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JP4458851B2 - ヘテロアリール置換２−ピリジニルおよび２−ピリミジニル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体 - Google Patents

ヘテロアリール置換２−ピリジニルおよび２−ピリミジニル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、GSK3β単独の異常活性またはGSK3βおよびcdk5/p25の組合わせ作用に起因する神経変性疾患の予防および/または治療のための医薬の有効成分として有用である化合物に関する。
GSK3β(グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β)は、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たすプロリン指向のセリン・トレオニンキナーゼである。それは、当初、リン酸化することができる酵素として、このゆえにグリコーゲンシンターゼを阻害すると識別された。GSK3βは後に、アルツハイマー病および種々のタウオパシー(tauopathies)において、過リン酸化されると見出されもしているエピトープにおいて、タウプロテインをリン酸化する酵素、プロテインキナーゼ1 (TPK1)と同一であると認められた。
興味深いことには、GSK3βのプロテインキナーゼB (AKT)リン酸化は、キナーゼ活性の消失という結果になり、この阻害は、神経組織栄養因子の効果のいくつかを媒体とすることができるという仮説が立てられた。その上、細胞生存に関与するプロテイン、β-カテニンのGSK3βによるリン酸化は、ユビキチン化依存のプロテアソーム経路による分解という結果になる。
したがって、GSK3β活性の阻害は、神経栄養性活性になり得ると見られる。実際に、リチウム、GSK3βの非競合的な阻害剤が、いくつかのモデルにおいて神経生成を高め、Bcl-2のような生存因子の誘導ならびにP53およびバックス(Bax)のようなプロアポトーシスの発現の阻害を通して神経の生存も増すという証拠がある。
最近の研究は、β-アミロイドが、GSK3β活性およびタウプロテインリン酸化を増加することを実証した。さらに、過リン酸化も同様に、β-アミロイドの神経毒効果もリチウムクロライドおよびGSK3βアンチセンスmRNAによりブロックされる。これらの観察は、GSK3βがアルツハイマー病における2つの主要な病的進行：異常APP (アミロイド前駆タンパク)進行およびタウプロテイン過リン酸化の間の関連であるかもしれないことを強く示唆している。
タウの過リン酸化は、ニューロン細胞骨格の不安定化という結果になるけれども、異常なGSK3β活性の病的な結果は、たぶん、タウプロテインの病的なリン酸化だけによるものではない。これは、上記のように、キナーゼの過度の活性が、アポトーシスおよび抗アポトーシス因子の発現の制御を通して生存に影響を及ぼすことができるからである。さらに、GSK3β活性における誘発されたβ-アミロイドの増加は、リン酸化に帰結し、従ってピルビン酸デヒドロゲナーゼ、エネルギー産生およびアセチルコリン合成における中心的な酵素の阻害という結果になることを示した。
タウプロテインキナーゼ2 (TPK2)としても知られているCdk5/p25は、中枢神経系の発育ならびに、とりわけ神経細胞の移動および神経突起の成長に必須のプロリン指向のSer/Thrキナーゼである。Cdk5は、サイクリン依存性キナーゼの同属体であり、むしろいたるところで発現する。その活性化体p35または先端を切った形態のp25 (208aa、活性に必要でないN-末端のプロリンが豊富なドメインを欠落している)は、神経細胞で選択的に発現し、CNSに対して本質的なcdk5キナーゼ活性を制限している。Cdk5は、p35またはp25を欠くときは、完全に不活性である。p25およびそれほどでないがp35も病的な進行に関与し得ることを示唆する証拠が存在するから、用語「cdk5/p25」は、ここで活性な酵素に対して用いられる。
Cdk25/p25の生理的な基質は、DARPP-32、Munc-18、PAK1、シナプシン1およびことによると他のいくつかを含む。その上、今やcdk5/p25は、アルツハイマー病において過リン酸化タウプロテインエピトープをリン酸化することが十分に立証されている。
さらに最近、アルツハイマー病の患者の脳内で、高まったcdk5/p25の活性、cdk5の誤った局在化、およびp25の活性化剤の増加が見出された。興味深いことには、cdk5/p25によるタウプロテインの前リン酸化は、他のエピトープにおけるGSK3によるタウのリン酸化を相当に高め、アルツハイマー病においても過リン酸化されていることが見出されている。
さらに、神経原繊維濃縮体(アルツハイマー病の証し)は、GSK3βおよびcdk5には対する抗血清で標識化されるが、GSK3αおよびMAPキナーゼで標識されず、また、GSK3βおよびcdk5は微小管に関連しており、両方とも、PKAおよびCKよりもタウプロテインのAD様リン酸化に寄与する。
一まとめにしたこれらの結果は、GSK3βおよびcdk5/p25の混合した阻害剤は、過リン酸化からのタウプロテインの保護において有効であることを示唆している。したがって、それらは、タウプロテインの異常リン酸化と関連するどんな病的障害、とりわけアルツハイマー病の治療に有益であるが、しかし他のタウオパシー(例えば、前側頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺)の治療にも有益である。
Cdk5/p25は、アポトーシス、より大まかに言えば、神経退化と関連している。その過度の発現は、cdk5に対して強い免疫反応性を示す培養神経細胞、脳組織アポトーシス性細胞においてアポトーシスを誘発する。Aβ(1-42)を含む神経毒性薬剤、神経的損傷、虚血または成長因子の使用中止は、cdk5/p25の活性および非局在化、cdk5基質の異常リン酸化、細胞骨格の崩壊および細胞死をもたらす。さらに、cdk5/p25によるリン酸化は、DARPP-32を、パーキンソン病に対して明らかに密接な関係を有する線条において形質導入シグナルを減少するプロテインキナーゼAの阻害剤に変換する。ALSにおけるcdk5に対する役割は、神経細線維をリン酸化する能力に基づいても提案されている。さらに最近、cdk5の統制撤廃が筋萎縮性側索硬化症のマウスのモデルにおいて検出された。
要するに、これらの実験的な観察が、GSK3β阻害剤は、アルツハイマー病と同様に他の急性および慢性神経変性疾患に関連する神経病理学的結果ならびに認識および注意欠乏の治療において適用を見出すことができることを示している。これらは、パーキンソン病、タウオパシー(例えば、前側頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺)および血管性痴呆を含む他の痴呆；急性発作および他の外傷；脳血管障害(例えば、加齢黄斑変性症)；脳および脊髄損傷；抹消神経疾患；網膜症および緑内障を含むが、これらに限定されるものではない。
さらに、GSK3β阻害は：インスリン非依存性糖尿病(II型糖尿病のような)および肥満；躁うつ病；精神分裂病；脱毛；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB細胞白血病および種々のウィルス腫瘍のような他の疾病の治療における適用を見出すことができる。
GSK3βおよびcdk5/p25の両方が、神経性細胞におけるアポトーシスの誘発において重要な役割を果たしているように見えるので、これら2つの酵素を組合わせた阻害は、アルツハイマー病および他の上記のタウオパシーにおいてのみならず、他の神経変性疾患、とりわけパーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症；血管性痴呆を含む他の痴呆；急性発作および他の外傷；脳血管障害(例えば、加齢黄斑変性症)；脳および脊髄損傷；抹消神経疾患；網膜症および緑内障における適用を見出すことができる。
さらに、混合したTPK1/TPK2阻害剤は、それらの適用を、喫煙中止および他の使用中止ならびにてんかんのような他の疾病の治療において見出すことができる。
国際公開第02/18386号は、式(I)：
Figure 0004458851
 で表されるピリミドン誘導体またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を開示している。
より詳細には、次の化合物である：
・ 9-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
・ 9-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
・ 1-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-7-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、または
・ 1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン］。
本発明の一つの目的は、異常なGSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25の活性に起因する疾患、より詳細には、神経変性疾患の予防および/または治療用医薬の有効成分として有用な化合物を提供することである。より具体的には、この目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および/または治療を可能にする医薬の有効成分として有用な新規の化合物を提供することである。
したがって、本発明の発明者らは、GSK3βに対して阻害活性を有する化合物を特定した。結果として、本発明者らは、次の式(Ｉ)で表される化合物が、所望の活性を有し、前記の疾患の予防および/または治療用医薬の有効成分として有用であることを見出した。
したがって、本発明は、式(Ｉ)：
Figure 0004458851
［式中、
Xは、2つの水素原子、1つの硫黄原子、1つの酸素原子または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し；
Ｙは、結合手、エテニレン基、エチニレン基またはC1-6アルキル基、ヒドロキシ基もしくはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し；
R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環はC3-6シクロアルキル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジル基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく；
R2は、式：
Figure 0004458851
 ［式中、A、B、CおよびDは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、Wは3〜7個の炭素原子、および酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子のような2〜0個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の5、6もしくは7員環を表す］
の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ5〜9個の炭素原子を有する二環性複素環を表し；
該R2基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ベンゼン環、ピリジン環または-NR6R7基から選択される1もしくは2個の原子または基により、炭素原子、または可能なときは窒素原子上で任意に置換されていてもよく；
R3は、水素原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；
R4は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；
R5は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基またはハロゲン原子を表し；
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基、ベンゼン環を表すか、またはR6およびR7は窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、モルホリン環またはピペラジン環を表し、この環は1または2個のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく；
mが0に等しいときは、pは1、2または3に等しく、
mが1に等しいときは、pは0、1または2に等しく、
mが2に等しいときは、pは0または1に等しく；
mが3に等しいときは、pは0に等しく；
そして
nは0〜3を表す、
ただし、式(I)の誘導体は：
・ 9-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
・ 9-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
・ 1-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-7-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、または
・ 1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オンではない］
で表されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を提供する。
本発明のもう一つの観点としては、式(Ｉ)で表されるピリミドン誘導体、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬が提供される。
この医薬の好ましい具体的態様は、異常なGSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25の活性に起因する疾患の予防および/または治療に用いられる前記の医薬、ならびに神経変性疾患、さらに、インスリン非依存性糖尿病(II型糖尿病のような)および肥満；躁うつ病；精神分裂病；脱毛；喫煙中止および他の使用中止症候群、てんかん；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB細胞白血病および種々のウィルス腫瘍のような他の疾患の予防および/または治療に用いられる、前記の医薬が提供される。
本発明のさらに好ましい具体的態様としては、疾患が、神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパシー(例えば、前側頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺)および血管性痴呆を含む他の痴呆；急性発作および他の外傷；脳血管障害(例えば、加齢黄斑変性症)；脳および脊髄損傷；抹消神経疾患；網膜症および緑内障からなる群から選択される前記の医薬、ならびに上記の物質を有効成分として、1以上の医薬添加物と共に含む医薬組成物の形態にある前記の医薬が提供される。
さらに本発明は、式(Ｉ)のピリミドン誘導体ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物を有効成分として含む、GSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25の活性の阻害剤を提供する。
本発明のさらなる観点によれば、異常なGSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25の活性に起因する神経変性疾患の予防および/または治療方法が提供される。それは、式(Ｉ)のピリミドン誘導体、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質の予防および/または治療有効量の患者への投与方法；および前記の医薬の製造のための式(Ｉ)のピリミドン誘導体、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質の使用を含む。
ここで用いられているように、C1-6アルキル基は、炭素原子1〜6を有する直鎖または分枝状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基などを表している。
エテニレン基は、式：
Figure 0004458851
 の2価の基を表し；
エチニレン基は、式：
Figure 0004458851
 の2価の基を表し；
C1-4アルコキシ基は、炭素原子1〜4を有するアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基などを表し；
C1-2パーハロゲン化アルキル基は、全ての水素がハロゲン原子で置換されたアルキル基、例えばCF3またはC2F5を表し；
C1-3ハロゲン化アルキル基は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表し；
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し；
脱離基は、容易に開裂し、置換される基を表し、そのような基は、例えばトシルオキシ、メシルオキシ、ブロマイドなどであり得る。
前記の式(Ｉ)で表される化合物は、塩を形成することができる。この塩の例は、酸性の基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N,N-ビス(ヒドロキシエチル)ピペラジン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、エタノールアミン、N-メチルグルカミンおよびL-グルカミンのようなアンモニアおよびアミンの塩；またはリジン、δ-ヒドロキシリジンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸との塩を含む。酸性化合物の塩基付加塩は当業者に周知の標準的な方法により調製される。
塩基性の基が存在する場合には、具体例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイヒ酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸およびサリチル酸のような有機酸との塩；アルパラギン酸およびグルタミン酸のような酸性アミノ酸との塩を含む。
塩基性化合物の酸付加塩は当業者に周知の標準的な方法、しかしそれに制限されることはなく、適当な酸を含む水性アルコール溶液に遊離塩基を溶解し、溶液の蒸発により塩を単離することにより、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることにより調製されるが、この場合、塩は直接分離するか、もしくは第２の有機溶媒で析出されるか、もしくは溶液の濃縮により得ることができる。
酸付加塩の調製に用いられ得る酸は、遊離塩基と結合したときに、医薬的に許容される塩を形成するもの、すなわち、塩のアニオンが塩の医薬的投与量で動物の器官に対して比較的無害であり、そのため遊離塩基において固有の有益な特性がアニオンに起因する副作用により損なわないものを好適に含む。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいけれども、全ての酸付加塩が本発明の範囲内である。
前記の式(Ｉ)で表されるピリミドン誘導体およびそれらの塩に加えて、それらの溶媒和物および水和物も、本発明の範囲内に入る。
前記の式(Ｉ)で表されるピリミドン誘導体は１以上の不斉炭素原子を有することができる。そのような不斉炭素原子の立体化学に関しては、それらは独立して、(Ｒ)および(Ｓ)配置のどちらかであることができ、ピリミドン誘導体は光学アイソマーまたはジアステレオアイソマーのようなステレオアイソマーとして存在することができる。純粋な形態のどんなステレオアイソマー、ステレオアイソマーのどんな混合物およびラセミ混合物なども本発明の範囲内に入る。
本発明の好ましい化合物の例を、以下の表1A、2A、1Bおよび2Bに示す。しかしながら、本発明の範囲はこれらの化合物により制限されるものではない。
式(Ｉ)で表される本発明の好ましい化合物は：
(１) R1は3-または4-ピリジン環、より好ましくは4-ピリジン環を表すか、または4-または5-ピリミジン環、より好ましくはC1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい4-ピリミジン環を表し；そして/または
(２) Xは、2つの水素原子もしくは1つの酸素原子、または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し；
(３) Yは結合手、またはC1-3アルキル基もしくはヒドロキシ基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し；そして/または
(４) R2は、式：
Figure 0004458851
 ［式中、A、B、CおよびDは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、Wは、3〜7個の炭素原子および酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子のような2〜0個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の5、6または7員環を表す］
の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、5〜9個の炭素原子を有する二環性複素環を表し；
R2基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、フェニル環、ピリジン環または-NR6R7基から選択される1もしくは2個の原子または基により炭素原子、または可能なときは窒素原子上で任意に置換されていてもよく；
但し、R1がピリジン環で、R2がインドール環であるときは、R3、R4およびR5は水素原子を表さず、そして(ｍ+ｐ)は、1または2と異なる。
式(I)で表されるより好ましい化合物は：
(1) R1は未置換の4-ピリジン環または4-ピリミジン環を表し；そして/または
(2) Xは2個の水素原子を表し；そして/または
(3) Ｙは結合を表し；そして/または
(4) R3およびR4は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子またはC1-2アルキル基を表し、；そして/または
(5)
・ R2は、式：
Figure 0004458851
 ［式中、A、B、CおよびDは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、TおよびUは、それぞれ独立して、炭素原子または酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子のようなヘテロ原子を表し、sは0または1である］
の二環性複素環であるか；または
・ R2は、式：
Figure 0004458851
 ［式中、A、B、CおよびDは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、TおよびUは、それぞれ独立して、炭素原子または酸素原子もしくは硫黄原子のようなヘテロ原子を表す］
の二環性複素環であるか；または
・ R2で表されるヘテロ環は、式：
Figure 0004458851
 ［式中、A、B、CおよびDは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、TおよびUは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子のようなヘテロ原子を表す］
の二環性複素環である化合物も含む。
但し、R1がピリジン環であり、R2がインドール環であるときは；R3、R4およびR5は水素原子を表さず、(m + p)は1または2と異なり；好ましくはR2は、シクロペンタピラジン；6,7-ジヒドロシクロペンタピラジン；ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン；1,4-ベンゾジオキサン；2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン；クロマン；イソクロマン；キノキサリン；キナゾリン；フロピリジン；ピリンジンまたは6,7-ジヒドロピリンジン基；好ましくは6,7-ジヒドロシクロペンタピラジン、6,7-ジヒドロピリンジン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、クロマン、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシンまたはフロピリジン基を表し；より好ましくは、R1およびXおよびＹおよびR3およびR4およびR2が上記のように定義された化合物である。
式(I)で表される本発明の特に好ましい化合物は、R1がピリジン環であり、表1Aの化合物を含む。
番号１．(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号２．(-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号３．(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号４．(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号５．(+)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号６．(-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号７．(+/-)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号８．9-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号９．9-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１０．(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１１．(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１２．(+/-) 7,7-ジメチル-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１３．(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１４．(+/-) 7,7-ジフルオロ-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１５．9-((+)-(6-R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-(+/-)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン。
式(I)で表される本発明の特に好ましい化合物は、R1がピリジン環であり、表2Aの化合物も含む。
番号１．9-クロマン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号２．9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号３．9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号４．9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号５．9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号６．9-クロマン-2-イルメチル-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号７．9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号８．9-(8-フルオロ-5-メトキシ-クロマン-3-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号９．9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１０．9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１１．9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１２．9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン。
式(I)で表される本発明の特に好ましい化合物は、R1がピリミジン環であり、表1Bの化合物も含む。
番号１．9-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号２．(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号３．(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号４．(+/-)-9-(クロマン-3-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号５．(+/-)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号６．(-)-(S)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)- 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号７．(+/-) 9-(8-フルオロ-5-メトキシ-クロマン-3-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号８．(+/-) 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号９．(+/-)-9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１０．(-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１１．(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１２．9-(2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１３．9-ベンゾフラン-2-イルメチル-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１４．(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6 イルメチル)-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン。
式(I)で表される本発明の特に好ましい化合物は、R1がピリジン環であり、表2Bの化合物も含む。
番号１．9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号２．9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号３．9-クロマン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号４．9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号５．9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号６．9-クロマン-2-イルメチル-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号７．9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号８．9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号９．9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１０．9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１１．9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１２．9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１３．9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１４．9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１５．9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号１６．9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン。
さらなる目的として、本発明は、前記の式(Ｉ)で表される化合物の製造方法にも関する。
これらの化合物は、例えば以下に説明する方法に従って製造することができる。
製造方法
前記の式(Ｉ)で表されるピリミドン化合物は、スキーム１に従って製造することができる。
Figure 0004458851
 ［上記のスキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、X、p、mおよびnの定義は、式(Ｉ)の化合物で既に記載したものと同一である］
上記の式(ＩＩＩ)で表されるピリミドン誘導体(ここで、R1は式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである)を、通常の大気下、0〜130℃の範囲の適当な温度で、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N,N-ジメチルアセトアミドまたはクロロホルムのような溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基と反応させ、次いで、式(ＩＩ)の化合物(ここで、R2、X、Yおよびnは式(Ｉ)の化合物で定義したとおりであり、Lは脱離基、好ましくは臭素またはメシルオキシ基を表す)を加えて反応させて、前記の式(Ｉ)の化合物を得る。
式(ＩＩ)の化合物は、市場で入手できるか、または当業者に周知の方法により合成することができる。
例えば、式(ＩＩ)の化合物は、米国特許第5,559,256号に記載の方法に類似の方法により製造することができる。
その他の例としては、式中：
・ Xは２つの水素原子を表し、
・ Lは脱離基を表し、
・ nは1であり、
・ Ｙは結合手を表し、そして
・ R2は、式：
Figure 0004458851
 の二環性複素環を表す式(ＩＩ)の化合物は、米国特許第4,957,928号または米国特許第5,137,901号に記載の方法の類似により製造することができるか、あるいは、式中、R2が、式：
Figure 0004458851
 ［式中、A、B、CおよびDは上記で定義したとおりであり、
TおよびUは、各々炭素原子を表し、
Sは0である］
の二環性複素環を表す式(ＩＩ)の化合物は、国際公開第99/02517号か、またはスキーム２に記載の方法の類似により製造することができる。
Figure 0004458851
スキーム２に記載の方法に従って、第一に、例えばエタノールのようなアルコール性溶媒中、塩化チオニルの作用によって式(ＸＩ)のジカルボン酸をエステル化し、次いで炭酸カルシウムの存在下に、直ちに水素化ホウ素ナトリウムの作用により還元し、式(Ｘ)の化合物を得る。化合物(Ｘ)を塩化チオニルと反応させて、対応する式(ＩＸ)の二塩化化合物を得、次いでエタノールのよな溶媒中、マロン酸ジエチルのナトリウムジアニオン誘導体との反応により式(ＶＩＩＩ)のジエステルに変換する。次いで、エタノールのようなアルコール性の溶媒中の濃い水酸化カリウムの作用により化合物(ＶＩＩＩ)をけん化し、濃いクロロヒドリン酸(chlorhydric acid)の添加により中和し、加熱により脱炭酸し、次いでエタノール中クロロヒドリン酸の溶液での処理によりエステル化して化合物(ＶＩＩ)を得る。このエステル(ＶＩＩ)は、当業者に周知の方法、例えば酵素による方法または化学的分離を用いてそのエナンチオマーに分離できる。
次いで、式(ＶＩＩ)のエステルは、テトラヒドロフランのような溶媒中、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて式(ＶＩ)のアルコールに還元できる。このヒドロキシ基を脱離基に変換する。
例えば、アルコールを、ジオキサンのような溶媒中、トリフェニルホスフィンジブロマイドと反応させて、上記で定義したような化合物(ＩＩ) (ここで、Ｌは臭素原子を表す)を得る。
式(ＩＩＩ)の化合物はスキーム３で定義した方法に従って製造することができる。
Figure 0004458851
 ［上記のスキーム中、R1、R3、R4、R5、pおよびmの定義は、既に記載したとおりある］
この方法に従って、式(ＩＶ)の3-ケトエステルを、式(Ｖ)の化合物と反応させる。この反応は、通常の大気下、25〜140℃の範囲の適当な温度で、メタノールまたはエタノールなどのようなアルコール性溶媒中、または溶媒なしに、炭酸カリウムの存在下に行うことができる。
あるいは、R5が水素原子を表す式(ＩＩＩ)の化合物を、R5が臭素原子または塩素原子のようなハロゲン原子である式(ＩＩＩ)の化合物を得るためにハロゲン化することができる。
この反応は、ブロモスクシンイミドもしくはクロロスクシンイミドまたは臭素の存在下に、酢酸またはプロピオン酸のような酸性媒体中で行うことができる。
さらに、R5がフッ素原子を表す式(ＩＩＩ)の化合物は、Tetrahedron Letters、第30巻、第45号、第6113-6116頁、1989に記載の方法の類似方法により得ることができる。
式(Ｖ)または(ＩＶ)の化合物は市場で入手できるか、当業者に周知の方法に従って合成することができる。
例えば、式(ＩＶ)の化合物(ここで、R1はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいピリミジン環を表す)は、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲンで任意に置換されていてもよいピリミジン-4-カルボン酸を、マロン酸モノエステルと反応させることにより製造できる。この反応は、例えば20〜70℃の範囲の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾールのようなカップリング剤の存在下のような、当業者に周知の方法を用いて行うことができる。
式(Ｉ)の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、式(Ｉ)のもう一つの化合物から出発して得ることもできる。
上記の反応において、官能基の保護または脱保護は、ときには必要であるかもしれない。好適な保護基Pgは、官能基のタイプに依存して選択することができ、文献に記載の方法を適用できる。保護基、保護および脱保護の方法の例は、Protective groups in Organic Synthesis、Greeneら、第2版 (John Wiley & Sons、Inc.、ニューヨーク)の中に例示されている。
本発明の化合物は、GSK3βに対して阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、異常なGSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25の活性に起因する疾患、より具体的にはアルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および/または治療用の医薬の製造のための有効成分として有用である。
さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病のような神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症、タウオパシー(例えば、前側頭頭頂性痴呆、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺)および血管性痴呆を含む他の痴呆；急性発作および他の外傷；脳血管障害(例えば、加齢黄斑変性症)；脳および脊髄損傷；抹消神経疾患；網膜症および緑内障；インスリン非依存性糖尿病(II型糖尿病のような)および肥満のような他の疾患；躁うつ病；精神分裂病；脱毛；喫煙中止および他の使用中止症候群またはてんかん；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB細胞白血病および種々のウィルス腫瘍のような癌の予防および/または治療用医薬の製造のための有効成分としても有用である。
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳生物へ投与することを含む、GSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25の異常活性に起因する神経変性疾患、ならびに前記の疾患の治療方法に関する。
本発明の医薬の有効成分としては、前記の式(Ｉ)で表される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、それらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質を用いることができる。この物質は、それ自体を本発明の医薬として投与することができるが、有効成分としての前記の物質と１以上の医薬賦形剤を含む医薬組成物の形態の医薬を投与するのが望ましい。
本発明の医薬の有効成分としては、２以上の前記の物質を組合せで用いることができる。上記の医薬組成物に、上記の疾患の治療用のもう一つの医薬の有効成分を追加することができる。この医薬組成物のタイプはとりわけ制限されるものではないが、この組成物は、どんな経口または非経口投与用製剤としても提供され得る。
例えば、この医薬組成物は、例えば顆粒、細粒、散剤、硬カプセル、軟カプセル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、溶液などのような経口投与用医薬組成物の形態、あるいは静脈内もしくは筋肉内注射、または皮下投与、点滴、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などのような非経口投与用医薬組成物の形態中に処方することができる。注射剤または点滴剤は、凍結乾燥製剤の形態にあるような粉末製剤として製造することができ、生理的食塩水のような適当な水性媒体中に、使用直前に溶解することにより用いることができる。ポリマーで被覆されたもののような徐放製剤は、直接大脳内に投与することができる。
医薬組成物の製造に用いられる医薬品添加物のタイプ、有効成分に対する医薬品添加物の含量比および医薬組成物の製造方法は、当業者により適当に選択されることができる。無機もしくは有機性物質または固体もしくは液体物質は医薬品添加物として用いられ得る。一般に、医薬品添加物は、有効成分の重量に基づき１重量％〜９０重量％を範囲とする比率で組み込むことができる。
固体の医薬組成物の製造に用いられる賦形剤の例は、例えば乳糖、ショ糖、澱粉、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどを含む。経口投与用の液体組成物の製造には、水または植物油のような通常の不活性な希釈剤を用いることができる。この液体組成物は、不活性な希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および防腐剤のような添加剤を含むことができる。この液体組成物は、ゼラチンのような吸収性の材料でできたカプセル内に充填することができる。
非経口投与、例えば注射剤または坐薬用組成物の製造に用いられる溶媒または懸濁媒体の例は、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチルおよびレシチンなどを含む。坐剤に用いられる基材の例は、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン酸脂質、ウィテップゾールを含む。
本発明の医薬の投与量および頻度は、特に制限されるものではないが、予防および/または治療の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重篤さなどのような状態に依存して、適当に選択することができる。一般に、成人に対する経口投与の一日投与量は、0.01〜1000 mg (有効成分の重量)であることができ、この投与量を、日に一度または割り当て分に従って日に数回、または数日に一回投与することができる。この医薬が注射剤として用いられるときには、成人に対して、0.001〜100 mg (有効成分の重量)の投与量で持続的にまたは断続的に投与するのが、好ましい。
化学実施例
次の一般的な実施例を参照して本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に制限されるものではない。
パートA - R1 = ピリジン環 (表1Aおよび2A)
実施例 1 (表1Aの化合物番号1 )
(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
1.1 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール60ml中のエチル 3-(4-ピリジル)-3-オキソプロピオネート5.9g (30.55 mmol)、(米国特許第4,262,122号の類似により調製した)5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン一塩酸塩5.0g (30.55 mmol)および炭酸カリウム6.33g (45.82 mmol)の混合物を還流温度で12時間加熱した。冷却した懸濁エコをろ過して溶媒を蒸発により留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解して水洗した。有機層を乾燥し、蒸発させて物質6.30g (80%)をベージュ色の固体として得た。Mp.：152-154℃
1.2 (-)-(6R,5R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキサ-3-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.0<1,5>]デシ-4-イル]-メタノン
無水ジメチルホルムアミド85 ml中の(WO 99/02517と類似により調製した) (+/-)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸12g (73.56 mmol)の懸濁液を1,1'-カルボニルジイミダゾール13.36 g (82.39 mmol)で処理し、得られる混合物を45℃で1時間加熱し、(-)-10,2-カンファースルタム(camphorsultam) (Fluka) 15.84g (73.56 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン11.2g (73.56 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。
固体の析出物をろ過により回収し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して物質20.8g (79%)が白色固体として生じた。
Mp.：270-272℃、[α]D 20 = -151° (c=1、CHCl3)
1.3 (+)-(6R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸
2：1の割合のテトラヒドロフラン/水300 ml中の(-)-(6R,5R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキサ-3-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.0<1,5>]デセ-4-イル]-メタノン20.6 g (57.15 mmol)の溶液に、水酸化リチウム2.88g (68.6 mmol)を加えた。この混合物を室温で5時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸でpH 6に酸性化した。得られた析出物をろ取し、乾燥して白色固体7.5g (81%)を得た。
Mp.：236-237、[α]D 20 = +5.4° (c=0.5、ジメチルホルムアミド)
1.4 (+)-(6R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノール
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン100 ml中の(+)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸3.26g (20 mmol)の溶液に水素化リチウムアルミニウム1.14g (30 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水4.56 mlおよび15%水酸化ナトリウム1.14 mlで加水分解した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を蒸発させて物質2.88g (97%)を油として得た。
[α]D 20 = +6.2° (c=0.75、CH2Cl2)
1.5 メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル
無水ジクロロメタン50 ml中の(+)-(6R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノール895mg (6 mmol)の溶液に、-15℃で、トリエチルアミン0.918ml (6.6 mmol)および塩化メタンスルホニル0.465ml (6 mmol)を加えた。得られる混合物を0℃で45分間撹拌した。次いで、混合物を水およびジクロロメタンで希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させてメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル1.4g (100%)を得た。
1.6 (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水ジメチルホルムアミド10 ml中の7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.51g (2 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(50% 鉱油中懸濁液) 96 mg (2 mmol)で処理して得られる混合物を40 分間撹拌し、無水ジメチルホルムアミド2 ml中のメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル0.455g (2 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。
この溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、98/2/0.2の割合の酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.383gを得た。Mp：182-184℃、[α]D 20 = +9.15° (c=0.5、CH2Cl2)
実施例 2 (表1Aの化合物番号2)
(-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

2.1 この化合物を、工程1.2の(-)-10,2-カンファースルタムの代わりに(+)-10,2-カンファースルタム(Fluka)を用いて、実施例 1に記載の方法と類似により、遊離塩基として得た。Mp.：182-185℃、[α]D 20 = -6.6° (c=0.5、CH2Cl2)
実施例 3 (表1Aの化合物番号3)
(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

3.1 2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール60ml中のエチル 3-(4-ピリジル)-3-オキソプロピオネート8.98g (46.5 mmol)、(J. Org. Chem. 1955、20、829に従って調製した) 2-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン 二塩酸塩 8.0g (46.5 mmol)および炭酸カリウム19.3g (139.5 mmol)の混合物を、還流温度で18時間加熱した。
冷却した溶液を蒸発させて溶媒を留去した。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて物質8.0g (75%)を白色粉末として得た。
Mp：219 ℃
3.2 (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水ジメチルホルムアミド10ml中の2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.46g (2 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(50% 鉱油中懸濁液) 96mg (2 mmol)で処理し、得られる混合物を40分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド2 ml中のメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル0.455g (2 mmol)を加え、反応混合物を45℃で18時間撹拌した。
溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、90/10/1の割合の酢酸エチル/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.373gを得た。
Mp：174-175℃、[α]D 20 = +10.5° (c=1、CH2Cl2)
実施例 4 (表1Aの化合物番号4)
(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、 (+/-)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸の代わりに(+/-) 2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸を用いて実施例 1に記載の方法と類似により、遊離塩基として得た。
Mp.：140-141℃
実施例 5 (化合物番号5 の表1A)
(+)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン (化合物番号4) 180 mg (0.45 mmol)を、85/15/0.1の割合のヘプタン/エタノール/ジエチルアミンで溶出するキラルな分取HPLC (CHIRALCEL OD 250x20)により分離し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.071gを得た。
tR：12.48分、Mp：94-96℃、[α]D 20 = +6.79° (c=0.5、CH2Cl2)
実施例 6 (表1Aの化合物番号6)
(-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(化合物番号4) 180 mg (0.45 mmol)を、85/15/0.1の割合のヘプタン/エタノール/ジエチルアミンで溶出するキラルな分取HPLC (CHIRALCEL OD 250x20)により分離し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.075gを得た。
tR：17.25分、Mp：94-96C、[α]D 20 = -5.61° (c=0.5、CH2Cl2)
実施例 7 (表1Aの化合物番号7)
(+/-)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水ジメチルホルムアミド10ml中の7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.51g (2 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(50% 鉱油中懸濁液) 96mg (2 mmol)で処理し、得られる混合物を40℃で40分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド2 ml中の、(Synthesis 1997、(1)、23-25に従って調製した) (+/-) 2-ヨードメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン0.52g (2 mmol)を加え、反応混合物を60℃で20分間撹拌した。
この溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、99/1/0.1〜98/2/0.2の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.171gを得た。Mp：147-149℃
実施例 8 (化合物番号8 の表1A)
9-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

8.1 メタンスルホン酸 フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチルエステル
この化合物を、フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル-メタノール(米国特許第5,559,256号または欧州特許第580402号)を用いて工程1.5に記載の方法と類似により得、次の工程でそのまま用いた。
8.2 9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、メタンスルホン酸 フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチルエステルを用いて工程番号1.6に記載の方法と類似により、遊離塩基の形態で得た。
Mp：170-171℃
実施例 9 (表1Aの化合物番号10)
(+/-)-9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

9.1 (+/-) (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノール
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン50 ml中の(国際公開第99/02517号に記載の方法と類似により調製した) (+/-) 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸1.83g (9.26 mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム0.52g (13.89mmol)を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌した。水2.13 mlおよび15%水酸化ナトリウムで過剰の水素化リチウムアルミニウムをで加水分解した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を蒸発させて物質1.61g (95%)を油として得た。
9.2 (+/-) メタンスルホン酸 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル-メチルエステル
この物質を、(+/-) (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノールを用い、工程1.5に記載の方法と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
9.3 (+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この物質を、 (+/-) メタンスルホン酸 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル-メチルエステルを用いて工程番号1.6に記載の方法と類似により得た。この化合物を遊離塩基の形態で得た。
Mp：180-181℃
実施例 10 (表1Aの化合物番号11)
(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水トルエン3mlおよびエタノール0.5 ml中の(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.22g (0.521 mmol)の溶液を、炭酸ナトリウム(2M水溶液) 0.625 ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム36mg (0.03mmol)およびピリジン-4-ボロン酸0.096g (0.781 mmol)で処理した。140℃で24時間撹拌後、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、99/1/0.1の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.049gを得た。
Mp：170-171℃
実施例 11 (表1Aの化合物番号13)
(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[(2-ピロリジン-1-イル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水ピロリジン20 ml中の(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.2g (0.474 mmol)の溶液を、炭酸セシウム0.216g (0.664 mmol)、(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル8.85mg (0.142 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 6.5mg (0.07 mmol)で処理した。還流下に24時間撹拌後、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、99/1/0.1の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.184gを得た。
Mp：170-171℃
実施例 12 (表1Aの化合物番号14)
(+/-) 7,7-ジフルオロ-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1：2)

12.1 5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン
この物質を、2,2-ジフルオロ-1,3-プロパンジアミン(Tetrahedron (1994) 50(29)、8617-8632)を用いて米国特許第4,262,122号に記載の方法と類似により得、次の工程でそのまま用いた。
12.2 7,7-ジフルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この物質を、工程12.1の5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミンを用いて、工程番号3.1と類似により得た。
Mp：239-240℃.
12.3 (+/-) 7,7-ジフルオロ-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1：2)
この物質を、工程番号1.6に記載の方法と類似により遊離塩基の形態で得た化合物を、塩酸塩に変換して得た。
Mp：236-238℃
実施例 13 (表1Aの化合物番号15)
9-((+)-(6-R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

13.1 5-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン 塩酸塩
メタノール50ml中に2-メチル-1,3-プロパンジアミン 塩酸塩(Tetrahedron (1994) 50(29)、8617-8632) 6.7g (41.6 mmol)を含む溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1mmol/ml) 83mlを加え、得られる混合物をグアニジン 塩酸塩3.97g (41.6 mmol)で処理した。反応混合物を140℃で3時間加熱した。
この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を次の工程で直接用いた。
13.2 (+/-)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2a]ピリミジン-4-オン
この物質を、工程番号13.1の中間体を用いて、工程番号3.1と類似により得た。
13.3 9-((+)-(6-R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7-メチル-2-
ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この物質を、(+/-)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを用いて、工程番号1.6に記載の方法と類似により得た。この化合物を遊離塩基の形態で得た。
Mp：156-157℃
実施例 14 (表2Aの化合物番号10)
9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

14.1 8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール50ml中のエチル 3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオネート6g (31.0 mmol)、(J.Org. Chem.、20、1955、829-838に従って調製した) 6-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イルアミン 塩酸塩4.6g (31.0 mmol)および炭酸カリウム6.44g (46.0 mmol)の混合物を還流温度で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発により留去した。得られた残渣を水で処理し、析出物をろ過により回収して、物質3.85g (51%)を得た。
Mp.：245-247℃
14.2 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水ジメチルホルムアミド3ml中の8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.15g (0.62 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム (60% 鉱油中懸濁液) 0.032g (0.81 mmol)を加えた。この混合物を50℃で30分間撹拌した。メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチルエステル0.184g (0.81 mmol)を加え、撹拌を85℃で18時間継続した。水を加え、この混合物をトリクロロメタン/メタノール 90/10で抽出した。抽出液を食塩の飽和溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。100/0〜74/26の割合の酢酸エチル/エタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、遊離塩基の形態にある化合物0.14g (60%)を得た。
Mp.：164-166℃
実施例 15 (表2Aの化合物番号5)
9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

15.1 8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール80ml中のエチル 3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオネート7.68g (39.8 mmol)、(Bull. Soc. Chim. Belg.、1950、59、573-587に従って調製した) 6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩7.9g (37.9 mmol)および炭酸カリウム11g (79.5 mmol)の混合物を、還流温度で18時間加熱した。
反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発により留去した。得られた残渣を水で処理し、析出物をろ過により回収し、物質3.21g (33%)を得た。
15.2 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水ジメチルホルムアミド5ml中の8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.226g (0.88 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60% 鉱油中懸濁液) 0.040g (0.97 mmol)を加え、混合物を45℃で3時間撹拌し、メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチルエステル0.20g (0.88 mmol)を加え、撹拌を80℃で18時間継続した。混合物を冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。混合物をトリクロロメタン/メタノール 90/10で抽出した。この抽出液を食塩の飽和溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。100/0〜70/20の割合の酢酸エチル/エタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、遊離塩基の形態にある化合物0.197g (58%)を得た。
Mp.：202-204℃
本発明を説明する、R1がピリジン環である前記の式(Ｉ)の化合物の化学構造および物理データの一覧を表1Ａおよび2Ａに示す。化合物は実施例の方法に従って調製した。
表において：
(rac.)は、ラセミ混合物を意味し、
(−)は、左旋性アイソマーを意味し、
(＋)は、右旋性アイソマーを意味し、
(R)は、絶対Ｒ配置を意味し、
(S)は、絶対Ｓ配置を意味する。
表1Ａおよび2Ａにおいて、Ｒ１は未置換の4-ピリジン環(4-py)であり；「Ｘ」欄において、Xが2つの水素原子を表すときは「H」のみが示されており、式(Ｉ)の化合物に関して「m」および「p」は1に等しい。
Figure 0004458851
表１Ａ
Figure 0004458851
Figure 0004458851
Figure 0004458851
表2Ａ
Figure 0004458851
Figure 0004458851
パートＢ - R1 = ピリミジン環 (表 1Bおよび2B)

実施例 1 (表1Bの化合物番号1)
9-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9 テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

1.1 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
メタノール60ml中の、(独国特許第2705582号に記載の方法と類似により調製した)エチル 3-(4-ピリミジニル)-3-オキソプロピオネート5.15g (26.52 mmol)、(米国特許第4,262,122号に記載の方法と類似により調製した)5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン一塩酸塩4.34g (26.52 mmol)および炭酸カリウム3.66g (26.5 mmol)の混合物を還流温度で18時間加熱した。
冷却した反応混合物を蒸発させて水を加えた。得られる析出物をろ過により回収し、乾燥して物質4.86g (71%)を得た。
Mp.：194-196℃
1.2 (6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イル)-メタノール
アルゴン下、(国際公開第99/02517号に記載の方法と類似により調製した) 6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6 カルボン酸 エチルエステル4.5g (23.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン(90 ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム1.33g (35.1 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌した。0℃で、反応混合物をジエチルエーテル100mlで希釈し、過剰の硫酸ナトリウムの飽和溶液で処理した。さらに固体の硫酸ナトリウムを加え、有機層をろ過して塩を除去した。溶媒を蒸発乾固させ、物質3.3g (94%)を油として得た。
1.3 メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチルエステル
(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イル)-メタノール1.3g (8.7 mmol)の無水ジクロロメタン(15 ml)溶液に、-15℃でトリエチルアミン1.33ml (9.52 mmol)および塩化メタンスルホニル0.74ml (9.52mmol)を加えた。得られる混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を水およびジクロロメタンで希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥してメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチルエステル1.73g (88%)を得た。
1.4 9-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水ジメチルホルムアミド10ml中の7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.5g (1.94 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(50%鉱油中懸濁液) 155mg (3.89 mmol)で処理し、得られる混合物を50℃で40分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド2 ml中のメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチルエステル0.888g (3.89 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。
この溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、100/1〜95/5の割合のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質80mgを得、塩酸塩に変換した。Mp：193-195℃
実施例 2 (表1Bの化合物番号11)
(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

2.1 (-)-(6R,5R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキサ-3-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.0<1,5>]デシ-4-イル]-メタノン
無水ジメチルホルムアミド85 ml中の(国際公開第99/02517号に記載の方法と類似により調製した) (+/-) 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6 カルボン酸12g (73.56 mmol)の懸濁液を1,1'-カルボニルジイミダゾール13.36 g (82.39 mmol)で処理し、得られる混合物を45℃で1時間加熱し、(-)-10,2-カンファースルタム (Fluka) 15.84g (73.56 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン11.2g (73.56 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間加熱した。固形の析出物をろ過により回収し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として物質20.8g (79%)を得た。
Mp.：270-272℃、[α]D 20 = -151° (c=1、CHCl3)
2.2 (+)-(6R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸
(-)-(6R,5R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキサ-3-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.0<1,5>]デセ-4-イル]-メタノン20.6 g (57.15 mmol) の2：1の割合のテトラヒドロフラン/水300 mlの溶液に、水酸化リチウム2.88g (68.6 mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸でpH 6に酸性化した。得られた析出物をろ取し、乾燥して白色固体7.5g (81%)を得た。
Mp.：236-237、[α]D 20 = +5.4° (c=0.5、ジメチルホルムアミド)
2.3 (+)-(6R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノール
アルゴン下、(+)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸3.26g (20 mmol)の無水テトラヒドロフラン(100 ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム1.14g (30 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを、水4.56 mlおよび15%水酸化ナトリウム1.14 mlで加水分解した。析出物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を蒸発させて物質2.88g (97%)を油として得た。
[α]D 20 = +6.2° (c=0.75、CH2Cl2)
2.4 メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル
(+)-(6R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノール895mg (6 mmol)の無水ジクロロメタン(50 ml)溶液に、-15℃で、トリエチルアミン0.918ml (6.6 mmol)および塩化メタンスルホニル0.465ml (6 mmol)を加えた。得られる混合物を0℃で45分間撹拌した。次いで、混合物を水およびジクロロメタンで希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させてメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル1.4g(100%)を得た。
2.5 (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水ジメチルホルムアミド10ml中の7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.514g (2 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(50% 鉱油中懸濁液) 96mg (2 mmol)で処理し、得られる混合物を40分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド2 ml中のメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル0.455g (2 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。
この溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、98/2/0.2の割合の酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.338gを得た。Mp：156-185℃、[α]D 20 = +13.6° (c=0.5、CH2Cl2)
実施例 3 (表1Bの化合物番号10)
(-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、(-)-10,2-カンファースルタムを(+)-10,2-カンファースルタム (Fluka)で置き換えて、実施例 2に記載の方法と類似により遊離塩基として得た。
Mp.：156-185℃、[α]D 20 = -14.1° (c=0.5、CH2Cl2)
実施例 4 (表1Bの化合物番号3)
(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

4.1 (+/-) (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノール
アルゴン下、(国際公開第99/02517号に記載の方法と類似により調製した) (+/-) 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6 カルボン酸1.83g (9.26 mmol)の無水テトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム0.52g (13.89 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水2.13 mlおよび15%水酸化ナトリウム0.53 mlで加水分解した。析出物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を蒸発させ物質1.61g (95%)を油として得た。
4.2 (+/-) メタンスルホン酸 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル-メチルエステル
この物質を、(+/-) (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノールを用いて工程2.4に記載の方法と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
4.3 (+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この物質を、メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステルの代わりに(+/-) メタンスルホン酸 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル-メチルエステルを用いて、工程番号2.5に記載の方法と類似により得た。この化合物を遊離塩基の形態で得た。
Mp：186-187℃
実施例 5 (表1Bの化合物番号2)
(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.22g (0.52 mmol)の無水トルエン(3ml)およびエタノール(0.5 ml)の溶液を、炭酸ナトリウム(2M水溶液) 0.625 ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム36mg (0.03mmol)およびフェニル-ボロン酸0.095g (0.780 mmol)で処理した。140℃で24時間撹拌後、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、99/1/0.1の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.133gを得た。
Mp：209-211℃
実施例 6 (表1Bの化合物番号4)
(+/-)-9-(クロマン-3-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

6.1 (+/-) メタンスルホン酸 クロマン-3-イルメチルエステル
この物質を、(+/-) クロマン-3-イル-メタノール(米国特許第4,957,928号、Eur. J. Med. Chem.、1987、22(6)、539-544)を用いて、工程番号1.3と類似により得た。この化合物を次の工程でそのまま用いた。
6.2 (+/-)-9-クロマン-3-イルメチル-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、(+/-)メタンスルホン酸 クロマン-3-イルメチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により遊離塩基の形態で得た。
Mp：84-86℃
実施例 7 (表1Bの化合物番号5)
(+/-)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

7.1 (+/-)-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イル)-メタノール
この物質を、(国際公開第99/02517号に記載の方法と類似により調製した) (+/-)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-カルボン酸 エチルエステルを用いて、工程番号1.2と類似により得、次の工程でそのまま用いた。
7.2 (+/-)-メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチルエステル
この物質を、工程番号e.1の(+/-)-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イル)-メタノールを用いて、工程番号1.3と類似により得た。この化合物を次の工程でそのまま用いた。
7.3 (+/-)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、(+/-)-メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により遊離塩基の形態ので得た。
Mp：169-171℃
実施例 8 (表1Bの化合物番号6)
(-)-(S)-9(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)- 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン シュウ酸塩(1 ：1)

8.1 (-)-(S)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル) メタノール
この物質を、(J. Med. Chem.、1983、26(3)、328-334に記載の方法と類似により調製した) (-)-(S)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸を用いて、工程番号1.2と類似により得、次の工程でそのまま用いた。
8.2 メタンスルホン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチルエステル
この物質を、工程番号8.1の(-)-(S)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)メタノールを用いて工程番号1.3と類似により得、次の工程でそのまま用いた。
8.3 (-)-(S)-9(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)- 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン シュウ酸塩(1：1)
この化合物を、メタンスルホン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル メチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により遊離塩基の形態で得、それをシュウ酸塩に変換した。
Mp：168-170℃、[α]D 20 = -1.4° (c=0.5、CH3OH)
実施例 9 (表1Bの化合物番号7)
(+/-) 9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

9.1 (+/-) (5-フルオロ-8-メトキシ-3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-クロメン-2-イル)-メタノール
この物質を、(米国特許第5,137,901号に記載の方法と類似により調製した) (+/-) 5-フルオロ-8-メトキシ-3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エステルを用いて、工程番号1.2と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
9.2 (+/-) メタンスルホン酸 5-フルオロ-8-メトキシ-3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-クロメン-2-イルメチルエステル
この物質を、工程番号9.1の(+/-) (5-フルオロ-8-メトキシ-3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-クロメン-2-イル)-メタノールを用いて、工程番号1.3と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
9.3 (+/-) 9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、(+/-) メタンスルホン酸 5-フルオロ-8-メトキシ-3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-クロメン-2-イルメチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により遊離塩基の形態で得た。Mp：136-138℃
実施例 10 (表1Bの化合物番号8)
(+/-) 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン

10.1 (+/-) メタンスルホン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチルエステル
この物質を、Aldrichの(+/-)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-メタノールを用いて、工程番号1.3と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
10.2 (+/-)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、(+/-) メタンスルホン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾジオキサン-2-イルメチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により遊離塩基の形態で得た。Mp：105-107℃.
実施例 11 (表1Bの化合物番号12)
9-(2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1：1)

11.1 フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-酢酸 エチルエステル
無水テトラヒドロフラン8 ml中の水素化ナトリウム(50% 鉱油中懸濁液) 0.325g (8.14 mmol)の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン4 ml中の1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン0.1 mlおよびホスホノ酢酸トリエチル(Aldrich) 1.81g (8.14 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で1時間撹拌し、0℃で冷却し、そこへ、(J. Het. Chem. 1986、23、1465-1469に従って調製した)フロ[2,3-b]ピリジン-3-オン1g (7.4 mmol)を加えた。室温で24時間撹拌した後、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、40/60の割合の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋な物質0.73gを得た。
11.2 2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エタノール
この物質を、工程番号11.1のフロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-酢酸 エチルエステルを用いて、工程番号1.2と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
11.3 メタンスルホン酸 2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチルエステル
この物質を、工程番号11.2の2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エタノールを用いて工程番号1.3と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
11.4 9-(2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1：1)
この化合物を、メタンスルホン酸 2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により、遊離塩基の形態ので得、塩酸塩に変換した。Mp：181-183℃
実施例 12 (表1Bの化合物番号14)
(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、(+/-) (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノールの代わりに (+/-) (2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノールを用いて、実施例 1に記載の方法と類似により遊離塩基として得た。
Mp.：163-164℃
本発明を説明する、R1がピリミジン環である前記の式(Ｉ)の化合物に対する化学構造および物理データの一覧を表1Bおよび2Bに示す。化合物は実施例の方法に従って調製した。
表において：
(rac.)は、ラセミ混合物を意味し、
(−)は、左旋性アイソマーを意味し、
(＋)は、右旋性アイソマーを意味し、
(R)は、絶対Ｒ配置を意味し、そして
(S)は、絶対Ｓ配置を意味する。

表1Bおよび2Bにおいて、Ｒ１は未置換の4-ピリミジン環であり；「Ｘ」欄において、Xが2つの水素原子を表すときは「H」のみが示されており、「m」および「p」は1に等しい。
Figure 0004458851
表１B
Figure 0004458851
Figure 0004458851
Figure 0004458851
表２B
Figure 0004458851
Figure 0004458851
Figure 0004458851
試験例1：GSK3βに対する本発明の医薬の阻害活性：
２つの異なるプロトコールを用いることができる。
第１のプロトコールにおいて：7.5 μMの予めリン酸化したGS1ペプチドおよび10 μM ATP (33P-ATPを300,000 cpm含有)を、25 mM Tris-HCl、pH 7.5、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTAおよび0.05 mg/ml BSAバッファー中、GSK3β (全反応容量：100 μl)の存在下に、室温で、1時間インキュベートした。
第２のプロトコールにおいて：4.1 μMの予めリン酸化したGS1ペプチドおよび42 μM ATP (33P-ATPを260,000 cpm含有)を、80 mM Mes-NaOH、pH 6.5、1 mM 酢酸Mg、0.5 mM EGTA、5 mM 2-メルカプトエタノール、0.02% トゥイーン20、10%グリセロールバッファー中、GSK3βの存在下に、室温で2時間インキュベートした。
阻害剤は、DMSO(反応媒体中の最終溶液濃度1%)中に溶解した。
反応は、ポリリン酸 (85% P2O5) 25 g、85% H3PO4 126 ml、H2Oで500 mlとしたものからでき、次いで使用前に1：100に希釈した溶液100 μlで停止した。次いで、反応混合物の等分をワットマンP81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液で洗浄した。取り込まれた33P放射活性を液体シンチレーション分光器で測定した。
リン酸化されたGS-1ペプチドは次のシークエンスを有していた：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH
本発明の化合物のGSK3β阻害活性はIC50で表わされ、化合物のIC50の範囲の説明としては：
表1Aにおいては、濃度5 nm〜2μmの間であり；
表2Aにおいては、濃度70 nm〜2μmの間であり；
表1Bにおいては、濃度5 nm〜2μmの間であり；
表2Bにおいては、濃度15 nm〜2μmの間である。
試験例2：cdk5/p25に対する本発明の医薬の阻害活性：
次のプロトコールを用いることができる：
0.4 mg/mlヒストンH1および10 μM ATP (33P-ATPを300,000 cpm含有)を、50 mM ヘペス、pH 7.2、1 mM DTT、1 m M MgCl2、1 mM EGTA、0.02% トゥイーン20バッファー中、cdk5/p25 (全反応容量：100μl)の存在下に、室温で1時間インキュベートした。
阻害剤は、DMSO(反応媒体中の最終溶液濃度1%)中に溶解した。
反応は、ポリリン酸 (85% P2O5) 25 g、85% H3PO4 126 ml、H2Oで500 mlとした(使用前に1：100に希釈した)溶液100 μlで停止した。次いで、反応混合物の等分をワットマンP81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液で洗浄した。取り込まれた33P放射活性を液体シンチレーション分光器で測定した。
本発明の化合物のcdk5/p25阻害活性をIC50値で表した。典型的には、少なくとも1000倍濃度範囲に亘る、阻害剤の3倍連続希釈法を用いた。
化合物のIC50の範囲の記載としては、
表1Aにおいては、濃度50 nm〜2μmの間であり、
表2Aにおいては、濃度＞1μmであり、
表1Bにおいては、濃度200 nm〜5μmの間であり、
表2Bにおいては、濃度＞1μmである。
製剤例
(1) 錠剤
以下の成分を通常の方法により混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例1の化合物 30 mg
結晶性セルロース 60 mg
トウモロコシ澱粉 100 mg
乳糖 200 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
(2) 軟カプセル
以下の成分を通常の方法により混合し、軟カプセル中に充填した。
実施例1の化合物 30 mg
オリーブオイル 300 mg
レシチン 20 mg
(1) 非経口製剤
以下の成分を通常の方法により混合し、1 mlアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例1の化合物 3 mg
塩化ナトリウム 4 mg
注射用蒸留水 1 ml
本発明の化合物は、GSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25阻害活性を有しており、GSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25の異常活性、より具体的には、神経変性疾患に起因する疾患の予防および/または治療用医薬の有効成分として有用である。

Claims (12)

  1. 式(I)：
    Figure 0004458851
     ［式中、
    Xは、2つの水素原子、1つの硫黄原子、1つの酸素原子または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し；
    Ｙは、結合手、エテニレン基、エチニレン基またはC1-6アルキル基、ヒドロキシ基もしくはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し；
    R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環はC3-6シクロアルキル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジル基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく；
    R2は、式：
    Figure 0004458851
     ［式中、A、B、CおよびDは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、Wは、3〜7個の炭素原子、および酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択される2〜0個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の5、6もしくは7員環を表す］
    の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ5〜9個の炭素原子を有する二環性複素環を表すが、インドール環を表さない；
    該R2基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ベンゼン環、ピリジン環または-NR6R7基から選択される1もしくは2個の原子または基により、炭素原子、または可能なときは窒素原子上で任意に置換されていてもよく；
    R3は、水素原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；
    R4は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；
    R5は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基またはハロゲン原子を表し；
    R6およびR7は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基、ベンゼン環を表すか、またはR6およびR7は窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、モルホリン環またはピペラジン環を表し、この環は1または2個のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく；
    mおよびpは、互いに独立して0〜3の整数を表すが、
    mが0に等しいときは、pは1、2または3に等しく、
    mが1に等しいときは、pは0、1または2に等しく、
    mが2に等しいときは、pは0または1に等しく；
    mが3に等しいときは、pは0に等しく；
    そして
    nは0〜3を表す］
    で表されるピリミドン誘導体またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
  2. R1が、非置換のピリジニル基または非置換の4-ピリミジン環を表す、請求項１に記載のピリミドン誘導体またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
  3. ・ (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-) 7,7-ジメチル-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-) 7,7-ジフルオロ-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-((+)-(6-R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-(+/-)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    からなる群から選択されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
  4. ・ 9-クロマン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-クロマン-2-イルメチル-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(8-フルオロ-5-メトキシ-クロマン-3-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    からなる群から選択されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
  5. ・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    (+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-)-9-(クロマン-3-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (-)-(S)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)- 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-) 9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-) 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-)-9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-ベンゾフラン-2-イルメチル-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ (+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6 イルメチル)-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    からなる群から選択されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
  6. ・ 9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-クロマン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-クロマン-2-イルメチル-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
    ・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、または
    ・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
    からなる群から選択されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
  7. 請求項１〜６のいずれか一つに記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬。
  8. 請求項１〜６のいずれか一つに記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物の群から選択されるGSK3βまたはGSK3βおよびcdk5/p25阻害剤。
  9. 神経組織変性疾患の予防および/または治療のための、請求項１〜６のいずれか一つに
    記載の化合物を含む医薬組成物。
  10. 神経組織変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性痴呆症；急性発作、外傷；脳血管障害、ブレインコード損傷、脊髄損傷；末梢神経障害；筋萎縮性側索硬化症；網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 非インスリン依存性糖尿病；肥満症；躁うつ病；精神分裂病；脱毛症；禁煙；てんかん；または癌の予防および/または治療のための、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
  12. 癌が、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TもしくはB細胞白血病またはウィルス腫瘍である、請求項１１に記載の医薬組成物。
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