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JP4204980B2 - ９−アミノアクリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

９−アミノアクリジン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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JP4204980B2
JP4204980B2 JP2003572959A JP2003572959A JP4204980B2 JP 4204980 B2 JP4204980 B2 JP 4204980B2 JP 2003572959 A JP2003572959 A JP 2003572959A JP 2003572959 A JP2003572959 A JP 2003572959A JP 4204980 B2 JP4204980 B2 JP 4204980B2
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Description

本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規の９−アミノアクリジン誘導体に関する。
Figure 0004204980
（式中、Ｙは結合線を表わすか（ 即ち、存在しない）又は
Figure 0004204980
であり、
Ｘは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ ８ アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
Ｒ’及びＲ”は各々独立にＣ１−Ｃ ８ アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
ＺはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルアミノである。）
前記定義において、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどのような直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し；Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味し；Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノとは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノなどを意味する。
特許文献１には、下記一般式(１）で示される９−アミノアクリジン誘導体、薬剤学的に許容可能なその塩、及びその製造方法が開示されている。
Figure 0004204980
[式中、Ａは水素又は
Figure 0004204980
(この際、Ｘは酸素又は硫黄であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルオキシカルボニルであり；ｍ及びｎは各々独立に０、１又は２である）であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は各々独立にＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、Ｙは水素、アミノ、−Ｎ＝ＣＨＲ'（この際、Ｒ'は水素、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ６低級アルキルアミノである）、
Figure 0004204980
(この際、Ｒ”は水素、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ６低級アルキルアミノであり；Ｒ'''は水素、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアミノ保護基である）、又は
Figure 0004204980
（この際、Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びＲ５’は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルオキシカルボニルであり；ｑ及びｒは各々独立に０、１又は２である）である。]
前記式(１)の化合物は、Ｙが
Figure 0004204980
（式中、Ｒ”及びＲ'''は前記定義した通りである）である場合、ｌ−体、ｄ−体又はラセミ体の異性体として存在してもよい。
しかし、本発明の化合物は特許文献１に開示されていない。
国際公開特許公報第ＷＯ００／３７４４７号
本発明者らは、強い抗癌活性を有する新規の化合物を開発するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は優れた抗癌活性を有するだけではなく、毒性が非常に低いことを見出した。
Figure 0004204980
（I）
式中、Ｙはゼロ、即ち単に結合線を表わすか、又は
Figure 0004204980
であり、
Ｘは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
Ｒ’及びＲ”は各々独立にＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
ＺはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルアミノである。
従って、本発明の目的は、優れた抗癌活性を有し、しかも毒性が非常に低い一般式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩を提供することである。
本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩の製造方法を提供することである。
本発明の化合物は、通常の方法によって薬剤学的に許容可能な賦形剤と混合して医薬製剤として製造され、多様な種類の腫瘍の予防及び治療に使用できる。
従って、本発明のさらに他の目的は、式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩を活性成分として有効量含有する医薬製剤を提供することである。
前述したように、本発明による化合物は、公知の抗癌剤に比べて安全性及び抗癌活性に優れているので、新規の抗癌剤として有用であると期待される。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物と反応して酸付加塩を形成できる酸としては、薬剤学的に許容可能な無機酸、有機酸、アミノ酸又はスルホン酸などを用いることができ、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸などのような無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、及びマロン酸などのような有機酸；セリン、システイン、シスチン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、チロシン、及びプロリンなどのようなアミノ酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などを挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する医薬製剤の製造に用いられる賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、潤滑剤、充填剤、及び芳香剤などがあり、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、及びバニラ香などを挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の１日投与量は、患者の年齢、性別、及び疾病の程度などによって異なるが、好ましくは一日１〜５，０００ｍｇを１回〜数回に分けて投与してもよい。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、下記反応式(１)又は反応式(２)によって製造できる。
Figure 0004204980
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、及びＺは前記で定義した通りであり、Ｙ１は水素又は
Figure 0004204980
である。
前記化合物（ａ）と化合物（ｂ）とを通常の有機溶媒中で縮合剤及び酸の存在下で反応させることによって、一般式（Ｉ）の化合物を効果的に製造できる。
前記反応は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びピリジンなどのような通常の有機溶媒中で行ってもよい。
前記反応は、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＨＯＢＴ又はＷＳＣＤなどのような縮合剤；及び無機酸、有機酸などのような通常の酸の存在下で行ってもよい。
前記化合物（ａ）及び（ｂ）は、文献[J. Med. Chem., 1995, 38, 3226] 及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＫＲ９９／００７８７号に公知の化合物であって、これらの文献に開示された方法、或いはこれと同様な方法で製造して使用できる。
前記反応は３℃〜溶媒の沸騰点、好ましくは２５〜５０℃範囲の温度で５〜２４時間、好ましくは１０〜２４時間行ってもよい。
前記酸は１〜１．５当量、好ましくは１〜１．１当量用いてもよい。
Figure 0004204980
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、及びＺは前記で定義した通りであり、Ｙ２は−ＯＨ又は
Figure 0004204980
である。
前記化合物（ｃ）と化合物（ｄ）とを通常の有機溶媒中で縮合剤及び酸の存在下で反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を効果的に製造できる。
前記反応は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びピリジンなどのような通常の有機溶媒中で行ってもよい。
前記反応は、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＨＯＢＴ、又はＷＳＣＤなどのような縮合剤；及び無機酸、有機酸などのような通常の酸の存在下で行ってもよい。
前記化合物（ｃ）及び（ｄ）は、文献[J. Med. Chem., 1995, 38, 3226] 及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＫＲ９９／００７８７号に公知の化合物であって、これらの文献に開示された方法又はこれと同様な方法で製造して使用できる。
前記反応は３℃〜溶媒の沸騰点、好ましくは２５〜５０℃範囲の温度で５〜２４時間、好ましくは１０〜２４時間行ってもよい。
前記酸は、化合物１〜１．５当量、好ましくは１〜１．１当量用いてもよい。
以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されない。
前記した方法によって下記一般式（Ｉ）の化合物を製造した。
Figure 0004204980
実施例１〜１７：Ｙ＝
Figure 0004204980
である一般式（Ｉ）の化合物の製造
Figure 0004204980
実施例１８〜２９：Ｙ＝ゼロ、即ち単に結合手を表わす一般式（Ｉ）の化合物の製造
Figure 0004204980
[実施例１]４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−６−メトキシ−５−［（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）アミノ］ニコチン酸（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶かした後、これにＤＣＣ（０．２６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを添加した後、室温で２４時間攪拌した。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して標題化合物を得た。
収率：６８．２％
ｍ.ｐ．：２１８〜２２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔ），７．０１（４Ｈ，ｄ），７．２８（４Ｈ，ｍ），７．６２（４Ｈ，ｍ），８．００（３Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：５２．３％
ｍ.ｐ．：２０５〜２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５６（３Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ），９．９５（１Ｈ，ｓ）。
[実施例３]：４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：４９．１％
ｍ.ｐ．：２３１〜２３３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），２．１２（１Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。
[実施例４]：４−（３,５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：４８．７％
ｍ.ｐ．：２０２〜２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｑ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｓ），７．６１（４Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。
[実施例５]：４−（３,５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：４７．８％
ｍ.ｐ．：１８４〜１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．３２（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０２（３Ｈ，ｓ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｓ）。
[実施例６]：４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：５３．４％
ｍ.ｐ．：２０８〜２１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（３Ｈ，ｔ），１．４８（３Ｈ，ｄ），２．８０（２Ｈ，ｑ），３．０９（４Ｈ，ｓ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．５３（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．８６（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｓ）。
[実施例７]：４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：４１．９％
ｍ.ｐ．：２０７〜２０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．４９（３Ｈ，ｄ），２．８１（２Ｈ，ｑ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．４１（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ）。
[実施例８]：４−（３,４,５−トリメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：４４．３％
ｍ.ｐ．：２０５〜２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（３Ｈ，ｔ），１．５０（３Ｈ，ｄ），２．８１（２Ｈ，ｑ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）。
[実施例９]：４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−メトキシ−６−プロピルピリジン−３−イル）−アミドの製造
２−プロピル−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：４１．２％
ｍ.ｐ．：２２０〜２２２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｑ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｓ），７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９８（３Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ），９．５６（１Ｈ，ｓ）。
[実施例１０]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−メトキシ−６−プロピルピリジン−３−イル）−アミドの製造
２−プロピル−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：４２．３％
ｍ.ｐ．：１９５〜１９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），１．６７（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ），３．３６（６Ｈ，ｓ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｍ），６．４９（２Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｓ），７．５８（３Ｈ，ｍ），７．９６（３Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ），９．９６（１Ｈ，ｓ）。
[実施例１１]：Ｎ−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］エチル｝−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボチオニル］アミノ｝−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：５８．２％
ｍ.ｐ．：１８１〜１８３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４０（３Ｈ，ｄ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．２８（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０７（４Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。
[実施例１２]：Ｎ−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］エチル｝−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボチオニル］アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：４３．９％
ｍ.ｐ．：１７７〜１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．４３（３Ｈ，ｄ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１２（４Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．５８（３Ｈ，ｄ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８４（６Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）。
[実施例１３]：Ｎ−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］エチル｝−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボチオニル］アミノ｝−６−メトキシ−２−プロピルニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−プロピル−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：４６．５％
ｍ.ｐ．：１６８〜１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２８（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１３（４Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｓ），７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７６〜８．３５（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。
[実施例１４]：Ｎ−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］エチル｝−５−｛［４−（３、５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボチオニル］アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：４７．７％
ｍ.ｐ．：１９８〜２００℃
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．４１（３Ｈ，ｄ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０７（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．５８（３Ｈ，ｄ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８４（６Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）。
[実施例１５]：４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−エチル−５−｛１−［３−ヒドロキシメチル−５−（２−メチルアクリジン−９−イル−アミノ）−フェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び２−アミノ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−５−（２−メチル−アクリジン−９−イル−アミノ）−フェニル］−プロピオンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：５１．３％
ｍ.ｐ．：１６４〜１６６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（３Ｈ，ｔ），１．５２（３Ｈ，ｄ），２．０５（１Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），３．６３（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｍ），６．５１（３Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．００（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７８（４Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｓ）。
[実施例１６]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（３,４−ジメチルアクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び２−アミノ−Ｎ−［３−（３,４−ジメチル−アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−プロピオンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：５３．９％
ｍ.ｐ．：１７６〜１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．５２（３Ｈ，ｄ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｑ），３．０５（４Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．４９（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｍ），７．０５（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ）。
[実施例１７]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（４−メトキシ−アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び２−アミノ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−プロピオンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：５０．８％
ｍ.ｐ．：１７８〜１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（３Ｈ，ｔ），１．５０（３Ｈ，ｔ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．１２（４Ｈ，ｍ），３．５３（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｍ），６．５２（４Ｈ，ｍ），６．８９（４Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）。
[実施例１８]：４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−６−メトキシ−５−［４−フェニルピペラジン−１−カルボニル］−アミノ］ニコチン酸（６.４８ｇ、１５.７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、これにＷＳＣＤ（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．１２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−メタノールを添加した後、室温で２４時間攪拌した。次に、溶媒を減圧蒸留して除去した後の生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して標題化合物を得た。
収率：７３．２％
ｍ.ｐ．：１８７〜１８９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（３Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．０２（４Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｔ），６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２７（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７７（４Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）。
[実施例１９]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３、５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：６９．５％
ｍ.ｐ．：１７８〜１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９（３Ｈ，ｔ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｑ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．７１（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｔ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０４（３Ｈ，ｍ），８．１８（３Ｈ，ｍ），８．３７（２Ｈ，ｍ），１０．４６（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ），１２．２８（１Ｈ，ｓ），１４．８８（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２０]：４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：７０．２％
ｍ.ｐ．：１７０〜１７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｑ），３．２４（４Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ）４．０４（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｔ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｍ），８．２３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２１]：４−（３,５−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：６８．８％
ｍ.ｐ．：１８４〜１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（３Ｈ，ｔ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｔ），６．５３（２Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５１（３Ｈ，ｍ），８．０５（３Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｓ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２２]：４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：７１．２％
ｍ.ｐ．：２１０〜２１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｑ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｔ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７９（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２３]：４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：７２．１％
ｍ.ｐ．：１８６〜１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｑ），３，２８（４Ｈ，ｍ），３．６７（４Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６３（４Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２４]：４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：７０．６％
ｍ.ｐ．：１９６〜１９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｑ），３．１４（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｔ），６．２８（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０６（３Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２５]：４−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：６６．８％
ｍ.ｐ．：１９０〜１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（３Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｑ），３．１４（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８４（６Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｔ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６５（４ｈ，ｍ），７．８８（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２６]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：６９．８％
ｍ.ｐ．：１７６〜１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（３Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｑ），３．３２（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１０（４Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），８．１１（４Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２７]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：７１．２％
ｍ.ｐ．：１７０〜１７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８（３Ｈ，ｔ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｑ），３．２８（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１１（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ），６．５４（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２８]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：７０．８％
ｍ.ｐ．：１７６〜１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（３Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｑ），３．３６（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０９（４Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｔ），６．６１（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｍ），７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）。
[実施例２９]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
収率：６９．８％
ｍ.ｐ．：１７４〜１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（３Ｈ，ｔ），２．８６（２Ｈ，ｑ），３．４２（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０７（４Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．２（１Ｈ，ｔ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．５８（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）
本発明の実施例で製造した化合物を５種のヒト癌細胞株及び２種の白血病の癌細胞株に対して抗癌薬理活性をインビトロで調査した。
試験方法及び結果は次の通りである。
[試験例１]: ヒト 癌細胞株に対する インビトロ(in vitro)での抗癌効果
Ａ. 癌細胞株: A549 (ヒト肺癌細胞(human non−small lung cell))
SKOV−3 (ヒト子宮癌細胞(human ovarian cell))
HCT−1.5 (ヒト大腸癌細胞(human colon cell))
XF−498 (ヒト中枢神経系癌細胞(human CNS cell))
SKMEL−2 (ヒト皮膚癌細胞(human melanoma cell))
Ｂ．方法：ＳＲＢ法
ａ．ヒト固形癌細胞であるＡ５４９、ＳＫＭＥＬ−２、ＨＣＴ−１５、ＳＫＯＶ−３及びＸＦ−４９８を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いた５％ＣＯ２インキュベーターで３７℃で培養し、継代培養(transfer−culturing)は一週間に１〜２回行った。これらの細胞を付着面から分離するために細胞培養液を０．２５％トリシン（ｔｒｙｓｉｎ）及び３ｍｍｏｌＣＤＴＡＰＢＳ（−）混合溶液に溶かした。
ｂ．９６−ウェルプレートの各ウェルに５×１０３〜２×１０４個の細胞を加えて３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。
ｃ．最終のＤＭＳＯ濃度が０．５％以下になるように維持しつつ、各薬剤試料を少量のＤＭＳＯに溶かし、用いられた実験用培地で所定濃度まで希釈した。
ｄ．段階ｂの２４時間培養した各ウェルの培地を吸引して除去した後、各ウェルに段階ｃで製造した薬物試料を２００μｌずつ加えた後、４８時間培養した。薬剤試料を加えた時点におけるＴｚ（Ｔｉｍｅ ｚｅｒｏ）プレートを収集した。
ｅ．Ｔｚプレート及び培養が終わった各プレートはＳＲＢ法、即ち、ＴＣＡによる細胞固定（ｃｅｌｌ ｆｉｘｉｎｇ）、０．４％ＳＲＢ溶液で染色（ｓｔａｉｎｉｎｇ）、及び１％酢酸溶液で洗浄及びＴｒｉｓ溶液１０ｍｍｏｌで溶出を行った後、５２０ｎｍにおけるＯＤ値を測定した。
Ｃ．結果計算
ａ．薬物を加えた瞬間のＳＲＢタンパク質量を測定してＴｚ(Time zero)にした。
ｂ．薬物を加えていないウェルのＯＤ値をＣ(control value)とした。
ｃ．薬物処理したウェルのＯＤ値をＴ(drug−treated test value)）とした。
ｄ．Ｔｚ、Ｃ、及びＴから測定された成長促進(growth stimulation)、純粋成長障害(net growth inhibition) 及び 純粋致死(net killing)によって薬物効果を評価した。
ｅ．Ｔ≧Ｔｚである場合、細胞反応機能(cellular response function)は１００×（Ｔ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）によって；Ｔ＜Ｔｚである場合、１００×（Ｔ−Ｔｚ）／Ｔｚによって計算した。その結果を表１に示す。
（参考文献）
1) P. Skehan, R. Strong, D Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenney and M. R. Boyd : Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M. R. Boyd ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990).
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. ; J, Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990).
Ｄ．結果
本発明の化合物は対照薬物であるシスプラチン(cisplatin)よりヒト固形癌細胞株に対して同等以上の抗癌効果（ＥＤ５０（μｇ／Ｍｌ））を示した。
表１
Figure 0004204980
[試験例２]：動物白血病癌細胞に対するインビトロ抗癌効果
Ａ.材料：
癌細胞株：Ｐ３８８（マウスリンパ球性ネオプラズマ細胞）。
Ｂ．方法：染色排除法
１）１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養しているＰ３８８細胞の濃度を１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調節した。
２）Ｌｏｇ（投与量）で希釈された濃度の薬物試料を細胞培養培地に各々加え、３７℃、５０％ＣＯ２インキュベーターで４８時間培養した後、トリパンブルー(trypan blue)染色法を用いて生存細胞数を測定した。
３）測定された細胞数から各試料化合物の５０％細胞成長阻害を示す濃度（ＩＣ５０）を対照化合物と比較して測定し、その結果を下記表２に示す。
（参考文献）
1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. : Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M. R. Boyd. : J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. : J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107(1990)
Ｃ．結果
本発明による化合物のマウス癌細胞ｐ３８８に対する抗癌活性を測定した結果、本発明の化合物は対照薬物であるミトマイシンＣ（mitomycin C）より同等または高い抗癌活性を有することが分かる。
表２
Figure 0004204980
[試験例３]：マウス白血病Ｐ３８８細胞に対するインビボ抗癌効果
Ａ．実験材料
ＢＤＦ１マウスを用いた。
Ｂ.実験方法
１）６週齢のＢＤＦ１マウス８匹を一群にして、ＤＢＡ／２マウスで継代培養中の白血病Ｐ３８８細胞を各マウスの腹腔に１×１０６ｃｅｌｌｓ／０．１ｍｌ移植した。
２）薬物試料はＰＢＳに溶解するか、又は０．５％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁し、１日、５日、及び９日後、各々所定濃度でマウスの腹腔内へ注射した。
３）マウスを毎日観察しつつ生存率を測定し、各実験群の平均生存時間（mean survival time）から対照群に対する薬物−投与群の平均生存日の増加比率（Ｔ／Ｃ％）を計算して抗癌効果を測定した。
その結果を下記表３に示す。
表３
Figure 0004204980
[試験例４：急性毒性実験（ＬＤ５０）：
ａ）方法：リッチフィールド−ウィルコクスン方法
６週齢のＩＣＲマウス（雄３０±２．０ｇ）に、室温２３±１℃、湿度６０±５％の条件下で固形飼料及び水を自由に摂取させた。６匹１群の各マウスの腹腔内へ薬物試料を注射し、１４日間外見状態とその生死とを記録し、死んだマウスは解剖して目で病変を観察した。ＬＤ５０値をリッチフィールド−ウィルコクスン法によって求めた。
ｂ）結果
下記表に示すように、本発明の化合物は、急性毒性において対照薬物であるシスプラチン（Cisplatin）より優れた安全性を有し、投与量の制限、毒性による副作用などのような従来化合物の多くの問題点を相当な水準まで解消できることが分かる。
表４
Figure 0004204980

Claims (3)

  1. 下記一般式(I)で示される化合物及びそれらの薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 0004204980
     (式中、Ｙは結合線を表わすか、又は
    Figure 0004204980
    であり、
    Ｘは酸素又は硫黄であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ ８ アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
    Ｒ’及びＲ”は各々独立にＣ１−Ｃ ８ アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
    ＺはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルアミノである。）
  2. 下記一般式(ａ)の化合物と下記一般式(ｂ)の化合物とを反応させて下記一般式（Ｉ）の化合物を得、必要によってこれをその薬剤学的に許容可能な塩に転換することを含む、下記一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：
    Figure 0004204980
    Figure 0004204980
    Figure 0004204980
    (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、及びＺは前記で定義した通りであり、Ｙ１は水素又は
    Figure 0004204980
    である。)
  3. 下記一般式(ｃ)の化合物と下記一般式(ｄ)の化合物とを反応させて下記一般式（Ｉ）の化合物を得、必要によってこれをその薬剤学的に許容可能な塩に転換することを含む、下記一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：
    Figure 0004204980
    Figure 0004204980
    Figure 0004204980
    (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ及びＺは前記で定義した通りであり、Ｙ２は−ＯＨ又は
    Figure 0004204980
    である。)
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