JP4181994B2

JP4181994B2 - リモナバントの結晶多形、およびそれを含む医薬組成物

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Publication number: JP4181994B2
Application number: JP2003542151A
Authority: JP
Inventors: アルカード，アラン; アン−アルシャール，ジル; ガヴォリー，コリーヌ; モニエ，オリヴィエ
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2001-11-08
Filing date: 2002-11-04
Publication date: 2008-11-19
Anticipated expiration: 2022-11-04
Also published as: US20100190827A1; FR2831883A1; FR2831883B1; EA006771B1; CN100412063C; HUP0402043A3; NO20041879L; GEP20063894B; KR20050043774A; NO326648B1; TW200302824A; NO20041879D0; OA12721A; EA200400491A1; CO5580827A2; IS7226A; RS36904A; IL161533A; NZ532369A; AU2002350869B2

Description

本発明は、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-ピラゾールカルボキシアミドの新規な結晶多形に関する。より具体的には、本発明は、フォームＩＩと称されるこの結晶多形、およびそれを含む医薬組成物に関する。

国際的な一般名がリモナバントであるN-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-ピラゾールカルボキシアミドは、CB₁ カンナビノイドレセプターのアンタゴニストであり、最初に欧州特許第0 656 354号に記載された。この特許に記載されている方法は、フォームＩと称される結晶形にあるリモナバントの製造を可能にする。今回、リモナバントが、安定性、物理的特性、スペクトル特性および製造方法において互いに異なる、種々の結晶多形の形態で存在し得ることが見出された。

したがって、本発明の主題は、フォームＩＩと称されるリモナバントの新規な結晶多形の形態および該フォームＩＩを含む医薬組成物にも関する。

欧州特許第0 656 354号は、リモナバントの特定の結晶多形の形態の存在に言及していない。この特許には、化合物が通常の技術に従って単離されることが開示されており；より正確には、態様に従えば、その物質は、イソプロピルエーテルからの結晶化後か、またはメチルシクロヘキサン中に該物質を含む媒体の冷却により得られる。

今回、特定の結晶化条件を用いることにより、フォームＩＩと称される新規で安定な結晶形が得られることを見出した。
リモナバントのフォームＩＩ結晶形を特徴付け、前記のフォームＩ結晶と比較した。

リモナバントの２つの結晶形の赤外(ＩＲ)スペクトルを、臭化カリウムペレット中にテスト化合物が0.5重量％で、4 cm^-1の分解能で400 cm^-1〜4 000 cm^-1の間、Perkin Elmer System 2000 FT-IR分光光度計で記録した。
これらのスペクトルを、次の表１および２に記載の吸収バンドで特徴付けた。

対応するスペクトルを図１および２に示す。
フォームＩおよびＩＩの結晶に対するＸ線(ＸＲ)粉末回折図を記録した。Ｘ線粉末回折プロフィール(回折角)を、Siemens D500TT (θ/θ)、Bragg-Brentano型、回折計；線源CuKα₁、λ= 1.5406 Å；Bragg 2θにおいて1分当たり1°、走査範囲2°〜40°で確立した。
2つの化合物の回折図の特徴的な線を次の表に記載する：

対応する回折図を図３および４に示す。リモナバントフォームＩＩ結晶は、格子定数を単結晶Ｘ線回折により決定した結晶構造によっても特徴付けられた。

リモナバントのフォームＩＩ単結晶から、シミュレートした粉末回折図(理論的回折図)を得、実験的に得られたものと比較した。図５は、得られた回折図の比較を示している。
観測された非常に高い類似性は、粉末に含まれている構造が、単結晶中で測定されたものに相当し、この構造がユニークであること、すなわちリモナバントのフォームＩＩと混ざっている他の結晶多形の形がないことを示している。
２つの結晶形の微分エンタルピーアナリシスを、TA Instruments SARL (パリ)により市販されている微分エンタルピーアナリシス用のMDSC 2920装置で、同一条件下で実施した；操作は窒素雰囲気下で行い、開始温度は３０℃で、１０℃/分の割合で温度を上げる。

フォームＩは、ΔＨ＝65±2Ｊ/ｇを有し、156±2℃において溶融ピークを有している。
フォームＩＩは、ΔＨ＝66±2Ｊ/ｇを有し、157±2℃において溶融ピークを有している。
したがって、本発明は、表２に記載のような赤外線スペクトル吸収バンドにより特徴付けられる、リモナバントの結晶多形(フォームＩＩ)に関する。
この結晶多形は、表４に記載のようなＸ線粉末回折図の特徴的な線によっても特徴付けられる。
さらに、結晶多形は、ΔＨ＝66 ± 2 J/gを有し、157 ± 2℃における溶融ピークにより特徴付けられている。

同一溶媒中におけるリモナバントの２つの結晶形の溶解度も測定した。採用した方法は、J.W. MullinのMeasurement of Solubility. Crystallization: 第3版、Ipswich (GB): Butterworth - Heinemann, 1993, 第105頁に記載されている。
10℃〜70℃を範囲とする温度において、メチルシクロヘキサン溶液中の各結晶形に対して測定を行った。平衡点において、各温度に対して溶解していない結晶形は赤外線スペクトルグラフィーにより、特にそのメインバンドにより特徴付けられる。以下の表中に、結晶形の各々に対して実施した２つの試験を示す：

リモナバントフォームＩＩは、１０℃と７０℃の間の全温度において、より低い溶解度であることが観察され、これはリモナバントフォームＩＩが、リモナバントフォームＩより、熱力学的により安定であることを示している。

本発明によれば、リモナバントのフォームＩＩ結晶の製造方法は：
a) リモナバントを4-メチル-2-ペンタノン、または１〜１０容量％の水を含んでいてもよいメチルシクロヘキサン、またはこれらの混合溶媒中に熱時溶解し；
b) 適宜、媒体を５℃と２５℃の間の温度に冷却し、
c) ５℃と２５℃の間の温度で、生成した結晶をろ取する、
ことを特徴とする。

本発明の主題である具体的な態様によれば、工程a)の終わりに、媒体にフォームＩＩ結晶を有するリモナバントの種晶を加える。
工程a)で溶解したリモナバントは、欧州特許第EP 0 656 354号に従って得られたようなフォームＩ結晶にあるか、もしくはフォームＩＩ結晶、または２つの形の混合物であるリモナバントである。欧州特許第EP 0 656 354号に記載の方法に従って、5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸から直接、フォームＩ結晶にあるリモナバントを製造することも可能であり；塩化チオニルの作用により、酸をその酸クロライドに変換し、次いでトリエチルアミンの存在下に1-アミノピペリジンを反応させる。

本発明は、いくつかの具体的な態様を有している。
一つの具体的な方法は：
a) リモナバントを、１〜１０％の水を含むメチルシクロヘキサンからなる溶媒の還流温度まで加熱して、１５０〜２２０ｇ/ｌの濃度に溶解し、次いで、以下の工程b)、c)およびd)のいずれかを実施するか、または工程c)およびd)を直接実施する：
b) 媒体を４０℃と５０℃の間の温度に冷却し、次いで媒体を６０℃と７５℃の間の温度まで加熱して２時間維持する；
c) ５℃と２０℃の間の温度に至るまで、時間当たり−１５℃〜−２０℃の冷却度合いで、温度を下げる；
d) 生成した結晶を、５℃と２０℃の間の温度でろ取する；
ことを特徴とする。

好ましくは、この方法は、：
− 工程a)において、１〜５％の水を含むメチルシクロヘキサンからなる溶媒に、溶媒の還流温度まで加熱して、２００ｇ/ｌの濃度に化合物を溶解する；
− 工程b)において、媒体を４５℃まで３０分間に亘って冷却し、次いで媒体を７０℃±２℃に加熱して、この温度を２時間維持する；
− 工程c)において、１５℃と２０℃の間の温度に至るまで、時間当たり−１５℃〜−２０℃の度合いで温度を下げる；
ことを特徴とする。

本発明による方法の一つの変法によれば：
a) リモナバントを、１〜１０％の水を含むメチルシクロヘキサンからなる溶媒に、５０〜２５０ｇ/ｌの濃度に溶解する；
b) 媒体を６５℃と７５℃の間の温度に冷却して、この温度で２時間放置する；
c) この媒体に、１重量％〜５重量％のリモナバントのフォームＩＩ結晶の種晶を加える；
d) 温度を１０℃と２０℃の間の温度に至るまで、時間当たり−１５℃〜−２０℃の冷却度合いで下げる；
e) 生成した結晶を、１０℃と２０℃の間の温度でろ取する。

好ましくは、この方法は：
− 工程a)において、リモナバントが１２０〜１５０ｇ/ｌの濃度である；
− 工程b)において、混合物を７０℃に冷却する；
− 工程c)において、２重量％のフォームＩＩ結晶にあるリモナバントで結晶化を開始させる；
ことを特徴とする。

もう一つの製造方法によれば：
a) メチルシクロヘキサンの還流温度に加熱しながら、２００〜２５０ｇ/ｌの濃度にリモナバントを溶解する；
b) 結晶核形成が始まるまで、時間当たり−１０℃〜−２０℃の冷却度合いで温度を下げ、任意にこの核形成温度を１時間維持する；
c) 温度を１０℃と２０℃の間の温度になるまで、時間当たり−１０℃〜−２０℃の冷却度合いで再び下げる；
d) 結晶を１０℃と２０℃の間の温度でろ取する。

本発明による方法のもう一つの態様は：
a) メチルシクロヘキサンである溶媒の還流温度に加熱することにより、１２０〜２５０ｇ/ｌの濃度にリモナバントを溶解する；
b) 混合物を８０℃と９０℃の間の温度に冷却する；
c) 媒体に、メチルシクロヘキサン中の１〜５重量％のフォームＩＩにあるリモナバント結晶の懸濁液中の種晶を加えて、温度を８０℃と９０℃の間に１時間維持する；
d) 温度を１０℃と２０℃の間の温度に至るまで、時間当たり−１０℃〜−２０℃の冷却度合いで下げる；
e) 生成した結晶を１０℃と２０℃の間の温度でろ取する；
ことを特徴とする。

好ましくは、この方法は：
− 工程a)において、リモナバントを溶媒中に２００ｇ/ｌの濃度に溶解する；
− 工程b)において、混合物を８５℃±２℃に冷却する；
− 工程c)において、混合物に２重量％のフォームＩＩのリモナバントの種晶を加え、次いで媒体の温度を８５℃±２℃で１時間維持する；
ことを特徴とする。

もう一つの態様によれば、純粋なメチルシクロヘキサンのような、非常に極性でない溶媒を用い、結晶化にフォームＩＩリモナバントの種結晶を用いてフォームＩＩのリモナバントを得ることが可能である。

本発明による化合物の製造方法は：
a) メチルシクロヘキサン中、１５０ｇ/ｌ〜３００ｇ/ｌの濃度にあるリモナバントを、８５℃と９５℃の間の温度に加熱し；
b) この媒体に、１〜５重量％のフォームＩＩにあるリモナバント結晶の種晶を加え、フォームＩが消失するまで温度を８５℃と９５℃の間に数時間維持する、
c) 温度を１０℃と２０℃の間の温度に至るまで、時間当たり−１５℃〜−２０℃の冷却度合いで下げる；
d) 生成した結晶を１０℃と２０℃の間の温度でろ取する；
ことを特徴とする。

具体的な態様によれば、工程a)において、メチルシクロヘキサン中の5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸クロライドを、トリエチルアミンの存在下に、メチルシクロヘキサンとテトラヒドロフランの混液中の1-アミノピペリジンで処理することにより、メチルシクロヘキサン中１５０ｇ/ｌ〜３００ｇ/ｌの濃度にあるリモナバントを調製する。

リモナバントのフォームＩＩ結晶は、上記のフォームＩのものより、より高い安定性を有している。さらに、リモナバントのフォームＩＩ結晶は、本発明の方法を用いる特定の手法で得ることができる；これはリモナバントのフォームＩＩ結晶の工業的生産に対する優位性を構成する。

したがって、リモナバントのフォームＩＩ結晶は、CB₁ カンナビノイドレセプターのアンタゴニストが関与するどんな疾患の治療に有益な医薬組成物の生産に、特に好適である。
その観点の一つによれば、本発明の主題は、フォームＩＩ結晶であるリモナバントを有効成分として含む医薬組成物である。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的または局所経路による投与に対する本発明の医薬組成物において、有効成分は単独で、またはもう一つの有効成分との組合せで、通常の医薬賦形剤との混合物として、動物およびヒトに対して単回投与量の投与形態で投与することができる。この好ましい単回投与量の投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、ピル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口経路による形態、舌下およびバッカル投与形態、エアゾール、埋植、局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形態を含む。

本発明の医薬組成物において、1つまたはそれ以上の有効成分は、一般に単位投与量として調剤される。この単位投与量は、1日あたり1回または数回の連日投与用に、単位投与量当たり0.5〜300 mg、有利には5〜60 mg、好ましくは5〜40 mgを含む。
これらの投与量は、平均的な状態の例であるが、より高いか、またはより低い投与量が適当である特異な場合があってもよく、そのような投与量も本発明の一部を形成する。常法によれば、それぞれの患者に対して好ましい投与量は、投与方法およびこの患者の年齢、体重および応答に従って、医者により決定される。

固体組成物が、錠剤またはゼラチンカプセルの形態に調製されるとき、医薬賦形剤の混合物(この混合物は、例えば乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、澱粉またはリン酸二カルシウムのような希釈剤、例えばポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、架橋ポリビニルピロリドンもしくは架橋カルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)のような崩壊剤、シリカまたはタルクのような流動化剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリンまたはフマル酸ステアリルナトリウムのような滑沢剤から構成され得る)は、微細化されたか、または微細化されてない有効成分に加えられる。

湿潤剤またはラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０もしくはポロキサマー１８８のような界面活性剤を、製剤に加えることができる。
錠剤は、種々の技術：直接打錠、乾式顆粒化、湿式顆粒化またはホット-メルトにより製造することができる。
錠剤は、裸錠または糖衣(例えば、ショ糖を用いて)であるか、または種々のポリマーもしくはその他の適当な材料で被覆することができる。
錠剤は、重合性マトリックスを調製することによるか、または薄いフィルムを形成するときに、特定のポリマーを用いことにより即時、遅延または持続放出を有することができる。
ゼラチンカプセルは、軟らかくても硬くてもよく、即時、持続または遅延活性(例えば、腸溶性形態を介して)を有するために、薄いフィルムで被覆されてもされなくてもよい。それらは、錠剤のための上記のように調剤した固体製剤のみならず、液体または半固体も含むことができる。
シロップまたはエリキシルの形態にある製剤は、矯味矯臭剤および着色剤と同様に、１つまたはそれ以上の有効成分を、甘味剤、好ましくはカロリーがない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンと共に含むことができる。
水に分散できる粉末または顆粒は、甘味剤または矯味剤と同様に、分散剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンもしくはポリビドンのような懸濁剤との混合物として、１つまたはそれ以上の有効成分を含むことができる。
直腸投与用は、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製した坐薬に頼る。
非経口、鼻腔内または眼内用は、水性懸濁液、等張食塩水または薬理学的に相溶な分散剤および/または可溶化剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む滅菌した注射剤などの使用が挙げられる。

したがって、静脈内経路で注射され得る水溶液の調製には、例えばエタノールのようなアルコール、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールのようなグリコールのような共溶媒、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８のような親水性界面活性剤などの使用が挙げられる。筋肉内経路で注射され得る油性溶液の調製には、有効成分はトリグリセライドまたはグリセリルエステルを用いて溶解され得る。
局所投与用には、クリーム、軟膏、ジェル、目薬またはスプレーなどの使用が挙げられる。
経皮投与用には、多層または貯蔵の形態にあるパッチの使用が挙げられ、ここで有効成分はアルコール性溶液であり得る。
吸入用には、例えばソルビタントリオレエートまたはオレイン酸およびトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フロン代替品または生物学的に相溶なその他のどんな噴射ガスを含むエアゾールの使用が挙げられる；有効成分を単独または賦形剤との組合せ中に含む粉末の形態にある系の使用も挙げられる。
１つまたはそれ以上の有効成分は、シクロデキストリン、例えばα-、β-、γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンもしくはメチル-β-シクロデキストリンとの複合体の形態中に存在することもできる。
この１つまたはそれ以上の有効成分は、任意に１以上の賦形剤または添加剤と共にマイクロカプセルまたはマイクロスフェアの形態中に製剤化することもできる。
長期に亘る治療の場合における使用の持続放出形態のうち、埋植の使用が挙げられる。これらの埋植は、油性懸濁液の形態または等張媒体中のマイクロスフェアの懸濁液の形態に調製することができる。
好ましくは、フォームＩＩ結晶のリモナバントは、１日当たりの単回投与量として、経口経路で投与される。
もう一つの観点によれば、本発明は、フォームＩＩ結晶のリモナバントの治療的有効量の投与に存する方法にも関する。

実施例１
水１.６４％含有メチルシクロヘキサン中において、結晶の種を用いないフォームＩＩの製造
N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド40 gを、室温で、テトラヒドロフラン80 mlおよびメチルシクロヘキサン240 mlに溶解した。テトラヒドロフランを、大気圧で蒸留により除いた。温度が80℃ ± 5℃のとき、加熱を中断し、脱イオン水4 mlを加えた。45℃ ± 3℃に冷却し、少なくとも30分間維持した後、生成物が結晶化した。次いで、この不均一系の媒体を再び70℃ ± 2℃で、少なくとも2時間の間加熱した。フォームＩＩの結晶化は、20℃ ± 3℃に冷却して完了した。生成した結晶をろ取し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に75℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームＩＩ 38 gを得た。

実施例２
水１.４２％を含有するメチルシクロヘキサン中において、フォームＩＩの種結晶２％を用いるフォームＩＩの製造
メチルシクロヘキサン350 mlおよび脱イオン水5 mlを、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド50 gに加えた。この反応媒体を、還流温度に加熱し、次いで加熱を中断した。70℃ ± 3℃で、フォームＩＩの物質1グラムの添加により、結晶化を開始させた。このようにして、この混合物を70℃で、2時間撹拌し、次いで20℃ ± 3℃に冷却した。生成した結晶をろ取し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に75℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームＩＩ 47.6 gを得た。

実施例３
純粋な4-メチル-2-ペンタノン中でのＩＩ型の製造
4-メチル-2-ペンタノン50 mlをN-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド10 gに加えた。この反応媒体を、均質化された状態を得るために、還流温度に加熱し、次いで20℃ ± 3℃に冷却した。所期の物質が結晶化した。この生成した結晶をろ取し、必要最小限の量の4-メチル-2-ペンタノンで洗浄し、真空下に60℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームＩＩ 4 gを得た。

実施例４
4-メチル-2-ペンタノン20％およびメチルシクロヘキサン80％混液中でのフォームＩＩの製造
4-メチル-2-ペンタノン10 mlおよびメチルシクロヘキサン40 mlを、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド10 gに加えた。
この反応媒体を、均質化された状態を得るために、還流温度に加熱した。加熱を中止すると、その後40℃付近で、所期の化合物の結晶化が観察され、次いで混合物を20℃ ± 3℃での撹拌を維持した。生成した結晶をろ取し、排液して真空下に60℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームＩＩ 7.9グラムを得た。

実施例５
4-メチル-2-ペンタノン60％およびメチルシクロヘキサン40％混液中でのフォームＩＩの製造
4-メチル-2-ペンタノン30 mlおよびメチルシクロヘキサン20 mlを、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド10 gに加えた。
反応媒体を還流温度に加熱し、媒体の均質化された状態をこのようにして得た。次いで、加熱を中断し、次いで混合物を20℃ ± 3℃に冷却した。所期の物質が結晶化した。生成した結晶をろ取し、排液して真空下に60℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームＩＩ 4.8 gを得た。

実施例６
4-メチル-2-ペンタノン80％およびメチルシクロヘキサン20％混液中でのリモナバントフォームＩＩの製造
メチル-4-ペンタノン40 mlおよびメチルシクロヘキサン10 mlを、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキシアミド10gに加えた。
反応媒体の均質化された状態を、溶媒の還流温度で得た。次いで、加熱を中断し、この媒体を20℃ ± 3℃に戻した。初期の物質が結晶化した。析出した結晶をろ取し、排液して真空下に60℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームＩＩ 4 gを得た。

実施例７
メチルシクロヘキサン中での、5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸からのフォームＩＩの種結晶2％を用いたフォームＩＩの製造
メチルシクロヘキサン940 ml中の5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボン酸190.80 ｇの懸濁液に、窒素雰囲気下で、83℃ ± 3℃に加熱した後に、塩化チオニル72.2 gのメチルシクロヘキサン(60 ml)溶液を加えた。
この混合物を83℃± 3℃で2時間撹拌し、次いで、蒸留により過剰の塩化チオニルを除去しながら、メチルシクロヘキサンの還流温度まで1時間に亘り、反応媒体の温度を上げた。反応媒体を室温まで冷却し、トリエチルアミン7 mlのテトラヒドロフラン(382 ml)溶液を加えた。

得られた溶液を、トリエチルアミン50.08 g、1-アミノピペリジン55.10 gおよびメチルシクロヘキサン460 mlで構成される媒体に、12℃ ± 3℃で、15分間に亘り加えた。温度を20℃± 5℃まで上げさせ、次いで有機層を70℃ ± 3℃で、脱イオン水および4％酢酸水溶液で順次洗浄した。70℃± 3℃における有機層の洗浄を、1.5％NaoH溶液、その後脱イオン水で完結させ、テトラヒドロフランと水を大気圧における共沸で除去した。次いで、加熱を中断し、温度が85℃のときに、フォームＩＩの物質4 gの添加により所期の物質の結晶化を開始させた。この混合物をこのようにして85℃ ± 3℃で1時間撹拌し、次いで10℃ ± 3℃まで5時間に亘り冷却し、次いで10℃で2時間保持した。生成した結晶をろ取し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空下に60℃で乾燥した。
この実験で、リモナバントのフォームＩＩ 217 gを得た。

赤外線スペクトル赤外線スペクトルＸ線粉末回折図：フォームＩＸ線粉末回折図：フォームII 理論的Ｘ線粉末回折図(単結晶からシミュレートした)と実験的に得られたものとの比較(上図；実験的/下図；理論的)

Claims

次の表：

に記載の赤外線スペクトル吸収バンドで特徴付けられる、リモナバント(フォームＩＩ)の結晶多形。
次の表：

に記載のＸ線粉末回折図の線で特徴付けられる、リモナバント( フォームＩＩ )の結晶多形。
ΔＨ＝ 66 ± 2 J/gを有し、157 ± 2℃における溶融ピークで特徴付けられるリモナバント( フォームＩＩ )の結晶多形。
請求項１〜３のいずれか一つに記載のリモナバント( フォームＩＩ ) の結晶多形を有効成分として、少なくとも一つの医薬賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。