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JP4250079B2 - Ｃ２−ジ置換インダン−１−オンおよびその誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 - Google Patents

Ｃ２−ジ置換インダン−１−オンおよびその誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 Download PDF

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JP4250079B2
JP4250079B2 JP2003524968A JP2003524968A JP4250079B2 JP 4250079 B2 JP4250079 B2 JP 4250079B2 JP 2003524968 A JP2003524968 A JP 2003524968A JP 2003524968 A JP2003524968 A JP 2003524968A JP 4250079 B2 JP4250079 B2 JP 4250079B2
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ゲーアハルト・イェーネ
フォルカー・クローネ
マルティーン・ビッケル
マティーアス・ゴッセル
Original Assignee
サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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Description

本発明は、Ｃ２−ジ置換インダン−１−オンおよびその誘導体、並びにまたその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。
F.C.Coppら, J. Chem. Soc. Perkin I, 1983, 909914において、２−フェニルインダン−１−オンの製造の際に、中間体として２−フェニル−２−フェニルチオインダン−１−オンが得られることが開示されている。
ＷＯ９７／２０８０６は、とりわけ、抗炎症作用を有する、シクロペンチル−置換インダン−１−オン誘導体を開示している。
ＷＯ９８／５５４３９は、Ｃ２でジ置換されており、そして抗炎症作用を有するインダン−１−オン誘導体を開示している。
哺乳類において体重の減少を引き起こす、そして、肥満症の予防および治療に好適な化合物を提供することを、本発明の目的とする。
従って、本発明は式Ｉ；
Figure 0004250079
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ; Ｎ3、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−ＣＨ2−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)0-2(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＮＨ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、Ｎ[(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル]2、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル; ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（ここで、各場合のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよく;
または、１個の水素は、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ
−ＣＨ3、もしくはＮ(ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置換されていてよい）；
フェニル、１−もしくは２−ナフチル、
５−テトラゾリル、１−[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−５−テトラゾリル、２−[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−５−テトラゾリル、
１−イミダゾリル、
１−、または４−[１,２,４]−トリアゾリル、
２−、または、３−チエニル、
２−または３−フリル、
２−、３−、または、４−ピリジル、
２−、４−、または、５−オキサゾリル、
３−、４−、または、５−イソオキサゾリル、
２−、４−、または、５−チアゾリル、
３−、４−、または、５−イソチアゾリル、
（ここで、アリール基または複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−ＮＨ2で２回まで置換されていてよく、そして、アルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）であり;
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2であり;
Ｙは、(ＣＨ2)p（ここでｐは０、１、２または３であってよい）であり;
Ｒ５は、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ8）−シクロアルキル（ここでアルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）;
(ＣＨ2)r−ＣＯＲ６（ここでｒ＝１〜６であり、そしてＲ６はＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2であってよい）;
ＣＨ2−ＣＨ（ＮＨＲ７）−ＣＯＲ８（ここでＲ７はＨまたはＣ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであってよく、そして、Ｒ８はＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2であってよい）;
フェニル、１−もしくは２−ナフチル、ビフェニルまたは複素環式基、（ここで、これら環または環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)0-2（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｎ[（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル]2、Ｎ[（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル]2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル; ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル; ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ−Ｎ[（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで２回まで置換されていてよく、ここで、各場合のアルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）であり；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ8）−シクロアルキル、（ここで、アルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）;
(ＣＨ2)r−ＣＯＲ６（ここでｒ＝９〜１６であり、そしてＲ６はＯＨ、Ｏ−（Ｃ1-Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2であってよい）;
ＣＨ2−ＣＨ（ＮＨＲ７）−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ７はＨまたはＣ(Ｏ)−（Ｃ1Ｃ4）−アルキルであってよく、そしてＲ８はＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2であってよい）;
(ＣＨ2)u−アリールまたは(ＣＨ2)u−ヘテロアリール、（ここで、ｕ＝０〜６であり、そしてアリールはフェニル、１−もしくは２−ナフチル、ビフェニルまたは複素環式基であってよく、ここで、これら環または環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)0-2（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｎ[（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル]2、Ｎ[（Ｃ3Ｃ8）−シクロアルキル]2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル； ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル； ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ−Ｎ[（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで２回まで置換されていてよく、そして、各場合のアルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）であるが; ただし、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｘ−Ｙ−Ｒ５がＳ−フェニルであり、そしてＲ９がフェニルである式Ｉの化合物ではない]
の化合物、およびその生理学的に許容される塩である。
好ましい化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ; Ｎ3、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−ＣＨ2−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（ここで、各場合のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）；
フェニル、
１−イミダゾリル；
（ここで、アリール基または複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで２回まで置換されていてよく、そして、アルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）であり;
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2であり;
Ｙは、(ＣＨ2)p（ここでｐは０、１、２または３であってよい）であり;
Ｒ５は、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（ここでアルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）;
(ＣＨ2)r−ＣＯＲ６（ここでｒ＝１〜６であり、そしてＲ６はＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2であってよい）;
ＣＨ2−ＣＨ（ＮＨＲ７）−ＣＯＲ８（ここでＲ７はＨまたはＣ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであってよく、そして、Ｒ８はＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2であってよい）;
フェニル、１−もしくは２−ナフチル、ビフェニルまたは複素環式基、（ここでこれら環または環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8
）−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)0-2（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｎ[（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル]2、Ｎ[（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル]2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル; ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル; ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8
）−シクロアルキル、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ−Ｎ[（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで２回まで置換されていてよく、ここで、各場合のアルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）であり；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ8）−シクロアルキル、（ここで、アルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）;
(ＣＨ2)u−アリールまたは(ＣＨ2)u−ヘテロアリール、（ここで、ｕ＝０〜６であり、そしてアリールはフェニル、１−もしくは２−ナフチル、ビフェニルまたは複素環式基であってよく、ここで、これら環または環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)0-2（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｓ(Ｏ)0-2（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｎ[（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル]2、Ｎ[（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル]2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル； ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル； ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ−Ｎ[（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで２回まで置換されていてよく、そして、各場合のアルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）であるが; ただし、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｘ−Ｙ−Ｒ５がＳ−フェニルであり、そしてＲ９がフェニルである式Ｉの化合物ではない；
化合物、およびその生理学的に許容される塩である。
特に好ましい化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ; Ｎ3、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｏ(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−ＣＨ2−フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル、（ここで、各場合のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）；
フェニル、
１−イミダゾリル；
（ここで、アリール基または複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで２回まで置換されていてよく、そして、アルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）であり;
Ｘは、Ｓ、ＳＯ2であり;
Ｙは、(ＣＨ2)p（ここでｐは０または１であってよい）であり;
Ｒ５は、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（ここでアルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）;
フェニル、ピリジニル、（ここでこれら環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで２回まで置換されていてよい）であり；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（ここで、アルキル基の１〜７個の水素原子はフッ素で置換されていてよい）;
(ＣＨ2)u−フェニル（ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで２回まで置換されていてよい）であるが; ただし、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｘ−Ｙ−Ｒ５がＳ−フェニルであり、そしてＲ９がフェニルである式Ｉの化合物ではない；
化合物、およびその生理学的に許容される塩である。
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物、並びにまたそのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖状または分枝鎖状である。
複素環または複素環式基とは、炭素に加えてまた、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含む環系を意味するものとして理解される。この定義は、更に、複素環または複素環式基がベンゼン環と縮合している環系を含む。
好ましい複素環または複素環式基は：
ヘテロアリール、例えば、
ベンズイミダゾリル、
１−[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]ベンズイミダゾリル、
イミダゾリル、
２−または３−チエニル、
２−または３−フリル、
ベンズオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
２−、３−または４−ピリジル、
ピリミジニル、
４−、５−または６−ピリダジン−２Ｈ−イル−３−オン、
４−、５−または６−ピリダジン−２−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−２Ｈ−イル−３−オン、
２−ベンジル−４−、−５−または−６−ピリダジン−２Ｈ−イル−３−オン、
３−または４−ピリダジニル、
２−、３−、４−または８−キノリニル、
１−、３−または４−イソキノリニル、
１−フタラジニル、
３−または４−シンノリニル、
２−または４−キナゾリニル、
２−ピラジニル、
２−キノキサリニル、
２−、４−または５−オキサゾリル、
３−、４−または５−イソオキサゾリル、
２−、４−または５−チアゾリル、
３−、４−または５−イソチアゾリル、
１−[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]−２−、−４−または−５−イミダゾリル、
３−、４−または５−ピラゾリル、
１−[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]−３−、−４−または−５−ピラゾリル、
１−または４−[１,２,４]−トリアゾリル、
４−または５−[１,２,３]−トリアゾリル、
１−[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]−４−または−５−[１,２,３]−トリアゾリル、
３−、４−または７−インドリル、
Ｎ−[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]−３−、−４−または−７−インドリル、
２−[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]−３（２Ｈ）−インダゾリル、
１−[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]−３（１Ｈ）−インダゾリル、
５−テトラゾリル、
１−[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]−１Ｈ−テトラゾリル、
２−[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]−２Ｈ−テトラゾリルである。
薬学的に許容される塩は、出発化合物または基となる化合物と比較して水への溶解性が大きいために、特に医学的用途に適している。該塩は、薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容される適当な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸の塩、並びにまた、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医薬目的に特に好ましいものは、塩素の塩の使用である。薬学的に許容される、適当な塩基の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）である。
薬学的に許容できないアニオンを有する塩も同様に、薬学的に許容される塩を製造するかまたは精製するための有用な中間体として、および／または、非治療用途（例えばインビトロ用途）における使用のために、本発明の範囲に含まれる。
本願明細書において用いられる「生理学的に機能性の誘導体」という用語は、本発明の化合物の、任意の生理学的に許容される誘導体、例えば、哺乳類（例えばヒト）へ投与して、当該化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接的に）形成することができる、例えばエステルに関するものである。
生理学的に機能性の誘導体はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。このようなプロドラッグは、生体内で本発明の化合物へと代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体活性を有しても、有さなくてもよい。
生理学的に機能性の誘導体は、更に、例えばグルクロニド、硫酸エステル、グリコシドおよびリボシドを含む。
また、式Ｉの化合物は、様々な多形形態、例えばアモルファスおよび結晶多形形態として存在し得る。式Ｉの化合物の全ての多形形態は、本発明の範囲に含まれ、そして本発明のもう１つの態様である。
「式（Ｉ）の化合物」という全ての言及は、以下、上記の式（Ｉ）の化合物／化合物群、並びにまた、その塩、溶媒和物および、本明細書で説明されるような生理学的に機能性の誘導体に関する。
所望の生物学的作用を達成するために必要である式（Ｉ）の化合物の量は、多くの因子、例えば選択される特定の化合物、意図された使用、投与のタイプおよび患者の臨床状態に依存する。一般に、日用量は、体重キログラムにつき１日当り０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈投与量は、例えば、０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、キログラムにつき毎分１０ｎｇ〜１００ｎｇの輸液として適当な方法で投与できる。これらの目的のための適当な輸液溶液は、ミリリットル当り例えば０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含んでよい。個々の投与量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性化合物を含んでよい。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、錠剤またはカプセル剤のような経口投与可能な個々の投与量の製剤は、例えば、１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含むことができる。薬学的に許容される塩の場合、上述された量は、塩が基づく構造Ｉの化合物の質量に関する。上述された症状の予防または治療のために使用する化合物は、式（Ｉ）の化合物それ自体であってよいが、好ましくは、許容される担体と共に医薬組成物の形態で存在する。該担体は、前記組成物の他成分と適合し、患者の健康に有害ではないという意味において、天然に許容されるものでなければならない。該担体は、固体または液体、またはその両方であってよく、そして、個々の投与量として、例えば０.０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含む錠剤として、化合物と共に好ましく処方される。更に薬学的に活性な物質はまた、式（Ｉ）の化合物を更に含んで存在し得る。本発明の医薬組成物は、本質的に、成分を薬理学的に許容される担体および／または添加剤と混合することから成る、任意の既知の製薬方法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物は、口、直腸、局所、経口（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）での投与に適したものであるが、最も適当な投与方法は、個々の場合において、治療すべき症状の性質および重篤度、並びに各場合に使用される式（Ｉ）の化合物の性質に依存する。糖被覆製剤および糖被覆放出遅延製剤は、また本発明の範囲に含まれる。好ましいものは、耐酸性で腸溶性の製剤である。適当な腸溶性コーティング剤としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの陰イオンポリマーが挙げられる。
経口投与に適当な医薬化合物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤として、独立単位で存在し得、各場合において； 粉末または顆粒として; 水溶液または非水溶液中の溶液または懸濁液として; または、水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして； 特定量の式（Ｉ）の化合物を含む。既に言及されるように、前記組成物は、活性化合物と担体（１種またはそれ以上の追加的な成分を含み得る）を接触させる工程を含む任意の適当な製薬方法によって製造できる。一般に、該組成物は、活性化合物を液体および／または微細に分散した固体担体と均一に、および均質に混合すること、次いで必要ならば生成物を成形することにより製造される。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて、１種またはそれ以上の追加的な成分と共に、加圧または成形することにより製造され得る。加圧錠剤（ｐｒｅｓｓｅｄ ｔａｂｌｅｔ）は、自由流動性（例えば粉末または顆粒）の化合物を、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または１種またはそれ以上の界面活性／分散剤と共に、適当な機械において混合し、錠剤化することにより製造できる。型押し錠剤（ｓｈａｐｅｄ ｔａｂｌｅｔ）は、適当な機械で不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物を成形することにより製造できる。
経口（舌下）投与に適当な医薬組成物は、矯味矯臭剤（通常スクロースおよびアラビア
ガムまたはトラガカンタ）と共に式（Ｉ）の化合物を含むトローチ剤、並びにゼラチンおよびグリセロール、またはスクロースおよびアラビアガムのような不活性基材中に該化合物を含むパステル剤が挙げられる。
非経口投与に適当な医薬組成物は、好ましくは、対象となる受容者の血液と望ましくは等張である、式（Ｉ）の化合物の滅菌水溶液製剤から成る。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、それらはまた、注射として皮下に、筋肉内に、または皮内に投与してもよい。前記製剤は、化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって好ましく製造できる。本発明の注射可能な組成物は、一般に０.１〜５重量％の活性化合物を含む。
直腸投与に適当な医薬組成物は、好ましくは個々の投与量の坐剤として存在する。これらは、式（Ｉ）の化合物と、１種またはそれ以上の慣習的な固体担体、例えばカカオ脂とを混合し、得られた混合物を成形することによって製造できる。
皮膚への局所使用に適当な医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム剤、ローション剤、ペ−スト剤、噴霧剤、エアロゾル剤または油剤として存在する。用いることができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２種またはそれ以上の組み合わせである。一般に、活性化合物は、組成物の重量で、０.１〜１５％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適当な医薬組成物は、患者の表皮と、長期間密接に接触するのに適する個々のパッチとして存在できる。このようなパッチは好ましくは、場合により緩衝水溶液中の、粘着剤中に溶解および／または分散した、またはポリマー中に分散した、活性化合物を含む。適当な活性化合物濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特に、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されるような、エレクトロトランスポート法またはイオン泳動法による活性化合物の放出が可能である。
本発明は、更に、以下の反応スキームに従う手順により、式Ｉの化合物を製造することを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
Figure 0004250079
このために、式II
Figure 0004250079
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりである］の化合物は、ハロゲン（例えば臭素または塩素）によって、式IIIの化合物に変換される。更に式IIIの化合物は、式Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｒ５［式中、Ｘは硫黄であり、そしてＹおよびＲ５は上記で定義したとおりである］のチオールの金属塩によって、式Ｉ［式中、Ｘ＝Ｓであり、そしてＲ９＝Ｈである］の化合物に変換される。該金属塩は、このようなものとして用いることができるが、またこれらは、チオールおよび塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液）から、溶液中で、反応の場所で生成させることができる。
他方で、式Ｉ［式中、Ｘ＝Ｓであり、そしてＲ９＝Ｈである］の化合物は、式IIの化合物を、例えばテトラヒドロフラン中で、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような塩基と、そして、式Ｒ５−Ｙ−Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｒ５ [式中、Ｒ５およびＹは、上記で定義したとおりであり、Ｘ＝Ｓである]のジスルフィドと反応させることにより得ることができ、また別法として、ジスルフィドの代わりに、式Ｃｌ−Ｘ−Ｙ−Ｒ５ [式中、Ｘ＝Ｓであり、ＹおよびＲ５は上記で定義したとおりである]の塩化スルフェニルを用いることも可能である（例えば、D. Seebachら; Chem. Ber. 109, 1601-1616 (1976)参照）。
式Ｉ［式中、Ｘ＝Ｓであり、そしてＲ９は水素ではない］は、例えば、以下のようにして得ることができる： 式IIの化合物を、例えば、フッ素化、アルキル化またはアルデヒ
ド縮合後、還元することにより、式ＩＶの化合物を得、これを、例えば式Ｍ+−Ｘ−Ｙ−Ｒ５［式中、Ｘ＝Ｓであり、そしてＹおよびＲ５は上記で定義されたとおりである］の化合物を用いて臭素化後に、部分的に式Ｉ［式中、Ｘ＝Ｓであり、そしてＲ９は水素ではない］の化合物に変換することができる。
式Ｉ［式中、Ｘ＝ＳＯであり、そして、Ｒ９は水素ではない］の化合物は、例えば、１当量のペルオキシトリフルオロ酢酸を使用して、Ｘ＝Ｓである式Ｉの化合物を選択的に酸化することにより製造できる(C. G. Venierら; J. Org. Chem. 47, 3773 (1982))。また、スルフィドからのスルホキシドの製造は、二酸化マンガンまたはクロム酸を使用しても行うことができる(D. Edwardsら; J. Chem. Soc. 1954, 3272)。またこの酸化反応には、無水酢酸中の過酸化水素が適している(A. V. Sviridovaら; J. Org. Chem (Russ), English Transl.; 7, 2577 (1971))。
式Ｉ［式中、Ｘ＝ＳＯ2であり、そしてＲ９は水素ではない］の化合物は、例えば、２ＫＨＳＯ5ｘＫＨＳＯ4ｘＫ2ＳＯ4（オキソン（Oxone））を使用する酸化により、式Ｉ［式中、Ｘ＝Ｓであり、そしてＲ９は水素ではない］の化合物、または式Ｉ［式中、Ｘ＝ＳＯであり、そしてＲ９は水素ではない］の化合物のどちらかから、得ることができる（例えば、M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, American Chemical Society, Washington, DC, 1990 参照）。
式Ｉ［式中、Ｘ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2であり、Ｒ９は水素ではなく（例えばフェニルであり）、そしてＹは結合であり、Ｒ５は上記で定義されたとおりである］の化合物はまた、式Ｉ[式中、Ｘ＝Ｓ−フェニルであり、Ｒ９＝Ｈであり、Ｙは結合であり、Ｒ５は上記で定義されたとおりである]の化合物を、例えばジフェニルヨードニウムクロリドと反応させることにより得ることもできる。得られた化合物を、相当するＸ＝ＳＯまたはＳＯ2である化合物に段階的に変換することができ、またはそれらを亜鉛/酢酸で続けて脱硫し、次いで上記のスキームに従う更なる反応に利用することができる。
式Ｉ［式中、Ｘ＝ＳＯまたはＳＯ2であり、Ｒ９＝Ｈであり、Ｙ＝結合（＝(ＣＨ2)ｍ、においてｍ＝０の場合）である］の化合物はまた、別法として、以下のスキームに従い製造することができる（アリールスルホキシド(H. J. Monteiroら; Tetrahedron Letters 11, 921-924 (1975))および、アリールスルホン(A. K. Maitiら; Tetrahedron 50, 10483-10490 (1994))の製造のために示される）：
Figure 0004250079
式Ｉ［式中、Ｘ＝ＳＯ2であり、Ｒ９は水素ではなく、ＹおよびＲ５は上記で定義されたとおりである］の化合物はまた、式Ｉ［式中、Ｘ＝ＳＯ2であり、Ｒ９＝Ｈであり、Ｙ
およびＲ５は上記で定義されたとおりである］の化合物を、例えばフッ素化またはアルキル化に付すことにより得ることができる。
塩を形成するのに適当な無機酸は、例えば：塩酸および臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、並びにまた、硫酸、リン酸およびアミドスルホン酸である。
塩形成のために適当な有機酸として挙げられるものには、例えば：ギ酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスコルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１,２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、６−メチル−１,２,３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン ２,２−ジオキシドである。
以下で示す実施例は、本発明を説明するためのものであって、これを制限するものではない。測定した融点または分解点（ｍ.ｐ.）は、補正されておらず、一般に加熱速度に依存する。
以下の表において示される保持時間は、以下の測定方法によるものである：
方法Ａ： カラム： Merck、 LiChroCart 55-2、 PuroSpher STAR、 RP 18 e; ２５４ｎｍで測定; 勾配: 溶媒Ａ アセトニトリル／水 ９０：１０＋０.５％ギ酸；
溶媒Ｂ アセトニトリル／水 １０：９０＋０.５％ギ酸； 流速： ０.７５０ｍｌ／分； 時間（分）／溶媒Ｂ（％）： 0.00/95.0、0.50/95.0、1.75/5.0、4.25/5.0、4.50/95.0、5.00/95.0； 温度： ４０℃：
方法Ｂ： カラム： YMC J'sphere, 33×２、 ODS H 80 ４ μ; ２５４ｎｍで測定; 勾配: 溶媒Ａ アセトニトリル＋０.５％ギ酸； 溶媒Ｂ 水＋０.５％ギ酸； 流速：１.００ｍｌ／分； 時間（分）／溶媒Ｂ（％）： 0.00/90.0, 2.50/5.0, 3.30/5.0, 3.35/90.0; 温度：３０℃：
Figure 0004250079
式Ｉの化合物は、脂質代謝上の有益な作用によって特徴づけられ、そしてこれらは、哺乳類における減量に、減量後の減少した体重の維持に、そして食欲抑制剤として特に適している。該化合物は、その低い毒性およびその副作用がほとんど無いことによって特徴づけられる。該化合物は、単独で用いても、他の減量活性化合物または食欲抑制活性化合物と組み合わせて用いてもよい。更に、この種の食欲抑制活性化合物は、例えば、Ｒｏｔｅ
Ｌｉｓｔｅの第１章、減量剤／食欲抑制剤に記載されており、また、生物のエネルギー代謝回転を増加させ、これにより体重の減少を導くような活性化合物、または生物の全体的な代謝を促して、カロリー摂取の増加が該生物の脂肪組織の肥大を引き起こさないようにする、そして通常のカロリー摂取が脂肪組織の減少につながるようにする活性化合物も含まれる。該化合物は、超過体重の問題または肥満症の予防および、特に、治療に適している。更に、該化合物は、ＩＩ型糖尿病、動脈硬化の予防および、特に、治療に適しており、そして、脂質代謝の標準化および高血圧の治療に適している。
本発明の更なる態様において、式Ｉの化合物は、例えば、抗糖尿病薬、抗脂肪剤、血圧降下性活性化合物、脂質減少剤、および糖尿病によって生じる、または糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防のための活性化合物から成る群より選択され得る、薬理学的に活性な物質の１種またはそれ以上と更に組み合わせて投与することができる。
適当な抗糖尿病薬は、インシュリン、アミリン、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２誘導体、例えば、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓにより、ＷＯ ９８／０８８７１で開示された誘導体、並びにまた、経口血糖降下性活性化合物が挙げられる。
該経口血糖降下性活性化合物は、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開口薬（例えば、ＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１においてＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ
Ａ／Ｓにより開示されたもの）、インシュリン増感剤、インシュリン受容体キナーゼの活性化剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤（例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤）、グルコース取り込みおよびグルコース排出のモジュレーター、抗高脂血活性化合物および抗脂血活性化合物のような脂質代謝−調整化合物（例えば、ＨＭＧＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤）、コレステロ−ル輸送／コレステロ−ル取り込みの阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤またはミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤、食物取り込みを減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニスト、並びにベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物を含む。
本発明の１つの態様において、本発明の化合物はインシュリンと組み合わせて投与される。
他の態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメミリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド（glisoxepide）、グリボルヌリド（glibornuride）またはグリクラジドと組み合わせて投与される。
他の態様において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
他の態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
更に他の態様において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはDr. Reddy's Research FoundationによりＷＯ ９７／４１０９７に開示される化合物、特に５−[[４−[（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ）フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
更に他の態様において、本発明の化合物は、例えば、ＷＯ ０１／１２１７６において開示されるようなモノアミンオキシダ−ゼ阻害剤と組み合わせて投与される。特に、この目的に適当なものは、[３（Ｓ）,３ａ（Ｓ）]−３−メトキシメチル−７−[４,４,４−ト
リフルオロブトキシ]−３,３ａ,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ[３,４−ａ]キノリン−１−オン、（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３−[６−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）ベンゾフラン−３−イル]オキサゾリジン−２−オン、または（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３−[６−シクロプロピルメトキシベンゾフラン−３−イル]オキサゾリジン−２−オンである。
他の態様において、本発明の化合物は、α−グルコシダ−ゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
更に他の態様において、本化合物は、ｈＣＮＴＦ（ヒト毛様体神経栄養因子）またはその誘導体、例えば、Lambertら, PNAS 98, 4652-4657で開示されるような、ＣＮＴＦAX15または改変ＣＮＴＦAX15と組み合わせて投与される。
他の態様において、本発明の化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与される。
更に他の態様において、本発明の化合物は、抗高脂血活性化合物または抗脂血活性化合物、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プロブコール、エゼチミベまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
他の態様において、本発明の化合物は、１より多くの上述した化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インシュリンとスルホニル尿素、インシュリンとメトホルミン、インシュリンとトログリタゾン、インシュリンとロバスタチン等、と組み合わせて投与される。
更に、本発明の化合物を１種またはそれ以上の抗脂肪剤または食欲抑制活性化合物と組み合わせて投与してもよい。
このような活性化合物は、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアンタゴニスト、メラノコルチン３もしくは４（ＭＣ３もしくはＭＣ４）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン再摂取阻害剤、５ＨＴモジュレーター、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、糖質コルチコイド受容体モジュレーター、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２もしくは３モジュレーター、レプチン受容体アゴニスト、レプチンミメティクス、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパ−ゼ／アミラ−ゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、アシル化刺激タンパク質（ＡＳＰ）のモジュレーター、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストから成る群より選択され得る。
本発明の一態様において、抗脂肪剤は、レプチンまたは改変レプチンである。
他の態様において、抗脂肪剤は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
他の態様において、抗脂肪剤は、フェンフルラミンまたはデキサフェンフルラミンである。
更に他の態様において、抗脂肪剤は、シブトラミンまたは、シブトラミンのモノ−およ
びビス−脱メチル化活性代謝産物である。
他の態様において、抗脂肪剤はオルリスタットである。
他の態様において、抗脂肪剤は、マジンドール、ジエチルプロピオンまたはフェンテルミンである。
更に、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の抗高血圧活性化合物と組み合わせて投与してよい。抗高血圧活性化合物の例としては、アルプレノロール、アテノール、チモロール、ピンドロール、プロパノロールおよびメトプロロールのようなベータ遮断剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびランプリルのようなＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断剤、並びにまた、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンのようなアルファ遮断剤が挙げられる。更に、Remington： The Science and Practice of Pharmacy, 第１９版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995が参照され得る。
本発明の化合物と、１種またはそれ以上の上述した化合物、および場合により、１種またはそれ以上の他の薬理学的に活性な物質との適当な組合せの全ては、本発明の保護の範囲に含まれるものとしてみなされるべきことは自明である。
式Ｉの化合物の活性を以下のようにして評価した：
生物学的試験モデル：
食欲抑制作用は雌のＮＭＲＩマウスで試験された。餌の除去の２４時間後、試験される製剤を腹腔内に（ｉｐ）、または強制飼養（ｐｏ）によって投与した。動物は、自由に水が摂取できるようにして単独で収容し、製剤投与の３０分後に濃縮ミルクを与えた。濃縮ミルクの消費量を測定し、動物の一般行動を３０分毎に７時間観測した。測定されたミルク消費量を、ビヒクル処理された対照動物のものと比較した。
Figure 0004250079
表は、式Ｉの化合物が非常に優れた食欲抑制作用を示すことを表している。
以下、いくつかの実施例の製造について詳細に記載する； 他の式Ｉの化合物は同様にして得られる：
５−クロロ−２−フルオロ−２−メタンスルホニルインダン−１−オン：
１. ５−クロロ−２−メチルスルファニルインダン−１−オン：
２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オン ０.９８ｇ（４ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド ０.４２ｇ（６ｍｍｏｌ）をエタノール ５ｍｌに懸濁し、超音波浴で３０分間処理し、次いで室温で９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン／酢酸エチル １０／１を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。溶出液を減圧下で濃縮し、融点９０℃の、５−クロロ−２−メチルスルファニルインダン−１−オン ０.６３ｇを得た。
２. ５−クロロ−２−メタンスルホニルインダン−１−オン：
５−クロロ−２−メチルスルファニルインダン−１−オン ０.５ｇ（２.３５ｍｍｏｌ）を、メタノール １０ｍｌに溶解し； ０℃で、水 １０ｍｌ中の２ＫＨＳＯ5ｘＫＨＳＯ4ｘＫ2ＳＯ4 ４.３３ｇ（７.０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温で５時間撹拌し； メタノールを留去し、水溶性残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。融点１９７℃の５−クロロ−２−メタンスルホニルインダン−１−オン ０.５ｇを得た。
３. ５−クロロ−２−フルオロ−２−メタンスルホニルインダン−１−オン：
５−クロロ−２−メタンスルホニルインダン−１−オン ０.７３４ｇ（３ｍｍｏｌ）およびＮ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミン ビス（テトラフルオロボレート）１.７７ｇ（５ｍｍｏｌ）を水 ２.５ｍｌとアセトニトリル ７.５ｍｌの混合物に懸濁し、還流下で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで、移動相にジクロロメタンを使用して精製した。融点１５０℃の５−クロロ−２−フルオロ−２−メタンスルホニルインダン−１−オンを得た。
２−ベンジル−５−クロロ−２−メタンスルホニルインダン−１−オン：
１. メチル２-ベンジル-５-クロロ−１-オキソインダン−２−カルボキシレート：
ジイソプロピルアミン １.１１ｍｌを乾燥テトラヒドロフラン ２５ｍｌに溶解し、ｎ−ヘキサン中のＮ-ブチルリチウム６.９ｍｌ（１５％）を−５０℃で滴加し、そして混合物を−１０℃で２０分間攪拌した。−５０℃で、テトラヒドロフラン ２５ｍｌに溶解したメチル５−クロロ−１-オキソインダン−２−カルボキシレート ２.２５ｇを滴加した。混合物を−５０℃で３０分間攪拌し、そして、テトラヒドロフラン ５ｍｌ中の臭化ベンジル １.３１ｍｌの溶液を滴加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応を完成させるために、臭化ベンジルを更に１.３１ｍｌ滴加し、混合物を還流下で７２時間加熱した。飽和ナトリウム二カルボン酸溶液 ２０ｍｌを反応混合物に添加し、次いでこれを酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。分子量３１４（Ｃ18Ｈ15ＣｌＯ3）を有するメチル２−ベンジル−５−クロロ−１−オキソインダン−２−カルボキシレートを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５.１（ＭＨ+）。
２. ２−ベンジル−５−クロロインダン−１−オン：
実施例２．１の化合物を、エタノール １０ｍｌと５％強水酸化ナトリウム水溶液 １０ｍｌの混合物に懸濁し、４０℃で１時間攪拌した。次いでアルコールを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を中性になるまで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２／１を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。分子量２５６（Ｃ16Ｈ13ＣｌＯ）を有する２−ベンジル−５−クロロインダン−１−オンを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６.８（ＭＨ+）。
３. ２−ベンジル−２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オン：
実施例２.２の化合物 ０.８６ｇを酢酸４ｍｌに溶解し、４８％強ＨＢｒ溶液 ５０μｌおよび臭素 ０.２０７ｍｌを添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。粗生成物をトルエンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。分子量３３４（Ｃ16Ｈ12ＢｒＣｌＯ）を有する２−ベンジル−２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４.８（ＭＨ+）。
４. ２−ベンジル−５−クロロ−２−メタンスルホニルインダン−１−オン：
ジメチルホルムアミド ３ｍｌ中の、実施例２．３の化合物 １ｍｍｏｌおよびメタンスルホン酸のナトリウム塩 １.２ｍｍｏｌを７０℃で４時間攪拌した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １／１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。分子量３３４（Ｃ17Ｈ15ＣｌＯ3Ｓ）の２−ベンジル−５−クロロ−２−メタンスルホニルインダン−１−オンを得た;ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５.２（ＭＨ+）。
実施例４〜６の化合物は、相当する２−フルオロインダン−１−オンを、相当するメルカプタンのナトリウム塩と反応させることによって得られた。
実施例７〜１３の化合物は、相当するスルホニル誘導体のフッ素化によって、実施例１.３に説明したようにして得られた。

Claims (12)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004250079
    ［式中
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、フェニル、Ｎ−フタルイミドイルであり、ここでフェニルはＣｌまたはＣＦ3で２回まで置換されていてよく、
    Ｘは、Ｓ、ＳＯ2であり、
    Ｙは、(ＣＨ2)pであり、ここでｐは０または１であり、
    Ｒ５は、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、フェニル、ピリジン−２−イルであり、ここでフェニルはＣｌで２回まで置換されていてよく、
    Ｒ９はＦ、(ＣＨ2)u−フェニルであり、ここでｕ＝０〜６である］
    の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物の１種またはそれ以上を含む医薬。
  3. 請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物、および１種またはそれ以上の、哺乳類の減量のための活性化合物を含む医薬。
  4. 請求項１に記載の化合物を含む哺乳類の減量用医薬。
  5. 請求項１に記載の化合物を含む肥満症の予防用または治療用医薬。
  6. 請求項１に記載の化合物を含むII型糖尿病の予防用または治療用医薬。
  7. 請求項１に記載の化合物を、哺乳類の減量に適する少なくとも一つの更なる活性化合物と組合せてなる肥満症の予防用または治療用医薬。
  8. 請求項１に記載の化合物を、哺乳類の減量に適する少なくとも一つの更なる活性化合物と組合せてなるII型糖尿病の予防用または治療用医薬。
  9. 活性化合物を、製薬的に許容できる担体と混合し、該混合物を投与に適当な形態にすることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の１種またはそれ以上を含む医薬の製造方法。
  10. 式
    Figure 0004250079
    ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは請求項１で定義したとおりである］の化合物をフッ素化する、請求項１記載の式Ｉの化合物［式中Ｒ９はフッ素である］を製造する方法。
  11. 式
    Figure 0004250079
    ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は請求項１において定義したとおりであり、Ｒ９は(ＣＨ2)u−フェニルであり、ここでｕ＝０〜６である］の化合物を、Ｒ５Ｙ−ＳＯ2Ｎａ［式中Ｒ５およびＹは請求項１において定義したとおりである］の化合物と反応させる、請求項１記載の式Ｉの化合物［式中ＸはＳＯ2である］を製造する方法。
  12. 式
    Figure 0004250079
    ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は請求項１において定義したとおりであり、Ｒ９はフッ素である］の化合物を、Ｒ５ＹＳＮａ［式中Ｒ５およびＹは請求項１において定義したとおりである］の化合物と反応させる、請求項１記載の式Ｉの化合物［式中ＸはＳである］を製造する方法。
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