルＲ³³（ここで、Ｘ¹⁰はＯであり、Ｒ³³はＯ、ＳおよびＮから独立して選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環式基である）；
のうちの１つから選ばれる］
の化合物である。

ここで、本発明を以下の非制限的な実施例において説明する。

実施例１
６−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン−１−オール
３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（７.３５ｇ、４０.６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６５ｍＬ）に、マロン酸（８．５ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を窒素雰囲気下で８０℃に加熱した。反応の進行に伴いガスが発生した。２．５時間後に反応を室温に冷まし、１晩撹拌を続けた。反応溶液を真空中で濃縮して、油状物質を得た。この油状物質を氷と共に撹拌し、塩酸（１２Ｍ、１３ｍＬ）をゆっくりと加えて磨砕した。得られた黄色沈殿を濾過し、塩酸水溶液（２Ｍ，３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた淡黄色固体を真空中で乾燥して、８．７ｇを得た。この固体（８．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（７０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で１晩還流した。１６時間後に、反応溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジオキサン（１５ｍＬ）中にとり、得られた溶液を、５℃で、ジオキサン／水（２６ｍＬ、１：１）中のアジ化ナトリウム（７．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を３℃で５０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。ジフェニルエーテル（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルを真空中で除去した。ジフェニルエーテル中のアシルアジ化物溶液を、２１５℃で１５分かけてジフェニルエーテル（７０ｍＬ）に加えた。反応溶液を２．５時間還流し、次いで室温で１晩撹拌した。反応溶液にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、形成された沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。この沈殿をメタノール／ジクロロメタン中にとり、シリカゲル（３０ｇ）上に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン：メタノール；９８：２→９５：５）により精製した。生成物を含む画分を合わせて、濃縮して、固体を得た。この固体をジエチルエーテルで磨砕して、濾過し、真空中で乾燥して、表題化合物３．１５ｇ（収率３７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２００（Ｍ⁺＋１）。

実施例２
１−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン
６−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン−１−オール（３．１５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で三塩化リン（７０ｍＬ）を加えた。混合物を還流で加熱し、ほぼ不透明な褐色溶液を得た。還流で２時間後に、溶液を残りが２０ｍＬになるまで真空中で濃縮して、氷水（１００ｍＬ）上に注いだ。得られた混合物のｐＨを、固体炭酸カリウムを加えて６．５に調整し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた黄
褐色固体をジクロロメタンにとり、シリカゲル上に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／酢酸エチル、６０：４０→４０：６０）により精製し、真空中で乾燥して、淡黄色固体として表題化合物２．７３ｇ（収率８０％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）、２３８（１００、Ｍ⁺＋１）、２０２（３３）、１７９（３３）。

実施例３
３−［６−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
無水テトラヒドロフラン中の５−シアノオキシインドール（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（７６４ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７１℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（３．８７ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）をゆっくりと加えて明黄色溶液を得た。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン（６６１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、反応溶液を−７．５℃で３０分間、および室温で３０分間撹拌した。次いで反応溶液を還流した。７．５時間後に、反応溶液を室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた橙色溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタンを加えて、形成された赤橙色を濾過した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた橙色固体を赤橙色沈殿と合わせ、メタノール／ジクロロメタンと混合した。沈殿をメタノールで洗浄した。母液をシリカゲル上に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（勾配；ジクロロメタン／メタノール、９９：１→９７：３）により精製して、生成物３０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー生成物を沈殿と合わせ、固体をジエチルエーテルで磨砕し、真空中で乾燥して、橙色固体として表題化合物４６３ｍｇ（収率５１％）を得た：ｍｐ２１４−２１９℃。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３６０（Ｍ⁺＋１）。

実施例４
３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（６．０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加え、続けて固体炭酸カリウム（１７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを窒素下で、５７℃で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液ケークをメタノールで洗浄し、濾液を真空中で〜５０ｍＬに減らして、水（２００ｍＬ）中に注いだ。溶液を塩酸（１Ｍ）でｐＨ〜４に酸性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸銅水溶液（７５ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮し、粘稠性油状物質を得た。この油状物質を真空中で乾燥して、黄褐色油状物質として表題化合物９．３ｇ（収率９９％）を得た。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6,TFA-d) δ 9.98 (s, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 4.18 (t J = 5 Hz, 2 H), 3.76 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.60 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.46 (t, J= 5 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H)。

実施例５
３−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝アクリル酸
ピリジン（７０ｍＬ）中の３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（９．１８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、マロン酸（８．６９ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を、続けてピペリジン（４．１３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８５℃で３時間撹拌し、室温で１晩撹拌を続けた。反応溶液を濃縮して油状物質を得、高真空下で１晩放置して残留ピリジンを除去した。油状物質に氷（１２０ｇ）を加え、激しく撹拌しながら濃塩酸（１３ｍＬ）を加えた。混合物を塩化メチレン（３×６５ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を水（６０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。得られた油状物質を高真空中で乾燥して、表題化合物１０．８ｇ（収率９９％）を得た。¹HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br s,1 H), 7.56 (d, J= 16 Hz, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 6.99 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 16 Hz,1 H), 4.14 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.60 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.36 (t, J=5 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H)。

実施例６
６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝アクリル酸（１０．７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（６０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、反応溶液を窒素雰囲気下で１５時間還流した。反応溶液を乾燥し、濃縮して、得られた油状物質を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）にとり、０℃で、水／ジオキサン（２８ｍＬ、１：１）中のアジ化ナトリウム（７．８７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液に１５分かけて滴加した。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、その後沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した。アジドを含む溶液の体積を真空中で減らして、ジフェニルエーテル（２０ｍＬ）を加え、残留している酢酸エチルを真空中で除去した。アジドのジフェニルエーテル溶液を、２０分かけて熱ジフェニルエーテル（６５ｍＬ、２３０℃）に滴加し、得られた溶液を２時間還流で加熱（〜２６０℃）し、次いで室温で１晩撹拌を続けた。ヘキサンを反応溶液に加え、生成物が黒色油状物質として析出した。油状物質をシリカゲルに吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（溶剤勾配：メタノール／塩化メチレン、２：９８→４：９６）により精製し、適当な画分を濃縮し、乾燥して、黄色固体として表題化合物３．４ｇ（収率３２％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ２６４（Ｍ⁺＋１）。

実施例７
１−クロロ−６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］イソキノリン
三塩化リン（６０ｍＬ）および６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．３８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２時間、還流で撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、真空中で残りが１０ｍＬになるまで濃縮した。得られた油状物質を氷水（８０ｍＬ）上に注ぎ、１時間撹拌した。固体炭酸カリウムを添加して混合物を中性にして、塩化メチレン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた油状物質をシリカゲル上に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／酢酸エチル、６：４→４：６）により精製した。適当な画分を集め、濃縮し、乾燥して、蝋状固体として表題化合物１．２４ｇ（収率３０％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ２８２（Ｍ⁺１）。

実施例８
３−｛６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］イソキノリン−１−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、９５％粉末）の懸濁液を、カニューレを通して、テトラヒドロフラン／Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ、２：１）中の２−オキソ−５−インドリンカルボニトリル（２９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のクロロ−６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］イソキノリン（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応溶液を室温で１晩撹拌した。塩酸（１Ｍ）をゆっくりと加えて反応をクエンチし、真空中で濃縮してスラリーにした。スラリーをアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈して、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８２”カラム、勾配：アセトニトリル／水；２０：８０→０：１００＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。適当な画分を集めて凍結乾燥して、橙色のトリフルオロ酢酸塩として表題化合物１９３ｍｇ（収率２７％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）。

実施例９
２−ヒドロキシ−３−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下の、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびメチル２−オキソ−５−インドリンカルボキシレート（１７．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を室温で５分間撹拌した。Ｎ−メチルピロリジノン中の４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｍＬ、０．８４Ｍ、１４．３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌに相当）の溶液を加え、反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｍ）で酸性化して、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を塩化メチレンで磨砕して、青銅色固体として表題化合物１０ｍｇ（収率３６％）を得た。ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｚ３２４（Ｍ−１）。

実施例１０
２−ヒドロキシ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メチル２−オキソ−５−インドリンカルボキシレート（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン溶液（０．１ｍＬ、Ｎ−メチルピロリジノン中１Ｍ、１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌに相当；Budesinsky Z., Roubinek F. Collect. Czech. Chem. Commun., 1964,29,2341に記載される）を用いて、実施例９について記載した手順に従って、表題化合物を合成した。粗油状物質を、溶離剤として酢酸エチル、塩化メチレン、塩化メチレン／メタノール１：１、およびメタノール／アンモニア（２Ｍ、水溶液）を用いて、メタノールで予めリンスしてあるＳＣＸ−カラム上で精製した。生成物をジエチルエーテルで磨砕して、高真空中で乾燥し、固体として表題化合物７ｍｇ（収率２２％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｚ３２４．１（Ｍ＋１）。

医薬組成物
本発明の１つの態様によれば、痴呆関連疾患、アルツハイマー病、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状、および次に挙げる他の症状の治療および／または予防に使用するための、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩を含む医薬組成物が提供される。

本組成物は、経口投与に適当な形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、粉剤、顆粒剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋内、血管内、もしくは注入を含む）に適当な形態、例えば無菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤、局所投与に適当な形態、例えば軟膏剤、パッチ剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適当な形態、例えば坐剤であってよい。

一般に、上記の組成物は、製薬上許容し得る担体または希釈剤を用いて慣用の方法で製造できる。

ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適当な日用量は、経口投与では約０
．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与では約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な日用量は広い範囲で変化し、関連する兆候、投与経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子によって決まり、医師が決定することができる。

医療用途
驚くべきことに、本発明において定義した化合物の遊離塩基またはその塩は、治療に有用であることが見出された。本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）の阻害に非常に適している。従って、本発明の化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性に関連する症状の治療および／または予防に有用であると考えられ、即ち本化合物は、このような治療および／または予防が必要なヒトを含む哺乳動物において、ＧＳＫ３の阻害効果を引き起こすために用いることができると考えられる。

ＧＳＫ３は、中枢および末梢神経系において、および他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および末梢神経系におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防に非常に適していると考えられる。特に、本発明の化合物は、痴呆関連疾患およびアルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬の製造に適していると考えられる。

痴呆関連疾患は、前頭頭頂性痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理関連疾患、痴呆前状態、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭頭頂性痴呆およびボクサー痴呆から成る群より選ばれる。本発明の化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳萎縮後パーキンソン症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、脳損傷、および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造に、および避妊薬の製造に適していると考えられる。

本発明の化合物は更に、軽度の認知機能障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知衰退、非痴呆性認知機能障害、軽度の認知衰退、軽度の神経性認知衰退、Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ健忘症、記憶障害および認知障害、並びに男性ホルモン性脱毛症の治療および／または予防のための医薬の製造に適していると考えられる。

本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療および／または予防のための医薬の製造における、上記で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。

本明細書の文脈において、それに反する特定の指示がないならば、「治療」なる用語は「予防」も包含する。「治療的」および「治療的に」なる用語は適宜に解釈されるべきである。

本発明はまた、痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状、並びに上記に挙げた他の症状の治療および／または予防が必要な、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の上記で定義された式Ｉの化合物を投与することから成る、このような疾患を治療および／または予防する方法を提供する。

非医薬用途
治療用医薬におけるそれらの用途に加えて、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその塩は、新規治療剤を探索する一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物における、ＧＳＫ３に関連する活性の阻害効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用
である。

薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおける、ＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、底が透明なマイクロタイタープレート（Wallac、Finland）において、１０種の異なる濃度の阻害剤を用いて２連で行った。ビオチン化ペプチド基質、Biotin−Ala−Ala−Glu−Glu−Leu−Asp−Ser−Arg−Ala−Gly−Ser（PO₃H₂）−Pro−Gln−Leu（AstraZeneca、Lund）を、１ｍＵ組替えヒトＧＳＫ３β（Dundee University、UK）、１２ｍＭモルホリンプロパンエタンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７．０、０．３ｍＭＥＤＴＡ、０．０１％ β−メルカプトエタノール、０．００４％Ｂｒｉｊ３５（天然界面活性剤）、０．５％グリセロール、および０．５μｇＢＳＡを含むアッセイバッファー２５μｌ中に最終濃度１μＭで加えた。アッセイ容量２５μｌで、０．０４μＣｉ［γ−³³Ｐ］ＡＴＰ（Amersham, UK）および非標識ＡＴＰを最終濃度１μＭで添加して反応を開始した。２０分間室温でインキュベーションした後に、５ｍＭＥＤＴＡ、５０μＭＡＴＰ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および０．２５ｍｇストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham, UK）を含む停止溶液２５μｌを添加して、各反応を終了した。６時間後に、液体シンチレーションカウンター（1450 MicroBeta Trilux, Wallac）において放射活性を測定した。阻害曲線を、GraphPad Prism, USAを用いて、非線形回帰により分析した。様々な化合物の阻害定数（Ｋ_i）の計算に用いるＧＳＫ３βについてのＡＴＰのＫ_m値は、２０μＭであった。

次の略語を用いた：
ＡＴＰアデノシントリホスファターゼ
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡエチレンジアミンテトラ酢酸
ＧＳＫ３グリコーゲンシンターゼキナーゼ３
ＭＯＰＳモルホリンプロパンスルホン酸
ＳＰＡシンチレーション近接アッセイ

結果
本発明の化合物についての標準Ｋ_i値は、約０．００１〜約１０，０００ｎＭの範囲であった。その他のＫ_i値は、約０．００１〜約１０００ｎＭの範囲であった。更に他のＫ_i値は、約０．００１ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲であった。

Claims

３−［６−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−｛６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］イソキノリン−１−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、および、
３−｛６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］イソキノリン−１−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート
である化合物。
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、

適当な溶剤中で、＋１０〜＋１５０℃の範囲の温度で、場合により塩基の存在下で、式VI（式中、Ｌ²は脱離基である）の化合物を、式VIIの化合物と反応させることから成る上記方法。
式中、Ｒ³は、２−メトキシエトキシまたは２−（２−メトキシエトキシ）エトキシである。