JP4203192B2 - Process for producing nitrophenylphenol compounds - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬および各種の材料となる液晶の中間体等として有用なニトロフェェノール化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ニトロフェニルフェノール化合物の合成法としては、ジフェニルベンゾエートやジフェニルスルホネートをニトロ化し、エステルを加水分解してｏ−ニトロフェニルフェノールとｐ−ニトロフェニルフェノールの混合物を得た後に、再結晶やシリカゲルカラムで精製して、目的とするｏ−ニトロフェニルフェノールやｐ−ニトロフェニルフェノールを得る合成法が報告されている（J.Chem.Soc.,1952,1829、J.Org.Chem.,24,348（1959））。
【０００３】
しかしながら、上記の技術を用いてニトロフェニルフェノール化合物を合成すると生成物はｏ体およびｐ体の混合物として得られる。このために高純度の標品を得るためには、この混合物を再結晶やシリカゲルカラムで分離精製を数回行う必要があった。しかし、これらの異性体の分離精製は困難であり、収率も低くいため工業的に採用するには難点があった。
又、ＷＯ９７／２０８１５号公報では、４−メトキシフェニルボロン酸と３−ブロモニトロベンゼンとをクロスカップリングさせ、メトキシ基を酢酸溶媒中で濃臭化水素酸を加え環流させて脱保護し、４−（ｍ−ニトロフェニル）フェノールを合成している。しかしながら、上記の技術では脱保護の際に、臭気のきつい酢酸や取扱いの難しい濃臭化水素酸を使用しなければならず、また反応を環流下で行う必要があるため、酢酸や臭化水素ガスによる装置の腐食や廃棄物となる酢酸の処理などの問題があり、工業的に採用するには問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、高収率で、高純度なニトロフェニルフェノール化合物を製造する方法、およびニトロフェニルフェノール化合物の製造に有用な新規中間体を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、出発原料としてハロゲン化ニトロベンゼン（２）に、一般式（３）または一般式（４）で示されるホウ素化合物を塩基および遷移金属触媒存在下で反応させ、得られた化合物に希硫酸などの酸触媒を室温条件下で加えるだけで脱保護が進行し、高収率で、高純度なニトロフェニルフェノール化合物が合成できることを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
即ち、本発明は、一般式（１）で示されるニトロフェニルフェノール化合物を製造する方法であって、
【０００７】
【化１０】
【０００８】
【化１１】
【０００９】
【化１２】
【００１０】
【化１３】
【００１１】
【化１４】
【００１２】
また、本発明は、前記触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）である前記の方法である。
更に、本発明は、前記化合物（５）を得る反応が溶媒中で行われ、前記溶媒が水、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメトキシエタン、メタノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンから成る群から選ばれる１または２種類以上である前記の方法である。
【００１３】
また、本発明は、前記塩基が水酸化物、炭酸塩、リン酸塩およびアミンから成る群から選ばれる１または２種類以上であることを特徴とする前記の方法である。
また、本発明は、一般式（３）で表される化合物が、ｎ＝１のジ（ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボリン酸であることを特徴とする前記の方法である。
【００１４】
また、本発明は使用される一般式（３）（式中、ｎは０〜２の整数を示す）で示される化合物が、トリアルキルホウ酸エステルにｔｅｒｔ−ブトキシフェニルマグネシウムハライドを反応させ、加水分解後に得られた反応液である前記の方法である。
更に、本発明は、一般式（４）で表される化合物が、トリス（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロキシンであることを特徴とする前記の方法である。
また、本発明は 一般式（５）で示される化合物に、酸触媒を加えて脱保護反応を行わせることにより、一般式（１）で示される化合物を製造する方法である。
【００１５】
【化１５】
【化１６】
【００１７】
また、本発明は、一般式（６）
【００１８】
【化１７】
【００１９】
また、本発明は、一般式（７）
【００２０】
【化１８】
【００２１】
【化１９】
【００２２】
【化２０】
【００２３】
【化２１】
【００２４】
また、本発明は、一般式（９）
【００２５】
【化２２】
【００２６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のニトロフェニルフェノール化合物の製造法を更に詳しく説明する。本発明は、一般式（２）で示す化合物（以下「ハロゲン化ニトロベンゼン化合物」ということがある）と、一般式（３）または（４）で示す化合物（以下「ホウ素化合物」ということがある）とを反応させて一般式（５）で示す化合物（以下「ｔ−ブトキシニトロビフェニル化合物」ということがある）を得る工程と、酸性条件下での脱保護反応により、化合物（５）から化合物（１）を得る工程とを含むことを特徴とする一般式（１）で示すニトロフェニルフェノール化合物の製造方法である。本発明のニトロフェニルフェノールの製造法の概略を下記に示す。
【００２７】
【化２３】
【００２８】
まず、最初に、ｔ−ブトキシニトロビフェニル化合物（５）を得る工程について以下説明する。
＜１＞ｔ−ブトキシニトロビフェニル化合物（５）を得る工程
式（５）で示すｔ−ブトキシニトロビフェニル化合物は、式（２）で示すハロゲン化ニトロベンゼン化合物と式（３）または（４）で示すホウ素化合物とを、塩基及び触媒存在下で反応させることにより製造することができる。
【００２９】
本発明の一つの原料は、式（２）で示すハロゲン化ニトロベンゼン化合物（ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｘ）である。式（２）中、Ｘはハロゲン原子を表し、塩素、臭素またはヨウ素原子である。ハロゲン化ニトロベンゼン化合物の中では、ハロゲン原子が臭素またはヨウ素原子であるもの、即ちブロモニトロベンゼンまたはヨードニトロベンゼンが好ましい。これらの化合物の置換基の位置は、ｏ−、ｐ−、ｍ−位の何れでもよいが、ｏ−位のものが好ましい。
【００３０】
これらのハロゲン化ニトロベンゼン化合物は市販されており、一般に購入可能である。
また、もう一つの原料は、式（３）または（４）で表されるホウ素化合物である。この式（３）中、ｎは０〜２の何れかの整数である。
【００３１】
式（３）で表されるホウ素化合物の中では、反応性の点からは、ｎ＝１のジ（ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボリン酸（６）が好ましく、ハロゲン化ニトロベンゼンのＸがＢｒでも速やかに反応は進行する。後述の実施例２で示すように、この化合物は、例えば、０〜４０℃の温度で反応を行うことで合成することができる。このジ（ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボリン酸（６）は新規な化合物であり、合成に特殊な冷却装置等を必要とせず簡易に合成できるため、本発明のニトロフェニルフェノール化合物の製造において、特に有用な原料である。この化合物は、Ｐｄ（ＴＰＰ）4 触媒を使用して、本願発明の反応を行った場合、ハロゲン化ニトロベンゼンとの反応性が高く、収率も良い。
【００３２】
また、ホウ素化合物（３）の中で、ｎ＝２で示されるモノ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルボロン酸も、冷却装置を用いて反応を−５０〜−３０℃の温度で行う以外は、上記のジ（ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボリン酸と同様の方法で合成することができる。−３０℃以上の温度でも合成はできるが収率は低下する。モノｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルボロン酸は既知化合物であるが、ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボリン酸（６）と同様にニトロフェニルフェノール化合物を製造する原料として用いることができる。
【００３３】
尚、ホウ素化合物（３）の中で、ｎ＝０で示されるトリ（ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボランは、ホウ酸エステルに対して３倍モルの後述するグリニャール試薬を反応させることで合成できる。
また、ホウ素化合物（４）で示されるトリス（ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロキシンは、モノ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルボロン酸、もしくはその反応液に、トルエン、ヘプタン、ヘキサンなどの溶剤またはその混合物を加え、共沸脱水を行い合成できる。反応終了後に冷却すると目的物が結晶で得られる。
ホウ酸化合物（４）の中では、トリス（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロキシン（８）を用いるのが好ましい。
【００３４】
本願発明のホウ素化合物に類似する従来から知られている化合物としては、トリ−ｎ−ブトキシフェニルボランがある。しかし、この化合物中のｎ−ブトキシ基は、脱保護するために濃臭化水素酸を加えて一昼夜、還流するなど非常に厳しい反応条件が必要であり、また反応の途中で副反応を伴うなど難点があった。
【００３５】
これに対し本発明は、出発物質として、（３）で示す化合物を使用しており、この化合物中のｔ−ブトキシ基は室温条件で希硫酸などで処理することにより容易に脱保護することができる。従って、本願発明は、ｔｅｒｔ−ブトキシ基をもつホウ素化合物[（３）または（４）]を原料として用いることにより、従来の方法に比べてニトロフェニルフェノール化合物を容易に製造することができる。
【００３６】
尚、上記のホウ素化合物（３）には、一般式（３）で示される化合物の他、これから誘導される許容される塩やエステル類かモノｔｅｒｔ−ブトキシフェニルボロン酸の脱水体であるトリス（ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロキシンなどのホウ酸無水物も含まれる。式（３）で示すホウ素化合物は以下に示す方法により合成できるが、他の方法により合成したものを使用してもよい。また、反応に使用するホウ素化合物の純度は特に限定されるものではなく、例えば以下に示す方法で合成した反応液を精製せずにそのまま用いることもできる。
【００３７】
本発明の原料の一つであるホウ素化合物（３）は、例えば、以下のようにして合成できる。
式（３）で示すホウ素化合物は、ｔ−ブトキシフェニルハロゲン化合物（ｔ−ＢｕＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｘ、Ｘはハロゲン原子を表し、塩素、臭素、またはヨウ素である）から合成したｔ−ブトキシフェニルマグネシウムハロゲン化合物（ｔ−ＢｕＯ−Ｃ6Ｈ4−ＭｇＸ、以下「グリニャール試薬」ということがある。Ｘはハロゲン原子を表し、塩素、臭素、またはヨウ素である）と、（ＲＯ）3Ｂ（Ｂはホウ素原子を表し、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ8の直鎖アルキル基を表す）で示されるトリアルキルホウ酸エステル（以下「ホウ酸エステル」ということがある）とを反応させてできた生成物を、加水分解することにより合成できる。
【００３８】
このグリニャール試薬とホウ酸エステルとの反応は、−５０〜４０℃の温度で行うのが好ましい。
また、このグリニャール試薬とホウ酸エステルとの比率は、グリニャール試薬１モルに対して、ホウ酸エステル０．０１〜５モルを使用するのが好ましく、０．１〜３モルを使用するのが更に好ましく、特に０．５〜１．０モルを使用するのが好ましい。
【００３９】
本発明のグリニャール試薬とホウ酸エステルとの反応は、溶媒中で行うのが好ましく、例えば、ペンタン、ヘキサン等の飽和炭化水素、トルエン等の芳香族炭化水素、エーテル類、アセトン等のケトンなどの存在中で行うことができる。
【００４０】
上記のグリニャール試薬（ｔ−ＢｕＯ−Ｃ6Ｈ4−ＭｇＸ）は、通常のグリニャール試薬の調製法により調製でき、例えば、テトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」と略す）、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等を単独でまたは２種類以上組合わせた溶媒中で、上記ｔ−ブトキシフェニルハロゲン化合物とマグネシウムと反応させることで合成できる。ｔ−ブトキシフェニルハロゲン化合物のハロゲンとしては塩素または臭素が好ましい。このハロゲン化合物中の置換基の位置は、ｏ、ｐ、ｍ位の何れでもよい。
【００４１】
また、ホウ酸エステルは、式（ＲＯ）3Ｂ（Ｒは、Ｃ1〜Ｃ8の直鎖アルキル基を表す）で示されるトリアルキルホウ酸エステルを意味する。Ｒは炭素数が４〜６であるものが好ましい。
【００４２】
尚、これらのホウ酸エステルは、例えば、アルコールまたはナトリウムアルコシドと、ホウ酸、無水ホウ酸または塩化ホウ酸との反応により合成できる。
上記のようにしてグリニャール試薬とホウ酸エステルとの反応により合成した化合物は、酸性条件下で加水分解することにより、ホウ素化合物（３）に変換できる。
【００４３】
尚、この加水分解は各種の酸の存在下で行うのが好ましく、例えば塩酸、希硫酸等を使用して行うことができる。
次に、上記のようにして合成したホウ素化合物（３）または（４）とハロゲン化ニトロベンゼン（２）を反応させて、ｔ−ブトキシニトロビフェニル化合物（５）を製造する反応の条件について以下説明する。
【００４４】
ホウ素化合物（３）または（４）とハロゲン化ニトロベンゼン（２）とを用いる本発明の反応は溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、例えば水、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）、メタノールまたはこれらの混合物が例示できる。これらの中では、水と水以外の溶媒を併用して使用するのが好ましく、ＴＨＦと水の混合溶媒を使用するのが更に好ましい。この反応は使用する溶媒の種類により異なるが、２０〜１４０℃で行うのが好ましく、５０〜１００℃で行うのが更に好ましい。具体的には、使用する溶媒の還流温度にて反応を行うのが操作性の点から好ましい。
【００４５】
また、本発明の反応は、塩基性条件下で行うのが好ましく、例えば、上記の溶媒に水を加えて塩基性の塩を溶解させて反応を行うのが好ましい。水溶性の塩基性化合物としては、例えば、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等リン酸塩、トリアルキルアミン等のアミンなどがあげられる。これらの塩基性化合物は単独で使用してもよいし、２種類以上を組合わせて使用してもよい。これらの塩基性化合物の量は、特に限定されるものではないが、ハロゲン化ニトロベンゼン化合物１モルに対して、０．１〜１０モルであるのが好ましく、０．５〜５モルであるのが更に好ましい。
【００４６】
また、反応に用いる触媒としては、Ｐｄ、Ｎｉなどの遷移金属触媒が好ましく、パラジウム触媒が更に好ましい。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、ジフェニルホスフィノプロパンパラジウム（ＩＩ）クロライド、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）などがあげられる。この中では、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用するのが特に好ましい。これらの触媒は単独で使用してもよいし、２種類以上組合わせて使用してもよい。反応に使用する触媒の量は、特に限定されるものではないが、ハロゲン化ニトロベンゼン１００重量部に対して、０．０１〜１００重量部であるのが好ましく、０．１〜２０重量部であるのが更に好ましい。
また、これらの原料は滴下して反応系に加えても問題はない。
【００４７】
次に、上記のようにして合成したｔ−ブトキシニトロビフェニル化合物（５）のｔｅｒｔ−ブトキシ基の脱保護をしてニトロフェニルフェノール（１）を製造する工程について説明する。
＜２＞脱保護の工程
式（５）で示すｔ−ブトキシニトロビフェニル化合物をｔｅｒｔ−ブトキシ基の脱保護することにより、式（１）で示すニトロフェニルフェノール化合物が得られる。
【００４８】
尚、ｔ−ブトキシニトロビフェニル化合物（５）は、＜１＞で示す工程により合成した反応液を精製してから用いてもよいし、反応液を濃縮等してそのまま用いてもよい。
【００４９】
ｔ−ブトキシ基の脱保護は、従来法に従い、ｔ−ブトキシニトロビフェニル化合物（５）に、例えば、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフロロメタンスルホン酸トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル等を加えて酸性条件とすることにより行うことができる。これらの触媒の中では、硫酸を使用するのが好ましい。
【００５０】
尚、脱保護の最適な条件は、適宜条件に変更を加えて反応を行い、生成物の収率を測定することにより決定することができる。
例えば、ｔ−ブトキシニトロビフェニル化合物（５）に等量のテトラヒドロフラン等の溶媒と同量の６０％〜８０％の硫酸水を加え、２０〜４０℃で１〜４時間攪拌することにより、ｔ−ブトキシ基を脱保護することができる。
【００５１】
上記のようにして酸性条件下で脱保護させた反応液は、例えば、ナトリウム塩として取り出したり、水洗後、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーや再結晶等により精製して、高純度の目的物（ニトロフェニルフェノール）を得ることができる。
【００５２】
【実施例】
次に実施例で本発明の製造法を具体的に説明する。
【実施例１】
４−（ｐ−ニトロフェニル）フェノールの製造法
還流冷却器、温度計、滴下ロートおよび攪拌機を備えた４頚フラスコを窒素置換し、これにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌに希釈したｐ−ニトロヨードベンゼン１２．４５ｇ（０．０５モル）とモノｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルボロン酸 １１．６４ｇ（０．０６ モル）を加え、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．３４ｇ（０．００１５モル）を添加した。この溶液に水酸化バリウム８水和物 ２３．５７ｇと水 １０ｇを加えた。これらの混合物を還流温度で５時間攪拌した。
【００５３】
反応終了後に反応液を室温に冷却し、トルエン２５ｍｌおよび水 ３０ｍｌを加えて分液した。さらに、得られた有機層を水 ３０ｍｌで２回洗浄し減圧条件で溶媒を留去した。得られた４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４’−ニトロビフェニルを含有する組成物にテトラヒドロフラン１５ｍｌと７５％硫酸水 ９．８ｇを加え、２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応後、水 ２０ｍｌおよびトルエン １５ｍｌを加えて分液し、得られた有機層を水 ３０ｍｌで３回洗浄し減圧条件で溶媒を留去した。これにトルエン／ヘキサン（３：１）を加え再結晶したところ淡黄色の結晶 ８．２ｇ（収率 ７６％）を得た。目的物の融点は２０１〜２０２℃で、標品である４−（ｐ−ニトロフェニル）フェノールと完全に一致した。
【００５４】
元素分析
理論値：Ｃ ６６．９７，Ｈ ４．２２
実測値：Ｃ ６６．８５，Ｈ ４．２９
【００５５】
【実施例２】
ジ（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボリン酸の製造法
還流冷却器、温度計、滴下ロートおよび攪拌機を備えた４頚フラスコを窒素置換し、これにマグネシウム２．４３ｇ（０．１モル）と少々の臭化エチルを入れて撹拌し、マグネシウムを活性化した。次いでｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシクロロベンゼン９．２３ｇ（０．０５モル）をテトラヒドロフラン２４ｍｌに溶解して７０℃で５時間かけて滴下ロートより滴下した。滴下後７０℃で２時間撹拌し、ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルマグネシウムクロライドを得た。このグリニャール試薬をトルエン１０ｍｌに希釈したホウ酸トリ-ｎ-ヘキシルエステル７．８６ｇ（０．０２５モル）中に２０〜３０℃で２時間かけて滴下した。さらに、同温度で１時間攪拌を続けた。
【００５６】
反応終了後、２０℃以下で１０％硫酸水溶液２７．０ｇを加えて加水分解し分液した。得られた有機層を水１５ｍｌで２回洗浄した。減圧条件で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／トルエン＝１：５）にて精製し、減圧条件下で溶媒を留去した後、得られた残渣にヘキサンを加え洗浄したところ白色結晶 ５．８ｇの生成物を得た。融点は８１〜８５℃（収率：７１％）であった。
【００５７】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｓ，１８Ｈ）、７．００〜７．６６（ｍ，８Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）
元素分析
理論値：Ｃ ７３．６３，Ｈ ８．３４
実測値：Ｃ ７３．８１，Ｈ ８．４１
【００５８】
【実施例３】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２’−ニトロビフェニルの製造法
還流冷却器、温度計、滴下ロートおよび攪拌機を備えた４頚フラスコを窒素置換し、そこにテトラヒドロフラン ２５ｍｌに希釈したｏ−ニトロブロモベンゼン ５．０５ ｇ（０．０２５ モル）とジ（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボリン酸 ４．８９ｇ（０．０１５ モル）を加え、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム ０．２９ｇ（０．０００２５ モル）を添加した。この溶液に２５％の水酸化ナトリウム水溶液を ８．０ｇ加えた。これらの混合物を還流温度で５時間攪拌した。反応終了後に反応液を室温に冷却し、水 １０ｍｌおよびトルエン１０ｍｌを加えて分液した。さらに、得られた有機層を水 １０ｍｌで２回洗浄し、減圧条件で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン／ヘキサン＝３：１）にて単離精製したところ、淡黄色の油状物 ５．４ｇ（収率 ８０％）を得た。
【００５９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３２（ｓ，９Ｈ）、６．９３〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．７４（ｍ，４Ｈ）
ＥＩ質量分析：２７１
元素分析
理論値：Ｃ ７０．８３，Ｈ ６．３２
実測値：Ｃ ７０．７２，Ｈ ６．３９
【００６０】
【実施例４】
４−（ｏ−ニトロフェニル）フェノールの製造法
還流冷却器、温度計、滴下ロートおよび攪拌機を備えた４頚フラスコにテトラヒドロフラン ４ｍｌに希釈した４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２’−ニトロビフェニル ４．０７ｇ（０．０１５モル）と７５％硫酸水２．９４ｇを加え、２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応後、水 ８ｍｌ、トルエン ５ｍｌを加え分液し、得られた有機層を水 ８ｍｌで３回洗浄し減圧条件で溶媒を留去した。これにトルエン／ヘキサン（３：１）を加えて再結晶したところ淡黄色の結晶 ３．０ｇ（収率 ９３％）を得た。目的物の融点は１１５〜１１６℃で、標品である４−（ｏ−ニトロフェニル）フェノールと完全に一致した。
【００６１】
元素分析
理論値：Ｃ ６６．９７，Ｈ ４．２２
実測値：Ｃ ６７．０４，Ｈ ４．３３
【００６２】
【実施例５】
４−（ｏ−ニトロフェニル）フェノールの製造法
還流冷却器、温度計、滴下ロートおよび攪拌機を備えた４頚フラスコを窒素置換し、これにマグネシウム２．４３ｇ（０．１モル）と少々の臭化エチルを入れて撹拌し、マグネシウムを活性化した。次いでｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシクロロベンゼン９．２３ｇ（０．０５モル）をテトラヒドロフラン２４ｍｌに溶解して７０℃で５時間かけて滴下ロートより滴下した。滴下後７０℃で２時間撹拌し、ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルマグネシウムクロライドを得た。このグリニャール試薬をトルエン１０ｍｌに希釈したホウ酸トリ-ｎ-ヘキシルエステル１０．３８ｇ（０．０３３モル）中に２０〜３０℃で２時間かけて滴下した。さらに、同温度で１時間攪拌を続けた。反応終了後、２０℃以下で１０％硫酸水溶液２７．０ｇを加えて加水分解し分液した。得られた有機層を水１５ｍｌで２回洗浄した。
【００６３】
この有機層にｏ−ニトロブロモベンゼン ８．４８ｇ（０．０４２ モル）を加え、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム ０．４９ｇ（０．０００４２モル）を添加した。この溶液に２５％の水酸化ナトリウム水溶液を １３．４ｇ加えた。これらの混合物を還流温度で５時間攪拌した。反応後に反応液を室温に冷却し、水 １５ｍｌを加えて分液した。さらに、得られた有機層を水 １５ｍｌで２回洗浄し、減圧条件で溶媒を留去した。得られた４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２’−ニトロビフェニルを含有する組成物にテトラヒドロフラン １３ｍｌと７５％硫酸水 ８．２ ｇを加え、２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水 １５ｍｌおよびトルエン １５ｍｌを加えて分液し、得られた有機層を水 ２０ｍｌで３回洗浄し減圧条件下で溶媒を留去した。これにトルエン／ヘキサン（３：１）を加えて再結晶したところ淡黄色の結晶 ７．０ｇ（収率 ７７％）を得た。目的物の融点は１１５〜１１６℃で、標品である４−（ｏ−ニトロフェニル）フェノールと完全に一致した。
【００６４】
元素分析
理論値：Ｃ ６６．９７，Ｈ ４．２２
実測値：Ｃ ６６．９９，Ｈ ４．２６
【００６５】
【実施例６】
４−（ｏ−ニトロフェニル）フェノールの製造法
還流冷却器、温度計、滴下ロートおよび攪拌機を備えた４頚フラスコを窒素置換し、これにテトラヒドロフラン５０ｍｌに希釈したｏ−ニトロブロモベンゼン１０．１０ｇ（０．０５モル）とトリス（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロキシン１０．５６ｇ（０．０２モル）を加え、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．３４ｇ（０．００１５モル）を添加した。この溶液に水酸化バリウム８水和物２３．５７ｇと水１０ｇを加えた。これらの混合物を還流温度で１５時間攪拌した。
【００６６】
反応終了後に反応液を室温に冷却し、トルエン２５ｍｌおよび水３０ｍｌを加えて分液した。さらに、得られた有機層を水３０ｍｌで２回洗浄し、減圧条件で溶媒を留去した。得られた４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２’−ニトロビフェニルを含有する組成物にテトラヒドロフラン１５ｍｌと７５％硫酸水９．８ｇを加え、２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応後、水２０ｍｌ、トルエン１５ｍｌを加え分液し、得られた有機層を水３０ｍｌで３回洗浄し、減圧条件で溶媒を留去した。これにトルエン／ヘキサン（３：１）を加えて再結晶したところ淡黄色の結晶８．４ｇ（収率 ７８％）を得た。目的物の融点は１１５〜１１６℃で、標品である４−（ｏ−ニトロフェニル）フェノールと完全に一致した。
【００６７】
元素分析
理論値：Ｃ ６６．９７，Ｈ ４．２２
実測値：Ｃ ６６．９６，Ｈ ４．３０
【００６８】
【実施例７】
トリス（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロキシンの製造法
還流冷却器、温度計、滴下ロートおよび攪拌機を備えた４頚フラスコを窒素置換し、そこにモノ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルボロン酸 ３．８８ｇ（０．０２モル）とトルエン ８０ｍｌを加え、還流温度で共沸脱水しながら２時間撹拌した。反応修了後に反応液を濃縮してヘキサン１０ｍｌを加え、氷冷して生じた結晶を濾過した。得られた結晶を乾燥したところ白色結晶 ３．２ｇを得た。この白色結晶の融点は２０２〜２０６℃で、収率は９１％であった。
【００６９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４３（ｓ，２７Ｈ）、７．０９〜７．１２（ｄ，６Ｈ）、８．１２〜８．１５（ｄ，６Ｈ）
元素分析
理論値：Ｃ ６８．２３，Ｈ ７．４４
実測値：Ｃ ６８．２９，Ｈ ７．４０
【００７０】
【実施例８】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２’−ニトロビフェニルの製造法
還流冷却器、温度計、滴下ロートおよび攪拌機を備えた４頚フラスコを窒素置換し、そこにテトラヒドロフラン ２５ｍｌに希釈したｏ−ニトロブロモベンゼン ５．０５ｇ（０．０２５モル）とジ（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボリン酸 ４．８９ｇ（０．０１５モル）を加え、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム ０．２９ｇ（０．０００２５モル）を添加した。この溶液に水酸化バリウム８水和物 １１．７９ｇと水５ｇを加えた。これらの混合物を還流温度で５時間攪拌した。
【００７１】
反応終了後に反応液を室温に冷却し、水 １０ｍｌおよびトルエン １０ｍｌを加えて分液した。さらに、得られた有機層を水 １０ｍｌで２回洗浄し減圧条件で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶剤：トルエン／ヘキサン＝３：１）にて単離精製したところ淡黄色の油状物 ５．９ｇ（収率 ８７％）を得た。
【００７２】
元素分析
理論値：Ｃ ７０．８３，Ｈ ６．３２
実測値：Ｃ ７０．７５，Ｈ ６．３５
【００７３】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医薬、農薬および液晶等の各種の材料となる合成中間体として有用である高純度なニトロフェニルフェノール化合物を高収率で得られる。また、本発明のジ（ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボリン酸、トリス（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロキシン、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ニトロビフェニル等は、ニトロフェニルフェノール化合物を製造する際の有用な中間体として用いることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a nitrophenol compound useful as an intermediate for liquid crystals as pharmaceuticals, agricultural chemicals and various materials.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a synthesis method of a nitrophenylphenol compound, diphenylbenzoate or diphenylsulfonate is nitrated, the ester is hydrolyzed to obtain a mixture of o-nitrophenylphenol and p-nitrophenylphenol, and then recrystallized or silica gel column. Have been reported (J. Chem. Soc., 1952, 1829, J. Org. Chem., 24, 348 (1959), to obtain the desired o-nitrophenylphenol and p-nitrophenylphenol. )).
[0003]
However, when a nitrophenylphenol compound is synthesized using the above technique, the product is obtained as a mixture of o-form and p-form. For this reason, in order to obtain a high-purity sample, this mixture had to be recrystallized or separated and purified several times with a silica gel column. However, separation and purification of these isomers is difficult and the yield is low, so that there are difficulties in industrial adoption.
In WO 97/20815, 4-methoxyphenylboronic acid and 3-bromonitrobenzene are cross-coupled, and the methoxy group is deprotected by adding concentrated hydrobromic acid in an acetic acid solvent and refluxing. (M-Nitrophenyl) phenol is synthesized. However, in the above technique, acetic acid or hydrogen bromide must be used for deprotection because acetic acid with strong odor or concentrated hydrobromic acid which is difficult to handle must be used and the reaction must be carried out under reflux. There are problems such as corrosion of the equipment by gas and treatment of acetic acid as waste, and there are problems in adopting industrially.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a method for producing a high-purity, high-purity nitrophenylphenol compound, and a novel intermediate useful for producing a nitrophenylphenol compound.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventors of the present invention have used a boron compound represented by the general formula (3) or the general formula (4) as a starting material and a base and transition to the halogenated nitrobenzene (2). The reaction is carried out in the presence of a metal catalyst, and deprotection proceeds by simply adding an acid catalyst such as dilute sulfuric acid to the resulting compound at room temperature, and it is found that a high-purity, high-purity nitrophenylphenol compound can be synthesized. The present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention is a method for producing a nitrophenylphenol compound represented by the general formula (1),
[0007]
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[0008]
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[0009]
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[0010]
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[0011]
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[0012]
Moreover, this invention is the said method whose said catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O).
Further, in the present invention, the reaction for obtaining the compound (5) is carried out in a solvent, and the solvent is selected from the group consisting of water, toluene, dimethylformamide, acetone, dimethoxyethane, methanol, tetrahydrofuran and dioxane. It is the said method which is more than a kind.
[0013]
In addition, the present invention is the above method, wherein the base is one or more selected from the group consisting of hydroxide, carbonate, phosphate and amine.
In addition, the present invention is the above-described method, wherein the compound represented by the general formula (3) is n = 1 di (tert-butoxyphenyl) borinic acid.
[0014]
In the present invention, the compound represented by the general formula (3) (where n represents an integer of 0 to 2) is used by reacting a trialkyl borate ester with tert-butoxyphenyl magnesium halide, It is the said method which is the reaction liquid obtained after decomposition | disassembly.
Furthermore, the present invention is the above method, wherein the compound represented by the general formula (4) is tris (p-tert-butoxyphenyl) boroxine.
Moreover, this invention is a method of manufacturing the compound shown by General formula (1) by adding an acid catalyst to the compound shown by General formula (5), and performing a deprotection reaction.
[0015]
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[0017]
Further, the present invention provides a general formula (6)
[0018]
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[0019]
Further, the present invention provides a general formula (7)
[0020]
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[0021]
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[0022]
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[0023]
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[0024]
Further, the present invention provides a compound represented by the general formula (9)
[0025]
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[0026]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereafter, the manufacturing method of the nitrophenyl phenol compound of this invention is demonstrated in detail. The present invention relates to a compound represented by the general formula (2) (hereinafter sometimes referred to as “halogenated nitrobenzene compound”) and a compound represented by the general formula (3) or (4) (hereinafter sometimes referred to as “boron compound”). To a compound represented by the general formula (5) (hereinafter sometimes referred to as “t-butoxynitrobiphenyl compound”) and a deprotection reaction under acidic conditions to form a compound ( 1), and a process for producing a nitrophenylphenol compound represented by the general formula (1). The outline of the production method of the nitrophenylphenol of the present invention is shown below.
[0027]
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[0028]
First, the process of obtaining a t-butoxynitrobiphenyl compound (5) is demonstrated below.
<1> Step of obtaining a t-butoxynitrobiphenyl compound (5)
The t-butoxynitrobiphenyl compound represented by formula (5) is obtained by reacting a halogenated nitrobenzene compound represented by formula (2) with a boron compound represented by formula (3) or (4) in the presence of a base and a catalyst. Can be manufactured.
[0029]
One raw material of the present invention is a halogenated nitrobenzene compound (NO) represented by the formula (2). 2 -C 6 H Four -X). In formula (2), X represents a halogen atom and is a chlorine, bromine or iodine atom. Among the halogenated nitrobenzene compounds, those in which the halogen atom is a bromine or iodine atom, that is, bromonitrobenzene or iodonitrobenzene are preferred. The position of the substituent of these compounds may be any of the o-, p- and m-positions, but the o-position is preferred.
[0030]
These halogenated nitrobenzene compounds are commercially available and are generally available for purchase.
Another raw material is a boron compound represented by the formula (3) or (4). In this formula (3), n is any integer of 0-2.
[0031]
Among the boron compounds represented by the formula (3), from the point of reactivity, n = 1 di (tert-butoxyphenyl) borinic acid (6) is preferable, and even when X of the halogenated nitrobenzene is Br, it is prompt. The reaction proceeds. As shown in Example 2 described later, this compound can be synthesized, for example, by performing a reaction at a temperature of 0 to 40 ° C. This di (tert-butoxyphenyl) borinic acid (6) is a novel compound and can be synthesized easily without the need for a special cooling device or the like for synthesis, so it is particularly useful in the production of the nitrophenylphenol compound of the present invention. Raw material. This compound is Pd (TPP) Four When the reaction of the present invention is carried out using a catalyst, the reactivity with halogenated nitrobenzene is high and the yield is good.
[0032]
In addition, among the boron compounds (3), mono-tert-butoxyphenylboronic acid represented by n = 2 is also the same as that described above except that the reaction is performed at a temperature of −50 to −30 ° C. using a cooling device. It can be synthesized in the same manner as (tert-butoxyphenyl) borinic acid. Although the synthesis is possible even at a temperature of −30 ° C. or higher, the yield decreases. Mono-p-tert-butoxyphenylboronic acid is a known compound, but can be used as a raw material for producing a nitrophenylphenol compound in the same manner as di (tert-butoxyphenyl) borinic acid (6).
[0033]
In the boron compound (3), tri (tert-butoxyphenyl) borane represented by n = 0 can be synthesized by reacting a boric acid ester with a Grignard reagent, which will be described later, in 3 times mole.
In addition, tris (tert-butoxyphenyl) boroxine represented by the boron compound (4) is obtained by adding a solvent such as toluene, heptane, hexane, or a mixture thereof to mono-tert-butoxyphenylboronic acid or a reaction solution thereof. It can be synthesized by boiling dehydration. When the reaction is cooled, the desired product is obtained as crystals.
Of the boric acid compounds (4), tris (p-tert-butoxyphenyl) boroxine (8) is preferably used.
[0034]
A conventionally known compound similar to the boron compound of the present invention is tri-n-butoxyphenylborane. However, the n-butoxy group in this compound requires very harsh reaction conditions such as adding concentrated hydrobromic acid and refluxing all day and night for deprotection, and is accompanied by side reactions during the reaction. There were difficulties.
[0035]
In contrast, the present invention uses the compound represented by (3) as a starting material, and the t-butoxy group in this compound can be easily deprotected by treatment with dilute sulfuric acid at room temperature. it can. Therefore, according to the present invention, by using a boron compound [(3) or (4)] having a tert-butoxy group as a raw material, a nitrophenylphenol compound can be easily produced as compared with the conventional method.
[0036]
The boron compound (3) includes, in addition to the compound represented by the general formula (3), an acceptable salt or ester derived therefrom, tris (dehydrated mono-tert-butoxyphenylboronic acid) Also included are boric anhydrides such as tert-butoxyphenyl) boroxine. The boron compound represented by the formula (3) can be synthesized by the following method, but may be synthesized by other methods. Moreover, the purity of the boron compound used for reaction is not specifically limited, For example, the reaction liquid synthesize | combined by the method shown below can also be used as it is, without refine | purifying.
[0037]
The boron compound (3) which is one of the raw materials of the present invention can be synthesized, for example, as follows.
The boron compound represented by the formula (3) is a t-butoxyphenyl halogen compound (t-BuO-C 6 H Four -X, X represents a halogen atom and is a t-butoxyphenylmagnesium halogen compound (t-BuO-C) synthesized from chlorine, bromine, or iodine. 6 H Four -MgX, hereinafter referred to as "Grignard reagent". X represents a halogen atom and is chlorine, bromine or iodine), and (RO) Three B (B represents a boron atom, R represents C 1 ~ C 8 Can be synthesized by hydrolyzing a product obtained by reacting with a trialkyl borate ester (hereinafter sometimes referred to as “borate ester”).
[0038]
The reaction between the Grignard reagent and the borate ester is preferably performed at a temperature of -50 to 40 ° C.
The ratio of the Grignard reagent to the boric acid ester is preferably 0.01 to 5 mol, more preferably 0.1 to 3 mol, per mol of the Grignard reagent. It is particularly preferable to use 0.5 to 1.0 mol.
[0039]
The reaction of the Grignard reagent of the present invention with a boric acid ester is preferably carried out in a solvent, for example, saturated hydrocarbons such as pentane and hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers, ketones such as acetone, and the like. Can be done in the presence.
[0040]
Grignard reagent (t-BuO-C) 6 H Four -MgX) can be prepared by a general Grignard reagent preparation method, for example, tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as "THF"), diethyl ether, benzene, toluene, etc., alone or in a combination of two or more thereof, It can be synthesized by reacting a t-butoxyphenyl halogen compound with magnesium. As the halogen of the t-butoxyphenyl halogen compound, chlorine or bromine is preferable. The position of the substituent in the halogen compound may be any of the o, p, and m positions.
[0041]
Further, the borate ester has the formula (RO) Three B (R is C 1 ~ C 8 Represents a straight-chain alkyl group). R preferably has 4 to 6 carbon atoms.
[0042]
These boric acid esters can be synthesized, for example, by reacting alcohol or sodium alcoholoside with boric acid, boric anhydride or chloroboric acid.
The compound synthesized by the reaction of the Grignard reagent and boric acid ester as described above can be converted to the boron compound (3) by hydrolysis under acidic conditions.
[0043]
This hydrolysis is preferably carried out in the presence of various acids, for example, using hydrochloric acid, dilute sulfuric acid or the like.
Next, the reaction conditions for producing the t-butoxynitrobiphenyl compound (5) by reacting the boron compound (3) or (4) synthesized as described above with the halogenated nitrobenzene (2) will be described below. .
[0044]
The reaction of the present invention using the boron compound (3) or (4) and the halogenated nitrobenzene (2) is preferably carried out in a solvent. Examples of the solvent include water, toluene, tetrahydrofuran (THF), dioxane, acetone, dimethylformamide (DMSO), methanol or a mixture thereof. Of these, water and a solvent other than water are preferably used in combination, and a mixed solvent of THF and water is more preferably used. Although this reaction varies depending on the type of solvent used, it is preferably carried out at 20 to 140 ° C, more preferably 50 to 100 ° C. Specifically, the reaction is preferably performed at the reflux temperature of the solvent used from the viewpoint of operability.
[0045]
The reaction of the present invention is preferably carried out under basic conditions. For example, the reaction is preferably carried out by adding water to the above solvent to dissolve the basic salt. Examples of water-soluble basic compounds include hydroxides such as barium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, phosphates such as potassium phosphate and sodium phosphate, Examples thereof include amines such as trialkylamine. These basic compounds may be used alone or in combination of two or more. The amount of these basic compounds is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10 mol, and preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of the halogenated nitrobenzene compound. Further preferred.
[0046]
Moreover, as a catalyst used for reaction, transition metal catalysts, such as Pd and Ni, are preferable, and a palladium catalyst is still more preferable. Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, diphenylphosphinopropanepalladium (II) chloride, palladium (II) acetate and palladium chloride (II ) Etc. In this, it is especially preferable to use tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). These catalysts may be used alone or in combination of two or more. The amount of the catalyst used for the reaction is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 100 parts by weight, and preferably 0.1 to 20 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the halogenated nitrobenzene. Is more preferable.
Moreover, there is no problem even if these raw materials are added dropwise to the reaction system.
[0047]
Next, a process for producing nitrophenylphenol (1) by deprotecting the tert-butoxy group of the t-butoxynitrobiphenyl compound (5) synthesized as described above will be described.
<2> Deprotection process
A nitrophenylphenol compound represented by the formula (1) is obtained by deprotecting the tert-butoxy group of the t-butoxynitrobiphenyl compound represented by the formula (5).
[0048]
The t-butoxynitrobiphenyl compound (5) may be used after purifying the reaction solution synthesized by the step <1> or may be used as it is after concentration of the reaction solution.
[0049]
The deprotection of the t-butoxy group is performed by adding, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid (TFA), trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, trimethylsilyl iodide, etc. to the t-butoxynitrobiphenyl compound (5) according to the conventional method. It can be carried out under acidic conditions. Among these catalysts, it is preferable to use sulfuric acid.
[0050]
In addition, the optimal conditions for deprotection can be determined by carrying out the reaction by appropriately changing the conditions and measuring the yield of the product.
For example, the t-butoxynitrobiphenyl compound (5) is added with 60% to 80% sulfuric acid in the same amount as an equivalent amount of a solvent such as tetrahydrofuran, and stirred at 20 to 40 ° C. for 1 to 4 hours. The butoxy group can be deprotected.
[0051]
The reaction solution deprotected under acidic conditions as described above is taken out, for example, as a sodium salt, washed with water, distilled off the solvent, purified by silica gel chromatography, recrystallization, etc. Product (nitrophenylphenol) can be obtained.
[0052]
【Example】
Next, the production method of the present invention will be specifically described with reference to Examples.
[Example 1]
Method for producing 4- (p-nitrophenyl) phenol
A 4-necked flask equipped with a reflux condenser, a thermometer, a dropping funnel and a stirrer was replaced with nitrogen, and 12.45 g (0.05 mol) of p-nitroiodobenzene diluted in 50 ml of tetrahydrofuran (THF) and mono-p- 11.64 g (0.06 mol) of tert-butoxyphenylboronic acid was added, and 0.34 g (0.0015 mol) of palladium (II) acetate was added. To this solution were added 23.57 g of barium hydroxide octahydrate and 10 g of water. These mixtures were stirred at reflux temperature for 5 hours.
[0053]
After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and 25 ml of toluene and 30 ml of water were added for liquid separation. Further, the obtained organic layer was washed twice with 30 ml of water, and the solvent was distilled off under reduced pressure conditions. To the obtained composition containing 4-tert-butoxy-4′-nitrobiphenyl, 15 ml of tetrahydrofuran and 9.8 g of 75% aqueous sulfuric acid were added, and the mixture was stirred at 20 to 30 ° C. for 2 hours. After the reaction, 20 ml of water and 15 ml of toluene were added for liquid separation, and the resulting organic layer was washed 3 times with 30 ml of water, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene / hexane (3: 1) was added and recrystallized to obtain 8.2 g (yield 76%) of pale yellow crystals. The melting point of the target product was 201 to 202 ° C., which completely coincided with the standard 4- (p-nitrophenyl) phenol.
[0054]
Elemental analysis
Theoretical values: C 66.97, H 4.22.
Found: C 66.85, H 4.29
[0055]
[Example 2]
Process for producing di (p-tert-butoxyphenyl) borinic acid
A four-necked flask equipped with a reflux condenser, thermometer, dropping funnel and stirrer was replaced with nitrogen, and 2.43 g (0.1 mol) of magnesium and a little ethyl bromide were added to this and stirred to activate the magnesium. did. Subsequently, 9.23 g (0.05 mol) of p-tert-butoxychlorobenzene was dissolved in 24 ml of tetrahydrofuran and added dropwise from a dropping funnel at 70 ° C. over 5 hours. After dropping, the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours to obtain p-tert-butoxyphenylmagnesium chloride. This Grignard reagent was dropped into 7.86 g (0.025 mol) of boric acid tri-n-hexyl ester diluted in 10 ml of toluene at 20 to 30 ° C. over 2 hours. Further, stirring was continued for 1 hour at the same temperature.
[0056]
After completion of the reaction, 27.0 g of a 10% aqueous sulfuric acid solution was added at 20 ° C. or lower for hydrolysis and separation. The obtained organic layer was washed twice with 15 ml of water. After distilling off the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / toluene = 1: 5), and obtained after distilling off the solvent under reduced pressure. Hexane was added to the residue and washed to obtain 5.8 g of white crystals. The melting point was 81 to 85 ° C. (yield: 71%).
[0057]
NMR (DMSO-d6): 1.34 (s, 18H), 7.00 to 7.66 (m, 8H), 9.70 (s, 1H)
Elemental analysis
Theoretical values: C 73.63, H 8.34
Actual value: C 73.81, H 8.41
[0058]
[Example 3]
Process for producing 4-tert-butoxy-2′-nitrobiphenyl
A 4-necked flask equipped with a reflux condenser, a thermometer, a dropping funnel and a stirrer was purged with nitrogen, and 5.05 g (0.025 mol) of o-nitrobromobenzene diluted in 25 ml of tetrahydrofuran and di (p-tert) were added thereto. -Butoxyphenyl) borinic acid 4.89 g (0.015 mol) was added followed by tetrakistriphenylphosphine palladium 0.29 g (0.00025 mol). To this solution was added 8.0 g of 25% aqueous sodium hydroxide solution. These mixtures were stirred at reflux temperature for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and 10 ml of water and 10 ml of toluene were added for liquid separation. Further, the obtained organic layer was washed twice with 10 ml of water, and the solvent was distilled off under reduced pressure conditions. The obtained residue was isolated and purified by silica gel chromatography (developing solvent: toluene / hexane = 3: 1) to obtain 5.4 g (yield 80%) of a pale yellow oil.
[0059]
NMR (CDCl Three ): 1.32 (s, 9H), 6.93 to 7.18 (m, 4H), 7.33 to 7.74 (m, 4H)
EI mass spectrometry: 271
Elemental analysis
Theoretical value: C 70.83, H 6.32.
Actual value: C 70.72, H 6.39
[0060]
[Example 4]
Process for producing 4- (o-nitrophenyl) phenol
1. 4-tert-butoxy-2′-nitrobiphenyl diluted in 4 ml of tetrahydrofuran in a 4-neck flask equipped with a reflux condenser, a thermometer, a dropping funnel and a stirrer and 75% aqueous sulfuric acid 2. 94g was added and it stirred at 20-30 degreeC for 2 hours. After the reaction, 8 ml of water and 5 ml of toluene were added for liquid separation, and the obtained organic layer was washed 3 times with 8 ml of water, and the solvent was distilled off under reduced pressure conditions. Toluene / hexane (3: 1) was added and recrystallized to obtain 3.0 g (yield 93%) of pale yellow crystals. The melting point of the target product was 115 to 116 ° C., which completely coincided with the standard 4- (o-nitrophenyl) phenol.
[0061]
Elemental analysis
Theoretical values: C 66.97, H 4.22.
Found: C 67.04, H 4.33
[0062]
[Example 5]
Process for producing 4- (o-nitrophenyl) phenol
A four-necked flask equipped with a reflux condenser, thermometer, dropping funnel and stirrer was replaced with nitrogen, and 2.43 g (0.1 mol) of magnesium and a little ethyl bromide were added to this and stirred to activate the magnesium. did. Subsequently, 9.23 g (0.05 mol) of p-tert-butoxychlorobenzene was dissolved in 24 ml of tetrahydrofuran and added dropwise from a dropping funnel at 70 ° C. over 5 hours. After dropping, the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours to obtain p-tert-butoxyphenylmagnesium chloride. This Grignard reagent was dropped into 10.38 g (0.033 mol) of boric acid tri-n-hexyl ester diluted in 10 ml of toluene at 20 to 30 ° C. over 2 hours. Further, stirring was continued for 1 hour at the same temperature. After completion of the reaction, 27.0 g of a 10% aqueous sulfuric acid solution was added at 20 ° C. or lower for hydrolysis and liquid separation. The obtained organic layer was washed twice with 15 ml of water.
[0063]
To this organic layer, 8.48 g (0.042 mol) of o-nitrobromobenzene was added, and 0.49 g (0.00042 mol) of tetrakistriphenylphosphine palladium was added. To this solution was added 13.4 g of 25% aqueous sodium hydroxide. These mixtures were stirred at reflux temperature for 5 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and 15 ml of water was added for liquid separation. Furthermore, the obtained organic layer was washed twice with 15 ml of water, and the solvent was distilled off under reduced pressure conditions. To the resulting composition containing 4-tert-butoxy-2′-nitrobiphenyl, 13 ml of tetrahydrofuran and 8.2 g of 75% aqueous sulfuric acid were added, and the mixture was stirred at 20 to 30 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, 15 ml of water and 15 ml of toluene were added for liquid separation, and the obtained organic layer was washed 3 times with 20 ml of water, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene / hexane (3: 1) was added and recrystallized to obtain 7.0 g (yield 77%) of pale yellow crystals. The melting point of the target product was 115 to 116 ° C., which completely coincided with the standard 4- (o-nitrophenyl) phenol.
[0064]
Elemental analysis
Theoretical values: C 66.97, H 4.22.
Actual value: C 66.99, H 4.26
[0065]
[Example 6]
Process for producing 4- (o-nitrophenyl) phenol
A 4-necked flask equipped with a reflux condenser, thermometer, dropping funnel and stirrer was purged with nitrogen, and 10.10 g (0.05 mol) of o-nitrobromobenzene diluted in 50 ml of tetrahydrofuran and tris (p-tert-) were added thereto. 10.56 g (0.02 mol) of butoxyphenyl) boroxine was added, and 0.34 g (0.0015 mol) of palladium (II) acetate was added. To this solution, 23.57 g of barium hydroxide octahydrate and 10 g of water were added. These mixtures were stirred at reflux temperature for 15 hours.
[0066]
After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and 25 ml of toluene and 30 ml of water were added for liquid separation. Furthermore, the obtained organic layer was washed twice with 30 ml of water, and the solvent was distilled off under reduced pressure conditions. To the obtained composition containing 4-tert-butoxy-2′-nitrobiphenyl, 15 ml of tetrahydrofuran and 9.8 g of 75% aqueous sulfuric acid were added, and the mixture was stirred at 20 to 30 ° C. for 2 hours. After the reaction, 20 ml of water and 15 ml of toluene were added for liquid separation, and the obtained organic layer was washed 3 times with 30 ml of water, and the solvent was distilled off under reduced pressure conditions. Toluene / hexane (3: 1) was added and recrystallized to obtain 8.4 g of light yellow crystals (yield 78%). The melting point of the target product was 115 to 116 ° C., which completely coincided with the standard 4- (o-nitrophenyl) phenol.
[0067]
Elemental analysis
Theoretical values: C 66.97, H 4.22.
Found: C 66.96, H 4.30
[0068]
[Example 7]
Method for producing tris (p-tert-butoxyphenyl) boroxine
A 4-necked flask equipped with a reflux condenser, thermometer, dropping funnel and stirrer was purged with nitrogen, to which 3.88 g (0.02 mol) of mono-p-tert-butoxyphenylboronic acid and 80 ml of toluene were added and refluxed. The mixture was stirred for 2 hours with azeotropic dehydration at temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, 10 ml of hexane was added, and the resulting crystals were filtered by ice cooling. The obtained crystals were dried to obtain 3.2 g of white crystals. The melting point of the white crystals was 202 to 206 ° C., and the yield was 91%.
[0069]
NMR (CDCl Three ): 1.43 (s, 27H), 7.09 to 7.12 (d, 6H), 8.12 to 8.15 (d, 6H)
Elemental analysis
Theoretical value: C 68.23, H 7.44
Found: C 68.29, H 7.40
[0070]
[Example 8]
Process for producing 4-tert-butoxy-2′-nitrobiphenyl
A 4-necked flask equipped with a reflux condenser, thermometer, dropping funnel and stirrer was purged with nitrogen, and 5.05 g (0.025 mol) of o-nitrobromobenzene diluted in 25 ml of tetrahydrofuran and di (p-tert-) were added thereto. 4.89 g (0.015 mol) of butoxyphenyl) borinic acid was added, and 0.29 g (0.00025 mol) of tetrakistriphenylphosphine palladium was added. To this solution, 11.79 g of barium hydroxide octahydrate and 5 g of water were added. These mixtures were stirred at reflux temperature for 5 hours.
[0071]
After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and 10 ml of water and 10 ml of toluene were added for liquid separation. Further, the obtained organic layer was washed twice with 10 ml of water, and the solvent was distilled off under reduced pressure conditions. The obtained residue was isolated and purified by silica gel chromatography (developing solvent: toluene / hexane = 3: 1) to obtain 5.9 g (yield 87%) of a pale yellow oil.
[0072]
Elemental analysis
Theoretical value: C 70.83, H 6.32.
Actual value: C 70.75, H 6.35
[0073]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, a high-purity nitrophenylphenol compound useful as a synthetic intermediate for various materials such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and liquid crystals can be obtained in high yield. In addition, di (tert-butoxyphenyl) borinic acid, tris (p-tert-butoxyphenyl) boroxine, tert-butoxy-nitrobiphenyl and the like of the present invention are used as useful intermediates in the production of nitrophenylphenol compounds. be able to.
Claims (8)
一般式（３）
一般式（４）
水、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメトキシエタン、メタノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群から選ばれる１または２種類以上からなる溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムおよびトリアルキルアミンから成る群から選ばれる１または２種類以上からなる塩基性化合物およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）である触媒の存在下で反応させて、一般式（５）
濃度６０％−８０％である希硫酸を触媒として、フェノール水酸基の保護基であるｔ−ブチル基の脱保護反応により、化合物（５）から化合物（１）を得る工程とを含むことを特徴とする方法。A method for producing a nitrophenol compound represented by the general formula (1),
General formula (3)
General formula (4)
Sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, carbonic acid in a solvent consisting of one or more selected from the group consisting of water, toluene, dimethylformamide, acetone, dimethoxyethane, methanol, tetrahydrofuran and dioxane Reaction in the presence of a basic compound consisting of one or more selected from the group consisting of potassium, sodium phosphate, potassium phosphate and trialkylamine and a catalyst which is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O). General formula (5)
And a step of obtaining compound (1) from compound (5) by deprotection of t-butyl group, which is a protecting group for phenolic hydroxyl group, using dilute sulfuric acid having a concentration of 60% -80% as a catalyst. how to.
トリアルキルホウ酸エステルに、Trialkylborate ester terttert −ブトキシフェニルマグネシウムハライドを反応させ、加水分解後に得られた反応液に含まれる、一般式（３）-General formula (3) contained in the reaction liquid obtained after reacting butoxyphenyl magnesium halide and hydrolysis
水、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメトキシエタン、メタノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群から選ばれる１または２種類以上からなる溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムおよびトリアルキルアミンから成る群から選ばれる１または２種類以上からなる塩基性化合物およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）である触媒の存在下で反応させて、一般式（５）Sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, carbonic acid in a solvent consisting of one or more selected from the group consisting of water, toluene, dimethylformamide, acetone, dimethoxyethane, methanol, tetrahydrofuran and dioxane Reaction in the presence of a basic compound consisting of one or more selected from the group consisting of potassium, sodium phosphate, potassium phosphate and trialkylamine and a catalyst which is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O). General formula (5)
濃度６０％−８０％である希硫酸を触媒として、フェノール水酸基の保護基であるｔ−ブUsing dilute sulfuric acid with a concentration of 60% -80% as a catalyst, t-butyl is a protecting group for phenolic hydroxyl groups. チル基の脱保護反応により、化合物（５）から化合物（１）を得る工程とを含むことを特徴とする方法。And a step of obtaining the compound (1) from the compound (5) by deprotection reaction of the til group.
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