JP4263427B2 - ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いたハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規な化合物である一般式（１）：
【０００２】
【化６】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同じか又は互いに異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を表す。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の少なくとも一つはハロゲン原子である。）で示されるハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いた一般式（３）：
【０００３】
【化７】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じ。）で示されるハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法に関するものである。一般式（１）で示されるハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジンから製造される一般式（３）で示されるハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドは医農薬中間体として有用な化合物である。
【０００４】
【従来技術】
本発明の上記一般式（１）で示されるハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジンは文献未記載の新規な化合物である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医農薬中間体等に用いることができる新規なピリジン誘導体を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、酸の存在下に一般式（２）：
【０００７】
【化８】

（式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じ。）で示されるハロゲノ−４−ジアルコキシメチルピリジン〔以下、ハロゲノ−４−ジアルコキシメチルピリジン（２）という。〕を水と反応させ後、次いでアルカリを加えて反応させることによって得られる新規なピリジン誘導体である一般式（１）：
【０００８】
【化９】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じ。）で示されるハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン〔以下、ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン（１）という。〕を見出した。このハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン（１）からは、これを脱水反応させることにより医農薬中間体として有用な一般式（３）：
【０００９】
【化１０】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じ。）で示されるハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒド〔以下、ハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒド（３）という。〕を製造できる。
本発明は、上記知見に基づき完成するに至ったものである。
【００１０】
即ち、本発明は、ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン（１）に関する。
【００１１】
また本発明は、酸の存在下にハロゲノ−４−ジアルコキシメチルピリジン（２）を水と反応させた後、次いでアルカリを加えて反応させてハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン（１）を得ることを特徴とするハロゲノ−４−ジヒドロキメチルピリジン（１）の製造法に関するものである。
【００１２】
更に本発明は、ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン（１）を脱水反応せしめてハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒド（３）を得ることを特徴とするハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒド（３）の製造法に関するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明のハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン（１）において、一般式中（１）中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同じか又は互いに異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の少なくとも一つはハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられ、またアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ―ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。好ましいハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン（１）は、一般式中（１）中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が同じか又は互いに異なってそれぞれ水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の１又は２つがハロゲン原子である化合物であり、特に好ましくはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか一つがハロゲン原子であって他が全て水素原子である化合物である。ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン（１）の具体例としては、例えば、２−クロロ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、３−クロロ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、２−ブロモ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、３−ブロモ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、２，３−ジクロロ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、２，５−ジクロロ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、２，６−ジクロロ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、２，３−ジブロモ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、２，５−ジブロモ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、２，６−ジブロモ−４−ジヒドロキシメチルピリジンなどが挙げられる。
【００１４】
本発明のハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン（１）は、ハロゲノ−４− ジアルコキシメチルピリジン（２）を酸の存在下に水と反応させた後、次いでアルカリを加えて反応させることによって製造することができる。尚、出発原料のハロゲノ−４− ジアルコキシメチルピリジン（２）は、公知の方法によって製造したものを使用することができ、例えば、一般式（４）：
【００１５】
【化１１】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じ。）で示されるハロゲノ−４−ピリジンカルボニトリルを一般式（５）：
【００１６】
Ｒ−ＯＨ （５）
（式中、Ｒは上記と同じ。）で示されるアルコールの存在下及びラネーニッケル等の水素化触媒の存在下で接触還元する方法により製造することができる。
【００１７】
ハロゲノ−４− ジアルコキシメチルピリジン（２）と水との反応に使用される酸としては、塩酸及び硫酸等の無機酸及びトルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができ、好ましくは無機酸であり、特に塩酸が好ましい。酸の使用量は、ハロゲノ−４− ジアルコキシメチルピリジン（２）１モルに対して通常０．５〜５モル、好ましくは２〜４モルである。
【００１８】
反応における水の量は、ハロゲノ−４− ジアルコキシメチルピリジン（２）１重量部に対して通常２〜１０重量部、好ましくは３〜７重量部である。ハロゲノ−４− ジアルコキシメチルピリジン（２）と水の反応においては、溶媒として水を単独で用いるのが簡便であるが、反応を阻害しない限り有機溶媒を水と併用してもよい。有機溶媒としてはメタノール、エタノール及びイソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン及びシクロヘキサン等の炭化水素類等が挙げられる。有機溶媒の使用量はその使用の目的に応じて適宜決定すればよい。
【００１９】
ハロゲノ−４− ジアルコキシメチルピリジン（２）と水との反応の好ましい実施態様としては、ハロゲノ−４− ジアルコキシメチルピリジン（２）、酸及び水の混合物を、撹拌下、通常０〜１００℃、好ましくは３０〜６０℃で反応させる方法が挙げられる。反応時間は、反応温度及び酸の使用量等により異なるが通常２〜６時間である。
【００２０】
上記のようにして反応を行った後、引き続き得られた反応混合物にアルカリを加えて反応させるとハロゲノ−４− ジヒドロキシメチルピリジン（１）が製造できる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。アルカリは、反応混合物のｐＨが通常０．４以上、好ましくは０．４〜８、更に好ましくは０．5〜７となる量を用いる。このようにしてアルカリを加えて反応させると生成したハロゲノ−４− ジヒドロキシメチルピリジン（１）が結晶として析出してくるので、反応終了後に濾別すればハロゲノ−４− ジヒドロキシメチルピリジン（１）を簡単に単離することができる。
【００２１】
次に本発明のハロゲノ−４− ジヒドロキシメチルピリジン（１）の脱水反応によるハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒド（３）の製造法について説明する。脱水反応はハロゲノ−４− ジヒドロキシメチルピリジン（１）を加熱するだけで容易に進行する。当該脱水反応の実施態様を示すと、例えば、ハロゲノ−４− ジヒドロキシメチルピリジン（１）をそのまま８０〜１００℃に加熱し、反応により生成する水を反応系外に除去しながら反応させる方法、並びにハロゲノ−４− ジヒドロキシメチルピリジン（１）をトルエン、キシレン及びピリジン等の水と共沸組成物を形成する有機溶媒中、当該共沸組成物が留出する温度以上に加熱して水を上記有機溶媒との共沸組成物として反応系外に留出させて除去しながら反応させる方法等が挙げられる。反応終了後、得られた反応混合物を常法に従って、例えば、反応混合物を蒸留する方法によりハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒド（３）を単離することができる。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例を示しさらに詳細に本発明を説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
容量２００ｍｌの電磁攪拌式ガラス製４つ口フラスコに２−クロロ−４−ジメトキシメチルピリジン１４．８ｇ（０．０８モル）及び水７８．７ｇを仕込み、撹拌下、２０℃に保ちながら３６重量％塩酸２８．９ｇ（０．２９モル）を１５分かけて滴下した。滴下終了後、２０℃に２時間保持し、次いで２０ｋＰａに減圧して反応温度を５０℃に昇温して同温度で更に２時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム５．７ｇ（０．０７モル）、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液１７．８６ｇ（０．２１モル）及び炭酸水素ナトリウム５．４ｇ（０．０６モル）を順次加え、ｐＨを７に調整した。このとき反応混合物の初期のｐＨは０．３であり、ｐＨが０．４となったところで結晶が析出し始めた。析出した結晶を濾別後、水洗し、５０℃、２．７ｋＰａで乾燥させた。得られた結晶は分析の結果２−クロロ−４−ジヒドロキシメチルピリジンであった。分析結果を次に示す。
【００２３】
融点：７６〜７７℃
ＩＲ（ＫＢｒ） ν：３３０９ｃｍ^-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ｄ⁶−アセトン） δ：５．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）
【００２４】
上記で得た結晶及びトルエン１１．３ｇを容量５０ｍｌの蒸留釜に仕込み、３１．１ｋＰａの減圧下及び加熱下に、反応により生成する水をトルエンとの共沸組成物として反応系外に留出させて除去しながら、水の留出が認められなくなるまで反応を行った。反応終了後、得られた反応混合物を単蒸留して２−クロロ−４−ピリジンカルバルデヒド７．３ｇ（ガスクロマトグラフィー分析による純度９９．６％、収率６５．４％：２−クロロ−４−ジメトキシメチルピリジン基準）を得た。なお蒸留釜残をガスクロマトグラフィーにより分析したところ２−クロロ−４−ピリジンカルバルデヒド２．４ｇ（収率２１．７％：２−クロロ−４−ジメトキシメチルピリジン基準）が含まれていた。

Claims (2)

1. 酸の存在下に一般式（２）：
   

   

   （式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同じか又は互いに異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を表す。但し、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 及びＲ ^４ の少なくとも一つはハロゲン原子である。）で示されるハロゲノ−４−ジアルコキシメチルピリジンを水と反応させた後、次いでアルカリを加えて反応させて一般式（１）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上記と同じ。）で示されるハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジンを得ることを特徴とする上記一般式（１）で示されるハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジンの製造法。
2. 酸の存在下に一般式（２）：
   

   

   （式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 及びＲ ^４ は同じか又は互いに異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を表す。但し、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 及びＲ ^４ の少なくとも一つはハロゲン原子である。）で示されるハロゲノ−４−ジアルコキシメチルピリジンを水と反応させた後、次いでアルカリを加えて反応させて一般式（１）：
   

   

   （式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 及びＲ ^４ は上記と同じ。）で示されるハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジンを得、得られたハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジンを脱水反応せしめて一般式（３）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上記と同じ。）で示されるハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドを得ることを特徴とする上記一般式（３）で示されるハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法。