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JP4249958B2 - Specific diphenylacetic acid esters and skin external preparations containing these - Google Patents

Specific diphenylacetic acid esters and skin external preparations containing these Download PDF

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JP4249958B2
JP4249958B2 JP2002224288A JP2002224288A JP4249958B2 JP 4249958 B2 JP4249958 B2 JP 4249958B2 JP 2002224288 A JP2002224288 A JP 2002224288A JP 2002224288 A JP2002224288 A JP 2002224288A JP 4249958 B2 JP4249958 B2 JP 4249958B2
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正孝 岸
浩 田中
宏 水谷
友則 堅田
宏明 小西
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Nippon Menard Cosmetic Co Ltd
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Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関し、特に美白効果が高いものに関する。
【0002】
【従来の技術】
一般に、シミ、ソバカス、日焼けなどに見られる皮膚の色素沈着は、皮膚内に存在するメラニン色素生成細胞がメラニン色素を過剰に生成することが原因とされている。この色素沈着の治療には、従来よりハイドロキノンを外用する処置などが行われてきた。
【0003】
【解決しようとする課題】
しかしながら、ハイドロキノンは色素沈着を防止する効果は認められているがアレルギー性があるため、一般に使用が制約されている。さらに製剤上においても不安定であり問題点があった。
【0004】
本発明は、かかる従来の問題点に鑑み、美白効果に優れ、シミ、ソバカスを予防、治療することができる物質や皮膚外用剤を提供しようとするものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、安全性が高く美白効果に優れた皮膚外用剤を得るべく鋭意研究を重ねた結果、一般式(1)で表されるジフェニル酢酸エステルが顕著な美白効果を発揮し、安全性にも優れていることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【0006】
即ち、本発明は、一般式(1)〜(3)のいずれかで表されるジフェニル酢酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤、一般式(4)で表されるジフェニル酢酸エステルを提供するものである。
【0007】
【化5】

Figure 0004249958
【0008】
一般式(1)の置換基Xは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基から選択される。
【0009】
【化6】
Figure 0004249958
【0010】
【化7】
Figure 0004249958
【0011】
一般式(2)の置換基Yは、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル基から選択され、置換基Zは、環状構造である。
【0012】
【化8】
Figure 0004249958
【0013】
一般式(4)のR〜R11は、水素原子、直鎖又は分枝のアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基や、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ基から選択される。
【0014】
本発明のジフェニル酢酸エステルのうち、エチルエステル(CAS:3468−99−3)、1−エチル−3−ピペリジルエステル(CAS:82−98−4)などは公知の物質である。しかし、かかる誘導体に美白効果があることは全く知られていなかった。本発明は、かかる効果をもつジフェニル酢酸エステルを皮膚外用剤に用いたものである。以上のように本発明の皮膚外用剤は、メラニンを抑制し、優れた美白効果により、シミ、ソバカスを予防、治療する医薬品、医薬部外品、化粧品などの皮膚外用剤の成分として有効である。
【0015】
次に、本発明の詳細について説明する。
〔1〕一般式(1)の中の置換基Xについて
Xは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基などが挙げられる。
【0016】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数1〜18のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、セチル、ステアリル基などが挙げられる。また、アルキル基として、脂環状アルキル基が特に好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、コレステリル基などが挙げられる。また、脂環状アルキル基で置換された炭素数1〜5のアルキル基も好ましく、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基などが挙げられる。
【0017】
アラルキル基としては、炭素数6〜12の芳香族炭化水素で置換された炭素数1〜5のアルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基などが挙げられる。
【0018】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数2〜18のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、オレイル、リノレイル基などが挙げられる。また、アルケニル基として、脂環状アルケニル基が特に好ましく、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【0019】
アリール基としては、炭素数6〜12の芳香族炭化水素基が好ましく、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル基などが挙げられる。
【0020】
複素環基としては、骨格の大きさが5〜14が好ましく、炭素以外の構成元素として、窒素、酸素、硫黄から1〜3個を含有し、1〜3環式の複素環から水素原子を1個除いたものが挙げられる。本発明で用いる複素環とは、芳香族でも良いし、非芳香族でも良い。複素環の例として、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフリル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
【0021】
上記に示したアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基などに置換する水素原子は、ヒドロキシ、アルコキシ(メトキシ、エトキシなど)、アミノ、置換アミノ(ジメチルアミノ、ジエタノールアミノなど)、アミド、ハロゲン(フルオロ、クロロなど)、ケトン、カルボキシル、複素環基(例えば、上記に示したもの)などで置換されていても良い。
【0022】
置換基Xの中でも、Xの構造中に少なくとも一種以上の環状構造(脂環状アルキル、アリール基など)を有することが好ましい。環状構造を有するとは、一般式(2)のように、エステルの酸素原子と環の途中にアルキル、アルケニル、アルキニル基などが結合し、これに環が結合していても良く、一般式(3)のように、ジフェニル酢酸エステルの酸素原子に直接環が結合していても良い。一般に、Xの構造中にかさ高い環状構造があることで美白効果を高められることが多い。
【0023】
〔2〕一般式(2)の中の置換基Yについて
Yは、置換基を有していてもよい直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、アルキニル基などが挙げられる。
【0024】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数1〜8のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル基などが挙げられる。
【0025】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数2〜8のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、ヘキセニル基などが挙げられる。
【0026】
アルキニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数2〜8のアルキニル基が好ましく、例えば、エチニル、プロピオニル基などが挙げられる。
【0027】
〔3〕一般式(2)及び(3)の中の置換基Zについて
Zは、環状構造である。
【0028】
上記環状構造において、骨格を構成する元素として、炭素、窒素、酸素、硫黄原子などから一種以上選択され、骨格の大きさが、6〜12員環であることが好ましい。
【0029】
上記環状構造の中でも、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ベンゼン、ピペリジン環であることがより好ましい。
【0030】
上記環状構造において、骨格に置換している水素原子は、直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、アラルキル(ベンジル、フェネチルなど)、アルキニル、アリール(フェニル、ピリジルなど)や、ヒドロキシ、アルコキシ(メトキシ、エトキシなど)、アミノ、置換アミノ(ジメチルアミノ、ジエタノールアミノなど)、アミド、ハロゲン(フルオロ、クロロなど)、ケトン、カルボキシル基などで置換されていてもよい。
【0031】
〔4〕一般式(4)の中のR〜R11について
〜R11は、水素原子、直鎖又は分枝のアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基や、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ基などが挙げられる。これらは重複していても良い。
【0032】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数1〜8のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル基などが挙げられる。
【0033】
アラルキル基としては、炭素数6〜12の芳香族炭化水素基で置換された炭素数1〜5のアルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基などが挙げられる。
【0034】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数2〜18のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、オレイル、リノレイル基などが挙げられる。
【0035】
アリール基としては、炭素数6〜12の芳香族炭化水素基が好ましく、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル基などが挙げられる。また、アリール基として、複素環基でも良く、複素環基としては、炭素以外の構成元素として、窒素、酸素、硫黄から1〜3個を含有し、1〜3環式の複素環から水素原子を1個除いたものが挙げられる。例えば、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフリル基などが挙げられる。
【0036】
アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、フェノキシ基などが挙げられ、置換アミノ基としてはジメチルアミノ、ジエタノールアミノ基などが挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素原子などが挙げられる。
【0037】
〔5〕ジフェニル酢酸エステルの合成方法
ジフェニル酢酸エステルの合成は、種々の公知のエステル化法で製造することができる。例えば、ジフェニル酢酸とアルコールを酸、塩基や、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤で反応させたり、ジフェニル酢酸クロライドとアルコールとを反応させたり、ジフェニル酢酸のアルカリ塩とハロゲン化物とを反応させる方法などが挙げられる。中でも、ジフェニル酢酸クロライドから合成する方法が簡便で収率に優れている場合が多い。
【0038】
以下にジフェニル酢酸クロライドから合成する一例を示す。まず、ジフェニル酢酸に塩化チオニルを加えて還流させ、ジフェニル酢酸クロライドとする。このトルエン溶液を氷冷し、種々のアルコールとピリジンのトルエン溶液を反応させてジフェニル酢酸エステルを得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶など通常の方法で精製することにより、ジフェニル酢酸エステルを得ることができる。ただし、溶媒、塩基の種類や添加順序、反応温度などは対応するアルコールの構造、反応スケールなどに応じて適宜変化させることができる。
【0039】
本発明の一般式(1)〜(4)で表されるジフェニル酢酸エステルは、一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【0040】
本発明の皮膚外用剤は、一般式(1)〜(4)で表されるジフェニル酢酸エステルを配合したものであり、その配合量は、ジフェニル酢酸エステルとして0.0001〜20重量%、好ましくは、0.001〜5重量%配合することができる。0.0001%未満の濃度では充分な効果が得られ難く、20重量%を超える濃度では効果の増強が認められないことがあり不経済である。
【0041】
本発明の皮膚外用剤には必要に応じ通常の化粧品、医薬部外品、医薬品などに使用される成分を適宜配合することができる。例えば、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、防腐剤、酸化防止剤、水、アルコール類、界面活性剤、キレート剤、増粘剤、粉末類、色材、香料などの原料を適宜配合することができる。
【0042】
本発明の皮膚外用剤は他の公知の美白剤、抗酸化剤と組み合わせることにより、美白効果を高めることができる。例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体(アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシドなど)、コウジ酸、コウジ酸誘導体、アルブチン、プラセンタエキス、ビタミンE、ビタミンE誘導体、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸誘導体、茶抽出物、タンニン、甘草抽出物、グラブリジン、メハジキ(益母草)抽出物、アロエ(アロエアンドンゲンシス、キダチアロエ、アロエベラなど)抽出物、フキタンポポ抽出物、マンネンタケ(赤霊芝、黒霊芝など)抽出物、桑白皮抽出物などを配合することができる。
【0043】
本発明の皮膚外用剤は、化粧水、クリーム、乳液、ゲル剤、軟膏、パック、ファンデーション、リップスティック、石鹸、又は浴用剤のいずれかに用いることができるが、これらに限定されることはない。また、本発明の皮膚外用剤は医薬品、医薬部外品、及び化粧品を含むものである。
【0044】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の形態について説明する。その概要は、化合物1〜11を合成し製造例1〜11となし、これらから種々の皮膚外用剤を製造し実施例1〜8となし、これについて実験例1〜3を行なった。以下に示すMSとは質量分析、H−NMRとは水素核の核磁気共鳴分析を示す。実施例説明の中の「部」は重量部を意味する。本発明の実施例について以下に挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0045】
【製造例1】
ジフェニル酢酸エチル(化合物1)の合成
ジフェニル酢酸2.12g(10mmol)に塩化チオニル10mLを加え、2時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。エタノール50mLにピリジン0.79g(10mmol)を加えた溶液を氷冷し、これにジフェニル酢酸クロライドを徐々に加え、2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に氷冷下、水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン:酢酸エチル=6:1の溶出溶媒を用いて精製し、ジフェニル酢酸エチルを2.20g(収率92%)得た。
MS(EI、m/z) 240(M
H−NMR(CDCl、δ) 1.25(3H、t、J=7.2Hz)、4.21(2H、q、J=7.2Hz)、5.01(1H、s)、7.23〜7.33(10H、m)
【0046】
【製造例2】
ジフェニル酢酸イソプロピル(化合物2)の合成
ジフェニル酢酸2.12g(10mmol)に塩化チオニル10mLを加え、2時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。これにトルエン50mLを加えて氷冷し、イソプロパノール0.60g(10mmol)、ピリジン0.79g(10mmol)を加えたトルエン溶液を滴下し、室温で2時間撹拌した。氷冷下、この溶液に水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン:酢酸エチル=6:1の溶出溶媒を用いて精製し、ジフェニル酢酸イソプロピルを1.63g(収率64%)得た。
MS(EI、m/z) 254(M
H−NMR(CDCl、δ) 1.23(6H、d、J=6.3Hz)、4.97(1H、s)、5.08(1H、sep、J=6.3Hz)7.22〜7.32(10H、m)
【0047】
【製造例3】
ジフェニル酢酸n−ブチル(化合物3)の合成
実施例2において、イソプロパノール0.60g(10mmol)をn−ブタノール0.74g(10mmol)に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸n−ブチルを2.14g(収率80%)得た。
MS(EI、m/z) 268(M
H−NMR(CDCl、δ) 0.88(3H、t、J=6.9Hz)、1.27〜1.35(2H、m)、1.55〜1.63(2H、m)、4.15(2H、t、J=6.3Hz)、5.01(1H、s)、7.24〜7.33(10H、m)
【0048】
【製造例4】
ジフェニル酢酸t−ブチル(化合物4)の合成
実施例2において、イソプロパノール0.60g(10mmol)をt−ブタノール0.74g(10mmol)に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸t−ブチルを0.62g(収率23%)得た。
MS(EI、m/z) 268(M
H−NMR(CDCl、δ) 1.44(9H、s)、4.91(1H、s)、7.26〜7.32(10H、m)
【0049】
【製造例5】
ジフェニル酢酸シクロペンチル(化合物5)の合成
実施例2において、イソプロパノール0.60g(10mmol)をシクロペンタノール0.86g(10mmol)に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸シクロペンチルを2.26g(収率81%)得た。
MS(EI、m/z) 280(M
H−NMR(CDCl、δ) 1.18〜1.89(8H、m)、4.87(1H、m)、4.99(1H、s)、7.22〜7.31(10H、m)
【0050】
【製造例6】
ジフェニル酢酸シクロヘキシル(化合物6)の合成
ジフェニル酢酸2.12g(10mmol)に塩化チオニル10mLを加え、2時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。これにトルエン50mLを加えて氷冷し、シクロヘキサノール1.00g(10mmol)、ピリジン0.79g(10mmol)を加えたトルエン溶液を滴下し、室温で2時間撹拌した。氷冷下、この溶液に水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを含水エタノールで精製してジフェニル酢酸シクロヘキシルを1.71g(収率58%)得た。
MS(EI、m/z) 294(M
H−NMR(CDCl、δ) 1.17〜1.54(6H、m)、1.59〜1.69(2H、m)、1.78〜1.86(2H、m)、4.85(1H、m)、4.99(1H、s)、7.22〜7.32(10H、m)
【0051】
【製造例7】
ジフェニル酢酸メンチル(化合物7)の合成
実施例6において、シクロヘキサノール1.00g(10mmol)をメントール1.56g(10mmol)に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸メンチルを2.40g(収率69%)得た。
MS(EI、m/z) 350(M
H−NMR(CDCl、δ) 0.80〜1.10(4H、m)、0.63(3H、d、J=6.9Hz)、0.76(3H、d、J=7.2Hz)、0.88(3H、d、J=6.6Hz)、1.34(1H、ddt、J=12.3、10.8、3.0Hz)、1.40〜1.57(1H、m)、1.58〜1.70(2H、m)、1.97〜2.05(1H、m)、4.72(1H、td、J=11.1、4.5)、4.99(1H、s)、7.22〜7.36(10H、m)
【0052】
【製造例8】
ジフェニル酢酸フェニル(化合物8)の合成
実施例2において、イソプロパノール0.60g(10mmol)をフェノール0.94g(10mmol)に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸フェニルを1.70g(収率59%)得た。
MS(EI、m/z) 288(M
H−NMR(CDCl、δ) 5.26(1H、s)、7.04〜7.08(2H、m)、7.19〜7.44(13H、m)
【0053】
【製造例9】
ジフェニル酢酸フェネチル(化合物9)の合成
実施例2において、イソプロパノール0.60g(10mmol)をフェネチルアルコール0.94g(10mmol)に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸メンチルを2.24g(収率71%)得た。
MS(EI、m/z) 316(M
H−NMR(CDCl、δ) 2.92(2H、t、J=6.9Hz)、4.37(2H、t、J=6.9Hz)、5.00(1H、s)、7.09〜7.12(2H、m)、7.20〜7.34(8H、m)
【0054】
【製造例10】
ジフェニル酢酸シクロヘキシルメチル(化合物10)の合成
実施例2において、イソプロパノール0.60g(10mmol)をシクロヘキシルメタノール1.14g(10mmol)に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸シクロヘキシルメチルを1.94g(収率63%)得た。
MS(EI、m/z) 308(M
H−NMR(CDCl、δ) 0.88〜0.95(2H、m)、1.03〜1.26(3H、m)、1.55〜1.70(6H、m)、3.96(2H、d、J=6.0Hz)、5.02(1H、s)、7.23〜7.33(10H、m)
【0055】
【製造例11】
ジフェニル酢酸1−エチル−3−ピペリジル(化合物11)の合成
実施例2において、イソプロパノール0.60g(10mmol)を1−エチル−3−ピペリジノール1.29g(10mmol)に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸1−エチル−3−ピペリジルを1.79g(収率60%)得た。
MS(EI、m/z) 323(M
融点 194〜195℃
文献 195〜196℃
(文献:メルクインデックス11版、p.7438、1989)
【0056】
実施例1 化粧水
[処方] 配合量
1.化合物3 0.05部
2.化合物6 0.05部
3.1,3−ブチレングリコール 8.0部
4.グリセリン 2.0部
5.キサンタンガム 0.02部
6.クエン酸 0.01部
7.クエン酸ナトリウム 0.1部
8.エタノール 5.0部
9.パラオキシ安息香酸メチル 0.1部
10.ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(40E.O.) 0.1部
11.香料 適量
12.精製水 84.57部
[製造方法]成分1〜7、12と、成分8〜11をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合しろ過して製品とする。
【0057】
実施例2 クリーム
[処方] 配合量
1.化合物7 0.5部
2.スクワラン 5.5部
3.オリーブ油 3.0部
4.ステアリン酸 2.0部
5.ミツロウ 2.0部
6.ミリスチン酸オクチルドデシル 3.5部
7.ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.) 3.0部
8.ベヘニルアルコール 1.5部
9.モノステアリン酸グリセリン 2.5部
10.1,3−ブチレングリコール 8.5部
11.パラオキシ安息香酸メチル 0.2部
12.パラオキシ安息香酸エチル 0.05部
13.香料 0.1部
14.精製水 67.65部
[製造方法]成分1〜9を加熱溶解して混合し、70℃に保ち油相とする。成分10〜12、14を加熱溶解して混合し、75℃に保ち水相とする。油相に水相を加え、かき混ぜながら冷却し、45℃で成分13を加え、更に30℃まで冷却して製品とする。
【0058】
比較例1 従来のクリーム
実施例2において、化合物7をスクワランに置き換えたものを従来のクリームとした。
【0059】
実施例3 乳液
[処方] 配合量
1.化合物5 0.05部
2.化合物9 0.05部
3.スクワラン 5.0部
4.オリーブ油 5.0部
5.ホホバ油 5.0部
6.セタノール 1.5部
7.モノステアリン酸グリセリン 2.0部
8.ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.) 3.0部
9.ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
(20E.O.) 2.0部
10.プロピレングリコール 1.0部
11.グリセリン 2.0部
12.パラオキシ安息香酸メチル 0.2部
13.香料 0.1部
14.精製水 73.1部
[製造方法]成分1〜9を加熱溶解して混合し、70℃に保ち油相とする。成分10〜12、14を加熱溶解して混合し、75℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、45℃で成分13を加え、更に30℃まで冷却して製品とする。
【0060】
比較例2 従来の乳液
実施例3において、化合物5及び9をスクワランに置き換えたものを従来の乳液とした。
【0061】
実施例4 ゲル剤
[処方] 配合量
1.化合物8 0.1部
2.化合物11 0.05部
3.エタノール 5.0部
4.パラオキシ安息香酸メチル 0.1部
5.ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60E.O.) 0.1部
6.香料 適量
7.1,3−ブチレングリコール 5.0部
8.グリセリン 5.0部
9.キサンタンガム 0.1部
10.カルボキシビニルポリマー 0.2部
11.水酸化カリウム 0.2部
12.精製水 84.15部
[製造方法]成分1〜6と、成分7〜12をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合しろ過して製品とする。
【0062】
実施例5 軟膏
[処方] 配合量
1.化合物7 2.0部
2.ポリオキシエチレンセチルエーテル(30E.O.) 2.0部
3.モノステアリン酸グリセリン 10.0部
4.流動パラフィン 5.0部
5.セタノール 6.0部
6.パラオキシ安息香酸メチル 0.1部
7.プロピレングリコール 10.0部
8.精製水 64.9部
[製造方法]成分1〜5を加熱溶解して混合し、70℃に保ち油相とする。成分6〜8に加熱溶解して混合し、75℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら30℃まで冷却して製品とする。
【0063】
比較例3 従来の軟膏
実施例5において、化合物7を流動パラフィンに置き換えたものを従来の軟膏とした。
【0064】
実施例6 パック
[処方] 配合量
1.化合物2 1.0部
2.化合物6 1.0部
3.ポリビニルアルコール 12.0部
4.エタノール 5.0部
5.1,3−ブチレングリコール 8.0部
6.パラオキシ安息香酸メチル 0.2部
7.ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(20E.O.) 0.5部
8.クエン酸 0.1部
9.クエン酸ナトリウム 0.3部
10.香料 適量
11.精製水 71.9部
[製造方法]成分1〜11を均一に溶解し製品とする。
【0065】
実施例7 ファンデーション
[処方] 配合量
1.化合物10 0.2部
2.ステアリン酸 2.4部
3.ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
(20E.O.) 1.0部
4.ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.) 2.0部
5.セタノール 1.0部
6.精製ラノリン 2.0部
7.流動パラフィン 3.0部
8.ミリスチン酸イソプロピル 6.5部
9.パラオキシ安息香酸ブチル 0.1部
10.カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.1部
11.ベントナイト 0.5部
12.プロピレングリコール 4.0部
13.トリエタノールアミン 1.1部
14.パラオキシ安息香酸メチル 0.2部
15.二酸化チタン 8.0部
16.タルク 4.0部
17.ベンガラ 1.0部
18.黄酸化鉄 2.0部
19.香料 適量
20.精製水 60.9部
[製造方法]成分1〜9を加熱溶解し、80℃に保ち油相とする。成分20に成分10をよく膨潤させ、次いで、成分11〜14を加えて均一に混合する。これに粉砕機で粉砕混合した成分15〜18を加え、ホモミキサーで撹拌し75℃に保ち水相とする。この水相に油相をかき混ぜながら加え、冷却し、45℃で成分19を加え、かき混ぜながら30℃まで冷却して製品とする。
【0066】
実施例8 浴用剤
[処方] 配合量
1.化合物4 0.005部
2.炭酸水素ナトリウム 50.0部
3.黄色202号 適量
4.香料 適量
5.硫酸ナトリウム 49.7部
[製造方法]成分1〜5を均一に混合し製品とする。
【0067】
実験例1 B16マウスメラノーマを用いたメラニン生成抑制試験
対数増殖期にあるB16マウスメラノーマをφ60mm dishに2×10個の細胞を播種し、最終濃度10μMになるように被験物質を含むEagles’MEM(10%FCSを含む)を加え、37℃、5%CO条件下にて培養した。培養5日後に細胞をdishから剥離し、細胞を超音波破砕した後、2N−NaOHを加え60℃で2時間の処理を行い、分光光度計でOD475nmを測定した。尚、超音波処理後の細胞破砕液をLowryの方法(J.Biol.Chem.1951、193、265−275)でタンパク定量し、タンパク量当りのメラニン量を比較することによって、メラニン生成抑制効果の指標とした。被験物質としては、上記化合物1〜11、比較化合物としてメラニン生成抑制効果が知られているアルブチンを供した。
【0068】
その結果、表1に示したように、上記化合物1〜11は優れたメラニン生成抑制効果を示した。
【0069】
【表1】
Figure 0004249958
【0070】
実験例2 使用試験
実施例2のクリーム、実施例3の乳液、比較例1の従来のクリーム及び比較例2の従来の乳液を用いて、各々女性10人(30〜45才)を対象に1ヶ月間の使用試験を行った。使用後、肌のシミ、ソバカス、透明感及びくすみの改善に関するアンケート調査により美白効果を判定した。
【0071】
その結果、表2〜5に示したように、ジフェニル酢酸エステルを含有する皮膚外用剤(実施例2、3)は優れた美白効果を示した。一方、比較例1及び2については、美白効果は小さかった。また、使用試験中どの製剤においても皮膚の異常は認められず、製剤中のジフェニル酢酸エステルも安定であった。
【0072】
【表2】
Figure 0004249958
【0073】
【表3】
Figure 0004249958
【0074】
【表4】
Figure 0004249958
【0075】
【表5】
Figure 0004249958
【0076】
実験例3 臨床例
日焼け炎症後色素沈着した患者4名に対して実施例5に示した軟膏を1日1回患部に塗布し、最高3カ月まで観察した。同時に比較例3の従来の軟膏についても同様にして試験した。効果の判定は、−:変わらない、+:うすくなった、++:ほとんど消えた、+++:完全に消えたの4段階とした。また、皮膚所見では、試験による悪化、炎症などの異常を観察した。
【0077】
その結果、表6に示したように、実施例5の軟膏において、4例中3例に効果が認められた。それに対し、表7に示したように、比較例3の従来の軟膏には効果が認められなかった。また、使用試験中どの製剤においても皮膚の異常は認められず、製剤中のジフェニル酢酸エステルも安定であった。
【0078】
【表6】
Figure 0004249958
【0079】
【表7】
Figure 0004249958
【0080】
実施例1の化粧水、実施例4のゲル剤、実施例6のパックについても実験例2と同様に使用試験を行ったところ、安全かつ安定で優れた美白効果を示した。
【0081】
【発明の効果】
本発明のジフェニル酢酸エステルは優れたメラニン生成抑制効果を示した。また、ジフェニル酢酸エステルを含有する皮膚外用剤は優れた美白効果を示した。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an external preparation for skin, and particularly relates to one having a high whitening effect.
[0002]
[Prior art]
In general, skin pigmentation observed in spots, buckwheat, sunburn, and the like is caused by excessive production of melanin pigment by melanin-producing cells present in the skin. For the treatment of this pigmentation, treatment using hydroquinone externally has been conventionally performed.
[0003]
[Problems to be solved]
However, although hydroquinone is recognized as having an effect of preventing pigmentation, it is generally allergic and therefore restricted in use. Furthermore, the formulation was unstable and had problems.
[0004]
In view of such conventional problems, the present invention is intended to provide a substance and an external preparation for skin which are excellent in whitening effect and can prevent and treat spots and freckles.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to obtain a skin external preparation having high safety and excellent whitening effect, the present inventors have demonstrated that the diphenylacetate represented by the general formula (1) exhibits a remarkable whitening effect and is safe. Based on this finding, the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention provides a skin external preparation characterized by containing a diphenyl acetate represented by any one of the general formulas (1) to (3), and a diphenyl acetate represented by the general formula (4). It is to provide.
[0007]
[Chemical formula 5]
Figure 0004249958
[0008]
The substituent X in the general formula (1) is selected from alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, and a heterocyclic group.
[0009]
[Chemical 6]
Figure 0004249958
[0010]
[Chemical 7]
Figure 0004249958
[0011]
The substituent Y in the general formula (2) is selected from an alkyl, alkenyl, and alkynyl group which may have a substituent, and the substituent Z has a cyclic structure.
[0012]
[Chemical 8]
Figure 0004249958
[0013]
R in the general formula (4) 1 ~ R 11 Is selected from a hydrogen atom, linear or branched alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl group, halogen, hydroxy, alkoxy, amino, substituted amino group.
[0014]
Among the diphenyl acetates of the present invention, ethyl ester (CAS: 3468-99-3), 1-ethyl-3-piperidyl ester (CAS: 82-98-4) and the like are known substances. However, it has never been known that such derivatives have a whitening effect. In the present invention, diphenylacetic acid ester having such an effect is used for an external preparation for skin. As described above, the external preparation for skin of the present invention is effective as a component of an external preparation for skin, such as pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics, which suppresses melanin and prevents and treats spots and freckles with an excellent whitening effect. .
[0015]
Next, details of the present invention will be described.
[1] Substituent X in General Formula (1)
Examples of X include alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, and a heterocyclic group.
[0016]
As the alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a lauryl group, a myristyl group, a cetyl group, and a stearyl group. Further, as the alkyl group, an alicyclic alkyl group is particularly preferable, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and cholesteryl groups. Moreover, the C1-C5 alkyl group substituted by the alicyclic alkyl group is also preferable, for example, a cyclohexylmethyl, a cyclohexylethyl group, etc. are mentioned.
[0017]
As the aralkyl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon having 6 to 12 carbon atoms is preferable, and examples thereof include benzyl, phenethyl, and phenylpropyl groups.
[0018]
The alkenyl group is preferably a linear or branched alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, and examples thereof include vinyl, allyl, oleyl, and linoleyl groups. Further, as the alkenyl group, an alicyclic alkenyl group is particularly preferable, and examples thereof include a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group.
[0019]
The aryl group is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, tolyl, xylyl, and biphenyl groups.
[0020]
As the heterocyclic group, the size of the skeleton is preferably 5 to 14, and the constituent element other than carbon contains 1 to 3 from nitrogen, oxygen and sulfur, and a hydrogen atom from 1 to 3 heterocyclic rings. The thing except one is mentioned. The heterocyclic ring used in the present invention may be aromatic or non-aromatic. Examples of the heterocyclic ring include pyridyl, furyl, thienyl, indolyl, thiazolyl, benzofuryl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl group and the like.
[0021]
The hydrogen atom substituted for the above-mentioned alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl group, etc. is hydroxy, alkoxy (methoxy, ethoxy, etc.), amino, substituted amino (dimethylamino, diethanolamino, etc.), amide, halogen (fluoro , Chloro and the like), ketone, carboxyl, heterocyclic group (for example, those shown above) and the like.
[0022]
Among the substituents X, it is preferable that the structure of X has at least one or more cyclic structures (alicyclic alkyl, aryl group, etc.). Having a cyclic structure means that, as in the general formula (2), an alkyl, alkenyl, alkynyl group or the like is bonded to the ester oxygen atom in the middle of the ring, and the ring may be bonded to this. As in 3), the ring may be directly bonded to the oxygen atom of diphenyl acetate. In general, the whitening effect is often enhanced by the presence of a bulky annular structure in the structure of X.
[0023]
[2] Substituent Y in General Formula (2)
Examples of Y include a linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl group and the like which may have a substituent.
[0024]
As the alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a methyl, ethyl, propyl, butyl, and octyl group.
[0025]
The alkenyl group is preferably a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, and examples thereof include vinyl, allyl, and hexenyl groups.
[0026]
As the alkynyl group, a linear or branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms is preferable, and examples thereof include an ethynyl group and a propionyl group.
[0027]
[3] Substituent Z in the general formulas (2) and (3)
Z is a cyclic structure.
[0028]
In the above cyclic structure, it is preferable that one or more elements selected from carbon, nitrogen, oxygen, sulfur atoms, and the like are selected as an element constituting the skeleton, and the size of the skeleton is a 6-12 membered ring.
[0029]
Among the cyclic structures, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, benzene, and piperidine rings are more preferable.
[0030]
In the above cyclic structure, the hydrogen atom substituted on the skeleton is a linear or branched alkyl, alkenyl, aralkyl (benzyl, phenethyl, etc.), alkynyl, aryl (phenyl, pyridyl, etc.), hydroxy, alkoxy (methoxy, Ethoxy, etc.), amino, substituted amino (dimethylamino, diethanolamino, etc.), amide, halogen (fluoro, chloro, etc.), ketone, carboxyl group and the like.
[0031]
[4] R in general formula (4) 1 ~ R 11 about
R 1 ~ R 11 Includes a hydrogen atom, linear or branched alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl group, halogen, hydroxy, alkoxy, amino, substituted amino group, and the like. These may overlap.
[0032]
As the alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a methyl, ethyl, propyl, butyl, and octyl group.
[0033]
As the aralkyl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms is preferable, and examples thereof include benzyl, phenethyl, and phenylpropyl groups.
[0034]
The alkenyl group is preferably a linear or branched alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, and examples thereof include vinyl, allyl, oleyl, and linoleyl groups.
[0035]
The aryl group is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, tolyl, xylyl, and biphenyl groups. In addition, the aryl group may be a heterocyclic group, and the heterocyclic group contains 1 to 3 elements from nitrogen, oxygen, and sulfur as constituent elements other than carbon, and from 1 to 3 heterocyclic rings to hydrogen atoms. The thing except one is mentioned. For example, pyridyl, furyl, thienyl, indolyl, thiazolyl, benzofuryl group and the like can be mentioned.
[0036]
Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy and phenoxy groups, examples of substituted amino groups include dimethylamino and diethanolamino groups, and examples of halogen atoms include fluorine and chlorine atoms.
[0037]
[5] Synthesis method of diphenyl acetate
The synthesis of diphenyl acetate can be produced by various known esterification methods. For example, a method of reacting diphenylacetic acid and alcohol with an acid, base, or a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, reacting diphenylacetic acid chloride with alcohol, or reacting an alkali salt of diphenylacetic acid with a halide. It is done. Among them, the method of synthesizing from diphenylacetic acid chloride is often simple and excellent in yield.
[0038]
An example of synthesis from diphenylacetic acid chloride is shown below. First, diphenylacetic acid is added with thionyl chloride and refluxed to obtain diphenylacetic acid chloride. This toluene solution is ice-cooled, and various alcohols and a toluene solution of pyridine are reacted to obtain diphenyl acetate. Diphenylacetic acid ester can be obtained by refine | purifying this by normal methods, such as silica gel column chromatography and recrystallization. However, the type of solvent, base, addition order, reaction temperature, and the like can be appropriately changed according to the structure of the corresponding alcohol, reaction scale, and the like.
[0039]
The diphenyl acetate represented by general formula (1)-(4) of this invention can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
[0040]
The external preparation for skin of the present invention is a blend of diphenyl acetate represented by the general formulas (1) to (4), and the blending amount is 0.0001 to 20% by weight as diphenyl acetate, preferably 0.001 to 5% by weight. If the concentration is less than 0.0001%, it is difficult to obtain a sufficient effect. If the concentration exceeds 20% by weight, the enhancement of the effect may not be observed, which is uneconomical.
[0041]
In the external preparation for skin of the present invention, components used in normal cosmetics, quasi drugs, pharmaceuticals and the like can be appropriately blended as necessary. For example, materials such as whitening agents, moisturizers, oily ingredients, ultraviolet absorbers, preservatives, antioxidants, water, alcohols, surfactants, chelating agents, thickeners, powders, coloring materials, and fragrances are appropriately used. Can be blended.
[0042]
The skin external preparation of the present invention can enhance the whitening effect by combining with other known whitening agents and antioxidants. For example, ascorbic acid, ascorbic acid derivatives (magnesium ascorbyl phosphate, ascorbic acid glucoside, etc.), kojic acid, kojic acid derivatives, arbutin, placenta extract, vitamin E, vitamin E derivatives, glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid derivatives, Tea extract, tannin, licorice extract, glabrizine, mehajiki (beneficial herb) extract, aloe (aloe andngensis, yellow aloe vera, aloe vera, etc.) extract, fukidan popo extract, red ginseng (red ganoderma, black ganoderma, etc.) extract Products, mulberry white skin extract and the like can be blended.
[0043]
The external preparation for skin of the present invention can be used in any one of lotion, cream, emulsion, gel, ointment, pack, foundation, lipstick, soap, or bath preparation, but is not limited thereto. . Moreover, the skin external preparation of this invention contains a pharmaceutical, a quasi-drug, and cosmetics.
[0044]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Embodiments of the present invention will be described. The outline is that compounds 1 to 11 were synthesized and produced as production examples 1 to 11, and various skin external preparations were produced from these as examples 1 to 8, and experimental examples 1 to 3 were conducted. MS shown below is mass spectrometry, 1 1 H-NMR indicates nuclear magnetic resonance analysis of hydrogen nuclei. “Parts” in the description of the examples means parts by weight. Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited thereto.
[0045]
[Production Example 1]
Synthesis of ethyl diphenylacetate (compound 1)
To 2.12 g (10 mmol) of diphenylacetic acid was added 10 mL of thionyl chloride, and the mixture was heated to reflux for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain diphenylacetic acid chloride. A solution obtained by adding 0.79 g (10 mmol) of pyridine to 50 mL of ethanol was ice-cooled, and diphenylacetic acid chloride was gradually added thereto and stirred for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the resulting residue under ice cooling, extraction was performed with hexane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. This was purified by silica gel column chromatography using an elution solvent of hexane: ethyl acetate = 6: 1 to obtain 2.20 g (yield 92%) of diphenylethyl acetate.
MS (EI, m / z) 240 (M + )
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ) 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (1H, s), 7.23-7.33 ( 10H, m)
[0046]
[Production Example 2]
Synthesis of isopropyl diphenylacetate (compound 2)
To 2.12 g (10 mmol) of diphenylacetic acid was added 10 mL of thionyl chloride, and the mixture was heated to reflux for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain diphenylacetic acid chloride. Toluene (50 mL) was added thereto, and the mixture was ice-cooled. Toluene solution containing isopropanol (0.60 g, 10 mmol) and pyridine (0.79 g, 10 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, water was added to this solution, followed by extraction with hexane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. This was purified by silica gel column chromatography using an elution solvent of hexane: ethyl acetate = 6: 1 to obtain 1.63 g (yield 64%) of isopropyl diphenyl acetate.
MS (EI, m / z) 254 (M + )
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ) 1.23 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.97 (1H, s), 5.08 (1H, sep, J = 6.3 Hz) 7.22 to 7.32 (10H , M)
[0047]
[Production Example 3]
Synthesis of n-butyl diphenylacetate (compound 3)
In Example 2, 0.64 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 0.74 g (10 mmol) of n-butanol, synthesized in the same manner, and purified to obtain 2.14 g (yield 80%) of n-butyl diphenylacetate. .
MS (EI, m / z) 268 (M + )
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ) 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27 to 1.35 (2H, m), 1.55 to 1.63 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.01 (1H, s), 7.24 to 7.33 (10H, m)
[0048]
[Production Example 4]
Synthesis of t-butyl diphenylacetate (compound 4)
In Example 2, 0.66 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 0.74 g (10 mmol) of t-butanol, synthesized in the same manner, and purified to obtain 0.62 g (yield 23%) of t-butyl diphenyl acetate. .
MS (EI, m / z) 268 (M + )
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ) 1.44 (9H, s), 4.91 (1H, s), 7.26 to 7.32 (10H, m)
[0049]
[Production Example 5]
Synthesis of cyclopentyl diphenylacetate (compound 5)
In Example 2, 0.66 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 0.86 g (10 mmol) of cyclopentanol and synthesized in the same manner and purified to obtain 2.26 g (yield 81%) of cyclopentyl diphenyl acetate.
MS (EI, m / z) 280 (M + )
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ) 1.18 to 1.89 (8H, m), 4.87 (1H, m), 4.99 (1H, s), 7.22 to 7.31 (10H, m)
[0050]
[Production Example 6]
Synthesis of cyclohexyl diphenylacetate (compound 6)
To 2.12 g (10 mmol) of diphenylacetic acid was added 10 mL of thionyl chloride, and the mixture was heated to reflux for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain diphenylacetic acid chloride. Toluene (50 mL) was added thereto, and the mixture was ice-cooled. A toluene solution containing cyclohexanol (1.00 g, 10 mmol) and pyridine (0.79 g, 10 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, water was added to this solution, followed by extraction with hexane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. This was purified with hydrous ethanol to obtain 1.71 g (yield 58%) of cyclohexyl diphenylacetate.
MS (EI, m / z) 294 (M + )
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ) 1.17 to 1.54 (6H, m), 1.59 to 1.69 (2H, m), 1.78 to 1.86 (2H, m), 4.85 (1H, m) 4.99 (1H, s), 7.22 to 7.32 (10H, m)
[0051]
[Production Example 7]
Synthesis of menthyl diphenyl acetate (compound 7)
In Example 6, 1.00 g (10 mmol) of cyclohexanol was synthesized in the same manner by changing to 1.56 g (10 mmol) of menthol and purified to obtain 2.40 g (yield 69%) of menthyl diphenyl acetate.
MS (EI, m / z) 350 (M + )
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ) 0.80 to 1.10 (4H, m), 0.63 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.76 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.88 ( 3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (1H, ddt, J = 12.3, 10.8, 3.0 Hz), 1.40 to 1.57 (1H, m), 1.58 ˜1.70 (2H, m), 1.97 to 2.05 (1H, m), 4.72 (1H, td, J = 11.1, 4.5), 4.99 (1H, s) 7.22 to 7.36 (10H, m)
[0052]
[Production Example 8]
Synthesis of phenyl diphenylacetate (compound 8)
In Example 2, 0.60 g (10 mmol) of isopropanol was replaced with 0.94 g (10 mmol) of phenol, and the same synthesis was performed, followed by purification to obtain 1.70 g (yield 59%) of phenyl diphenylacetate.
MS (EI, m / z) 288 (M + )
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ) 5.26 (1H, s), 7.04 to 7.08 (2H, m), 7.19 to 7.44 (13H, m)
[0053]
[Production Example 9]
Synthesis of phenethyl diphenylacetate (compound 9)
In Example 2, 0.60 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 0.94 g (10 mmol) of phenethyl alcohol and synthesized in the same manner and purified to obtain 2.24 g (yield 71%) of menthyl diphenyl acetate.
MS (EI, m / z) 316 (M + )
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ) 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.00 (1H, s), 7.09 to 7.12 ( 2H, m), 7.20-7.34 (8H, m)
[0054]
[Production Example 10]
Synthesis of cyclohexylmethyl diphenylacetate (compound 10)
In Example 2, 0.64 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 1.14 g (10 mmol) of cyclohexylmethanol and synthesized in the same manner and purified to obtain 1.94 g (yield 63%) of cyclohexylmethyl diphenylacetate.
MS (EI, m / z) 308 (M + )
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ) 0.88-0.95 (2H, m), 1.03-1.26 (3H, m), 1.55-1.70 (6H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.02 (1 H, s), 7.23 to 7.33 (10 H, m)
[0055]
[Production Example 11]
Synthesis of 1-ethyl-3-piperidyl diphenylacetate (Compound 11)
In Example 2, 0.60 g (10 mmol) of isopropanol was changed to 1.29 g (10 mmol) of 1-ethyl-3-piperidinol, synthesized in the same manner, and purified to obtain 1.79 g of 1-ethyl-3-piperidyl diphenylacetate. (Yield 60%).
MS (EI, m / z) 323 (M + )
Melting point: 194-195 ° C
195-196 ° C
(Reference: Merck Index 11th edition, p. 7438, 1989)
[0056]
Example 1 Lotion
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 3 0.05 parts
2. Compound 6 0.05 parts
3.1,3-butylene glycol 8.0 parts
4). Glycerin 2.0 parts
5. Xanthan gum 0.02 parts
6). 0.01 parts of citric acid
7). Sodium citrate 0.1 part
8). Ethanol 5.0 parts
9. Methyl paraoxybenzoate 0.1 parts
10. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (40E.O.) 0.1 part
11. Perfume
12 84.57 parts of purified water
[Manufacturing method] Components 1 to 7 and 12 and components 8 to 11 are uniformly dissolved, and both are mixed and filtered to obtain a product.
[0057]
Example 2 Cream
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 7 0.5 part
2. 5.5 parts of squalane
3. Olive oil 3.0 parts
4). Stearic acid 2.0 parts
5. 2.0 beeswax
6). 3.5 parts octyldodecyl myristate
7). Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 3.0 parts
8). 1.5 parts of behenyl alcohol
9. 2.5 parts glyceryl monostearate
10.1,3-butylene glycol 8.5 parts
11. Methyl paraoxybenzoate 0.2 parts
12 0.05 parts ethyl paraoxybenzoate
13. Fragrance 0.1 part
14 67.65 parts purified water
[Manufacturing method] Components 1 to 9 are heated and dissolved and mixed, and kept at 70 ° C to obtain an oil phase. Ingredients 10-12 and 14 are heated and dissolved and mixed, and kept at 75 ° C. to form an aqueous phase. Add the water phase to the oil phase, cool while stirring, add component 13 at 45 ° C, and further cool to 30 ° C to make the product.
[0058]
Comparative Example 1 Conventional cream
In Example 2, a conventional cream was obtained by replacing compound 7 with squalane.
[0059]
Example 3 Latex
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 5 0.05 part
2. Compound 9 0.05 part
3. Squalane 5.0 parts
4). Olive oil 5.0 parts
5. Jojoba oil 5.0 parts
6). Cetanol 1.5 parts
7). 2.0 parts glyceryl monostearate
8). Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 3.0 parts
9. Polyoxyethylene sorbitan monooleate
(20 EO) 2.0 parts
10. Propylene glycol 1.0 part
11. Glycerin 2.0 parts
12 Methyl paraoxybenzoate 0.2 parts
13. Fragrance 0.1 part
14 73.1 parts of purified water
[Manufacturing method] Components 1 to 9 are heated and dissolved and mixed, and kept at 70 ° C to obtain an oil phase. Ingredients 10-12 and 14 are heated and dissolved and mixed, and kept at 75 ° C. to form an aqueous phase. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify, and the mixture is cooled while stirring. The component 13 is added at 45 ° C., and further cooled to 30 ° C. to obtain a product.
[0060]
Comparative Example 2 Conventional emulsion
In Example 3, a conventional emulsion was prepared by replacing compounds 5 and 9 with squalane.
[0061]
Example 4 Gel
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 8 0.1 part
2. Compound 11 0.05 part
3. Ethanol 5.0 parts
4). Methyl paraoxybenzoate 0.1 parts
5. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60 EO) 0.1 part
6). Perfume
7.1,3-butylene glycol 5.0 parts
8). Glycerin 5.0 parts
9. Xanthan gum 0.1 parts
10. Carboxyvinyl polymer 0.2 parts
11. Potassium hydroxide 0.2 parts
12 84.15 parts purified water
[Production method] Components 1 to 6 and components 7 to 12 are uniformly dissolved, mixed and filtered to obtain a product.
[0062]
Example 5 Ointment
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 7 2.0 parts
2. Polyoxyethylene cetyl ether (30E.O.) 2.0 parts
3. 10.0 parts glyceryl monostearate
4). Liquid paraffin 5.0 parts
5. Cetanol 6.0 parts
6). Methyl paraoxybenzoate 0.1 parts
7). Propylene glycol 10.0 parts
8). 64.9 parts purified water
[Manufacturing method] Components 1 to 5 are dissolved by heating and mixed, and kept at 70 ° C to obtain an oil phase. It heat-dissolves and mixes with the components 6-8, and it maintains at 75 degreeC and makes it an aqueous phase. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify, and the mixture is cooled to 30 ° C. with stirring to obtain a product.
[0063]
Comparative Example 3 Conventional ointment
In Example 5, a compound obtained by replacing Compound 7 with liquid paraffin was used as a conventional ointment.
[0064]
Example 6 Pack
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 2 1.0 part
2. Compound 6 1.0 part
3. 12.0 parts of polyvinyl alcohol
4). Ethanol 5.0 parts
5.1 parts of 1,3-butylene glycol
6). Methyl paraoxybenzoate 0.2 parts
7). 0.5 parts of polyoxyethylene hydrogenated castor oil (20 EO)
8). Citric acid 0.1 part
9. Sodium citrate 0.3 part
10. Perfume
11. 71.9 parts of purified water
[Production Method] Components 1 to 11 are uniformly dissolved to obtain a product.
[0065]
Example 7 Foundation
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 10 0.2 parts
2. Stearic acid 2.4 parts
3. Polyoxyethylene sorbitan monostearate
(20 EO) 1.0 part
4). Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 2.0 parts
5. Cetanol 1.0 part
6). Purified lanolin 2.0 parts
7). Liquid paraffin 3.0 parts
8). 6.5 parts isopropyl myristate
9. 0.1 part butyl paraoxybenzoate
10. Sodium carboxymethylcellulose 0.1 part
11. Bentonite 0.5 parts
12 Propylene glycol 4.0 parts
13. Triethanolamine 1.1 parts
14 Methyl paraoxybenzoate 0.2 parts
15. Titanium dioxide 8.0 parts
16. 4.0 parts of talc
17. Bengala 1.0 part
18. 2.0 parts of yellow iron oxide
19. Perfume
20. 60.9 parts of purified water
[Production Method] Components 1 to 9 are heated and dissolved, and kept at 80 ° C. to obtain an oil phase. Swell component 10 well with component 20, then add components 11-14 and mix uniformly. To this, components 15 to 18 pulverized and mixed with a pulverizer are added, and the mixture is stirred with a homomixer and kept at 75 ° C. to obtain an aqueous phase. The oily phase is added to the aqueous phase with stirring, cooled, and component 19 is added at 45 ° C, and cooled to 30 ° C with stirring to give a product.
[0066]
Example 8 Bath agent
[Prescription] Compounding amount
1. Compound 4 0.005 part
2. Sodium bicarbonate 50.0 parts
3. Yellow No. 202
4). Perfume
5. 49.7 parts of sodium sulfate
[Production method] Components 1 to 5 are uniformly mixed to obtain a product.
[0067]
Experimental Example 1 Inhibition test of melanin production using B16 mouse melanoma
2 × 10 B16 mouse melanoma in logarithmic growth phase to φ60 mm dish 4 Cells, seeded with Eagles' MEM (containing 10% FCS) to a final concentration of 10 μM, 37 ° C., 5% CO 2 2 Cultured under conditions. After culturing for 5 days, the cells were detached from the dish, and the cells were sonicated, then 2N-NaOH was added and treated at 60 ° C. for 2 hours, and OD475 nm was measured with a spectrophotometer. In addition, the cell disruption solution after sonication is subjected to protein quantification by Lowry's method (J. Biol. Chem. 1951, 193, 265-275), and the amount of melanin per protein amount is compared. It was used as an index. As test substances, the above compounds 1 to 11 and arbutin, which is known as a melanin production inhibitory effect, were used as comparative compounds.
[0068]
As a result, as shown in Table 1, the compounds 1 to 11 showed excellent melanin production inhibitory effects.
[0069]
[Table 1]
Figure 0004249958
[0070]
Experiment 2 Usage test
Using the cream of Example 2, the emulsion of Example 3, the conventional cream of Comparative Example 1 and the conventional emulsion of Comparative Example 2, a test for one month for 10 women (30 to 45 years) each Went. After use, the whitening effect was determined by a questionnaire survey on the improvement of skin spots, freckles, transparency and dullness.
[0071]
As a result, as shown in Tables 2 to 5, the external preparation for skin (Examples 2 and 3) containing diphenyl acetate showed an excellent whitening effect. On the other hand, in Comparative Examples 1 and 2, the whitening effect was small. In addition, no skin abnormality was observed in any preparation during the use test, and the diphenyl acetate ester in the preparation was stable.
[0072]
[Table 2]
Figure 0004249958
[0073]
[Table 3]
Figure 0004249958
[0074]
[Table 4]
Figure 0004249958
[0075]
[Table 5]
Figure 0004249958
[0076]
Experimental example 3 Clinical example
The ointment shown in Example 5 was applied to the affected area once a day for 4 patients who were pigmented after sunburn inflammation and observed for up to 3 months. At the same time, the conventional ointment of Comparative Example 3 was tested in the same manner. The evaluation of the effect was made into four stages:-: unchanged, +: faint, ++: almost disappeared, +++: completely disappeared. In skin findings, abnormalities such as deterioration and inflammation were observed.
[0077]
As a result, as shown in Table 6, in the ointment of Example 5, the effect was recognized in 3 cases out of 4 cases. On the other hand, as shown in Table 7, the conventional ointment of Comparative Example 3 was not effective. In addition, no skin abnormality was observed in any preparation during the use test, and the diphenyl acetate ester in the preparation was stable.
[0078]
[Table 6]
Figure 0004249958
[0079]
[Table 7]
Figure 0004249958
[0080]
When the usage test was conducted on the lotion of Example 1, the gel of Example 4 and the pack of Example 6 in the same manner as in Experimental Example 2, it showed a safe, stable and excellent whitening effect.
[0081]
【The invention's effect】
The diphenyl acetate of the present invention showed an excellent melanin production inhibitory effect. Moreover, the skin external preparation containing a diphenyl acetate ester showed the outstanding whitening effect.

Claims (6)

一般式(1)で表されるジフェニル酢酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤。(式中の置換基Xは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基から選択される。)
Figure 0004249958
An external preparation for skin containing a diphenyl acetate represented by the general formula (1). (Substituent X in the formula is selected from alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocyclic group.)
Figure 0004249958
一般式(2)及び/又は(3)で表されるジフェニル酢酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤。(式中の置換基Yは、アルキル、アルケニル、アルキニル基から選択され、置換基Zは環状構造であり、その環に置換している水素原子は、直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、アラルキル、アルキニル、アリールや、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミド、ハロゲン、ケトン、カルボキシル基から選択される置換基で置換されていてもよい。)
Figure 0004249958
Figure 0004249958
A skin external preparation comprising a diphenyl acetate represented by the general formula (2) and / or (3). (In the formula, the substituent Y is selected from alkyl, alkenyl and alkynyl groups, the substituent Z is a cyclic structure, and the hydrogen atom substituted on the ring is linear or branched alkyl, alkenyl or aralkyl. And may be substituted with a substituent selected from hydroxy, alkoxy, amino, substituted amino, amide, halogen, ketone, and carboxyl groups.
Figure 0004249958
Figure 0004249958
環状構造が、骨格を構成する元素として、炭素、窒素、酸素、硫黄原子の中から一種以上選択され、骨格の大きさが、6〜12員環であることを特徴とする請求項2記載の皮膚外用剤。The cyclic structure is selected from carbon, nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as elements constituting the skeleton, and the size of the skeleton is a 6-12 membered ring. Skin external preparation. 環状構造が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ベンゼン、ピペリジン環から選択されることを特徴とする請求項2記載の皮膚外用剤。The skin external preparation according to claim 2, wherein the cyclic structure is selected from cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, benzene, and piperidine ring. 一般式(4)で表されるジフェニル酢酸エステル。(式中のR〜R11は、水素原子、直鎖又は分枝のアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基や、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ基から選択される。)
Figure 0004249958
Diphenyl acetate represented by the general formula (4). (In the formula, R 1 to R 11 are selected from a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, an aralkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a halogen group, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, and a substituted amino group.)
Figure 0004249958
一般式(4)で表されるジフェニル酢酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤。An external preparation for skin containing a diphenyl acetate represented by the general formula (4).
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