JP4327424B2 - 結晶の製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキシド化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗潰瘍作用を有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール〔以下、（Ｒ）−体と称することもある〕または（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール〔以下、（Ｓ）−体と称することもある〕を製造する方法としては、例えば、特表平１１−５０８５９０号公報（ＷＯ ９７／０２２６１）には、（＋）−エナンチオマーまたは（−）−エナンチオマーのいずれかが多い、即ち一つのエナンチオマーの富化された調製物を溶媒に加え、ラセミ体の晶出性を利用してラセミ化合物を溶媒から選択的に沈殿させ、沈殿したラセミ化合物を濾過して除去し、続いて溶媒を除去して、光学的純度が増大した単一のエナンチオマーを得る、一つのエナンチオマーの富化された調製物を光学的に精製する方法が記載されている。
【０００３】
また、不斉合成により（Ｒ）−体または（Ｓ）−体を製造する場合、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（以下、スルフィド体と称することもある）を不斉酸化することにより目的とする（Ｒ）−または（Ｓ）−体を得る。この際、過剰反応体である２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルホニル］ベンズイミダゾール（以下、スルホン体と称することもある）が生成する。従って、不斉合成により得られた（Ｒ）−体または（Ｓ）−体中には、通常、類縁物質として未反応のスルフィド体および過剰反応体であるスルホン体が存在する。
通常、抗潰瘍作用を有するスルホキシド中に存在するスルホン体を除去するのが困難である。例えば、特開２０００−１６９９２号公報には、スルホンが生成すると、目的とするスルホキシドの収率が低下すること、両者の物理化学的性質が極めて近似しているため、分離精製が難しい問題点があることが記載されている。（Ｒ）−体または（Ｓ）−体の場合も同様、類縁物質として存在するスルホン体を除去するには、カラムクロマトグラフィー処理等が不可欠であった。
例えば、特表平１０−５０４２９０号公報（ＷＯ ９６／０２５３５）の実施例２１では、（−）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールが多く含まれた溶液（類縁物質としてスルフィド体が１１％、スルホン体が７％存在）から目的物を得るためにフラッシュクロマトグラフィーを実施し、その後、種々の操作を経て、９９．５％ｅｅの目的物を２９％の収率で得ている。また、同公報の実施例２２では、（＋）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールが多く含まれた溶液（類縁物質としてスルフィド体が１３％、スルホン体が８％存在）から目的物を得るためにフラッシュクロマトグラフィーを実施し、その後、種々の操作を経て、９９．６％ｅｅの目的物を１４％の収率で得ている。
このように、従来の方法では、スルホン体などを除去するため、工業的に不利なクロマトグラフィーなどの操作が必要であり、また、目的物の収率も低い値にとどまっている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来の製造法では、分離精製が難しいスルホン体を除去するため、カラムクロマトグラフィーなどによる精製が不可欠となり、また、目的とする光学活性なスルホキシド体の鏡像体過剰率（光学純度）が低く、かつ収率も低いという問題点があった。このため、類縁物質存在量、鏡像体過剰率、収率、生産性および経済性などにおいて、工業的に有利な抗潰瘍作用を有する（Ｒ）−体または（Ｓ）−体の製造法が望まれている。
【０００５】
本発明者らが、（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の製造法を種々検討したところ、（Ｒ）−体および（Ｓ）−体には、スルホン体とは物理的性質が異なる特定の結晶形を有する結晶（溶媒和物および水和物を含む）が存在すること、この特定の結晶形を有する結晶を晶出させた場合には、意外にも、通常、除去困難なスルホン体が容易に除去でき、かつ、極めて高い光学純度を有する目的物が得られること、さらにこの方法が工業的規模で十分満足できる製造法であること等を初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕（Ｒ）−体またはその塩を、（Ｓ）−体またはその塩よりも多く含む溶液から、（Ｒ）−体またはその塩の結晶を選択的に晶出させ、晶出させた結晶を分取することを特徴とする、（Ｓ）−体またはその塩を実質的に含まない（Ｒ）−体またはその塩の結晶の製造法；
〔２〕（Ｓ）−体またはその塩を、（Ｒ）−体またはその塩よりも多く含む溶液から、（Ｓ）−体またはその塩の結晶を選択的に晶出させ、晶出させた結晶を分取することを特徴とする、（Ｒ）−体またはその塩を実質的に含まない（Ｓ）−体またはその塩の結晶の製造法；
〔３〕溶液中の（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩の鏡像体過剰率が、約８０％ｅｅ以上である前記〔１〕または〔２〕記載の製造法；
〔４〕晶出させた結晶が、
（１）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、または
（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物である前記〔１〕または〔２〕記載の製造法；
〔５〕晶出した結晶を分取し、さらに一回または二回以上の再結晶に付す前記〔１〕または〔２〕記載の製造法；
〔６〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶の製造法；
〔７〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩を脱水工程に付した後に、晶出させることを特徴とする前記〔６〕記載の製造法；
〔８〕有機溶媒が酢酸Ｃ１−４アルキルエステルを含有する溶媒である前記〔６〕記載の製造法；
〔９〕酢酸Ｃ１−４アルキルエステルが、酢酸エチルである前記〔８〕記載の製造法；
〔１０〕ｎが約0.2〜約0.8である前記〔６〕記載の製造法；
〔１１〕ｎが約0.5である前記〔６〕記載の製造法；
〔１２〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を、（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液から、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶を選択的に晶出させ、得られた結晶を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶の製造法；
〔１３〕選択的晶出を、水を含む有機溶媒中で行うことを特徴とする前記〔１２〕記載の製造法；
〔１４〕有機溶媒がエステル類、ケトン類、エーテル類、炭化水素類および芳香族炭化水素類から選ばれる１種または２種以上である前記〔１３〕記載の製造法；
〔１５〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）の結晶が粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶である前記〔６〕または〔１２〕記載の製造法；
〔１６〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を、（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩よりも多く含む溶液から、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶を選択的に晶出させ、得られた結晶をさらに脱水工程に付して晶出させることを特徴とする、（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶の製造法；
〔１７〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶の製造法；
〔１８〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩を脱水工程に付した後に、晶出させることを特徴とする前記〔１７〕記載の製造法；
〔１９〕有機溶媒が酢酸Ｃ１−４アルキルエステルを含有する溶媒である前記〔１７〕記載の製造法；
〔２０〕酢酸Ｃ１−４アルキルエステルが、酢酸エチルである前記〔１９〕記載の製造法；
〔２１〕ｍが約0.2〜約0.8である前記〔１７〕記載の製造法；
〔２２〕ｍが約0.5である前記〔１７〕記載の製造法；
〔２３〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液から、（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶を選択的に晶出させ、得られた結晶を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶の製造法；
〔２４〕選択的晶出を、水を含む有機溶媒中で行うことを特徴とする前記〔２３〕記載の製造法；
〔２５〕有機溶媒がエステル類、ケトン類、エーテル類、炭化水素類および芳香族炭化水素類から選ばれる１種または２種以上である前記〔２４〕記載の製造法；
〔２６〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）の結晶が粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶である前記〔１７〕または〔２３〕記載の製造法；
〔２７〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩よりも多く含む溶液から、（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶を選択的に晶出させ、得られた結晶をさらに脱水工程に付して晶出させることを特徴とする、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶の製造法；
〔２８〕溶液または懸濁液中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールもしくはその塩または（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールもしくはその塩の鏡像体過剰率が、約８０％ｅｅ以上である前記〔１２〕、〔１６〕、〔２３〕または〔２７〕記載の製造法；
〔２９〕選択的に晶出させた結晶が、
（１）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、
（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、または
（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物
である前記〔１２〕、〔１６〕、〔２３〕または〔２７〕記載の製造法；
〔３０〕選択的に晶出して得られた結晶をさらに一回または二回以上の晶出工程に付す前記〔１２〕、〔１６〕、〔２３〕または〔２７〕記載の製造法；
〔３１〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶；
〔３２〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶；
〔３３〕粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークを示す結晶である前記〔３１〕または〔３２〕記載の結晶；
〔３４〕粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークを示す結晶である前記〔３１〕または〔３２〕記載の結晶などに関する。
【０００６】
（Ｒ）−体の「塩」および（Ｓ）−体の「塩」としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
このうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【０００７】
（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩は、「（Ｒ）−体またはその塩を、（Ｓ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」から、（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶を選択的に晶出させることにより製造できる。
また、（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩は、「（Ｓ）−体またはその塩を、（Ｒ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」から、（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶を選択的に晶出させることにより製造できる。
ここで、「・ｎＨ２Ｏ」または「・ｍＨ２Ｏ」は、それぞれｎまたはｍ水和物を意味する。
【０００８】
「（Ｒ）−体またはその塩を、（Ｓ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」および「（Ｓ）−体またはその塩を、（Ｒ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」は、自体公知の方法、例えば、特表平１０−５０４２９０号公報（ＷＯ ９６／０２５３５）等に記載の方法またはこれらに準じた方法、または以下の方法により製造される。
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールと過剰量（約１．５〜１０モル当量）の酸化剤（例、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の過酸化物など）とを、不斉誘導触媒（例、光学活性なジオール、チタニウム（IV）アルコキシドおよび水の錯体など）、有機溶媒〔例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類；アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸など〕および塩基〔例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルフェニルアミンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などの有機塩基；アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸など〕の存在下、約−２０〜２０℃で、約０．１〜５０時間反応させ、「（Ｒ）−体またはその塩を、（Ｓ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」または「（Ｓ）−体またはその塩を、（Ｒ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」を得ることができる。
上記溶液または懸濁液における「（Ｒ）−体またはその塩」および「（Ｓ）−体またはその塩」は、固体（結晶、非晶質）および油状物のいずれでもよく、単離精製されていなくてもよい。
該「溶液または懸濁液」を調製するための溶媒としては、例えば、水、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
溶液または懸濁液中の（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩の鏡像体過剰率は、例えば約８０％ｅｅ以上、好ましくは約９０％ｅｅ以上である。
【０００９】
「選択的に晶出させる」方法としては、例えば、該溶液または懸濁液を攪拌する方法、該溶液または懸濁液に種晶を加える方法、該溶液または懸濁液の温度を変化させる方法、該溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法、該溶液または懸濁液の液量を減少させる方法、またはこれらの方法の二種以上を組合せる方法などが挙げられる。
「溶液または懸濁液を攪拌する方法」としては、例えば（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液を、約−８０〜１２０℃、好ましくは約−２０〜６０℃、約０．０１〜１００時間、好ましくは約０．１〜１０時間攪拌する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液に種晶を加える方法」としては、例えば（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液に、（１）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物または（４）溶液または懸濁液中、前記（１）〜（３）に転移する固体（例、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．８６，８．０１，６．５８，５．９１，５．６３，５．０２，４．４８オングストロームに特徴的ピークを示す結晶、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３７，４．０７，５．６５，５．５９，５．２１，４．８１，４．２１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶など）を種晶として添加する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液の温度を変化させる方法」としては、例えば（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液の温度を変化させる、好ましくは冷却（例、液温を５〜１００℃下げる）する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法」としては、例えば（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液に、水、有機溶媒（例、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物；好ましくは、低極性の有機溶媒（例、エステル類、エーテル類、芳香族炭化水素類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれら二種以上の混合物など）、ケトン類またはこれら二種以上の混合物）を添加する方法が挙げられる。好ましくは、水の存在下、エステル類、ケトン類、エーテル類および炭化水素類から選ばれる一種または二種以上の有機溶媒を添加する方法が挙げられる。
添加方法としては、攪拌下、（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液に水、有機溶媒またはその混液を滴下するか、または攪拌下、水、有機溶媒またはその混液中に（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液を滴下する方法等が挙げられる。
「溶液または懸濁液の液量を減少させる方法」としては、例えば（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液から溶媒を、留去、蒸発する方法などが挙げられる。
【００１０】
このうち好ましくは、
（i）溶液または懸濁液を攪拌する方法、
（ii）溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法、
（iii）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（iv）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の温度を変化させる方法をともに行う方法、
（v）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法をともに行う方法、
（vi）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の液量を減少させる方法をともに行う方法、
（vii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（viii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（ix）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の液量を減少させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（x）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法および溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法をともに行う方法、
（xi）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法、溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（xii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法および溶液または懸濁液の液量を減少させる方法をともに行う方法、
（xiii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法、溶液または懸濁液の液量を減少させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法である。
上記した中でも、(ii)、（v）および(x)の方法が好ましく、(x)の方法がより好ましい。
「選択的に晶出させる」方法としてより好ましい態様を下記に示す。
（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液において、該溶液または懸濁液に含有する有機溶媒としては、特にエステル類、ケトン類、エーテル類、炭化水素類および芳香族炭化水素類から選ばれる１種、もしくは２〜３種の混合物が好ましく、Ｃ６−１０アルカン（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等）、t-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、トルエン、キシレンまたはそれらの混合物などがより好ましい。
水の存在下添加される有機溶媒としては炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等のＣ６−１０アルカン等）とエーテル類（例、t-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）との混合物や、ケトン類（例、アセトン等）などが特に好ましい。
添加方法としては、攪拌下、（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液に水および有機溶媒の混液を滴下するか、または攪拌下、水および有機溶媒の混液中に（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液を滴下する方法等が挙げられる。所望により、さらに水を滴下してよい。すなわち、選択的に晶出させるには水を含む有機溶媒中で行うのが好ましい。
該選択的に晶出させる方法により、例えば、不斉合成により得られた（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩を使用した場合、析出した結晶中の類縁物質（例、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾールおよび（または）２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルホニル］ベンズイミダゾールなど）の量を低減させることができる。
【００１１】
晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。
上記方法により選択的に晶出した結晶としては（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩などが挙げられる。
ｎまたはｍは、好ましくは約0.2〜約0.8であり、特に約0.5の場合が好ましい。
かくして得られた結晶〔例、上記（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩の結晶〕を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させることにより（Ｒ）−体・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）もしくはその塩の結晶を製造することができる。
ここで、上記工程におけるｎとｎ’の関係およびｍとｍ’の関係は、
ｎ＞ｎ’およびｍ＞ｍ’である。したがって、例えばｎまたはｍが0.1の場合、それぞれ対応するｎ’とｍ’は0.1未満である。
溶解または懸濁するのに用いられる有機溶媒としては、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等、好ましくは、エステル類、炭化水素類またはこれらの混合物が好ましく、中でも、酢酸Ｃ１−４アルキルエステル（例、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等）などのエステル類を含有する有機溶媒が好ましい。
より好ましくは酢酸Ｃ１−４アルキルエステル（例、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等）、Ｃ６−８炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどのＣ６−８アルカン等）またはこれらの混合物等が挙げられる。
晶出は、例えば、上記（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩の結晶を有機溶媒に溶解または懸濁させ、ついで脱水工程に付した後に晶出させるのが好ましい。すなわち、本発明の製造法において「有機溶媒溶液または懸濁液から晶出」させる工程には、「脱水工程」と「晶出工程」を含んでいてよい。
該脱水工程としては、通常の脱水方法であればよく、例えば、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等の有機溶媒、好ましくは酢酸Ｃ１−４アルキルエステル（例、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等）などのエステル類に上記（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩の結晶を溶解または懸濁させ、分液する方法、濃縮する方法、脱水剤〔例、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブ（商品名）〕を使用する方法もしくはこれらを組み合わせた方法などにより行われる。
上記濃縮する方法は減圧下行うのが好ましい。
さらに、該脱水工程後、得られた結晶の有機溶媒〔例、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等、好ましくは、Ｃ６−８炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどのＣ６−８アルカン等）の炭化水素類等〕溶液または懸濁液から晶出（再結晶）させることにより目的の結晶を得ることができる。
【００１２】
以下、さらに、（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩の結晶を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させる工程について詳述する。
まず、上記方法により得られた（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩の結晶をそのまま、あるいは必要に応じ、乾燥させ、ついで必要に応じ、さらに一回または二回以上（好ましくは二回〜三回）の晶出工程（該晶出工程には、溶媒に溶解または懸濁させる工程、再結晶工程、脱水工程などの工程を含んでいてもよい）に付してもよい。一回または二回以上の晶出工程において、最後の晶出（再結晶）工程の直前には脱水工程が含まれているのが好ましい。
該「乾燥」としては、例えば、減圧乾燥、通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などが挙げられる。
具体的には、得られた結晶またはその乾燥結晶を、溶媒（例、水、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等、好ましくは、水と、炭化水素類〔例、Ｃ６−８炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどのＣ６−８アルカン等）等〕、芳香族炭化水素類（例、トルエン、キシレン等）、ケトン類（例、アセトン等）およびエーテル類（例、t-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）から選ばれる１種または２種以上（好ましくは２〜３種）の有機溶媒との混合物に溶解もしくは懸濁後、必要に応じ脱水工程に付した後、結晶を晶出させる。
好ましくは、得られた結晶またはその乾燥結晶を、上記した一回または二回以上（好ましくは二回〜三回）の晶出工程に付し、最終の晶出工程（再結晶）直前に、脱水工程に付し、ついで目的の結晶を晶出させる。
該「脱水」としては、上記の脱水方法と同様の方法が挙げられる。
上記した一回または二回以上（好ましくは二回〜三回）の晶出工程における「晶出」方法としては、前記の「選択的に晶出させる方法」に記した方法が挙げられる。脱水工程に付した後に、目的の結晶を晶出させる方法としては、脱水工程により得られた結晶の有機溶媒〔例、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等、好ましくは、Ｃ６−８炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどのＣ６−８アルカン等）の炭化水素類等〕溶液または懸濁液から再結晶させることが好ましい。
【００１３】
上記晶出工程（再結晶）後の得られた結晶としては、
（１）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、
（２）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、
（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物、または
（４）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶等が挙げられる。
また、結晶中の類縁物質の量は、１重量％未満、好ましくは０．４重量％未満である。
【００１４】
上記した晶出工程（例、再結晶など）で晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。
上記最終の晶出工程で得られた結晶（目的の結晶）としては、例えば、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す（Ｒ）−または（Ｓ）−体の結晶が挙げられる。
分取した結晶は、たとえば減圧乾燥、通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などの方法により乾燥できる。
【００１５】
本発明で最終的に晶出させる「（Ｒ）−体・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶」または「（Ｓ）−体またはその塩を実質的に含まない（Ｒ）−体またはその塩の結晶」は、（Ｓ）−体またはその塩を０〜３％、好ましくは０〜１％含む（Ｒ）−体またはその塩の結晶を意味する。
本発明で晶出させる「（Ｓ）−体・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶」または「（Ｒ）−体またはその塩を実質的に含まない（Ｓ）−体またはその塩の結晶」は、（Ｒ）−体またはその塩を０〜１％含む（Ｓ）−体またはその塩の結晶を意味する。
ここで、上記「・ｎ’Ｈ２Ｏ」または「・ｍ’Ｈ２Ｏ」はそれぞれｎ’またはｍ’水和物を意味する。
本発明の製造法において例えば上記した一回または二回以上（好ましくは二回〜三回）の晶出工程、ついで脱水工程および最終的な晶出工程を行うことにより（Ｒ）−体・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩または（Ｓ）−体・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩のようなほとんど水和水を有していない結晶もしくは無水結晶を得ることができ、かかる結晶としては、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶が挙げられる。
ｎ’またはｍ’は好ましくは約0〜約0.1であり、特にｎが0またはｍが0、すなわち無水結晶の場合がより好ましい。
【００１６】
前記「エステル類」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルなどの酢酸Ｃ１−４アルキルエステル、ギ酸エチルなどが挙げられる。
前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。
前記「フェノール類」としては、例えば、アニソールなどが挙げられる。
前記「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ペンタノール、３−メチル−１−ブタノールなどの低級アルコール類；２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノールなどのＣ１−３アルコキシで置換された低級アルコール類：エチレングリコールなどが挙げられる。
前記「エーテル類」としては、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，１−ジエトキシプロパン、１，１−ジメトキシプロパン、２，２−ジメトキシプロパン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどが挙げられる。
前記「アミド類」としては、例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
前記「炭化水素類」としては、例えば、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタンなどのＣ３−１０アルカン、好ましくはＣ６−１０アルカンが挙げられる。
前記「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエテン、トリクロロエテンなどのハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよいＣ１−６アルカンが挙げられる。
前記「ピリジン類」としては、例えば、ピリジンなどが挙げられる。
【００１７】
本発明の方法で晶出させた結晶またはその乾燥結晶は、鏡像異性体を実質的に含まず、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクターピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。（Ｒ）−体もしくは（Ｓ）−体またはその塩の乾燥結晶は（Ｒ）−体もしくは（Ｓ）−体またはその塩の晶出させた結晶（未乾燥結晶）よりも安定であり、医薬品として用いる場合には（Ｒ）−体もしくは（Ｓ）−体またはその塩の乾燥物としての結晶が好ましく用いられる。例えば、本発明の方法で晶出させた結晶または乾燥結晶は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防、麻酔前投与等に有用である。ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の方法で晶出させた結晶または乾燥結晶と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）とが好ましく用いられる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
粉末Ｘ線回折は、Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ ＲＩＮＴ Ｕｌｔｉｍａ＋（Ｒｉｇａｋｕ）を用いて測定した。
鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、以下の条件（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
スルフィド体およびスルホン体の存在量は、以下の条件（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーまたは条件（Ｂ）の高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
高速液体クロマトグラフィー条件（Ａ）；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル工業（株）製）
移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２８５ｎｍ
高速液体クロマトグラフィー条件（Ｂ）；
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ（資生堂（株）製）
移動層：アセトニトリル：水：トリエチルアミン混液（５０：５０：１）にリン酸を加えて、ｐＨ７．０に調整したもの。
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２８５ｎｍ
【００１９】
【実施例】
参考例１
不斉酸化による（Ｒ）−体および（Ｓ）−体を含む溶液の製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ，水分１６．７ｍｇを含む）、トルエン（２５０ｍｌ）、水（２８３ｍｇ，０．０１６ｍｏｌ，全水分量として０．０１７ｍｏｌ）、（＋）−酒石酸ジエチル（１０．６ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（８．２９ｍｌ，０．０２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（７６．５０ｍｌ，含量８２％、０．４３ｍｏｌ）を加え、−１０〜１０℃で４．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質としては、スルフィド体０．７４％、スルホン体１．４６％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は９６．５％ｅｅであった。
【００２０】
実施例１
（Ｒ）−体の製造法
参考例１に準じて得た反応液〔（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の混合物１４．６３ｇ含有，鏡像体過剰率９７．０％ｅｅ〕に、０〜１０℃でヘプタン（２００ｍｌ）を滴下し、同温度で２時間攪拌後、析出結晶をろ取し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｒ）−体の湿結晶（乾燥後の収量：１２．９６ｇ，乾燥後の収率：８８．６％）を得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶の鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
【００２１】
実施例２
（Ｒ）−体の製造法
参考例１に準じて製造した反応液を用い、実施例１に準じて得られた（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール（１３．０ｇ，鏡像体過剰率１００％ｅｅ，スルホン体１．５％含有）を、アセトン（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶解液に、水（３６０ｍｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。析出結晶を分離し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｒ）−体の湿結晶（乾燥後の収量：１２．５ｇ，乾燥後の収率：９６．２％）を得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中のスルホン体の存在率は０％であり、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００２２】
実施例３
（Ｒ）−体の製造法
（１）窒素気流下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（４．５ｋｇ，１２．７ｍｏｌ，水分１．８９ｇを含む）、トルエン（２２Ｌ）、水（２５ｇ，１．３９ｍｏｌ，全水分量として１．４９ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（０．９５８Ｌ，５．６０ｍｏｌ）を混合した。窒素気流下、５０〜６０℃で混合物にチタニウム（IV）イソプロポキシド（０．７４７Ｌ，２．５３ｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分間攪拌した。窒素気流下、室温で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（０．７３３Ｌ，４．４４ｍｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（６．８８Ｌ，含量８２％，３７．５ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で１．５時間攪拌し、反応液を得た。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質としては、スルフィド体１．８７％、スルホン体１．５９％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００２３】
（２）上記（１）で得られた反応液に、窒素気流下、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１７Ｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。分液し、得られた有機層に、水（４．５Ｌ）、ヘプタン（１３．５Ｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（１８Ｌ）およびヘプタン（２７Ｌ）を順次加え、約１０℃で攪拌下、晶出させた。結晶を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トルエン＝４：１）（４Ｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｒ）−体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体０．９０％が存在し、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００２４】
（３）攪拌下、上記（２）で得られた湿結晶のアセトン（２０Ｌ）懸濁液を、アセトン（７Ｌ）および水（３４Ｌ）の混液中に滴下し、ついで水（４７Ｌ）を加え、約１０℃で攪拌した。析出結晶を分離し、アセトン−水（アセトン：水＝１：３）（４Ｌ）および水（１２Ｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｒ）−体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００２５】
（４）上記（３）で得られた湿結晶を酢酸エチル（４５Ｌ）および水（３Ｌ）に溶解後、分液した。有機層中の微量不溶物をろ去、ついでトリエチルアミン（０．２Ｌ）添加した後、減圧下で液量が約７Ｌになるまで濃縮した。濃縮液にメタノール（２．３Ｌ）、約５０℃の約１２．５％アンモニア水（２３Ｌ）、約５０℃のｔ−ブチルメチルエーテル（２２Ｌ）を加え、分液した。有機層に約１２．５％アンモニア水（１１Ｌ）を加え、分液した（本操作をもう一回繰り返した）。水層を合わせ、酢酸エチル（２２Ｌ）を加え、冷却下で、酢酸を滴下し、ｐＨを約８に調整した。分液し、水層を酢酸エチル（１１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、約２０％食塩水（１１Ｌ）で洗浄した。トリエチルアミン（０．２Ｌ）添加後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物にアセトン（５Ｌ）を加え、減圧濃縮した。濃縮物をアセトン（９Ｌ）に溶解させ、同液をアセトン（４．５Ｌ）および水（２２．５Ｌ）混合液へ滴下し、ついで得られた混合液に水（１８Ｌ）を滴下し、約１０℃で攪拌した。析出結晶を分離し、冷アセトン−水（１：３）（３Ｌ）、水（１２Ｌ）で順次洗浄し以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｒ）−体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図３〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００２６】
（５）上記（４）で得られた湿結晶を酢酸エチル（３２Ｌ）に溶解した。分離した水層を分液操作により分離し、得られた有機層を、液量が約１４Ｌになるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチル（３６Ｌ）および活性炭（２７０ｇ）を加え、攪拌した後、活性炭をろ過により除去した。ろ液を、液量が約１４Ｌになるまで減圧濃縮した。約４０℃でヘプタン（９０Ｌ）を残留液物に滴下した。同温度で約３０分間攪拌後、結晶を分離し、約４０℃の酢酸エチル−ヘプタン（１：８，６Ｌ）で洗浄した。乾燥し、表題化合物を３．４ｋｇ得た。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図４〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００２７】
実施例４
（Ｓ）−体の製造法
（１）窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ，水分２０ｍｇを含む）、トルエン（２５０ｍｌ）、水（１３０ｍｇ，０．００７２ｍｏｌ，全水分量として０．００８３ｍｏｌ）および（−）−酒石酸ジエチル（５．３１ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）を混合した。窒素雰囲気下、５０℃で混合物にチタニウム（IV）イソプロポキシド（４．１４ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（７６．５０ｍｌ，含量８２％、０．４２ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で３．５時間攪拌し、反応液を得た。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の（Ｓ）−体の鏡像体過剰率は９６．５％ｅｅであった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルホン体１．９０％およびスルフィド体１．５０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００２８】
（２）上記（１）で得られた反応液に、窒素気流下、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１８０ｍｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。分液し、得られた有機層に、水（５０ｍｌ）、ヘプタン（１５０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）およびヘプタン（３００ｍｌ）を順次加え、晶出させた。結晶を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トルエン＝４：１）（４５ｍｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｓ）−体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図５〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体０．７２％が存在し、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。
【００２９】
（３）上記（２）で得られた湿結晶のアセトン（２２０ｍｌ）懸濁液を、アセトン（７５ｍｌ）および水（３７０ｍｌ）の混液中に滴下し、ついで水（５２０ｍｌ）を加えた。析出結晶を分離し、アセトン−水（アセトン：水＝１：３）（４４ｍｌ）および水（１３０ｍｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｓ）−体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図６〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。
【００３０】
実施例５
（Ｓ）−体の製造法
実施例４に準じて得られた湿結晶（表題化合物３５．３７ｇ含有，類縁物質存在量：０％，鏡像体過剰率：１００％ｅｅ，粉末Ｘ線回折チャート：〔図７〕参照）を酢酸エチル（３４０ｍｌ）に溶解した。分離した水層を分液操作により分離し、得られた有機層を、液量が約１００ｍｌになるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチル（４００ｍｌ）および活性炭（３ｇ）を加え、攪拌した後、活性炭をろ過により除去した。ろ液を、液量が約１００ｍｌになるまで減圧濃縮した。約４０℃でヘプタン（１０００ｍｌ）を残留液物に滴下した。同温度で約３０分間攪拌後、結晶を分離し、約４０℃の酢酸エチル−ヘプタン（１：８，６３ｍｌ）で洗浄した。乾燥し、表題化合物を３５．０８ｇ（収率：９９．２％）得た。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図８〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００３１】
参考例２
不斉酸化による（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールを含む溶液の製造
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（３０．０ｇ，０．０８５ｍｏｌ，水分３１ｍｇを含む）、トルエン（１５０ｍＬ）、水（５９ｍｇ，０．００３３ｍｏｌ，全水分量として０．００５０ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（３．１９ｍＬ，０．０１９ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃に加熱した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（２．４９ｍＬ，０．００８５ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合物にジイソプロピルエチルアミン（４．８８ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（４６．０ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で５．５時間攪拌することにより反応させた。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、該反応液中の類縁物質としては、スルフィド体２．３％、スルホン体２．０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３２】
参考例３
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの精製法
上記参考例２で得られた反応液に、窒素気流下、２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８１ｇ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。液量が約１５０ｍＬになるまで減圧濃縮した。０〜１０℃を保ちながら、ヘプタン−ｔ−ブチルメチルエーテル（ヘプタン：ｔ−ブチルメチルエーテル＝１：１）（１２０ｍＬ）を滴下、ついでヘプタン（４２０ｍＬ）を滴下した。析出結晶を分離し、冷ヘプタン−ｔ−ブチルメチルエーテル（ヘプタン：ｔ−ブチルメチルエーテル＝１：１）（６０ｍＬ）で洗浄し、該湿結晶を６７．２ｇ得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９８．２％ｅｅであった。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質としては、スルフィド体０．８５％、スルホン体１．７％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３３】
実施例６
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをアセトン１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。６時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図９〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．６１％、スルホン体０．５６％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３４】
実施例７
上記実施例６で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１０〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．８％ｅｅであった。
【００３５】
実施例８
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁し、水（８０ｍＬ）を滴下した。５時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１１〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．６３％、スルホン体０．５０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３６】
実施例９
上記実施例８で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１２〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．８％ｅｅであった。
【００３７】
実施例１０
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをイソプロパノール１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。５時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１３〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．６８％、スルホン体０．６４％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３８】
実施例１１
上記実施例１０で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１４〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．７％ｅｅであった。
【００３９】
実施例１２
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。５時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１５〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．７０％、スルホン体０．４１％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００４０】
実施例１３
上記実施例１２で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１６〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．７％ｅｅであった。
【００４１】
実施例１４
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをメタノール１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。６時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１７〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．５％ｅｅであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．７２％、スルホン体０．６０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００４２】
実施例１５
上記実施例１４で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１８〕に示す。
【００４３】
実施例１６
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをエタノール１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。６時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１９〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．６８％、スルホン体０．６３％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００４４】
実施例１７
上記実施例１６で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２０〕に示す。
【００４５】
実施例１８
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをアセトニトリル１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。６時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２１〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．８０％、スルホン体０．３３％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００４６】
実施例１９
上記実施例１８で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２２〕に示す。
【００４７】
実施例２０
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをジメチルスルホキシド１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。７時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２３〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．６％ｅｅであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．７９％、スルホン体０．３７％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００４８】
実施例２１
上記実施例２０で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２４〕に示す。
【００４９】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩に含まれる除去困難なスルホン体を容易に除去でき、また、極めて高い鏡像体過剰率を有する（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩の結晶を高収率かつ簡便な方法で、効率よく工業的大量規模で製造することができる。
【００５０】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例３（２）の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２】実施例３（３）の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図３】実施例３（４）の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図４】実施例３（５）の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図５】実施例４（２）の湿結晶 を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図６】実施例４（３）の湿結晶 を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図７】実施例５の湿結晶（原料）を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図８】実施例５の結晶（目的物）を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図９】実施例６の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１０】実施例７の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１１】実施例８の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１２】実施例９の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１３】実施例１０の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１４】実施例１１の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１５】実施例１２の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１６】実施例１３の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１７】実施例１４の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１８】実施例１５の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１９】実施例１６の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２０】実施例１７の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２１】実施例１８の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２２】実施例１９の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２３】実施例２０の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２４】実施例２１の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗潰瘍作用を有する光学活性なスルホキシド化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗潰瘍作用を有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール〔以下、（Ｒ）−体と称することもある〕または（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール〔以下、（Ｓ）−体と称することもある〕を製造する方法としては、例えば、特表平１１−５０８５９０号公報（ＷＯ ９７／０２２６１）には、（＋）−エナンチオマーまたは（−）−エナンチオマーのいずれかが多い、即ち一つのエナンチオマーの富化された調製物を溶媒に加え、ラセミ体の晶出性を利用してラセミ化合物を溶媒から選択的に沈殿させ、沈殿したラセミ化合物を濾過して除去し、続いて溶媒を除去して、光学的純度が増大した単一のエナンチオマーを得る、一つのエナンチオマーの富化された調製物を光学的に精製する方法が記載されている。
【０００３】
また、不斉合成により（Ｒ）−体または（Ｓ）−体を製造する場合、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（以下、スルフィド体と称することもある）を不斉酸化することにより目的とする（Ｒ）−または（Ｓ）−体を得る。この際、過剰反応体である２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルホニル］ベンズイミダゾール（以下、スルホン体と称することもある）が生成する。従って、不斉合成により得られた（Ｒ）−体または（Ｓ）−体中には、通常、類縁物質として未反応のスルフィド体および過剰反応体であるスルホン体が存在する。
通常、抗潰瘍作用を有するスルホキシド中に存在するスルホン体を除去するのが困難である。例えば、特開２０００−１６９９２号公報には、スルホンが生成すると、目的とするスルホキシドの収率が低下すること、両者の物理化学的性質が極めて近似しているため、分離精製が難しい問題点があることが記載されている。（Ｒ）−体または（Ｓ）−体の場合も同様、類縁物質として存在するスルホン体を除去するには、カラムクロマトグラフィー処理等が不可欠であった。
例えば、特表平１０−５０４２９０号公報（ＷＯ ９６／０２５３５）の実施例２１では、（−）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールが多く含まれた溶液（類縁物質としてスルフィド体が１１％、スルホン体が７％存在）から目的物を得るためにフラッシュクロマトグラフィーを実施し、その後、種々の操作を経て、９９．５％ｅｅの目的物を２９％の収率で得ている。また、同公報の実施例２２では、（＋）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールが多く含まれた溶液（類縁物質としてスルフィド体が１３％、スルホン体が８％存在）から目的物を得るためにフラッシュクロマトグラフィーを実施し、その後、種々の操作を経て、９９．６％ｅｅの目的物を１４％の収率で得ている。
このように、従来の方法では、スルホン体などを除去するため、工業的に不利なクロマトグラフィーなどの操作が必要であり、また、目的物の収率も低い値にとどまっている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来の製造法では、分離精製が難しいスルホン体を除去するため、カラムクロマトグラフィーなどによる精製が不可欠となり、また、目的とする光学活性なスルホキシド体の鏡像体過剰率（光学純度）が低く、かつ収率も低いという問題点があった。このため、類縁物質存在量、鏡像体過剰率、収率、生産性および経済性などにおいて、工業的に有利な抗潰瘍作用を有する（Ｒ）−体または（Ｓ）−体の製造法が望まれている。
【０００５】
本発明者らが、（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の製造法を種々検討したところ、（Ｒ）−体および（Ｓ）−体には、スルホン体とは物理的性質が異なる特定の結晶形を有する結晶（溶媒和物および水和物を含む）が存在すること、この特定の結晶形を有する結晶を晶出させた場合には、意外にも、通常、除去困難なスルホン体が容易に除去でき、かつ、極めて高い光学純度を有する目的物が得られること、さらにこの方法が工業的規模で十分満足できる製造法であること等を初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕（Ｒ）−体またはその塩を、（Ｓ）−体またはその塩よりも多く含む溶液から、（Ｒ）−体またはその塩の結晶を選択的に晶出させ、晶出させた結晶を分取することを特徴とする、（Ｓ）−体またはその塩を実質的に含まない（Ｒ）−体またはその塩の結晶の製造法；
〔２〕（Ｓ）−体またはその塩を、（Ｒ）−体またはその塩よりも多く含む溶液から、（Ｓ）−体またはその塩の結晶を選択的に晶出させ、晶出させた結晶を分取することを特徴とする、（Ｒ）−体またはその塩を実質的に含まない（Ｓ）−体またはその塩の結晶の製造法；
〔３〕溶液中の（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩の鏡像体過剰率が、約８０％ｅｅ以上である前記〔１〕または〔２〕記載の製造法；
〔４〕晶出させた結晶が、
（１）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、または
（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物である前記〔１〕または〔２〕記載の製造法；
〔５〕晶出した結晶を分取し、さらに一回または二回以上の再結晶に付す前記〔１〕または〔２〕記載の製造法；
〔６〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶の製造法；
〔７〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩を脱水工程に付した後に、晶出させることを特徴とする前記〔６〕記載の製造法；
〔８〕有機溶媒が酢酸Ｃ１−４アルキルエステルを含有する溶媒である前記〔６〕記載の製造法；
〔９〕酢酸Ｃ１−４アルキルエステルが、酢酸エチルである前記〔８〕記載の製造法；
〔１０〕ｎが約0.2〜約0.8である前記〔６〕記載の製造法；
〔１１〕ｎが約0.5である前記〔６〕記載の製造法；
〔１２〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を、（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液から、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶を選択的に晶出させ、得られた結晶を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶の製造法；
〔１３〕選択的晶出を、水を含む有機溶媒中で行うことを特徴とする前記〔１２〕記載の製造法；
〔１４〕有機溶媒がエステル類、ケトン類、エーテル類、炭化水素類および芳香族炭化水素類から選ばれる１種または２種以上である前記〔１３〕記載の製造法；
〔１５〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）の結晶が粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶である前記〔６〕または〔１２〕記載の製造法；
〔１６〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を、（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩よりも多く含む溶液から、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶を選択的に晶出させ、得られた結晶をさらに脱水工程に付して晶出させることを特徴とする、（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶の製造法；
〔１７〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶の製造法；
〔１８〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩を脱水工程に付した後に、晶出させることを特徴とする前記〔１７〕記載の製造法；
〔１９〕有機溶媒が酢酸Ｃ１−４アルキルエステルを含有する溶媒である前記〔１７〕記載の製造法；
〔２０〕酢酸Ｃ１−４アルキルエステルが、酢酸エチルである前記〔１９〕記載の製造法；
〔２１〕ｍが約0.2〜約0.8である前記〔１７〕記載の製造法；
〔２２〕ｍが約0.5である前記〔１７〕記載の製造法；
〔２３〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液から、（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶を選択的に晶出させ、得られた結晶を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させることを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶の製造法；
〔２４〕選択的晶出を、水を含む有機溶媒中で行うことを特徴とする前記〔２３〕記載の製造法；
〔２５〕有機溶媒がエステル類、ケトン類、エーテル類、炭化水素類および芳香族炭化水素類から選ばれる１種または２種以上である前記〔２４〕記載の製造法；
〔２６〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）の結晶が粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶である前記〔１７〕または〔２３〕記載の製造法；
〔２７〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩よりも多く含む溶液から、（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶を選択的に晶出させ、得られた結晶をさらに脱水工程に付して晶出させることを特徴とする、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩を実質的に含まない（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶の製造法；
〔２８〕溶液または懸濁液中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールもしくはその塩または（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールもしくはその塩の鏡像体過剰率が、約８０％ｅｅ以上である前記〔１２〕、〔１６〕、〔２３〕または〔２７〕記載の製造法；
〔２９〕選択的に晶出させた結晶が、
（１）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、
（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、または
（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物
である前記〔１２〕、〔１６〕、〔２３〕または〔２７〕記載の製造法；
〔３０〕選択的に晶出して得られた結晶をさらに一回または二回以上の晶出工程に付す前記〔１２〕、〔１６〕、〔２３〕または〔２７〕記載の製造法；
〔３１〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶；
〔３２〕（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶；
〔３３〕粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークを示す結晶である前記〔３１〕または〔３２〕記載の結晶；
〔３４〕粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークを示す結晶である前記〔３１〕または〔３２〕記載の結晶などに関する。
【０００６】
（Ｒ）−体の「塩」および（Ｓ）−体の「塩」としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
このうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【０００７】
（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩は、「（Ｒ）−体またはその塩を、（Ｓ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」から、（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶を選択的に晶出させることにより製造できる。
また、（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩は、「（Ｓ）−体またはその塩を、（Ｒ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」から、（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）またはその塩の結晶を選択的に晶出させることにより製造できる。
ここで、「・ｎＨ２Ｏ」または「・ｍＨ２Ｏ」は、それぞれｎまたはｍ水和物を意味する。
【０００８】
「（Ｒ）−体またはその塩を、（Ｓ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」および「（Ｓ）−体またはその塩を、（Ｒ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」は、自体公知の方法、例えば、特表平１０−５０４２９０号公報（ＷＯ ９６／０２５３５）等に記載の方法またはこれらに準じた方法、または以下の方法により製造される。
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールと過剰量（約１．５〜１０モル当量）の酸化剤（例、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の過酸化物など）とを、不斉誘導触媒（例、光学活性なジオール、チタニウム（IV）アルコキシドおよび水の錯体など）、有機溶媒〔例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類；アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸など〕および塩基〔例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルフェニルアミンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などの有機塩基；アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸など〕の存在下、約−２０〜２０℃で、約０．１〜５０時間反応させ、「（Ｒ）−体またはその塩を、（Ｓ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」または「（Ｓ）−体またはその塩を、（Ｒ）−体またはその塩よりも多く含む溶液または懸濁液」を得ることができる。
上記溶液または懸濁液における「（Ｒ）−体またはその塩」および「（Ｓ）−体またはその塩」は、固体（結晶、非晶質）および油状物のいずれでもよく、単離精製されていなくてもよい。
該「溶液または懸濁液」を調製するための溶媒としては、例えば、水、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
溶液または懸濁液中の（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩の鏡像体過剰率は、例えば約８０％ｅｅ以上、好ましくは約９０％ｅｅ以上である。
【０００９】
「選択的に晶出させる」方法としては、例えば、該溶液または懸濁液を攪拌する方法、該溶液または懸濁液に種晶を加える方法、該溶液または懸濁液の温度を変化させる方法、該溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法、該溶液または懸濁液の液量を減少させる方法、またはこれらの方法の二種以上を組合せる方法などが挙げられる。
「溶液または懸濁液を攪拌する方法」としては、例えば（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液を、約−８０〜１２０℃、好ましくは約−２０〜６０℃、約０．０１〜１００時間、好ましくは約０．１〜１０時間攪拌する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液に種晶を加える方法」としては、例えば（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液に、（１）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物または（４）溶液または懸濁液中、前記（１）〜（３）に転移する固体（例、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．８６，８．０１，６．５８，５．９１，５．６３，５．０２，４．４８オングストロームに特徴的ピークを示す結晶、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３７，４．０７，５．６５，５．５９，５．２１，４．８１，４．２１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶など）を種晶として添加する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液の温度を変化させる方法」としては、例えば（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液の温度を変化させる、好ましくは冷却（例、液温を５〜１００℃下げる）する方法が挙げられる。
「溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法」としては、例えば（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液に、水、有機溶媒（例、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物；好ましくは、低極性の有機溶媒（例、エステル類、エーテル類、芳香族炭化水素類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれら二種以上の混合物など）、ケトン類またはこれら二種以上の混合物）を添加する方法が挙げられる。好ましくは、水の存在下、エステル類、ケトン類、エーテル類および炭化水素類から選ばれる一種または二種以上の有機溶媒を添加する方法が挙げられる。
添加方法としては、攪拌下、（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液に水、有機溶媒またはその混液を滴下するか、または攪拌下、水、有機溶媒またはその混液中に（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液を滴下する方法等が挙げられる。
「溶液または懸濁液の液量を減少させる方法」としては、例えば（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液から溶媒を、留去、蒸発する方法などが挙げられる。
【００１０】
このうち好ましくは、
（i）溶液または懸濁液を攪拌する方法、
（ii）溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法、
（iii）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（iv）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の温度を変化させる方法をともに行う方法、
（v）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法をともに行う方法、
（vi）溶液または懸濁液を攪拌する方法および溶液または懸濁液の液量を減少させる方法をともに行う方法、
（vii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（viii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（ix）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の液量を減少させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（x）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法および溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法をともに行う方法、
（xi）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法、溶液または懸濁液の溶媒組成を変化させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法、
（xii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法および溶液または懸濁液の液量を減少させる方法をともに行う方法、
（xiii）溶液または懸濁液を攪拌する方法、溶液または懸濁液の温度を変化させる方法、溶液または懸濁液の液量を減少させる方法および溶液または懸濁液に種晶を加える方法をともに行う方法である。
上記した中でも、(ii)、（v）および(x)の方法が好ましく、(x)の方法がより好ましい。
「選択的に晶出させる」方法としてより好ましい態様を下記に示す。
（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液において、該溶液または懸濁液に含有する有機溶媒としては、特にエステル類、ケトン類、エーテル類、炭化水素類および芳香族炭化水素類から選ばれる１種、もしくは２〜３種の混合物が好ましく、Ｃ６−１０アルカン（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等）、t-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、トルエン、キシレンまたはそれらの混合物などがより好ましい。
水の存在下添加される有機溶媒としては炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等のＣ６−１０アルカン等）とエーテル類（例、t-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）との混合物や、ケトン類（例、アセトン等）などが特に好ましい。
添加方法としては、攪拌下、（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液に水および有機溶媒の混液を滴下するか、または攪拌下、水および有機溶媒の混液中に（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩のいずれか一方を多く含む溶液または懸濁液を滴下する方法等が挙げられる。所望により、さらに水を滴下してよい。すなわち、選択的に晶出させるには水を含む有機溶媒中で行うのが好ましい。
該選択的に晶出させる方法により、例えば、不斉合成により得られた（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩を使用した場合、析出した結晶中の類縁物質（例、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾールおよび（または）２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルホニル］ベンズイミダゾールなど）の量を低減させることができる。
【００１１】
晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。
上記方法により選択的に晶出した結晶としては（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩などが挙げられる。
ｎまたはｍは、好ましくは約0.2〜約0.8であり、特に約0.5の場合が好ましい。
かくして得られた結晶〔例、上記（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩の結晶〕を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させることにより（Ｒ）−体・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）もしくはその塩の結晶を製造することができる。
ここで、上記工程におけるｎとｎ’の関係およびｍとｍ’の関係は、
ｎ＞ｎ’およびｍ＞ｍ’である。したがって、例えばｎまたはｍが0.1の場合、それぞれ対応するｎ’とｍ’は0.1未満である。
溶解または懸濁するのに用いられる有機溶媒としては、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等、好ましくは、エステル類、炭化水素類またはこれらの混合物が好ましく、中でも、酢酸Ｃ１−４アルキルエステル（例、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等）などのエステル類を含有する有機溶媒が好ましい。
より好ましくは酢酸Ｃ１−４アルキルエステル（例、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等）、Ｃ６−８炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどのＣ６−８アルカン等）またはこれらの混合物等が挙げられる。
晶出は、例えば、上記（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩の結晶を有機溶媒に溶解または懸濁させ、ついで脱水工程に付した後に晶出させるのが好ましい。すなわち、本発明の製造法において「有機溶媒溶液または懸濁液から晶出」させる工程には、「脱水工程」と「晶出工程」を含んでいてよい。
該脱水工程としては、通常の脱水方法であればよく、例えば、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等の有機溶媒、好ましくは酢酸Ｃ１−４アルキルエステル（例、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等）などのエステル類に上記（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩の結晶を溶解または懸濁させ、分液する方法、濃縮する方法、脱水剤〔例、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブ（商品名）〕を使用する方法もしくはこれらを組み合わせた方法などにより行われる。
上記濃縮する方法は減圧下行うのが好ましい。
さらに、該脱水工程後、得られた結晶の有機溶媒〔例、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等、好ましくは、Ｃ６−８炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどのＣ６−８アルカン等）の炭化水素類等〕溶液または懸濁液から晶出（再結晶）させることにより目的の結晶を得ることができる。
【００１２】
以下、さらに、（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩の結晶を溶解または懸濁させた有機溶媒溶液または懸濁液から晶出させる工程について詳述する。
まず、上記方法により得られた（Ｒ）−体・ｎＨ２Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩または（Ｓ）−体・ｍＨ２Ｏ（ｍは約0.1〜約1.0を示す）もしくはその塩の結晶をそのまま、あるいは必要に応じ、乾燥させ、ついで必要に応じ、さらに一回または二回以上（好ましくは二回〜三回）の晶出工程（該晶出工程には、溶媒に溶解または懸濁させる工程、再結晶工程、脱水工程などの工程を含んでいてもよい）に付してもよい。一回または二回以上の晶出工程において、最後の晶出（再結晶）工程の直前には脱水工程が含まれているのが好ましい。
該「乾燥」としては、例えば、減圧乾燥、通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などが挙げられる。
具体的には、得られた結晶またはその乾燥結晶を、溶媒（例、水、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等、好ましくは、水と、炭化水素類〔例、Ｃ６−８炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどのＣ６−８アルカン等）等〕、芳香族炭化水素類（例、トルエン、キシレン等）、ケトン類（例、アセトン等）およびエーテル類（例、t-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）から選ばれる１種または２種以上（好ましくは２〜３種）の有機溶媒との混合物に溶解もしくは懸濁後、必要に応じ脱水工程に付した後、結晶を晶出させる。
好ましくは、得られた結晶またはその乾燥結晶を、上記した一回または二回以上（好ましくは二回〜三回）の晶出工程に付し、最終の晶出工程（再結晶）直前に、脱水工程に付し、ついで目的の結晶を晶出させる。
該「脱水」としては、上記の脱水方法と同様の方法が挙げられる。
上記した一回または二回以上（好ましくは二回〜三回）の晶出工程における「晶出」方法としては、前記の「選択的に晶出させる方法」に記した方法が挙げられる。脱水工程に付した後に、目的の結晶を晶出させる方法としては、脱水工程により得られた結晶の有機溶媒〔例、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等、好ましくは、Ｃ６−８炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどのＣ６−８アルカン等）の炭化水素類等〕溶液または懸濁液から再結晶させることが好ましい。
【００１３】
上記晶出工程（再結晶）後の得られた結晶としては、
（１）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、
（２）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークを示す結晶、
（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物、または
（４）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶等が挙げられる。
また、結晶中の類縁物質の量は、１重量％未満、好ましくは０．４重量％未満である。
【００１４】
上記した晶出工程（例、再結晶など）で晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離などの方法によって分取することができる。
上記最終の晶出工程で得られた結晶（目的の結晶）としては、例えば、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す（Ｒ）−または（Ｓ）−体の結晶が挙げられる。
分取した結晶は、たとえば減圧乾燥、通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などの方法により乾燥できる。
【００１５】
本発明で最終的に晶出させる「（Ｒ）−体・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶」または「（Ｓ）−体またはその塩を実質的に含まない（Ｒ）−体またはその塩の結晶」は、（Ｓ）−体またはその塩を０〜３％、好ましくは０〜１％含む（Ｒ）−体またはその塩の結晶を意味する。
本発明で晶出させる「（Ｓ）−体・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩の結晶」または「（Ｒ）−体またはその塩を実質的に含まない（Ｓ）−体またはその塩の結晶」は、（Ｒ）−体またはその塩を０〜１％含む（Ｓ）−体またはその塩の結晶を意味する。
ここで、上記「・ｎ’Ｈ２Ｏ」または「・ｍ’Ｈ２Ｏ」はそれぞれｎ’またはｍ’水和物を意味する。
本発明の製造法において例えば上記した一回または二回以上（好ましくは二回〜三回）の晶出工程、ついで脱水工程および最終的な晶出工程を行うことにより（Ｒ）−体・ｎ’Ｈ２Ｏ（ｎ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩または（Ｓ）−体・ｍ’Ｈ２Ｏ（ｍ’は約0〜約0.1を示す）またはその塩のようなほとんど水和水を有していない結晶もしくは無水結晶を得ることができ、かかる結晶としては、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的ピークを示す結晶が挙げられる。
ｎ’またはｍ’は好ましくは約0〜約0.1であり、特にｎが0またはｍが0、すなわち無水結晶の場合がより好ましい。
【００１６】
前記「エステル類」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルなどの酢酸Ｃ１−４アルキルエステル、ギ酸エチルなどが挙げられる。
前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。
前記「フェノール類」としては、例えば、アニソールなどが挙げられる。
前記「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ペンタノール、３−メチル−１−ブタノールなどの低級アルコール類；２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノールなどのＣ１−３アルコキシで置換された低級アルコール類：エチレングリコールなどが挙げられる。
前記「エーテル類」としては、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，１−ジエトキシプロパン、１，１−ジメトキシプロパン、２，２−ジメトキシプロパン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどが挙げられる。
前記「アミド類」としては、例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
前記「炭化水素類」としては、例えば、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタンなどのＣ３−１０アルカン、好ましくはＣ６−１０アルカンが挙げられる。
前記「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエテン、トリクロロエテンなどのハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよいＣ１−６アルカンが挙げられる。
前記「ピリジン類」としては、例えば、ピリジンなどが挙げられる。
【００１７】
本発明の方法で晶出させた結晶またはその乾燥結晶は、鏡像異性体を実質的に含まず、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクターピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。（Ｒ）−体もしくは（Ｓ）−体またはその塩の乾燥結晶は（Ｒ）−体もしくは（Ｓ）−体またはその塩の晶出させた結晶（未乾燥結晶）よりも安定であり、医薬品として用いる場合には（Ｒ）−体もしくは（Ｓ）−体またはその塩の乾燥物としての結晶が好ましく用いられる。例えば、本発明の方法で晶出させた結晶または乾燥結晶は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防、麻酔前投与等に有用である。ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の方法で晶出させた結晶または乾燥結晶と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）とが好ましく用いられる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
粉末Ｘ線回折は、Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ ＲＩＮＴ Ｕｌｔｉｍａ＋（Ｒｉｇａｋｕ）を用いて測定した。
鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、以下の条件（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
スルフィド体およびスルホン体の存在量は、以下の条件（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーまたは条件（Ｂ）の高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
高速液体クロマトグラフィー条件（Ａ）；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル工業（株）製）
移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２８５ｎｍ
高速液体クロマトグラフィー条件（Ｂ）；
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ（資生堂（株）製）
移動層：アセトニトリル：水：トリエチルアミン混液（５０：５０：１）にリン酸を加えて、ｐＨ７．０に調整したもの。
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２８５ｎｍ
【００１９】
【実施例】
参考例１
不斉酸化による（Ｒ）−体および（Ｓ）−体を含む溶液の製造
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ，水分１６．７ｍｇを含む）、トルエン（２５０ｍｌ）、水（２８３ｍｇ，０．０１６ｍｏｌ，全水分量として０．０１７ｍｏｌ）、（＋）−酒石酸ジエチル（１０．６ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（８．２９ｍｌ，０．０２８ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（７６．５０ｍｌ，含量８２％、０．４３ｍｏｌ）を加え、−１０〜１０℃で４．５時間攪拌することにより反応させた。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質としては、スルフィド体０．７４％、スルホン体１．４６％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。該反応液中の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は９６．５％ｅｅであった。
【００２０】
実施例１
（Ｒ）−体の製造法
参考例１に準じて得た反応液〔（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の混合物１４．６３ｇ含有，鏡像体過剰率９７．０％ｅｅ〕に、０〜１０℃でヘプタン（２００ｍｌ）を滴下し、同温度で２時間攪拌後、析出結晶をろ取し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｒ）−体の湿結晶（乾燥後の収量：１２．９６ｇ，乾燥後の収率：８８．６％）を得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶の鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
【００２１】
実施例２
（Ｒ）−体の製造法
参考例１に準じて製造した反応液を用い、実施例１に準じて得られた（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール（１３．０ｇ，鏡像体過剰率１００％ｅｅ，スルホン体１．５％含有）を、アセトン（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶解液に、水（３６０ｍｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。析出結晶を分離し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｒ）−体の湿結晶（乾燥後の収量：１２．５ｇ，乾燥後の収率：９６．２％）を得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中のスルホン体の存在率は０％であり、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００２２】
実施例３
（Ｒ）−体の製造法
（１）窒素気流下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（４．５ｋｇ，１２．７ｍｏｌ，水分１．８９ｇを含む）、トルエン（２２Ｌ）、水（２５ｇ，１．３９ｍｏｌ，全水分量として１．４９ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（０．９５８Ｌ，５．６０ｍｏｌ）を混合した。窒素気流下、５０〜６０℃で混合物にチタニウム（IV）イソプロポキシド（０．７４７Ｌ，２．５３ｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分間攪拌した。窒素気流下、室温で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（０．７３３Ｌ，４．４４ｍｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（６．８８Ｌ，含量８２％，３７．５ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で１．５時間攪拌し、反応液を得た。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質としては、スルフィド体１．８７％、スルホン体１．５９％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００２３】
（２）上記（１）で得られた反応液に、窒素気流下、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１７Ｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。分液し、得られた有機層に、水（４．５Ｌ）、ヘプタン（１３．５Ｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（１８Ｌ）およびヘプタン（２７Ｌ）を順次加え、約１０℃で攪拌下、晶出させた。結晶を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トルエン＝４：１）（４Ｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｒ）−体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体０．９０％が存在し、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００２４】
（３）攪拌下、上記（２）で得られた湿結晶のアセトン（２０Ｌ）懸濁液を、アセトン（７Ｌ）および水（３４Ｌ）の混液中に滴下し、ついで水（４７Ｌ）を加え、約１０℃で攪拌した。析出結晶を分離し、アセトン−水（アセトン：水＝１：３）（４Ｌ）および水（１２Ｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｒ）−体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００２５】
（４）上記（３）で得られた湿結晶を酢酸エチル（４５Ｌ）および水（３Ｌ）に溶解後、分液した。有機層中の微量不溶物をろ去、ついでトリエチルアミン（０．２Ｌ）添加した後、減圧下で液量が約７Ｌになるまで濃縮した。濃縮液にメタノール（２．３Ｌ）、約５０℃の約１２．５％アンモニア水（２３Ｌ）、約５０℃のｔ−ブチルメチルエーテル（２２Ｌ）を加え、分液した。有機層に約１２．５％アンモニア水（１１Ｌ）を加え、分液した（本操作をもう一回繰り返した）。水層を合わせ、酢酸エチル（２２Ｌ）を加え、冷却下で、酢酸を滴下し、ｐＨを約８に調整した。分液し、水層を酢酸エチル（１１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、約２０％食塩水（１１Ｌ）で洗浄した。トリエチルアミン（０．２Ｌ）添加後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物にアセトン（５Ｌ）を加え、減圧濃縮した。濃縮物をアセトン（９Ｌ）に溶解させ、同液をアセトン（４．５Ｌ）および水（２２．５Ｌ）混合液へ滴下し、ついで得られた混合液に水（１８Ｌ）を滴下し、約１０℃で攪拌した。析出結晶を分離し、冷アセトン−水（１：３）（３Ｌ）、水（１２Ｌ）で順次洗浄し以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｒ）−体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図３〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００２６】
（５）上記（４）で得られた湿結晶を酢酸エチル（３２Ｌ）に溶解した。分離した水層を分液操作により分離し、得られた有機層を、液量が約１４Ｌになるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチル（３６Ｌ）および活性炭（２７０ｇ）を加え、攪拌した後、活性炭をろ過により除去した。ろ液を、液量が約１４Ｌになるまで減圧濃縮した。約４０℃でヘプタン（９０Ｌ）を残留液物に滴下した。同温度で約３０分間攪拌後、結晶を分離し、約４０℃の酢酸エチル−ヘプタン（１：８，６Ｌ）で洗浄した。乾燥し、表題化合物を３．４ｋｇ得た。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図４〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００２７】
実施例４
（Ｓ）−体の製造法
（１）窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ，水分２０ｍｇを含む）、トルエン（２５０ｍｌ）、水（１３０ｍｇ，０．００７２ｍｏｌ，全水分量として０．００８３ｍｏｌ）および（−）−酒石酸ジエチル（５．３１ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）を混合した。窒素雰囲気下、５０℃で混合物にチタニウム（IV）イソプロポキシド（４．１４ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロペルオキシド（７６．５０ｍｌ，含量８２％、０．４２ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で３．５時間攪拌し、反応液を得た。
反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の（Ｓ）−体の鏡像体過剰率は９６．５％ｅｅであった。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質として、スルホン体１．９０％およびスルフィド体１．５０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００２８】
（２）上記（１）で得られた反応液に、窒素気流下、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１８０ｍｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。分液し、得られた有機層に、水（５０ｍｌ）、ヘプタン（１５０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）およびヘプタン（３００ｍｌ）を順次加え、晶出させた。結晶を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トルエン＝４：１）（４５ｍｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｓ）−体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図５〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体０．７２％が存在し、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。
【００２９】
（３）上記（２）で得られた湿結晶のアセトン（２２０ｍｌ）懸濁液を、アセトン（７５ｍｌ）および水（３７０ｍｌ）の混液中に滴下し、ついで水（５２０ｍｌ）を加えた。析出結晶を分離し、アセトン−水（アセトン：水＝１：３）（４４ｍｌ）および水（１３０ｍｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）を有する（Ｓ）−体を湿結晶として得た。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図６〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。
【００３０】
実施例５
（Ｓ）−体の製造法
実施例４に準じて得られた湿結晶（表題化合物３５．３７ｇ含有，類縁物質存在量：０％，鏡像体過剰率：１００％ｅｅ，粉末Ｘ線回折チャート：〔図７〕参照）を酢酸エチル（３４０ｍｌ）に溶解した。分離した水層を分液操作により分離し、得られた有機層を、液量が約１００ｍｌになるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチル（４００ｍｌ）および活性炭（３ｇ）を加え、攪拌した後、活性炭をろ過により除去した。ろ液を、液量が約１００ｍｌになるまで減圧濃縮した。約４０℃でヘプタン（１０００ｍｌ）を残留液物に滴下した。同温度で約３０分間攪拌後、結晶を分離し、約４０℃の酢酸エチル−ヘプタン（１：８，６３ｍｌ）で洗浄した。乾燥し、表題化合物を３５．０８ｇ（収率：９９．２％）得た。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果を以下に示す。
該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図８〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−体の鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００３１】
参考例２
不斉酸化による（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールを含む溶液の製造
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（３０．０ｇ，０．０８５ｍｏｌ，水分３１ｍｇを含む）、トルエン（１５０ｍＬ）、水（５９ｍｇ，０．００３３ｍｏｌ，全水分量として０．００５０ｍｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（３．１９ｍＬ，０．０１９ｍｏｌ）を混合し、５０〜５５℃に加熱した。混合物に、窒素雰囲気下、チタニウム（IV）イソプロポキシド（２．４９ｍＬ，０．００８５ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合物にジイソプロピルエチルアミン（４．８８ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキシド（４６．０ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で５．５時間攪拌することにより反応させた。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、該反応液中の類縁物質としては、スルフィド体２．３％、スルホン体２．０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３２】
参考例３
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの精製法
上記参考例２で得られた反応液に、窒素気流下、２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８１ｇ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。液量が約１５０ｍＬになるまで減圧濃縮した。０〜１０℃を保ちながら、ヘプタン−ｔ−ブチルメチルエーテル（ヘプタン：ｔ−ブチルメチルエーテル＝１：１）（１２０ｍＬ）を滴下、ついでヘプタン（４２０ｍＬ）を滴下した。析出結晶を分離し、冷ヘプタン−ｔ−ブチルメチルエーテル（ヘプタン：ｔ−ブチルメチルエーテル＝１：１）（６０ｍＬ）で洗浄し、該湿結晶を６７．２ｇ得た。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９８．２％ｅｅであった。
該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質としては、スルフィド体０．８５％、スルホン体１．７％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３３】
実施例６
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをアセトン１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。６時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図９〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．６１％、スルホン体０．５６％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３４】
実施例７
上記実施例６で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１０〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．８％ｅｅであった。
【００３５】
実施例８
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁し、水（８０ｍＬ）を滴下した。５時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１１〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．６３％、スルホン体０．５０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３６】
実施例９
上記実施例８で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１２〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．８％ｅｅであった。
【００３７】
実施例１０
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをイソプロパノール１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。５時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１３〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．６８％、スルホン体０．６４％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００３８】
実施例１１
上記実施例１０で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１４〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．７％ｅｅであった。
【００３９】
実施例１２
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。５時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１５〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．７０％、スルホン体０．４１％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００４０】
実施例１３
上記実施例１２で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１６〕に示す。
該結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．７％ｅｅであった。
【００４１】
実施例１４
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをメタノール１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。６時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１７〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．５％ｅｅであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．７２％、スルホン体０．６０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００４２】
実施例１５
上記実施例１４で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１８〕に示す。
【００４３】
実施例１６
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをエタノール１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。６時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図１９〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．６８％、スルホン体０．６３％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００４４】
実施例１７
上記実施例１６で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２０〕に示す。
【００４５】
実施例１８
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをアセトニトリル１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。６時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２１〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．８０％、スルホン体０．３３％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００４６】
実施例１９
上記実施例１８で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２２〕に示す。
【００４７】
実施例２０
上記参考例３で得られた湿結晶３．００ｇをジメチルスルホキシド１０ｍＬに懸濁し、水（４０ｍＬ）を滴下した。７時間の攪拌の後、析出結晶を分離した。
該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２３〕に示す。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（A））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９９．６％ｅｅであった。
該湿結晶を高速液体クロマトグラフィーで（条件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質として、スルフィド体０．７９％、スルホン体０．３７％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。
【００４８】
実施例２１
上記実施例２０で得られた湿結晶を乾燥した。
該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線パターンを示した。粉末Ｘ線回折チャートを〔図２４〕に示す。
【００４９】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩に含まれる除去困難なスルホン体を容易に除去でき、また、極めて高い鏡像体過剰率を有する（Ｒ）−体もしくはその塩または（Ｓ）−体もしくはその塩の結晶を高収率かつ簡便な方法で、効率よく工業的大量規模で製造することができる。
【００５０】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例３（２）の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２】実施例３（３）の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図３】実施例３（４）の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図４】実施例３（５）の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図５】実施例４（２）の湿結晶 を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図６】実施例４（３）の湿結晶 を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図７】実施例５の湿結晶（原料）を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図８】実施例５の結晶（目的物）を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図９】実施例６の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１０】実施例７の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１１】実施例８の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１２】実施例９の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１３】実施例１０の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１４】実施例１１の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１５】実施例１２の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１６】実施例１３の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１７】実施例１４の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１８】実施例１５の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図１９】実施例１６の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２０】実施例１７の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２１】実施例１８の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２２】実施例１９の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２３】実施例２０の湿結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
【図２４】実施例２１の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート。
Claims (2)
- 粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴的なピークを示す（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎＨ ２ Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）の結晶。
- 粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的なピークを示す（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール・ｎＨ ２ Ｏ（ｎは約0.1〜約1.0を示す）の結晶。
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