JP4128406B2 - Carboxyl group-containing cellulose derivative latex and process for producing the same - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス及びその製造方法に関する。さらに詳しくは、含水率が１０〜９５重量％であるカルボキシル基含有セルロース誘導体を有機溶媒に溶解し、この溶液と水をアルカリの存在下で分散し、得られる分散液から有機溶媒を除去することにより得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスであって、カルボキシル基含有セルロース誘導体として、その合成後、乾燥工程を経ることなく、含水率が１０〜９５重量％であるカルボキシル基含有セルロース誘導体を用いることを特徴とするカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス及びその製法に関する。また、該カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを用いることを特徴とする医薬品製剤、およびカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスをフィルムコーティング剤として用いることを特徴とする医薬品製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルボキシル基を含有するセルロース誘導体は、調髪用などの化粧品、ｐＨ依存性農薬などの品、そして医薬品などで広く利用されている。医薬品分野においては、防湿皮膜基剤、徐放性コーティング基剤、苦味マスキング基剤、腸溶性コーティング基剤として用いられている。
【０００３】
腸溶性コーティング剤の場合、有機溶媒系が主であったが、製剤中への溶媒の残留、溶媒のコスト高、作業環境の改善の点で、従来用いられていた有機溶媒系から水系に移行しつつある。従来、腸溶性セルロース誘導体水系コーティング剤の製造方法としては、有機溶媒中に腸溶性セルロース誘導体を溶解し、これを乳化剤存在下で水中に微分散した後、分散液から有機溶媒を蒸留して水相中に腸溶性セルロース誘導体の固体粒子を生成する方法（特公平２−７９２５号公報）、水にカルボキシメチルエチルセルロースの微粉末を直接分散させる方法（特開昭５６−１５４４２０号公報）、アルコール水溶液中にカルボキシメチルエチルセルロースを溶解し、且つ可塑剤等の各種添加剤を添加し、その後アルコールを除去してラテックスを得る方法（特開昭６１−２０７３４２号公報）、アニオン性官能基を有するセルロース誘導体を水に混和しない有機溶媒に溶解し、この溶液と水をアルカリの存在下で分散し、得られる分散体から有機溶媒を除去するセルロース誘導体ラテックスの製造方法（特開平５−１２５２２４号公報）、カルボキシアルキルアルキルセルロースの水分散液からなる水系腸溶性コーティング剤において、アルキル化度、カルボキシアルキル化度、カルボン酸基とカルボン酸塩基との比、カルボン酸塩基とアルキル化度との比を特定したもの（特開２０００−８００４８号公報）、カルボキシル基含有セルロースが溶解した有機溶媒または水と有機溶媒の混合溶媒と、塩基性物質との混合溶液に、水を加えて粒子を析出させる方法（特開２０００−１８６１５３号公報）、などが提案されている。
【０００４】
水不溶性高分子の微粒子を水に分散させて用いる方法は、懸濁安定性に欠けるため常に懸濁液を撹拌する必要があり、また、粒子径が大きいか、あるいは粒子形状が不定形であることからその成膜性が充分でないなどの問題がある。その点、特開平５−１２５２２４号公報に開示されているカルボキシル基の一部を塩の形にしたラテックスタイプの水性分散液は、メジアン径が小さくまた分散粒子が真球状であることから、分散安定性が良い。
特開平５−１２５２２４号公報に開示されている腸溶性セルロース誘導体ラテックスは、粉末のセルロース誘導体を水に混和しない有機溶媒に溶解し、この溶液と水をアルカリ存在下で分散し、分散体から有機溶媒を除去することによって得ている。
【０００５】
しかしながら、粉末のセルロース誘導体を有機溶媒に溶解させる場合、セルロース誘導体は有機溶媒中で継粉状になるため、有機溶媒への溶解が極めて悪い。したがって、有機溶媒中へ粉末のセルロース誘導体を完全に溶解させるためには、強い分散力と時間を要することが問題であった。
また、セルロース誘導体の有機溶媒溶液と水との分散液が、粘度が高いという問題点、有機溶媒除去後のラテックス中に粗大粒子が存在することにより皮膜の連続形成性が失われるという問題点、ラテックスの粘度が高くなりコーティング時の粘性により均一なコーティング皮膜ができにくくなる問題点、等があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の有機溶媒への溶解性を格段に向上させると同時に、粗大粒子の存在しない、粘度の低いカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを得ることによって、皮膜形成性、耐１液性に優れたカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれらの問題を解決するために鋭意研究を行った結果、カルボキシル基含有セルロース誘導体として、その合成後、乾燥工程を経ることなく、含水率が１０〜９５重量％であるカルボキシル基含有セルロース誘導体を用いることにより、カルボキシル基含有セルロース誘導体の有機溶媒への溶解性が格段に向上し、さらにはカルボキシル基含有セルロース誘導体溶液と水との分散液の粘度が低くなり、操作性が向上することを見出した。また、粗大粒子の少ない、粘度の低いカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを得ることにより、皮膜形成性、耐１液性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は下記の通りのものである。
（１）カルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体を有機溶媒に溶解し、カルボキシル基の１８〜２８モル％を中和する量に相当する１価のアルカリの存在下で分散し、得られる分散体から有機溶媒を除去することにより得られるカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法であって、該カルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体として、その合成後、乾燥工程を経ることなく、含水率が１０〜９５重量％であるカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体を用いることを特徴とするカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法。
（２）有機溶媒が、水に混和しない有機溶媒であることを特徴とする上記（１）記載のカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法。
（３）分散体の連続相がカルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液であり、有機溶媒を除去することにより、転相させ、連続相を水相にすることを特徴とする上記（１）または（２）記載のカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法。
【０００９】
（４）上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法により得られ、カルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体、アルカリ、水からなり、１μｍ以上の粒子の存在率が１％以下、メジアン径が０．０５〜０．２μｍ、固形分濃度が１５％の時の粘度が１５０ｍＰａ・ｓ以下であることを特徴とするカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス。
（５）可塑剤、または可塑剤及び酸を、上記（４）記載のカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスに対して添加することにより得られることを特徴とするカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス。
可塑剤、または可塑剤及び酸を添加することを特徴とする請求項４記載のカルボキシアルキルアルキルセルロースラテックス。
（６）上記（４）または（５）に記載のカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを用いることを特徴とする医薬品製剤。
（７）上記（４）または（５）に記載のカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化して得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスをフィルムコーティング剤として用いることを特徴とする医薬品製剤。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に本発明をさらに詳しく説明する。
本発明の使用に適するカルボキシル基含有セルロース誘導体とは、人の胃液には溶解しないが腸液で溶解する腸溶性セルロース誘導体である。
腸溶性のガルボキシル基含有セルロース誘導体は、一般的に、セルロースあるいはセルロース誘導体を、エーテル化あるいはエステル化等公知の方法により合成することによって得られる。このうち、本発明で用いるカルボキシル基含有セルロース誘導体は、セルロース誘導体をエーテル化して得ることが好ましく、さらに好ましくはカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化することで得られる。その具体例としては、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルメチルセルロース、カルボキシエチルメチルセルロース、カルボキシブチルエチルセルロース、カルボキシエチルエチルセルロースなどが挙げられる。
【００１１】
その中でも本発明で用いる腸溶性セルロース誘導体としては、カルボキシメチル基を含有するセルロース誘導体が好ましく、より好ましくはカルボキシメチルエチルセルロースであり、特にカルボキシメチル基を８．９〜１４．９％、エトキシル基を３２．５〜４３．０％含有するものが好ましい。これらの化合物はエステル結合をもたないため、通常の保存条件下では加水分解することがほとんどなく、腸溶性セルロース誘導体ラテックスの素材として最適である。
腸溶性セルロース誘導体は、単独で用いても良いし、２種以上を適宜選択して使用しても良い。
【００１２】
また、腸溶性セルロース誘導体ラテックスの分散安定性、皮膜形成性、耐１液性を向上させるために、場合によってはこれらとエチルセルロース等のイオン性官能基をもたない高分子やアクリル系高分子、あるいは可塑剤などの医薬品添加物を混合して使用することも可能である。
また、ラテックスの製造を容易にするため、あるいは、ラテックス物性を向上させるため、腸溶性セルロース誘導体に消泡剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤などを添加するのに制限はないが、その配合量はラテックスの分散安定性、皮膜形成性、耐１液性を勘案する必要がある。
【００１３】
消泡剤としては、シリコーン樹脂乳化液、シリコーン消泡剤、ジメチルポリシロキサン等の一般的な消泡剤を使用することができる。懸濁剤としては、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、メチルセルロースなどを使用することができる。乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシソルビタントリステアレートなどの一般的な乳化剤を使用することができる。保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、エテド酸ナトリウム、グリセリン、サリチル酸ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、プロピレングリコールなどを使用することができる。これらの添加剤は、単独で用いても良いし、２種以上の混合物を使用しても良い。
本発明で使用するカルボキシル基含有セルロース誘導体は、その合成及び精製後に、乾燥工程を経ることなく、直接有機溶媒に溶解しラテックス化する。使用するカルボキシル基含有セルロース誘導体の含水率は１０〜９５重量％である。水分の調整方法としては、合成及び精製後のカルボキシル基含有セルロース誘導体を遠心分離または加圧ろ過するなどの方法が挙げられる。
【００１４】
従来のカルボキシル基含有セルロース誘導体乾燥粉末を有機溶媒に溶解させる方法では、カルボキシル基含有セルロース誘導体粉末を溶解させていく過程で、カルボキシル基含有セルロース誘導体粉末の溶解性が悪く、継粉が発生してしまうため、継粉の発生を抑制させるためにカルボキシル基含有セルロース誘導体粉末を少量ずつ有機溶媒に溶解させる、溶解させるために強い分散と時間を必要とするなどの問題があった。しかしながら、含水率が１０〜９５重量％であるカルボキシル基含有セルロース誘導体を使用すると、カルボキシル基含有セルロース誘導体の有機溶媒中への溶解性が格段に向上し、強い分散力をかけることなく短時間で溶解させることが可能である。カルボキシル基含有セルロース誘導体の有機溶媒への分散性を確保するためには、カルボキシル基含有セルロース誘導体の含水率は１０重量％以上であることが必要であり、水分が多すぎる場合は、カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液の固形分濃度が低下するため、カルボキシル基含有セルロース誘導体の含水率は９５重量％以下であり、好ましくは２０〜６０重量％、より好ましくは３５〜５５重量％である。
【００１５】
また、カルボキシル基含有セルロース誘導体は、乾燥を行うと、カルボキシル基含有セルロース誘導体の有機溶媒溶液、及び溶液と水との分散体の粘度の増大、ラテックス粘度の増大、１μｍ以上の粒子の発生により、ラテックスを安定的に製造することが難しかった。これに対して、乾燥工程を経ていない水分含有のカルボキシル基含有セルロース誘導体を使用すると、溶液及び分散液の粘度の低下、ラテックス粘度の低下、１μｍ以上の粒子の発生抑制により、ラテックスを安定的に得ることが可能となる。
さらに、本発明は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の合成、精製後に乾燥工程を経ずに、含有される水分をそのまま使用してラテックス化を行うことにより、これまで乾燥工程で消費していた手間とエネルギーを大幅に削減することが可能となる。
【００１６】
本発明において用いられる有機溶媒としては、これらのカルボキシル基含有セルロース誘導体を溶解するものであり、例を挙げると、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、テトラヒドロフランなどの水と自由に混和する有機溶媒でも良いし、トルエン、シクロヘキセン等の炭化水素類、イソプロピルエーテル等のエーテル類、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル等のエステル類などの、水と自由に混和しない有機溶媒であっても良い。
【００１７】
ここで水と自由に混和しない有機溶媒とは、
（１）全く水と混じり合わない有機溶媒、
（２）水と完全には混じり合わないが、水に溶媒が少量溶解し、また溶媒に水が少量溶解する有機溶媒、
を意味する。
このうち、好ましいのは、後者の有機溶媒である。水分を含有したカルボキシル基含有セルロース誘導体を溶解する際に、水を溶解させることが望ましいためである。
【００１８】
本発明に用いる有機溶媒は後の工程で留去する必要があるので、沸点が水より低いものを、特に９０℃以下の沸点のものを用いることが好ましい。水と自由に混和しない有機溶媒を用いるほうが、使用する水の添加量が少なくて済むため、水蒸発のコスト、作業時間などの生産性の点で有利である。特に加水分解することのないメチルエチルケトン等のケトン類が好ましい。
これらの溶媒は単独で用いても良いし、溶解性を調節するためになどの理由で、２種以上の混合溶媒を用いても良い。カルボキシル基含有セルロース誘導体をこれらの溶媒に溶解させる時の濃度には特に制限はなく、生産性、溶液の取り扱い、水との分散性を考慮して決定すれば良い。適当な濃度範囲はカルボキシル基含有セルロース誘導体の種類、分子量、溶媒の種類によって異なるが、概ね１〜３０重量％が好ましく、より好ましくは４〜２０重量％である。
【００１９】
本発明において、水分を含有するカルボキシル基含有セルロース誘導体を有機溶媒に溶解する際の分散機器としては、通常の撹拌力を発生するものであれば如何なるものでもよい。
本発明において、カルボキシル基含有セルロース誘導体有機溶媒溶液をアルカリ存在下で分散させるために使用する水は、水を単独で使用する他に、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチルのような水に少量溶解する有機溶媒、あるいはエタノールなどの水に自由に溶解する有機溶媒が部分的に溶解している水を使用してもよい。
【００２０】
本発明において、カルボキシル基セルロース誘導体の溶液と水との比は、セルロース誘導体溶液の固形分濃度と、所望するカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス固形分濃度の値から設定する。例えば、カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液の濃度が１０重量％で、ラテックス固形分を２０重量％にしたければ、溶液と水との混合比は１０：４程度に設定にすればよい。もちろんこの混合比よりも水を多くして、分散、溶媒除去して低濃度のラテックスを製造した後に、蒸留、膜分離等により水を除去することにより所望の固形分まで濃縮してもよい。
【００２１】
本発明において使用するアルカリは水に溶解して、１価、２価あるいは３価のイオンに解離するもので、かつ、カルボキシル基セルロース誘導体ラテックスを形成した際に無毒性であるものが好ましい。例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられる。ラテックスの粘度の面から、解離したときのイオンの価数が１価あるいは２価のものが好ましい。また、ラテックスの固形粒子の粒径が小さい方が皮膜形成性から好ましく、この観点から、イオンの価数が１価のものが特に好ましい。医薬品分野においては、防湿皮膜基剤、徐放性コーティング基剤、苦味マスキング基剤、腸溶性コーティング基剤として用いられている。
【００２２】
添加するアルカリの量は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の種類、分子量、溶媒の種類によって異なるが、ラテックスの粘度、分散安定性、皮膜形成性の観点から、カルボキシル基含有セルロース誘導体中のカルボキシル基の６５モル％を中和する量以下、固体の粒子径に起因する自己乳化性、分散安定性、皮膜形成性の観点から、カルボキシル基の１モル％を中和する量以上であり、好ましくはカルボキシル基の１０〜４０モル％を中和する量、さらに好ましくは１８〜２８モル％を中和する量である。例えば、カルボキシメチル基含量が１２％であるカルボキシメチルエチルセルロースの場合、アルカリの添加量は、カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり、０．０２〜１．３ミリ当量であり、好ましくは０．２〜０．８ミリ当量、さらに好ましくは０．３５〜０．５５ミリ当量である。
【００２３】
本発明において、カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液をアルカリの存在下で水と分散する際の分散機器としては、通常の撹拌力を発生するものであればよく、例えばプロペラ撹拌、ホモミキサー、マントンゴーリン型ホモジナイザー、ナノマイザーシステム（コスモ計装システム株式会社製）、マイクロフルイダイザー（ＭＩＣＲＯＦＵＩＤＩＣ社製）などが挙げられる。
アルカリを添加する方法は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液と水の混合物中、カルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液中、水中などいずれの媒体に混合しても良いが、中和が局在的に起こらないように水中に分散、溶解した後に、カルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液に添加する方法が好ましい。
【００２４】
本発明において、カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液と水との分散は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液に水を添加しながら行ってもよいし、水にカルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液を添加しながら行ってもよい。水に自由に混和しない有機溶媒を使用する場合は、水の添加量を抑えることで、Ｗ／Ｏ型（油中水型）の乳化状態にすることが、水蒸発のコスト、作業時間などの生産性の点で有利である。
カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液と水との分散液の粘度は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の種類、固形分濃度、水分含有量、アルカリ添加量によって異なるが、概ね５００ｍＰａ・ｓ以下とすることが好ましい。
【００２５】
こうして得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体溶液と水との分散体から有機溶媒を除去すると、水相中にカルボキシル基含有セルロース誘導体が真球状粒子となって分散したラテックスを得ることができる。固形分濃度をさらに高めたい場合は、水の一部を蒸留すれば良い。固形分濃度を薄めたい場合は、ラテックスに水を添加すれば良い。有機溶媒の除去は通常、常圧または減圧下に蒸留する方法、スチームストリップによる方法、エアレーションによる方法などによって行う。また、カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液をアルカリ存在下で水と分散、乳化し、引き続き連続的に有機溶媒を除去するような場合には、Ｔ．Ｋ．アヂホモミクサー（特殊機化工業（株）製）のような真空乳化機を使用することが有利である。
【００２６】
水に自由に混和しない有機溶媒を使用した場合に有機溶媒を除去するには、Ｗ／Ｏ型エマルジョンからＯ／Ｗ型エマルジョンへ転相させカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを調製するのが好ましい。当然Ｏ／Ｗ型エマルジョンから乳化形態を変えずに、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを製造することもできるが、この場合、水の配合量が多いので水の留去が必要となる。これに対して転相を伴う有機溶媒留去を行ってカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスをする方法では水の除去が必要最低量でよいことからエネルギー効率、及び機器の生産効率の点から有利である。
【００２７】
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの固形分濃度は、ラテックスの安定性及びフィルムコーティングにかかる時間の観点から１重量％以上が好ましく、ラテックスの粘度の観点から４０重量％以下が好ましい。より好ましくは３〜３５重量％、さらに好ましくは５〜２５重量％である。
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの粘度は、コーティング時の粘性の観点から、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの固形分濃度を１５％に調製した場合に、１５０ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、さらに好ましくは６０ｍＰａ・ｓ以下である。
【００２８】
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス中の固体粒子のメジアン径は０．０５〜０．５μｍであることが好ましい。小さいほど皮膜形成性が向上する観点から、０．５μｍ以下が好ましく、固体粒子が小さいほど分散安定性及び皮膜形成性が向上するので好ましいが、粘性の観点から、０．０５μｍ以上であることが好ましい。より好ましくは０．０６〜０．３μｍ、さらに好ましくは０．０７〜０．２μｍである。
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスに１μｍ以上の粒子が存在すると皮膜の連続形成性の観点から好ましくないため、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの分散固体中の１μｍ以上の粒子の存在率は、５％以下であることが好ましく、より好ましくは３％以下、さらに好ましくは１％以下である。
【００２９】
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの皮膜形成性を向上させるためには、可塑剤を添加することが好ましい。カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスに可塑剤を添加する場合は、可塑剤の添加量はカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの固形分に対して、可塑化効果、皮膜形成性、耐１液性の観点から５重量％以上が好ましく、コーティング性の観点、耐１液性の観点から１００重量％以下が好ましい。より好ましくは１５〜８０重量％であり、さらに好ましくは１５〜５０重量％である。
【００３０】
可塑剤の種類は特に限定しないが、例をあげると、クエン酸トリエチル、アセチル化クエン酸トリエチルなどのクエン酸エステル類、ジアセチン、トリアセチン、オリーブ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、ハードファット類、グリセリン、グリセリンカプリル酸エステル、アセチル化モノグリセリドなどのグリセリン脂肪酸エステル類、ブチルフタリルブチルグリコレート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル類、中鎖脂肪酸エステル類、セバシン酸エステル類、フタル酸エステル類、炭酸プロピレン、セタノール、Ｄ−ソルビトールなどの糖アルコール等が挙げられる。これらの可塑剤は、単独で使用しても良いし、２種以上の混合物を使用しても良い。クエン酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル類が好ましい可塑剤である。
【００３１】
ラテックス物性を向上させるため、ラテックスに消泡剤、懸濁剤、乳化剤などをさらに添加するのに制限はないが、配合量はラテックスの分散安定性、皮膜形成性、耐１液性を勘案する必要がある。ラテックスの皮膜形成性が悪くこれらは単独で用いても良いし、２種以上の混合物を使用しても良い。
可塑剤添加後のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスについても、メジアン径は０．０５〜０．５μｍが好ましく、より好ましくは０．０６〜０．３μｍ、さらに好ましくは０．０７μｍ〜０．２μｍである。また、１μｍ以上の粒子の存在率は５％以下が好ましく、より好ましくは３％以下、さらに好ましくは１％以下である。
【００３２】
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの皮膜形成性、耐１液性をさらに向上させるためには、可塑剤の添加とともに、酸を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス中の塩型のカルボキシル基の一部を酸型にすることが好ましい。塩型のカルボキシル基の一部を酸型にした方が、可塑剤との相溶性が良好になるためと推定される。ここでいう塩型とは、カルボキシル基含有セルロース誘導体中に存在するカルボキシル基のうち、カルボン酸塩になっているもののことであり、酸型とは、カルボキシル基含有セルロース誘導体中に存在するカルボキシル基のうち、カルボン酸になっているもののことである。ここでいう酸の添加とは、塩型のカルボキシル基を酸型にする操作のことであり、酸をラテックスに滴下する、あるいはイオン交換樹脂をラテックス中に投入する方法などが挙げられる。酸の添加は、可塑剤を添加する前に行っても良いし、後に行っても良い。
【００３３】
ラテックスに滴下する酸の種類としては、水中で水素イオンを発生する化合物であれば特に制限はなく、塩酸、リン酸、硫酸、炭酸などを代表とする一般的な無機酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸などを代表とする一般的な有機酸が使用できるが、分散固体の一部が壊れる可能性があるので、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの安定性の点で弱酸がより好ましく、さらに好ましくは有機酸である。
滴下する酸の量は、用いるカルボキシル基含有セルロース誘導体、アルカリの種類、添加量、酸の種類などにより異なる。一般的に、酸型に戻すことによる耐１液性向上の改善効果を期待するためには、ある程度の量を添加することが好ましい。しかしながら、添加量を増加し過ぎ、塩型を酸型に戻す量を増やし過ぎると、分散固体が凝集する傾向があるため、多量に添加し過ぎないことが好ましい。
【００３４】
例えば、塩酸の場合は、アルカリ添加当量に対する皮膜形成性の改善効果の観点から０．０３倍当量以上が好ましく、酸及び可塑剤添加時の粒子径の観点から１．０倍当量以下を添加することが好ましい、特に好ましくは０．０５〜０．５倍当量である。
弱酸の場合、一般に、強酸に比較して酸を多量に加える必要がある。有機酸を添加する場合には、その解離度に応じて好適な添加量にて行う。クエン酸の場合は３倍当量以下とすることが好ましく、より好ましくは０．３〜３倍当量、最も好ましくは０．５〜２倍当量である。クエン酸より解離度の小さいコハク酸の場合は、６倍以下とすることが好ましく、より好ましくは１〜５倍当量、最も好ましくは２〜４倍当量である。
【００３５】
イオン交換樹脂は、スルホン酸型、カルボン酸型など通常使用される粒子状のものでよいが、弱酸性型のカルボン酸型のほうがラテックスの凝集を起こしにくいので好ましい。ラテックスに直接投入し、撹拌放置後、濾別して除けばよい。可塑剤及び酸添加後のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスについても、メジアン径は０．０５〜０．５μｍが好ましく、より好ましくは０．０６〜０．３μｍ、さらに好ましくは０．０７μｍ〜０．２μｍである。また、１μｍ以上の粒子の存在率は、５％以下が好ましく、より好ましくは３％以下、さらに好ましくは１％以下である。
【００３６】
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの皮膜形成性、耐１液性を向上させるため、場合によっては、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスと、エチルセルロース等のイオン性官能基をもたない高分子のラテックスやアクリル系高分子のラテックスと混合して使用しても良い。
本発明のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスは、公知の方法を用いて医薬品添加剤として用い、医薬品製剤を得ることができる。特に、錠剤、顆粒剤、細粒剤などのコーティングに用いると、良好な医薬品製剤を得ることができ、その中でも、良好な腸溶性医薬品被覆製剤を得ることができる。また、化粧品用途、農薬用途にも使用することができる。医薬品分野においては、防湿皮膜基剤、徐放性コーティング基剤、苦味マスキング基剤、腸溶性コーティング基剤として用いられている。水系ラテックスであるため、コーティング時の粘度をそれほど上げることなく、高濃度でコーティングできるため、コーティング時間が短くて良い。また、皮膜形成性に優れるため、少ないコーティング量で腸溶性製剤とすることが可能である。
【００３７】
製剤中におけるコーティング量は、製剤の大きさ、他の添加剤、使用機器などにより異なるが、一般的にはコーティング前の製剤に対して、３〜５０重量％程度が好ましい。錠剤の場合は３〜１５重量％程度が好ましく、顆粒の場合は５〜２５重量％程度、細粒の場合は１０〜５０重量％程度が好ましい。コーティング機器としては通常用いられる装置を使用すれば良く、錠剤の場合であれば、コーティングパン、ＨＩＣＯＡＴＥＲ（フロイント産業株式会社製）等の錠剤用フィルムコーティング装置が挙げられる。顆粒、細粒の場合であれば、流動層コーティング装置、転動流動層型コーティング装置、遠心流動型コーティング装置などが挙げられる。操作条件は各々の機器で適した条件を選択すればよい。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。
・メジアン径
レーザー式粒度分布測定装置ＬＡ−９１０（（株）堀場製作所製）を用い、超音波１分、レーザー透過率約９０％、屈折率１．２０、データ取り込み回数１０回で測定し、累積体積５０％のメジアン径を求めた。
【００３９】
・１μｍ以上の粒子の存在率
レーザー式粒度分布測定装置ＬＡ−９１０（（株）堀場製作所製）を用い、超音波１分、レーザー透過率約９０％、屈折率１．２０、データ取り込み回数１０回で測定し、体積基準で１μｍ以上の粒子の累積頻度から求めた。
・粘度
Ｂ型粘度計（東京計器（株）製（ＢＬ型、２５℃、ローターＮｏ．２、回転数１２ｒｐｍ））を用い、ラテックスの固形分濃度を１５％に調製したものを用いた。ラテックス濃度を薄くする場合は、水を添加した。ラテックスの粘度を濃くする場合は、水分を蒸発させた。
【００４０】
・錠剤崩壊試験
ａ） 第１液崩壊試験
コーティング錠剤６個について、第十四改正日本薬局方に記載される腸溶性錠剤の崩壊試験法に従い、崩壊試験機ＮＴ−４０ＨＳ（富山産業（株）製）を用いて実施した。試験液は３７℃の第１液を使用した。
ｂ） 第２液崩壊試験
試験液として３７℃の第２液を使用する以外は、上記と同様に行った。
ｃ） 耐１液性過酷試験
コーティング錠剤６個について、崩壊試験機ＮＴ−４０ＨＳ（富山産業（株）製）を用いて、３７℃の第１液中で局方に定められたディスクによって錠剤に外力を与えながら２時間崩壊試験を行った。
【００４１】
【実施例１】
オートクレーブ反応容器にｔｅｒｔ−ブタノール１５１部、水６．５部、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル基置換度０．５５）８５．８部、水酸化ナトリウム３９．０部、テトラメチルアンモニウムクロライド３．３部を投じ、窒素置換後、第１段目のアルキルエーテル化として１１０℃でエチルクロライド６２．８部を加え、８時間反応した後、第２段目のアルキルエーテル化として、水１４．３部、４８％水酸化ナトリウム水溶液１２８．１部、エチルクロライド９９．１部を加え、１１０℃で２４時間反応させてアルキルエーテル化を終了した。
反応物をグラス容器に移し、水４０５部と硫酸２５部を加え、析出した粒子を連続遠心分離機で水洗し、水分を調整し、水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）を得た。
【００４２】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、上記で得られたカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を加え、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム２．４ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．４５ミリ当量であり、カルボン酸の２３モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて、１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は２５０ｍＰａ・ｓであった。
【００４３】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ａ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．０９μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックスの粘度は３０ｍＰａ・ｓであった。結果を表１に示す。
【００４４】
【実施例２】
実施例１のカルボキシメチルエチルセルロースの水分量を調整し、水分を１５重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（２）を得た。
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、得られたカルボキシメチルエチルセルロース（２）９４ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース８０ｇ）、水６６ｇを、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム２．０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．３８ミリ当量であり、カルボン酸の１９モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は２６０ｍＰａ・ｓであった。
【００４５】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水５０２ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１０重量％のラテックス（ｂ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．１４μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。このラテックスの水分を蒸発させ、１５重量％に調整した時のラテックスの粘度は２７ｍＰａ・ｓであった。結果を表１に示す。
【００４６】
【実施例３】
実施例１のカルボキシメチルエチルセルロースの水分量を調整し、水分を６０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（３）を得た。
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、得られたカルボキシメチルエチルセルロース（３）２００ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム２．８ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．５４ミリ当量であり、カルボン酸の２３モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は３８０ｍＰａ・ｓであった。
【００４７】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水６２ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分２０重量％のラテックス（ｃ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．１μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックスに水を添加して１５重量％に調整した時の粘度は５５ｍＰａ・ｓであった。結果を表１に示す。
【００４８】
【実施例４】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、実施例１で得られた水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を加え、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化ナトリウム１．４ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．４５ミリ当量であり、カルボン酸の２３モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は２００ｍＰａ・ｓであった。
【００４９】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｄ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．１μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックスの粘度は３５ｍＰａ・ｓであった。結果を表２に示す。
【００５０】
【参考例１】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、実施例１で得られた水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を加え、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カルシウム１．３ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．４５ミリ当量であり、カルボン酸の２３モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は１９０ｍＰａ・ｓであった。
【００５１】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｅ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．３２μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックスの粘度は１５ｍＰａ・ｓであった。結果を表２に示す。
【００５２】
【参考例２】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、実施例１で得られた水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を加え、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム１．１ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．２ミリ当量であり、カルボン酸の１０モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて、１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は１８０ｍＰａ・ｓであった。
【００５３】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｆ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．３１μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックスの粘度は１０ｍＰａ・ｓであった。結果を表２に示す。
【００５４】
【参考例３】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、実施例１で得られた水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を加え、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム３．６ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．８ミリ当量であり、カルボン酸の４０モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は４００ｍＰａ・ｓであった。
【００５５】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｇ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．２９μｍであり、１μｍ以上の粒子が存在し、その存在率は３．８％であった。ラテックスの粘度は１２０ｍＰａ・ｓであった。結果を表２に示す。
【００５６】
【実施例５】
実施例１で得られたラテックス（ａ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのグリセリンカプリル酸エステル３．８ｇを添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ａ）を得た。ラテックス（Ａ）のメジアン径は０．０９μｍであり、１μｍ以上の粒子はなかった。ラテックス（Ａ）アルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたところ、塗膜の分散は認められなかったものの、膜が白濁した。結果を表３に示す。
【００５７】
【実施例６】
実施例１で得られたラテックス（ａ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのグリセリンカプリル酸エステル３．８ｇを添加した後、さらに０．８％クエン酸４６ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、０．９倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ａ´）を得た。ラテックス（Ａ´）のメジアン径は０．１０μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ａ´）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたが、塗膜が分散する様子は観察されず、また白濁も観察されず、実施例８と比較して、極めて良好な耐１液性を示した。結果を表４に示す。
【００５８】
【実施例７】
実施例２で得られたラテックス（ｂ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのグリセリンカプリル酸エステル２．５ｇを添加した後、さらに２．２％コハク酸３１ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、３倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｂ）を得た。ラテックス（Ｂ）のメジアン径は０．１６μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ｂ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたが、塗膜が分散する様子は観察されず、また白濁も観察されず、極めて良好な耐１液性を示した。結果を表４に示す。
【００５９】
【実施例８】
実施例３で得られたラテックス（ｃ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのクエン酸トリエチル５ｇを添加した後、さらに０．８％クエン酸７７ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、１．２倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｃ）を得た。ラテックス（Ｃ）のメジアン径は０．０９μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ｃ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたが、塗膜が分散する様子は観察されず、また白濁も観察されず、極めて良好な耐１液性を示した。結果を表４に示す。
【００６０】
【実施例９】
実施例４で得られたラテックス（ｄ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのポリエチレングリコール４００を３．８ｇ添加した後、さらに２．２％コハク酸４９ｇ（添加した水酸化ナトリウムに対して、２．７倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｄ）を得た。ラテックス（Ｄ）のメジアン径は０．１μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ｃ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたが、塗膜が分散する様子は観察されず、また白濁も観察されず、極めて良好な耐１液性を示した。結果を表４に示す。
【００６１】
【参考例４】
参考例１で得られたラテックス（ｅ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのクエン酸トリエチル３．８ｇを添加した後、さらに０．８％クエン酸８１ｇ（添加した水酸化カルシウムに対して、１．５倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｅ）を得た。ラテックス（Ｅ）のメジアン径は０．３５μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ｄ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたところ、塗膜の分散は認められなかったものの、実施例９に比較して膜が白濁した。結果を表４に示す。
【００６２】
【参考例５】
参考例２で得られたラテックス（ｆ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのクエン酸トリエチル３．８ｇを添加した後、さらに２．２％コハク酸１９ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、２．４倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｆ）を得た。ラテックス（Ｆ）のメジアン径は０．３７μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ｆ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたところ、塗膜が分散する様子は観察されなかったが、実施例９に比較して膜が白濁した。結果を表４に示す。
【００６３】
【参考例６】
参考例３で得られたラテックス（ｇ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのポリエチレングリコール４００を３．８ｇ添加した後、さらに０．５％塩酸１８ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、０．２倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｇ）を得た。ラテックス（Ｇ）のメジアン径は０．３８μｍであり、１μｍ以上の粒子が存在し、その存在率は４．８％であった。ラテックス（Ｅ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたところ、塗膜が分散する様子は観察されなかったが、実施例８に比較して膜が白濁した。結果を表４に示す。
【００６４】
【実施例１０】
結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−１０１（旭化成（株）製）／１００メッシュ乳糖（ＤＭＶ社製）／アセトアミノフェン（吉冨ファインケミカル（株）製）を２０／７０／１０の質量比で混合した後、Ｌ−ＨＰＣ（日本曹達（株）製）を結合液としてバーチカルグラニュレータ（（株）パウレック社製）を用いて顆粒を作成し、乾燥後の顆粒／ステアリン酸マグネシウムを１００／０．５の比率で混合した後、ロータリー打錠機を用いて、直径８ｍｍ、質量２５０ｍｇ、錠剤硬度９ｋｇの錠剤を形成した。
【００６５】
錠剤４００ｇを錠剤用コーティング装置ハイコーターミニ（フロイント産業（株）製）に仕込み、容器回転速度１０ｒｐｍ、エア温度８０℃の条件で、実施例５で得られたカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ａ´）を２．５ｇ／ｍｉｎで噴霧しながら、皮膜量が錠剤質量の５％になるようにコーティングを実施した。続いて、８０℃の熱風乾燥機で１時間処理して、腸溶性コーティング錠剤を得た。
それぞれのコーティング錠剤６個について、第１液崩壊試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、ディスクで外力を与える耐１液性過酷試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、別途、それぞれのコーティング錠剤６個について、第２液崩壊試験崩壊試験を行ったところ、錠剤は全て１時間以内に崩壊した。結果を表５に示す。
【００６６】
【実施例１１】
実施例７のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｂ）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、コーティング錠剤を得た。
コーティング錠剤６個について、第１液崩壊試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、ディスクで外力を与える耐１液性過酷試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、別途、それぞれのコーティング錠剤６個について、第２液崩壊試験崩壊試験を行ったところ、錠剤は全て１時間以内に崩壊した。結果を表５に示す。
【００６７】
【実施例１２】
実施例８のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｃ）を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、コーティング錠剤を得た。
コーティング錠剤６個について、第１液崩壊試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、ディスクで外力を与える耐１液性過酷試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、別途、それぞれのコーティング錠剤６個について、第２液崩壊試験崩壊試験を行ったところ、錠剤は全て１時間以内に崩壊した。結果を表５に示す。
【００６８】
【実施例１３】
実施例９のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｄ）を用いて、実施例１０と同様の操作を行い、コーティング錠剤を得た。
コーティング錠剤６個について、第１液崩壊試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、ディスクで外力を与える耐１液性過酷試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、別途、それぞれのコーティング錠剤６個について、第２液崩壊試験崩壊試験を行ったところ、錠剤は全て１時間以内に崩壊した。結果を表５に示す。
【００６９】
【比較例１】
オートクレーブ反応容器にｔｅｒｔ−ブタノール１５１部、水６．５部、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル基置換度０．５５）８５．８部、水酸化ナトリウム３９．０部、テトラメチルアンモニウムクロライド３．３部を投じ、窒素置換後、第１段目のアルキルエーテル化として１１０℃でエチルクロライド６２．８部を加え、８時間反応した後、第２段目のアルキルエーテル化として、水１４．３部、４８％水酸化ナトリウム水溶液１２８．１部、エチルクロライド９９．１部を加え、１１０℃で２４時間反応させてアルキルエーテル化を終了した。
反応物をグラス容器に移し、水４０５部と硫酸２５部を加え、析出した粒子を連続遠心分離機で水洗及び脱水し、７０℃で減圧乾燥して、水分量３％のカルボキシメチルエチルセルロース粉末（４）を得た。
【００７０】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、水９０ｇを溶解させ、上記で得られたカルボキシメチルエチルセルロース粉末（４）８２ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を、ホモミキサーを用い、１２０００ｒｐｍで継粉をスパチュラで潰しながら３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム２．４ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．４５ミリ当量であり、カルボン酸の２３モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて、１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、この分散液の粘度は６００ｍＰａ・ｓであった。連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。
【００７１】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｈ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．１μｍであり、１μｍ以上の粒子が存在し、その存在率は１０％であった。ラテックスの粘度は１８０ｍＰａ・ｓであった。結果を表１に示す。
【００７２】
【比較例２】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、実施例１で得られた水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を、ホモミキサーを用い、５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。このときアルカリは加えなかった。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は１５０ｍＰａ・ｓであった。
【００７３】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、固形分１５重量％のラテックス（ｉ）が得られた。
このラテックスはメジアン径が８μｍで、すべて１μｍ以上であった。粘度は７０ｍＰａ・ｓであった。また、わずかに水相の分離が見られ、分散安定性のあるラテックスが得られなかった。
【００７４】
【比較例３】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、カルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を、ホモミキサーを用い、５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム７．２ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり１．４ミリ当量であり、カルボン酸の７０モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて、１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は８００ｍＰａ・ｓであった。
【００７５】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｊ）が得られた。このラテックスのメジアン径は３μｍで、すべて１μｍ以上であった。ラテックスの粘度は２５００ｍＰａ・ｓ以上であり、増粘したゲル状物となってしまい、良好なラテックスが得られなかった。
【００７６】
【比較例４】
比較例１で得られたラテックス（ｈ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤グリセリンカプリル酸エステル３．８ｇを添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｈ）を得た。ラテックス（Ｈ）のメジアン径は０．１２μｍであった。また、１μｍ以上の粒子が存在し、その存在率は１２％であった。水性分散液（Ｈ）アルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたところ、塗膜が一部分散する様子が観察され、実施例７よりも耐１液性が劣っていた。結果を表３に示す。
【００７７】
【比較例５】
比較例２で得られたラテックス（ｉ）について、実施例９のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ａ´）の調製と全く同様に操作を行い、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｉ）の調製を行ったが、メジアン径が８．２μｍと大きく、またすべてが１μｍ以上となり、良好なカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスは得られなかった。
このラテックス（Ｉ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたが、良好な塗膜は形成されなかった。結果を表４に示す。
【００７８】
【比較例６】
比較例５で得られたラテックス（ｊ）について、実施例９のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ａ´）の調製と全く同様に操作を行い、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｊ）の調製を行ったが、メジアン径が７μｍと大きく、またすべて１μｍ以上の粒子となり、良好なカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスは得られなかった。
このラテックス（Ｊ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたが、良好な塗膜は形成されなかった。結果を表４に示す。
【００７９】
【比較例７】
比較例１で得られたラテックス（ｈ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのグリセリンカプリル酸エステル３．８ｇを添加した後、さらに０．８％クエン酸４６ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、０．９倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｈ´）を得た。ラテックス（Ｈ´）のメジアン径は０．１３μｍであった。また、１μｍ以上の粒子はが存在し、その存在率は１５％であった。
このラテックス（Ｈ´）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、コーティング錠剤を得た。
コーティング錠剤６個について、第１液崩壊試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、ディスクで外力を与える耐１液性過酷試験を２時間行ったところ、６錠のうち、３錠が崩壊した。結果を表５に示す。
【００８０】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【発明の効果】
本発明のセルロース誘導体ラテックスから得られる腸溶性セルロース誘導体水性分散液は、従来法で得られるものに比べて１μｍ以上の粒子がなく、皮膜形成性、耐１液性が優れている。よって、医薬品製剤にコーティング剤として応用すると、従来の腸溶性セルロース誘導体水系分散液と比較して、腸溶性が良好となる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a carboxyl group-containing cellulose derivative latex and a method for producing the same. More specifically, dissolving a carboxyl group-containing cellulose derivative having a water content of 10 to 95% by weight in an organic solvent, dispersing the solution and water in the presence of an alkali, and removing the organic solvent from the resulting dispersion. A carboxyl group-containing cellulose derivative latex obtained by the following, wherein a carboxyl group-containing cellulose derivative having a water content of 10 to 95% by weight is used as a carboxyl group-containing cellulose derivative without passing through a drying step after synthesis. The present invention relates to a carboxyl group-containing cellulose derivative latex and a production method thereof. The present invention also relates to a pharmaceutical preparation characterized by using the carboxyl group-containing cellulose derivative latex and a pharmaceutical preparation characterized by using the carboxyl group-containing cellulose derivative latex as a film coating agent.
[0002]
[Prior art]
Cellulose derivatives containing a carboxyl group are widely used in cosmetics such as for hairdressing, products such as pH-dependent agricultural chemicals, and pharmaceuticals. In the pharmaceutical field, it is used as a moisture-proof coating base, sustained-release coating base, bitterness masking base, and enteric coating base.
[0003]
In the case of enteric coating agents, organic solvent systems were mainly used, but from the conventional organic solvent systems to aqueous systems, the solvent remained in the formulation, the solvent cost was high, and the working environment was improved. I am doing. Conventionally, as a method for producing an enteric cellulose derivative aqueous coating agent, an enteric cellulose derivative is dissolved in an organic solvent, finely dispersed in water in the presence of an emulsifier, and then the organic solvent is distilled from the dispersion to obtain water. A method of producing solid particles of enteric cellulose derivatives in the phase (Japanese Patent Publication No. 2-7925), a method of directly dispersing fine powder of carboxymethyl ethyl cellulose in water (Japanese Patent Laid-Open No. Sho 56-154420), an aqueous alcohol solution A method in which carboxymethyl ethyl cellulose is dissolved and various additives such as a plasticizer are added, and then alcohol is removed to obtain a latex (Japanese Patent Laid-Open No. 61-207342), a cellulose derivative having an anionic functional group Is dissolved in an organic solvent that is not miscible with water, and this solution and water are dispersed in the presence of an alkali. A method for producing a cellulose derivative latex for removing an organic solvent from an aqueous enteric coating agent comprising an aqueous dispersion of carboxyalkylalkylcellulose (JP-A-5-125224), an alkylation degree, a carboxyalkylation degree, a carboxylic acid Specified ratio of carboxyl group to carboxylate group, ratio of carboxylate group to alkylation degree (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-80048), organic solvent in which carboxyl group-containing cellulose is dissolved, or mixed solvent of water and organic solvent And a method in which water is added to a mixed solution of a basic substance to precipitate particles (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-186153).
[0004]
The method of dispersing fine particles of water-insoluble polymer in water lacks suspension stability, so it is necessary to always stir the suspension, and the particle size is large or the particle shape is irregular. Therefore, there is a problem that the film formability is not sufficient. In that respect, the latex type aqueous dispersion in which a part of the carboxyl group disclosed in JP-A-5-125224 is in the form of a salt has a small median diameter and the dispersed particles are spherical. Good stability.
An enteric cellulose derivative latex disclosed in JP-A-5-125224 is prepared by dissolving a powdery cellulose derivative in an organic solvent immiscible with water, dispersing the solution and water in the presence of an alkali, Obtained by removing the solvent.
[0005]
However, when a cellulose derivative in powder form is dissolved in an organic solvent, the cellulose derivative is in a powder form in the organic solvent, so that the dissolution in the organic solvent is extremely poor. Therefore, in order to completely dissolve the powdered cellulose derivative in the organic solvent, it has been a problem that a strong dispersion force and time are required.
In addition, the dispersion of an organic solvent solution of cellulose derivative and water has a problem that the viscosity is high, the problem that the continuous formability of the film is lost due to the presence of coarse particles in the latex after removal of the organic solvent, There was a problem that the viscosity of latex became high and it became difficult to form a uniform coating film due to the viscosity at the time of coating.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention significantly improves the solubility of a carboxyl group-containing cellulose derivative in an organic solvent, and at the same time obtains a carboxyl group-containing cellulose derivative latex having a low viscosity and no coarse particles, thereby forming film resistance and resistance to 1 An object is to provide a carboxyl group-containing cellulose derivative latex having excellent liquid properties.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve these problems, the present inventors have obtained a carboxyl group having a moisture content of 10 to 95% by weight as a carboxyl group-containing cellulose derivative without passing through a drying step after synthesis. By using the cellulose-containing cellulose derivative, the solubility of the carboxyl group-containing cellulose derivative in the organic solvent is greatly improved, and the viscosity of the dispersion of the carboxyl group-containing cellulose derivative solution and water is lowered, improving operability. I found out. Further, by obtaining a carboxyl group-containing cellulose derivative latex having a small amount of coarse particles and a low viscosity, it was found that the film-forming property and the 1-component resistance were improved, and the present invention was completed.
[0008]
That is, the present invention is as follows.
(1) Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative Of the carboxyl group Amount to neutralize 18-28 mol% Equivalent to Monovalent Obtained by dispersing in the presence of alkali and removing the organic solvent from the resulting dispersion Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative A method for producing latex, comprising: Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative As described above, the moisture content is 10 to 95% by weight without passing through a drying step after the synthesis. Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative It is characterized by using Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative A method for producing latex.
(2) The organic solvent described in (1) above, wherein the organic solvent is an organic solvent immiscible with water Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative A method for producing latex.
(3) The continuous phase of the dispersion is Carboxyl group-containing cellulose derivative The solution according to (1) or (2) above, wherein the organic solvent is removed to cause phase inversion and the continuous phase to become an aqueous phase. Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative A method for producing latex.
[0009]
(4) Obtained by the production method according to any one of (1) to (3) above, Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative , Alkali and water, the abundance of particles of 1μm or more 1% Hereinafter, the median diameter is 0.05 to 0.2 It is characterized in that the viscosity when the solid content concentration is 15% is 150 mPa · s or less. Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative latex.
(5) A plasticizer, or a plasticizer and an acid, Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherification of the carboxyalkyl group-containing cellulose derivative according to (4) above It is obtained by adding to latex Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative latex.
5. A plasticizer or a plasticizer and an acid are added. Carboxyalkyl alkyl cellulose latex.
(6) As described in (4) or (5) above Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative A pharmaceutical preparation characterized by using latex.
(7) As described in (4) or (5) above Carboxyl group-containing cellulose derivative obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative A pharmaceutical preparation characterized by using latex as a film coating agent.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in further detail below.
The carboxyl group-containing cellulose derivative suitable for use in the present invention is an enteric cellulose derivative that does not dissolve in human gastric fluid but dissolves in intestinal fluid.
The enteric galboxyl group-containing cellulose derivative is generally obtained by synthesizing cellulose or a cellulose derivative by a known method such as etherification or esterification. Among these, the carboxyl group-containing cellulose derivative used in the present invention is preferably obtained by etherifying a cellulose derivative, and more preferably obtained by etherifying a carboxyalkyl group-containing cellulose derivative. Specific examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose, carboxymethyl methyl cellulose, carboxyethyl methyl cellulose, carboxybutyl ethyl cellulose, carboxyethyl ethyl cellulose and the like.
[0011]
Among them, the enteric cellulose derivative used in the present invention is preferably a cellulose derivative containing a carboxymethyl group, more preferably carboxymethylethyl cellulose, particularly 8.9 to 14.9% carboxymethyl group and an ethoxyl group. What contains 32.5 to 43.0% is preferable. Since these compounds do not have an ester bond, they hardly hydrolyze under normal storage conditions, and are optimal as materials for enteric cellulose derivative latex.
Enteric cellulose derivatives may be used alone, or two or more enteric cellulose derivatives may be appropriately selected and used.
[0012]
In addition, in order to improve the dispersion stability, film-forming property, and one-component resistance of the enteric cellulose derivative latex, in some cases, a polymer having no ionic functional group such as ethyl cellulose, an acrylic polymer, Or it is also possible to mix and use pharmaceutical additives, such as a plasticizer.
In addition, there are no restrictions on adding antifoaming agents, suspending agents, emulsifiers, preservatives, etc. to the enteric cellulose derivatives in order to facilitate the production of latex or to improve latex physical properties. The amount needs to take into account the dispersion stability of the latex, film-forming properties, and resistance to one liquid.
[0013]
As the antifoaming agent, general antifoaming agents such as a silicone resin emulsion, a silicone antifoaming agent, and dimethylpolysiloxane can be used. As the suspending agent, sodium alginate, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, methylcellulose and the like can be used. As the emulsifier, general emulsifiers such as sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene nonylphenyl ether, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxysorbitan tristearate can be used. Preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, ethanol, sodium ethedate, glycerin, sodium salicylate, D-sorbitol, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, paraoxybenzoic acid esters such as ethyl paraoxybenzoate, Propylene glycol or the like can be used. These additives may be used alone or in combination of two or more.
The carboxyl group-containing cellulose derivative used in the present invention is directly dissolved in an organic solvent and made into a latex without passing through a drying step after synthesis and purification. The water content of the carboxyl group-containing cellulose derivative used is 10 to 95% by weight. Examples of the method for adjusting the moisture include methods such as centrifugal separation or pressure filtration of the carboxyl group-containing cellulose derivative after synthesis and purification.
[0014]
In the conventional method of dissolving a carboxyl group-containing cellulose derivative dry powder in an organic solvent, in the process of dissolving the carboxyl group-containing cellulose derivative powder, the solubility of the carboxyl group-containing cellulose derivative powder is poor and spattering occurs. Therefore, there have been problems such as dissolving the carboxyl group-containing cellulose derivative powder little by little in an organic solvent in order to suppress the generation of spatter, and requiring strong dispersion and time to dissolve. However, when a carboxyl group-containing cellulose derivative having a water content of 10 to 95% by weight is used, the solubility of the carboxyl group-containing cellulose derivative in an organic solvent is remarkably improved, and in a short time without applying a strong dispersion force. It can be dissolved. In order to ensure the dispersibility of the carboxyl group-containing cellulose derivative in an organic solvent, the moisture content of the carboxyl group-containing cellulose derivative needs to be 10% by weight or more. Since the solid content concentration of the cellulose derivative solution is lowered, the water content of the carboxyl group-containing cellulose derivative is 95% by weight or less, preferably 20 to 60% by weight, more preferably 35 to 55% by weight.
[0015]
Further, when the carboxyl group-containing cellulose derivative is dried, the viscosity of the organic solvent solution of the carboxyl group-containing cellulose derivative and the dispersion of the solution and water increase, the latex viscosity increases, and the generation of particles of 1 μm or more, It was difficult to stably produce latex. On the other hand, when a moisture-containing carboxyl group-containing cellulose derivative that has not undergone a drying step is used, the latex can be stably stabilized by lowering the viscosity of the solution and dispersion, lowering the latex viscosity, and suppressing the generation of particles of 1 μm or more. Can be obtained.
Furthermore, the present invention does not go through a drying step after synthesis and purification of a carboxyl group-containing cellulose derivative, and uses the contained water as it is to make a latex, so that the labor consumed in the drying step so far can be reduced. Energy can be greatly reduced.
[0016]
The organic solvent used in the present invention is one that dissolves these carboxyl group-containing cellulose derivatives. For example, organic solvents that are freely miscible with water such as methanol, ethanol, acetone, isopropanol, and tetrahydrofuran may be used. Hydrocarbons such as toluene and cyclohexene, ethers such as isopropyl ether, ketones such as methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, methyl formate Organic solvents that are not freely miscible with water, such as esters such as ethyl formate and propyl formate, may be used.
[0017]
Here, organic solvents that are not freely miscible with water are:
(1) an organic solvent that does not mix with water at all;
(2) An organic solvent that does not mix perfectly with water but dissolves a small amount of solvent in water and a small amount of water in the solvent;
Means.
Of these, the latter organic solvent is preferred. This is because it is desirable to dissolve water when dissolving the carboxyl group-containing cellulose derivative containing water.
[0018]
Since the organic solvent used in the present invention needs to be distilled off in a later step, it is preferable to use a solvent having a boiling point lower than that of water, particularly 90 ° C. or less. The use of an organic solvent that is not freely miscible with water is advantageous in terms of productivity such as the cost of water evaporation and working time because the amount of water to be used is small. In particular, ketones such as methyl ethyl ketone that are not hydrolyzed are preferred.
These solvents may be used alone, or two or more kinds of mixed solvents may be used for the purpose of adjusting the solubility. The concentration at which the carboxyl group-containing cellulose derivative is dissolved in these solvents is not particularly limited, and may be determined in consideration of productivity, solution handling, and water dispersibility. The appropriate concentration range varies depending on the type of carboxyl group-containing cellulose derivative, the molecular weight, and the type of solvent, but is generally preferably 1 to 30% by weight, more preferably 4 to 20% by weight.
[0019]
In the present invention, any dispersing device for dissolving the water-containing carboxyl group-containing cellulose derivative in an organic solvent may be any device that generates a normal stirring force.
In the present invention, water used for dispersing the carboxyl group-containing cellulose derivative organic solvent solution in the presence of alkali is used in a small amount in water such as methyl ethyl ketone, methyl acetate, and ethyl acetate, in addition to using water alone. An organic solvent or water in which an organic solvent that is freely soluble in water such as ethanol is partially dissolved may be used.
[0020]
In the present invention, the ratio of the carboxyl group cellulose derivative solution to water is set from the solid content concentration of the cellulose derivative solution and the desired carboxyl group-containing cellulose derivative latex solid content value. For example, if the concentration of the carboxyl group-containing cellulose derivative solution is 10% by weight and the latex solid content is 20% by weight, the mixing ratio of the solution and water may be set to about 10: 4. Of course, the amount of water may be increased above this mixing ratio to produce a low-concentration latex by dispersing and removing the solvent, and then concentrated to a desired solid content by removing water by distillation, membrane separation or the like.
[0021]
The alkali used in the present invention is preferably one that dissolves in water and dissociates into monovalent, divalent or trivalent ions, and is non-toxic when a carboxyl group cellulose derivative latex is formed. Examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, ammonia, sodium carbonate, potassium carbonate and the like. From the viewpoint of the viscosity of the latex, those having a monovalent or divalent valence of ions when dissociated are preferred. In addition, it is preferable that the particle size of the solid particles of the latex is smaller from the viewpoint of film formation, and from this viewpoint, those having a monovalent valence of ions are particularly preferable. In the pharmaceutical field, it is used as a moisture-proof coating base, sustained-release coating base, bitterness masking base, and enteric coating base.
[0022]
The amount of alkali to be added varies depending on the type, molecular weight, and type of solvent of the carboxyl group-containing cellulose derivative, but from the viewpoints of latex viscosity, dispersion stability, and film-forming properties, 65% of the carboxyl groups in the carboxyl group-containing cellulose derivative. From the viewpoint of self-emulsifying property, dispersion stability, and film-forming property due to the particle size of the solid, the amount that neutralizes 1% by mole of the carboxyl group is preferable. Is an amount for neutralizing 10 to 40 mol%, more preferably an amount for neutralizing 18 to 28 mol%. For example, in the case of carboxymethyl ethyl cellulose having a carboxymethyl group content of 12%, the amount of alkali added is 0.02 to 1.3 milliequivalents per gram of carboxymethyl ethyl cellulose, preferably 0.2 to 0.8. It is milliequivalent, more preferably 0.35-0.55 milliequivalent.
[0023]
In the present invention, the dispersing device for dispersing the carboxyl group-containing cellulose derivative solution with water in the presence of an alkali may be any device that generates a normal stirring force, such as propeller stirring, a homomixer, and a Manton Gorin type. Examples thereof include a homogenizer, a nanomizer system (manufactured by Cosmo Instrumentation System Co., Ltd.), a microfluidizer (manufactured by MICROFUDIC), and the like.
The alkali may be added to any medium such as a mixture of a carboxyl group-containing cellulose derivative and water, a solution of a carboxyl group-containing cellulose derivative, or water, but neutralization occurs locally. A method of adding to a solution of a carboxyl group-containing cellulose derivative after being dispersed and dissolved in water so as not to occur is preferable.
[0024]
In the present invention, the carboxyl group-containing cellulose derivative solution and water may be dispersed while adding water to the carboxyl group-containing cellulose derivative solution, or while adding the carboxyl group-containing cellulose derivative solution to water. May be. When using an organic solvent that is not freely miscible with water, it is possible to reduce the amount of water added to make it an emulsified state of W / O type (water-in-oil type). This is advantageous in terms of productivity.
The viscosity of the dispersion of the carboxyl group-containing cellulose derivative solution and water varies depending on the type of the carboxyl group-containing cellulose derivative, the solid content concentration, the water content, and the alkali addition amount, but is preferably about 500 mPa · s or less.
[0025]
When the organic solvent is removed from the dispersion of the carboxyl group-containing cellulose derivative solution thus obtained and water, a latex in which the carboxyl group-containing cellulose derivative is dispersed as spherical particles in the aqueous phase can be obtained. If it is desired to further increase the solid content concentration, a part of water may be distilled. When it is desired to reduce the solid concentration, water may be added to the latex. The removal of the organic solvent is usually performed by distillation under normal pressure or reduced pressure, a steam strip method, an aeration method, or the like. In the case where the carboxyl group-containing cellulose derivative solution is dispersed and emulsified with water in the presence of an alkali and then the organic solvent is continuously removed, T.C. K. It is advantageous to use a vacuum emulsifier such as Adihomomixer (manufactured by Special Machine Industries Co., Ltd.).
[0026]
In order to remove the organic solvent when an organic solvent that is not freely miscible with water is used, it is preferable to prepare a carboxyl group-containing cellulose derivative latex by phase-inversion from the W / O emulsion to the O / W emulsion. Naturally, the carboxyl group-containing cellulose derivative latex can be produced from the O / W emulsion without changing the emulsified form, but in this case, since the amount of water is large, it is necessary to distill off the water. On the other hand, in the method of performing carboxyl group-containing cellulose derivative latex by distilling off the organic solvent accompanied by phase inversion, it is advantageous in terms of energy efficiency and equipment production efficiency because the minimum amount of water may be removed. .
[0027]
The solid content concentration of the carboxyl group-containing cellulose derivative latex is preferably 1% by weight or more from the viewpoint of the stability of the latex and the time required for film coating, and preferably 40% by weight or less from the viewpoint of the viscosity of the latex. More preferably, it is 3-35 weight%, More preferably, it is 5-25 weight%.
From the viewpoint of viscosity at the time of coating, the viscosity of the carboxyl group-containing cellulose derivative latex is preferably 150 mPa · s or less, more preferably when the solid content concentration of the carboxyl group-containing cellulose derivative latex is adjusted to 15%. 100 mPa · s or less, more preferably 60 mPa · s or less.
[0028]
The median diameter of the solid particles in the carboxyl group-containing cellulose derivative latex is preferably 0.05 to 0.5 μm. From the viewpoint of improving the film forming property, the smaller the value, the smaller the particle size is, preferably 0.5 μm or less. The smaller the solid particle, the better the dispersion stability and the film forming property, but from the viewpoint of viscosity, it is preferably 0.05 μm or more. preferable. More preferably, it is 0.06-0.3 micrometer, More preferably, it is 0.07-0.2 micrometer.
When particles having a size of 1 μm or more are present in the carboxyl group-containing cellulose derivative latex, it is not preferable from the viewpoint of the continuous formability of the film. Therefore, the presence ratio of particles having a size of 1 μm or more in the dispersed solid of the carboxyl group-containing cellulose derivative latex is 5% or less. Preferably, it is 3% or less, more preferably 1% or less.
[0029]
In order to improve the film forming property of the carboxyl group-containing cellulose derivative latex, it is preferable to add a plasticizer. When a plasticizer is added to the carboxyl group-containing cellulose derivative latex, the addition amount of the plasticizer is 5 from the viewpoint of plasticizing effect, film-forming property, and 1-component resistance relative to the solid content of the carboxyl group-containing cellulose derivative latex. % By weight or more is preferable, and 100% by weight or less is preferable from the viewpoints of coating properties and liquid resistance. More preferably, it is 15-80 weight%, More preferably, it is 15-50 weight%.
[0030]
The type of plasticizer is not particularly limited, but examples include citrate esters such as triethyl citrate and acetylated triethyl citrate, diacetin, triacetin, olive oil, peanut oil, castor oil, hard fats, glycerin, and glycerin. Glycerin fatty acid esters such as caprylic acid esters and acetylated monoglycerides, butylphthalyl butyl glycolate, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, sucrose fatty acid esters, medium chain fatty acid esters, sebacic acid esters, phthalic acid esters And sugar alcohols such as propylene carbonate, cetanol and D-sorbitol. These plasticizers may be used alone or as a mixture of two or more. Citric acid esters, glycerin fatty acid esters, polyethylene glycol, and sucrose fatty acid esters are preferred plasticizers.
[0031]
In order to improve latex physical properties, there is no limit to the addition of antifoaming agents, suspending agents, emulsifiers, etc. to the latex, but the blending amount takes into consideration the dispersion stability of the latex, film-forming properties, and 1-component resistance. There is a need. Since the film forming property of the latex is poor, these may be used alone or in combination of two or more.
Also for the carboxyl group-containing cellulose derivative latex after the addition of the plasticizer, the median diameter is preferably 0.05 to 0.5 μm, more preferably 0.06 to 0.3 μm, and further preferably 0.07 μm to 0.2 μm. . The abundance ratio of particles having a size of 1 μm or more is preferably 5% or less, more preferably 3% or less, and further preferably 1% or less.
[0032]
In order to further improve the film-forming property and 1-component resistance of the carboxyl group-containing cellulose derivative latex, an acid is added together with the addition of a plasticizer, and a part of the salt-type carboxyl group in the carboxyl group-containing cellulose derivative latex Is preferably in acid form. It is presumed that the compatibility with the plasticizer becomes better when a part of the salt-type carboxyl group is acid-type. The salt type here means a carboxylate salt among the carboxyl groups present in the carboxyl group-containing cellulose derivative, and the acid type is the carboxyl group present in the carboxyl group-containing cellulose derivative. Of these, it is a carboxylic acid. The addition of an acid here means an operation for converting a salt-type carboxyl group into an acid form, and examples thereof include a method of dropping an acid into a latex or putting an ion exchange resin into a latex. The acid may be added before or after the plasticizer is added.
[0033]
There are no particular restrictions on the type of acid that is dropped onto the latex as long as it is a compound that generates hydrogen ions in water. Common inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and carbonic acid, citric acid, and malic acid General organic acids such as tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, adipic acid, and acetic acid can be used, but some of the dispersed solids may break, so the stability of carboxyl group-containing cellulose derivative latex In this respect, weak acids are more preferable, and organic acids are more preferable.
The amount of acid dropped depends on the carboxyl group-containing cellulose derivative used, the type of alkali, the amount added, the type of acid, and the like. In general, it is preferable to add a certain amount in order to expect the improvement effect of the 1-component resistance improvement by returning to the acid form. However, if the amount added is excessively increased and the amount that returns the salt form to the acid form is excessively increased, the dispersed solid tends to agglomerate. Therefore, it is preferable not to add too much.
[0034]
For example, in the case of hydrochloric acid, 0.03 times equivalent or more is preferable from the viewpoint of the effect of improving the film-forming property with respect to the alkali addition equivalent, and 1.0 times equivalent or less is added from the viewpoint of the particle diameter when the acid and the plasticizer are added. It is preferably 0.05 to 0.5 times equivalent.
In the case of a weak acid, it is generally necessary to add a large amount of acid compared to a strong acid. When adding an organic acid, it is carried out at a suitable amount depending on the degree of dissociation. In the case of citric acid, it is preferably 3 times equivalent or less, more preferably 0.3 to 3 times equivalent, and most preferably 0.5 to 2 times equivalent. In the case of succinic acid having a degree of dissociation lower than that of citric acid, it is preferably 6 times or less, more preferably 1 to 5 times equivalent, and most preferably 2 to 4 times equivalent.
[0035]
The ion-exchange resin may be a commonly used particulate form such as a sulfonic acid type or a carboxylic acid type, but a weakly acidic carboxylic acid type is preferred because it is less likely to cause latex aggregation. It can be put directly into the latex, left stirring and filtered off. Also for the carboxyl group-containing cellulose derivative latex after addition of the plasticizer and acid, the median diameter is preferably 0.05 to 0.5 μm, more preferably 0.06 to 0.3 μm, still more preferably 0.07 μm to 0.2 μm. It is. Further, the abundance ratio of particles having a size of 1 μm or more is preferably 5% or less, more preferably 3% or less, and further preferably 1% or less.
[0036]
In order to improve the film-forming property and 1-component resistance of the carboxyl group-containing cellulose derivative latex, in some cases, the carboxyl group-containing cellulose derivative latex and a latex or acrylic polymer having no ionic functional group such as ethyl cellulose You may mix and use polymer latex.
The carboxyl group-containing cellulose derivative latex of the present invention can be used as a pharmaceutical additive using a known method to obtain a pharmaceutical preparation. In particular, when used for coating tablets, granules, fine granules, etc., good pharmaceutical preparations can be obtained, and among them, good enteric pharmaceutical coating preparations can be obtained. It can also be used for cosmetics and agricultural chemicals. In the pharmaceutical field, it is used as a moisture-proof coating base, sustained-release coating base, bitterness masking base, and enteric coating base. Since it is an aqueous latex, it can be coated at a high concentration without significantly increasing the viscosity at the time of coating, so that the coating time may be short. Moreover, since it is excellent in film forming property, it is possible to obtain an enteric preparation with a small coating amount.
[0037]
The amount of coating in the preparation varies depending on the size of the preparation, other additives, equipment used, etc., but is generally preferably about 3 to 50% by weight relative to the preparation before coating. In the case of a tablet, about 3 to 15% by weight is preferable, in the case of a granule, about 5 to 25% by weight, and in the case of a fine granule, about 10 to 50% by weight is preferable. As a coating device, a commonly used device may be used. In the case of a tablet, a tablet film coating device such as a coating pan or HICOATER (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) may be used. In the case of granules or fine granules, a fluidized bed coating apparatus, a rolling fluidized bed type coating apparatus, a centrifugal fluidized type coating apparatus, or the like can be used. The operating conditions may be selected appropriately for each device.
[0038]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, these do not limit the scope of the present invention. In addition, the measuring method of each physical property in an Example and a comparative example is as follows.
・ Median diameter
Using a laser type particle size distribution measuring apparatus LA-910 (manufactured by Horiba, Ltd.), measurement was performed with an ultrasonic wave of 1 minute, a laser transmittance of about 90%, a refractive index of 1.20, and a data acquisition count of 10 times. % Median diameter was determined.
[0039]
・ Presence rate of particles of 1μm or more
Using a laser type particle size distribution measuring apparatus LA-910 (manufactured by Horiba, Ltd.), measurement was performed with an ultrasonic wave of 1 minute, a laser transmittance of about 90%, a refractive index of 1.20, and 10 times of data acquisition, on a volume basis. It calculated | required from the cumulative frequency of the particle | grains of 1 micrometer or more.
·viscosity
Using a B-type viscometer (manufactured by Tokyo Keiki Co., Ltd. (BL type, 25 ° C., rotor No. 2, rotation speed 12 rpm)), a latex solid content concentration adjusted to 15% was used. Water was added to reduce the latex concentration. In order to increase the viscosity of the latex, water was evaporated.
[0040]
・ Tablet disintegration test
a) First liquid disintegration test
For 6 coated tablets, the disintegration tester NT-40HS (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) was used according to the disintegration test method for enteric tablets described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. The first liquid at 37 ° C. was used as the test liquid.
b) Second liquid disintegration test
The same procedure as described above was performed except that the second liquid at 37 ° C. was used as the test liquid.
c) 1 liquid resistance severe test
Using a disintegration tester NT-40HS (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) for 6 coated tablets, disintegration test for 2 hours while applying external force to the tablets with a disc defined in the pharmacopoeia in the first liquid at 37 ° C Went.
[0041]
[Example 1]
In an autoclave reaction vessel, 151 parts of tert-butanol, 6.5 parts of water, 85.8 parts of carboxymethylcellulose (carboxymethyl group substitution degree 0.55), 39.0 parts of sodium hydroxide, 3.3 parts of tetramethylammonium chloride. After putting in and replacing with nitrogen, 62.8 parts of ethyl chloride was added at 110 ° C. as the first stage alkyl etherification and reacted for 8 hours. Then, as the second stage alkyl etherification, water 14.3 parts, 48 A 12% aqueous sodium hydroxide solution and 99.1 parts of ethyl chloride were added and reacted at 110 ° C. for 24 hours to complete the alkyl etherification.
Transfer the reaction product to a glass container, add 405 parts of water and 25 parts of sulfuric acid, wash the precipitated particles with a continuous centrifuge, adjust the water content, and obtain carboxymethyl ethyl cellulose (1) containing 50% by weight of water. It was.
[0042]
To 640 g of methyl ethyl ketone, 160 g of the carboxymethyl ethyl cellulose (1) obtained above (carboxymethyl ethyl cellulose solid content 80 g) was added and stirred at 5000 rpm for 30 minutes using a homomixer to obtain a solution. Next, 2.4 g of potassium hydroxide (0.45 milliequivalent per 1 g of carboxymethylethylcellulose, 23 mol% of the carboxylic acid corresponding to the amount of salt formation) is dispersed and dissolved in 190 g of water saturated with methyl ethyl ketone. The mixture was stirred and emulsified at 12000 rpm for 30 minutes using a homomixer while adding the ingredients. The emulsion became a water-in-oil type, and the continuous phase was a methyl ethyl ketone solution of carboxymethyl ethyl cellulose. The viscosity of this dispersion was 250 mPa · s.
[0043]
When this dispersion was put into a three-necked flask and methyl ethyl ketone was distilled off at 13 kPa and 40 ° C. while stirring with a three-one motor, the continuous phase and the dispersed phase were inverted in about 1 hour, and the aqueous phase became a continuous phase. After adding 235 g of water, the distillation operation was further performed for 4 hours to obtain a latex (a) having a solid content of 15% by weight in which carboxymethylethylcellulose was dispersed in water. The median diameter of this latex was 0.09 μm, and there were no particles of 1 μm or more. The viscosity of the latex was 30 mPa · s. The results are shown in Table 1.
[0044]
[Example 2]
The amount of water in the carboxymethyl ethyl cellulose of Example 1 was adjusted to obtain carboxymethyl ethyl cellulose (2) containing 15% by weight of water.
In 640 g of methyl ethyl ketone, 94 g of the obtained carboxymethyl ethyl cellulose (2) (80 g of carboxymethyl ethyl cellulose) and 66 g of water were stirred at 5000 rpm for 30 minutes using a homomixer to obtain a solution. Next, 2.0 g of potassium hydroxide (0.38 milliequivalent per 1 g of carboxymethylethyl cellulose, corresponding to the amount that 19 mol% of carboxylic acid forms a salt) is dispersed and dissolved in 190 g of water saturated with methyl ethyl ketone. The liquid was stirred and emulsified at 12000 rpm for 30 minutes using a homomixer while adding the ingredients. The emulsion became a water-in-oil type, and the continuous phase was a methyl ethyl ketone solution of carboxymethyl ethyl cellulose. The viscosity of this dispersion was 260 mPa · s.
[0045]
When this dispersion was put into a three-necked flask and methyl ethyl ketone was distilled off at 13 kPa and 40 ° C. while stirring with a three-one motor, the continuous phase and the dispersed phase were inverted in about 1 hour, and the aqueous phase became a continuous phase. After adding 502 g of water, the distillation operation was further performed for 4 hours to obtain a latex (b) having a solid content of 10% by weight in which carboxymethylethylcellulose was dispersed in water. The latex had a median diameter of 0.14 μm and no particles of 1 μm or more were present. The latex had a viscosity of 27 mPa · s when the water content of the latex was evaporated and adjusted to 15% by weight. The results are shown in Table 1.
[0046]
[Example 3]
The amount of water in the carboxymethylethylcellulose of Example 1 was adjusted to obtain carboxymethylethylcellulose (3) containing 60% by weight of water.
In 640 g of methyl ethyl ketone, 200 g of the obtained carboxymethyl ethyl cellulose (3) (carboxymethyl ethyl cellulose solid content 80 g) was stirred at 5000 rpm for 30 minutes using a homomixer to obtain a solution. Next, 2.8 g of potassium hydroxide (0.54 milliequivalent per 1 g of carboxymethyl ethyl cellulose and 23 mol% of carboxylic acid corresponds to the amount of salt formation) is dispersed and dissolved in 190 g of water saturated with methyl ethyl ketone. The liquid was stirred and emulsified at 12000 rpm for 30 minutes using a homomixer while adding the ingredients. The emulsion became a water-in-oil type, and the continuous phase was a methyl ethyl ketone solution of carboxymethyl ethyl cellulose. The viscosity of this dispersion was 380 mPa · s.
[0047]
When this dispersion was put into a three-necked flask and methyl ethyl ketone was distilled off at 13 kPa and 40 ° C. while stirring with a three-one motor, the continuous phase and the dispersed phase were inverted in about 1 hour, and the aqueous phase became a continuous phase. After adding 62 g of water, the distillation operation was further performed for 4 hours to obtain a latex (c) having a solid content of 20% by weight in which carboxymethylethylcellulose was dispersed in water. The median diameter of this latex was 0.1 μm, and there were no particles of 1 μm or more. The viscosity was 55 mPa · s when water was added to the latex to adjust it to 15% by weight. The results are shown in Table 1.
[0048]
[Example 4]
To 640 g of methyl ethyl ketone, 160 g of carboxymethyl ethyl cellulose (1) containing 50% by weight of the water obtained in Example 1 (80 g of solid content of carboxymethyl ethyl cellulose) was added and stirred at 5000 rpm for 30 minutes using a homomixer. It was. Next, 1.4 g of sodium hydroxide (0.45 milliequivalent per 1 g of carboxymethylethylcellulose, 23 mol% of carboxylic acid corresponds to the amount of salt formation) is dispersed and dissolved in 190 g of water saturated with methyl ethyl ketone. The liquid was stirred and emulsified at 12000 rpm for 30 minutes using a homomixer while adding the ingredients. The emulsion became a water-in-oil type, and the continuous phase was a methyl ethyl ketone solution of carboxymethyl ethyl cellulose. The dispersion had a viscosity of 200 mPa · s.
[0049]
When this dispersion was put into a three-necked flask and methyl ethyl ketone was distilled off at 13 kPa and 40 ° C. while stirring with a three-one motor, the continuous phase and the dispersed phase were inverted in about 1 hour, and the aqueous phase became a continuous phase. After adding 235 g of water, the distillation operation was further performed for 4 hours to obtain a latex (d) having a solid content of 15% by weight in which carboxymethylethylcellulose was dispersed in water. The median diameter of this latex was 0.1 μm, and there were no particles of 1 μm or more. The viscosity of the latex was 35 mPa · s. The results are shown in Table 2.
[0050]
[ Reference example 1 ]
To 640 g of methyl ethyl ketone, 160 g of carboxymethyl ethyl cellulose (1) containing 50% by weight of the water obtained in Example 1 (80 g of solid content of carboxymethyl ethyl cellulose) was added and stirred at 5000 rpm for 30 minutes using a homomixer. It was. Next, 1.3 g of calcium hydroxide (0.45 milliequivalent per 1 g of carboxymethylethylcellulose, 23 mol% of carboxylic acid corresponds to the amount of salt formation) is dispersed and dissolved in 190 g of water saturated with methyl ethyl ketone. The liquid was stirred and emulsified at 12000 rpm for 30 minutes using a homomixer while adding the ingredients. The emulsion became a water-in-oil type, and the continuous phase was a methyl ethyl ketone solution of carboxymethyl ethyl cellulose. The viscosity of this dispersion was 190 mPa · s.
[0051]
When this dispersion was put into a three-necked flask and methyl ethyl ketone was distilled off at 13 kPa and 40 ° C. while stirring with a three-one motor, the continuous phase and the dispersed phase were inverted in about 1 hour, and the aqueous phase became a continuous phase. After adding 235 g of water, the distillation operation was further performed for 4 hours to obtain a latex (e) having a solid content of 15% by weight in which carboxymethylethylcellulose was dispersed in water. The latex had a median diameter of 0.32 μm and no particles of 1 μm or more were present. The viscosity of the latex was 15 mPa · s. The results are shown in Table 2.
[0052]
[ Reference example 2 ]
To 640 g of methyl ethyl ketone, 160 g of carboxymethyl ethyl cellulose (1) containing 50% by weight of the water obtained in Example 1 (80 g of solid content of carboxymethyl ethyl cellulose) was added and stirred at 5000 rpm for 30 minutes using a homomixer. It was. Next, 1.1 g of potassium hydroxide (0.2 milliequivalent per 1 g of carboxymethylethylcellulose and 10 mol% of carboxylic acid corresponds to the amount of salt formation) is dispersed and dissolved in 190 g of water saturated with methyl ethyl ketone. The mixture was stirred and emulsified at 12000 rpm for 30 minutes using a homomixer while adding the ingredients. The emulsion became a water-in-oil type, and the continuous phase was a methyl ethyl ketone solution of carboxymethyl ethyl cellulose. The viscosity of this dispersion was 180 mPa · s.
[0053]
When this dispersion was put into a three-necked flask and methyl ethyl ketone was distilled off at 13 kPa and 40 ° C. while stirring with a three-one motor, the continuous phase and the dispersed phase were inverted in about 1 hour, and the aqueous phase became a continuous phase. After adding 235 g of water, the distillation operation was further carried out for 4 hours to obtain a latex (f) having a solid content of 15% by weight in which carboxymethylethylcellulose was dispersed in water. The latex had a median diameter of 0.31 μm and no particles of 1 μm or more were present. The viscosity of the latex was 10 mPa · s. The results are shown in Table 2.
[0054]
[ Reference example 3 ]
To 640 g of methyl ethyl ketone, 160 g of carboxymethyl ethyl cellulose (1) containing 50% by weight of the water obtained in Example 1 (80 g of solid content of carboxymethyl ethyl cellulose) was added and stirred at 5000 rpm for 30 minutes using a homomixer. It was. Next, 3.6 g of potassium hydroxide (0.8 milliequivalent per 1 g of carboxymethylethylcellulose, 40 mol% of the carboxylic acid corresponds to the amount of salt formation) is dispersed and dissolved in 190 g of water saturated with methyl ethyl ketone. The liquid was stirred and emulsified at 12000 rpm for 30 minutes using a homomixer while adding the ingredients. The emulsion became a water-in-oil type, and the continuous phase was a methyl ethyl ketone solution of carboxymethyl ethyl cellulose. The viscosity of this dispersion was 400 mPa · s.
[0055]
When this dispersion was put into a three-necked flask and methyl ethyl ketone was distilled off at 13 kPa and 40 ° C. while stirring with a three-one motor, the continuous phase and the dispersed phase were inverted in about 1 hour, and the aqueous phase became a continuous phase. After adding 235 g of water, the distillation operation was further performed for 4 hours to obtain a latex (g) having a solid content of 15% by weight in which carboxymethylethylcellulose was dispersed in water. The median diameter of this latex was 0.29 μm, particles having a size of 1 μm or more were present, and the abundance ratio was 3.8%. The viscosity of the latex was 120 mPa · s. The results are shown in Table 2.
[0056]
[ Example 5 ]
While stirring 100 g of the latex (a) obtained in Example 1 at a homomixer of 5000 rpm, 3.8 g of glycerin caprylate ester as a plasticizer was added to obtain a carboxyl group-containing cellulose derivative latex (A). The median diameter of the latex (A) was 0.09 μm, and there were no particles of 1 μm or more. When it was applied on a latex (A) aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour, a transparent and glossy coating film was formed. Moreover, when this coating film was immersed in 1 liquid and ultrasonically treated for 1 minute, although dispersion | distribution of the coating film was not recognized, the film became cloudy. The results are shown in Table 3.
[0057]
[ Example 6 ]
While adding 3.8 g of glycerin caprylate as a plasticizer while stirring 100 g of the latex (a) obtained in Example 1 at a homomixer of 5000 rpm, an additional 46 g of 0.8% citric acid (added hydroxide) 0.9 equivalent equivalent to potassium) was added to obtain a carboxyl group-containing cellulose derivative latex (A ′). The median diameter of the latex (A ′) was 0.10 μm, and no particles of 1 μm or more were present. Latex (A ′) was applied on an aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour to form a transparent and glossy coating film. In addition, this coating film was soaked in 1 liquid and subjected to ultrasonic treatment for 1 minute. However, no appearance of the coating film was observed, and no white turbidity was observed. One-component was shown. The results are shown in Table 4.
[0058]
[ Example 7 ]
While stirring 100 g of the latex (b) obtained in Example 2 at a homomixer of 5000 rpm, 2.5 g of glycerin caprylate ester as a plasticizer was added, and then 31 g of 2.2% succinic acid (added hydroxide) (Corresponding to 3 times equivalent to potassium) was added to obtain a carboxyl group-containing cellulose derivative latex (B). The median diameter of the latex (B) was 0.16 μm, and no particles of 1 μm or more were present. Latex (B) was applied onto an aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour to form a transparent and glossy coating film. Further, this coating film was soaked in one liquid and subjected to ultrasonic treatment for 1 minute, but no appearance of dispersion of the coating film was observed, and no white turbidity was observed. The results are shown in Table 4.
[0059]
[ Example 8 ]
While stirring 100 g of the latex (c) obtained in Example 3 at a homomixer of 5000 rpm, 5 g of triethyl citrate as a plasticizer was added, and then 77 g of 0.8% citric acid (based on the added potassium hydroxide). Thus, a carboxyl group-containing cellulose derivative latex (C) was obtained. The median diameter of the latex (C) was 0.09 μm, and no particles of 1 μm or more were present. Latex (C) was applied on an aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour to form a transparent and glossy coating film. Further, this coating film was soaked in one liquid and subjected to ultrasonic treatment for 1 minute, but no appearance of dispersion of the coating film was observed, and no white turbidity was observed. The results are shown in Table 4.
[0060]
[ Example 9 ]
While 100 g of the latex (d) obtained in Example 4 was stirred at 5000 rpm, 3.8 g of polyethylene glycol 400 as a plasticizer was added, and then 49 g of 2.2% succinic acid (added sodium hydroxide) 2.7 times equivalent) was added to obtain a carboxyl group-containing cellulose derivative latex (D). The median diameter of the latex (D) was 0.1 μm, and no particles of 1 μm or more were present. Latex (C) was applied on an aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour to form a transparent and glossy coating film. Further, this coating film was soaked in one liquid and subjected to ultrasonic treatment for 1 minute, but no appearance of dispersion of the coating film was observed, and no white turbidity was observed. The results are shown in Table 4.
[0061]
[ Reference example 4 ]
Reference example 1 While stirring 100 g of the latex (e) obtained in Step 1 with a homomixer at 5000 rpm, 3.8 g of triethyl citrate as a plasticizer was added, and then 81 g of 0.8% citric acid (based on the added calcium hydroxide). , Equivalent to 1.5 times equivalent) to obtain a carboxyl group-containing cellulose derivative latex (E). The median diameter of the latex (E) was 0.35 μm, and there were no particles of 1 μm or more. Latex (D) was applied on an aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour to form a transparent and glossy coating film. Moreover, when this coating film was immersed in 1 liquid and sonicated for 1 minute, although the dispersion | distribution of the coating film was not recognized, the film became cloudy compared with Example 9. The results are shown in Table 4.
[0062]
[ Reference Example 5 ]
Reference example 2 While stirring 100 g of the latex (f) obtained in Step 1 with a homomixer at 5000 rpm, 3.8 g of triethyl citrate as a plasticizer was added, and then 19 g of 2.2% succinic acid (based on the added potassium hydroxide). (Equivalent to 2.4 equivalents) was added to obtain a carboxyl group-containing cellulose derivative latex (F). The median diameter of the latex (F) was 0.37 μm, and no particles of 1 μm or more were present. Latex (F) was applied on an aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour to form a transparent and glossy coating film. Moreover, when this coating film was immersed in 1 liquid and ultrasonically treated for 1 minute, a state that the coating film was not observed was observed, but the film became cloudy as compared with Example 9. The results are shown in Table 4.
[0063]
[ Reference Example 6 ]
Reference example 3 After adding 3.8 g of polyethylene glycol 400 as a plasticizer while stirring 100 g of the latex (g) obtained in step 1 at a homomixer of 5000 rpm, 18 g of 0.5% hydrochloric acid (based on the added potassium hydroxide, 0.2 equivalent equivalent) was added to obtain a carboxyl group-containing cellulose derivative latex (G). The median diameter of the latex (G) was 0.38 μm, particles having a size of 1 μm or more were present, and the abundance ratio was 4.8%. Latex (E) was applied onto an aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour to form a transparent and glossy coating film. Moreover, when this coating film was immersed in 1 liquid and sonicated for 1 minute, a state that the coating film was not observed was observed, but the film became cloudy as compared with Example 8. The results are shown in Table 4.
[0064]
[ Example 10 ]
After mixing crystalline cellulose “Avicel” PH-101 (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) / 100 mesh lactose (manufactured by DMV) / acetaminophen (manufactured by Yoshiaki Fine Chemical Co., Ltd.) at a mass ratio of 20/70/10, Granules were made using L-HPC (Nippon Soda Co., Ltd.) as a binding liquid using a vertical granulator (Powrec Co., Ltd.), and the dried granule / magnesium stearate ratio was 100 / 0.5. After mixing, a tablet having a diameter of 8 mm, a mass of 250 mg, and a tablet hardness of 9 kg was formed using a rotary tableting machine.
[0065]
400 g of tablets are charged into a tablet coating device HiCoater Mini (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). Example 5 While spraying the carboxyl group-containing cellulose derivative latex (A ′) obtained in 1 above at 2.5 g / min, coating was carried out so that the coating amount was 5% of the tablet mass. Then, it processed for 1 hour with a 80 degreeC hot-air dryer, and obtained the enteric coating tablet.
For each of the six coated tablets, the first liquid disintegration test was conducted for 2 hours, but no film damage such as disintegration was observed. In addition, a 1-component harsh test in which external force was applied with a disk was conducted for 2 hours, but no film damage such as disintegration was observed. Separately, when the second liquid disintegration test disintegration test was conducted for each of the six coated tablets, all the tablets disintegrated within 1 hour. The results are shown in Table 5.
[0066]
[ Example 11 ]
Example 7 Using the carboxyl group-containing cellulose derivative latex (B), the same operation as in Example 16 was performed to obtain a coated tablet.
The first liquid disintegration test was conducted for 6 coated tablets for 2 hours, but no film damage such as disintegration was observed. In addition, a 1-component harsh test in which external force was applied with a disk was conducted for 2 hours, but no film damage such as disintegration was observed. Separately, when the second liquid disintegration test disintegration test was conducted for each of the six coated tablets, all the tablets disintegrated within 1 hour. The results are shown in Table 5.
[0067]
[ Example 12 ]
Example 8 Using the carboxyl group-containing cellulose derivative latex (C) of Example 10 The same operation was performed to obtain coated tablets.
The first liquid disintegration test was conducted for 6 coated tablets for 2 hours, but no film damage such as disintegration was observed. In addition, a 1-component harsh test in which external force was applied with a disk was conducted for 2 hours, but no film damage such as disintegration was observed. Separately, when the second liquid disintegration test disintegration test was conducted for each of the six coated tablets, all the tablets disintegrated within 1 hour. The results are shown in Table 5.
[0068]
[ Example 13 ]
Example 9 Using the carboxyl group-containing cellulose derivative latex (D) of Example 10 The same operation was performed to obtain coated tablets.
The first liquid disintegration test was conducted for 6 coated tablets for 2 hours, but no film damage such as disintegration was observed. In addition, a 1-component harsh test in which external force was applied with a disk was conducted for 2 hours, but no film damage such as disintegration was observed. Separately, when the second liquid disintegration test disintegration test was conducted for each of the six coated tablets, all the tablets disintegrated within 1 hour. The results are shown in Table 5.
[0069]
[Comparative Example 1]
In an autoclave reaction vessel, 151 parts of tert-butanol, 6.5 parts of water, 85.8 parts of carboxymethylcellulose (carboxymethyl group substitution degree 0.55), 39.0 parts of sodium hydroxide, 3.3 parts of tetramethylammonium chloride. After putting in and replacing with nitrogen, 62.8 parts of ethyl chloride was added at 110 ° C. as the first stage alkyl etherification and reacted for 8 hours. Then, as the second stage alkyl etherification, water 14.3 parts, 48 A 12% aqueous sodium hydroxide solution and 99.1 parts of ethyl chloride were added and reacted at 110 ° C. for 24 hours to complete the alkyl etherification.
The reaction product was transferred to a glass container, 405 parts of water and 25 parts of sulfuric acid were added, and the precipitated particles were washed and dehydrated with a continuous centrifuge, dried under reduced pressure at 70 ° C., and carboxymethyl ethyl cellulose powder having a moisture content of 3% ( 4) was obtained.
[0070]
In 640 g of methyl ethyl ketone, 90 g of water was dissolved, and 82 g of the carboxymethyl ethyl cellulose powder (4) obtained above (80 g of carboxymethyl ethyl cellulose solid content) was used for 30 minutes while crushing the spice with a spatula at 12000 rpm using a homomixer. Stir to make a solution. Next, 2.4 g of potassium hydroxide (0.45 milliequivalent per 1 g of carboxymethylethylcellulose, 23 mol% of the carboxylic acid corresponding to the amount of salt formation) is dispersed and dissolved in 190 g of water saturated with methyl ethyl ketone. The mixture was stirred and emulsified at 12000 rpm for 30 minutes using a homomixer while adding the ingredients. The emulsion became a water-in-oil type, and the viscosity of this dispersion was 600 mPa · s. The continuous phase was a methyl ethyl ketone solution of carboxymethyl ethyl cellulose.
[0071]
When this dispersion was put into a three-necked flask and methyl ethyl ketone was distilled off at 13 kPa and 40 ° C. while stirring with a three-one motor, the continuous phase and the dispersed phase were inverted in about 1 hour, and the aqueous phase became a continuous phase. After adding 235 g of water, the distillation operation was further performed for 4 hours to obtain a latex (h) having a solid content of 15% by weight in which carboxymethylethylcellulose was dispersed in water. The median diameter of this latex was 0.1 μm, particles of 1 μm or more were present, and the abundance ratio was 10%. The viscosity of the latex was 180 mPa · s. The results are shown in Table 1.
[0072]
[Comparative Example 2]
In 640 g of methyl ethyl ketone, 160 g of carboxymethyl ethyl cellulose (1) containing 50% by weight of the water obtained in Example 1 (80 g of carboxymethyl ethyl cellulose solid content) was stirred for 30 minutes at 5000 rpm using a homomixer. did. Subsequently, the liquid was stirred and emulsified at 12000 rpm for 30 minutes using a homomixer while adding 190 g of water saturated with methyl ethyl ketone. At this time, no alkali was added. The emulsion became a water-in-oil type, and the continuous phase was a methyl ethyl ketone solution of carboxymethyl ethyl cellulose. The viscosity of this dispersion was 150 mPa · s.
[0073]
When this dispersion was put into a three-necked flask and methyl ethyl ketone was distilled off at 13 kPa and 40 ° C. while stirring with a three-one motor, the continuous phase and the dispersed phase were inverted in about 1 hour, and the aqueous phase became a continuous phase. After adding 235 g of water, the distillation operation was further performed for 4 hours to obtain latex (i) having a solid content of 15% by weight.
This latex had a median diameter of 8 μm and was all 1 μm or more. The viscosity was 70 mPa · s. Further, a slight separation of the aqueous phase was observed, and a dispersion-stable latex was not obtained.
[0074]
[Comparative Example 3]
In 640 g of methyl ethyl ketone, 160 g of carboxymethyl ethyl cellulose (1) (carboxymethyl ethyl cellulose solid content 80 g) was stirred at 5000 rpm for 30 minutes using a homomixer to obtain a solution. Next, 7.2 g of potassium hydroxide (1.4 milliequivalent per 1 g of carboxymethylethylcellulose, 70 mol% of carboxylic acid corresponds to the amount of salt formation) is dispersed and dissolved in 190 g of water saturated with methyl ethyl ketone. The mixture was stirred and emulsified at 12000 rpm for 30 minutes using a homomixer while adding the ingredients. The emulsion became a water-in-oil type, and the continuous phase was a methyl ethyl ketone solution of carboxymethyl ethyl cellulose. The viscosity of this dispersion was 800 mPa · s.
[0075]
When this dispersion was put into a three-necked flask and methyl ethyl ketone was distilled off at 13 kPa and 40 ° C. while stirring with a three-one motor, the continuous phase and the dispersed phase were inverted in about 1 hour, and the aqueous phase became a continuous phase. After adding 235 g of water, the distillation operation was further performed for 4 hours, whereby latex (j) having a solid content of 15% by weight in which carboxymethylethylcellulose was dispersed in water was obtained. The median diameter of this latex was 3 μm, and all were 1 μm or more. The viscosity of the latex was 2500 mPa · s or more, resulting in a thickened gel-like material, and a good latex could not be obtained.
[0076]
[Comparative Example 4]
While stirring 100 g of the latex (h) obtained in Comparative Example 1 at a homomixer of 5000 rpm, 3.8 g of a plasticizer glycerin caprylate was added to obtain a carboxyl group-containing cellulose derivative latex (H). The median diameter of the latex (H) was 0.12 μm. Further, particles having a size of 1 μm or more were present, and the abundance ratio was 12%. When the aqueous dispersion (H) was applied onto an aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour, a transparent and glossy coating film was formed. Moreover, when this coating film was immersed in 1 liquid and ultrasonically treated for 1 minute, a mode that a coating film disperse | distributed partially was observed, and 1 liquid resistance was inferior to Example 7. FIG. The results are shown in Table 3.
[0077]
[Comparative Example 5]
For the latex (i) obtained in Comparative Example 2, the same operation as in the preparation of the carboxyl group-containing cellulose derivative latex (A ′) in Example 9 was performed to prepare the carboxyl group-containing cellulose derivative latex (I). However, the median diameter was as large as 8.2 μm, and all became 1 μm or more, and a good carboxyl group-containing cellulose derivative latex could not be obtained.
This latex (I) was applied on an aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour, but a good coating film was not formed. The results are shown in Table 4.
[0078]
[Comparative Example 6]
For the latex (j) obtained in Comparative Example 5, the same operation as in the preparation of the carboxyl group-containing cellulose derivative latex (A ′) in Example 9 was performed to prepare the carboxyl group-containing cellulose derivative latex (J). However, the median diameter was as large as 7 μm, and all the particles became 1 μm or more, and a good carboxyl group-containing cellulose derivative latex could not be obtained.
This latex (J) was applied on an aluminum plate and dried at 80 ° C. for 1 hour, but a good coating film was not formed. The results are shown in Table 4.
[0079]
[Comparative Example 7]
While adding 3.8 g of glycerin caprylate as a plasticizer while stirring 100 g of the latex (h) obtained in Comparative Example 1 at a homomixer of 5000 rpm, an additional 46 g of 0.8% citric acid (added hydroxide) 0.9 equivalent equivalent to potassium) was added to obtain a carboxyl group-containing cellulose derivative latex (H ′). The median diameter of the latex (H ′) was 0.13 μm. Further, there were particles having a size of 1 μm or more, and the abundance ratio was 15%.
Using this latex (H ′), the same operation as in Example 16 was performed to obtain a coated tablet.
The first liquid disintegration test was conducted for 6 coated tablets for 2 hours, but no film damage such as disintegration was observed. Moreover, when the 1 liquid resistance severe test which gives external force with a disk was performed for 2 hours, 3 tablets disintegrated among 6 tablets. The results are shown in Table 5.
[0080]
[Table 1]
[Table 2]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
【The invention's effect】
The enteric cellulose derivative aqueous dispersion obtained from the cellulose derivative latex of the present invention does not have particles of 1 μm or more compared to those obtained by the conventional method, and is excellent in film-forming properties and 1-component resistance. Therefore, when applied to a pharmaceutical preparation as a coating agent, entericity is improved as compared with a conventional enteric cellulose derivative aqueous dispersion.
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