JP4160505B2 - 自己免疫疾患の治療の構想における翻訳後型修飾を含むペプチドの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、一またはそれ以上のアミノ酸のリン酸化またはアセチル化のような翻訳後型修飾を含むように形質転換された新規ペプチドに関する。本発明は、これらを得るための方法、自己免疫疾患の処置の構想における医薬組成物中でのその使用にも関する。
複数の研究により、狼蒼のような自己免疫疾患の発生のネズミ（murine）モデルにおける予防のために合成ペプチドを用いる利点が示された。これらの研究は、ヒストン配列または抗ＤＮＡ抗体に由来するペプチドを用いて行われた。これらのペプチドの静脈内経路による投与により、狼蒼に典型的な抗ＤＮＡ抗体の生成が低下し、治療されたマウスの生存率が長くなった。もう一つの狼蒼自己抗原であるスプライスソームのタンパク質配列に基づいた研究はなかった。
自己免疫マウスにおける狼蒼の病因の改善は、翻訳後修飾を含まないペプチドを用いる研究は今まで少なかった（Eilatら著、2000年；Jouanneら著、1999年；Kaliyaperumalら著、1999年；Marinoら著、2000年）。
翻訳後修飾は、自己免疫反応の発生において重要な役割を果たすらしい（UtzおよびAnderson著、1998年）。効果的介入方法を確立するために、自己寛容の破壊の実際の原因と、次いで自己反応性細胞により認識される標的を同定することは重要な利益である。
自己反応性Ｔ細胞により確認される７０Ｋタンパク質の配列の同定は１９９８年に始まった。発明者は、まず、７０Ｋタンパク質の配列を覆う２０個の重複ペプチドを合成し、ＭＲＬ／ｌｐｒ狼蒼マウスの抗体によりおよびこれらのマウスの自己反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞によりこれらのペプチドが認識されることを研究した。これらの２０個のペプチドのうち、これらのマウスの抗体によりかなり初期に認識される７０Ｋタンパク質の配列１３１〜１５１（ＲＩＨＭＶＹＳＫＲＳＧＫＰＲＧＹＡＦＩＥＹ）に対応するペプチドが同定された（Monneauxら著、2000年）。このペプチドは、神経節から精製されたＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖および同細胞によるＩＬ−２の分泌をインビトロで刺激することができる。
続いて、本発明者らは、この配列が、狼蒼マウスのもう一つのモデルであるＮＺＢ／Ｗマウスにおける７０Ｋタンパク質の主要エピトープも表すことを示した（図１）。１３１〜１５１ペプチドは、さらに、種々の主要組織適合複合体クラスＩＩ分子に結合することができる（ネズミおよびヒトの両方；図２）。この普遍的特徴は、ヒト全身性エリテマトーデスの構想における治療手段の開発においてこの配列を用いる利点を構成する。
次に、本発明者らは、自己反応性Ｔ細胞を活性化することができる７０Ｋタンパク質の配列の正確な性質を決めることを望んだ。本発明者らは、１３１〜１５１ペプチドのセリンおよびリシン残基上のリン酸化およびアセチル化型に対応する幾つかのペプチドを合成し、これらのペプチドが、狼蒼マウスのＴリンパ球および抗体により認識される性能について研究した。
本発明は、これらのリン酸化およびアセチル化ペプチドが、狼蒼マウスのＣＤ４＋Ｔ細胞および抗体により非リン酸化および非アセチル化親ペプチドと同程度または高い程度にさえ認識されること、およびこれらのリン酸化およびアセチル化ペプチドの投与が、ＤＮＡに対して誘導された多量の抗体の生成を低下させ、糸球体腎炎の発生を遅延させ、動物の生存を延ばすが、他方、親ペプチドは統計的に有意な効果を誘発しないという発明者らによる研究から導かれる。
本発明の目的は、自己免疫疾患、特に狼蒼の処置の構想において医薬を調製するために用いることができ、今まで用いられてきたペプチドより明らかに効果的である利点を有し、現在の処置技術に伴うような大きな副作用を有さず、免疫系に全体的に作用する免疫抑制剤、サイトカインまたは他の現在用いられている分子とは違って、本発明の修飾ペプチドが有害細胞におよびこれら標的細胞のみに特異的であるような、新規ペプチドを提供することにある。
本発明の主題は、自己免疫疾患を患っている哺乳動物の免疫系により生成される抗体により、および適切な場合には、前記哺乳動物の補助的Ｔ細胞（auxiliary T Cells）により認識される哺乳動物の自己タンパク質のエピトープであって、そのアミノ酸の少なくとも一つが翻訳後修飾を含むようなエピトープを含むペプチドの、前記自己免疫疾患の予防または治療を意図した医薬の調製のための使用である。
前記および以下の記載において、翻訳後修飾は、リン酸化またはアセチル化プロセスあるいは他のプロセスのような生物の細胞中でインビボで生成され得る所定のタンパク質のアミノ酸の任意の型の修飾を意味する。
本発明の主題は、特に、リン酸化状態またはアセチル化状態にあるようにそのアミノ酸の少なくとも一つが修飾されているエピトープを含む、上記定義のペプチドの前記定義の使用である。
本発明は、より具体的には、例えば、核タンパク質、ヌクレオソームのタンパク質、スプライスソーム、Ｒｏリボ核タンパク質粒子またはリボソームから選択される、上記定義のヒトまたは動物起源のタンパク質に由来するエピトープを含むペプチドの前記定義の使用に関する。
本発明は、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リューマチ、混合型結合組織病、シェーグレン症候群もしくは慢性若年性関節炎のような結合組織病（器官非特異的全身性疾患）の科の自己免疫疾患、または
多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、クローン病または水疱病のような器官特異的自己免疫疾患
の予防または治療を意図した医薬の調製のための前記定義のペプチドの使用にも関する。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リューマチ、混合型結合組織病、シェーグレン症候群もしくは慢性若年性関節炎のような結合組織病（器官非特異的全身性疾患）の科の自己免疫疾患、または
多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、クローン病または水疱病のような器官特異的自己免疫疾患
の予防または治療を意図した医薬の調製のための前記定義のペプチドの使用にも関する。
本発明の主題は、より具体的には、ＳＬＥの予防または治療を意図した医薬の調製のための上記定義のペプチドの使用である。
従って、本発明は、より具体的には、ヒトまたはネズミのスプライスソーム（特に、1997年にKlein Gunnewiekらにより記載されている）のＵ１−７０Ｋタンパク質に由来するエピトープを含むペプチドの前記定義の使用に関する。
本発明の主題は、さらに具体的には、ヒトまたはネズミＵ１−７０Ｋタンパク質の１３１および１５１アミノ酸により範囲が定められ、以下の配列番号１：
ＲＩＨＭＶＹＳＫＲＳＧＫＰＲＧＹＡＦＩＥＹ
（アミノ酸の少なくとも一つが翻訳後型修飾を含み、特に、アミノ酸の少なくとも一つがリン酸化またはアセチル化されている）
に対応する配列を含む、ペプチドの前記定義の使用である。
ＲＩＨＭＶＹＳＫＲＳＧＫＰＲＧＹＡＦＩＥＹ
（アミノ酸の少なくとも一つが翻訳後型修飾を含み、特に、アミノ酸の少なくとも一つがリン酸化またはアセチル化されている）
に対応する配列を含む、ペプチドの前記定義の使用である。
本発明は、より具体的には、７位または１０位におけるセリン残基の少なくとも一つがリン酸化され、および/または、８位または１２位におけるリシン残基の少なくとも一つがアセチル化されている配列番号１の配列を含むペプチドの前記定義の使用に関する。
本発明の主題は、より具体的には、
７位におけるセリンがリン酸化され、
および/または１０位におけるセリンがリン酸化され、
および/または８位におけるリシンがアセチル化され、
および/または１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列を含むペプチドの前記定義の使用である。
７位におけるセリンがリン酸化され、
および/または１０位におけるセリンがリン酸化され、
および/または８位におけるリシンがアセチル化され、
および/または１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列を含むペプチドの前記定義の使用である。
本発明は、より具体的には、
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１
から選択されるペプチドの前記定義の使用である。
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１
から選択されるペプチドの前記定義の使用である。
本発明の主題は、
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１
から選択されるペプチドの前記定義の使用である。
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１
から選択されるペプチドの前記定義の使用である。
本発明の主題は、先に定義したものから選択される少なくとも一つのペプチドを、薬学的に許容され得るビヒクルと組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物でもある。
本発明の主題は、より具体的には、アミノ酸の少なくとも一つが、特にリン酸化またはアセチル化による翻訳後型修飾を含む配列番号１の配列を含むものから選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記医薬組成物である。
本発明は、より具体的には、７位または１０位におけるセリン残基がリン酸化され、および/または８位または１２位におけるリシン残基がアセチル化されている配列番号１の配列を含むものから選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記定義の医薬組成物に関する。
本発明の主題は、より具体的には、
７位におけるセリンがリン酸化され、
および/または１０位におけるセリンがリン酸化され、
および/または８位におけるリシンがアセチル化され、
および/または１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列を含むものから選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記定義の医薬組成物である。
７位におけるセリンがリン酸化され、
および/または１０位におけるセリンがリン酸化され、
および/または８位におけるリシンがアセチル化され、
および/または１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列を含むものから選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記定義の医薬組成物である。
本発明は、より具体的には、
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列
から選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記定義の医薬組成物に関する。
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列
から選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記定義の医薬組成物に関する。
本発明の対象は、より具体的には、
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１
から選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記定義の医薬組成物である。
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１
から選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記定義の医薬組成物である。
有利なことに、本発明の前記医薬組成物は、全身経路（すなわち、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下経路）で、または非侵襲的（例えば、鼻腔内、経口または皮上（epicutaneous）経路）に投与することができる形態で存在することを特徴とする前記定義の医薬組成物である。
本発明の前記医薬組成物が、ヒト用のペプチドの日用量が約１００ｎｇ〜約５ｍｇである点を特徴としていることも有利である。
本発明は、ヒトまたはネズミＵ１−７０Ｋタンパク質の１３１および１５１アミノ酸により範囲が定められ、以下の配列番号１：
ＲＩＨＭＶＹＳＫＲＳＧＫＰＲＧＹＡＦＩＥＹ
（アミノ酸の少なくとも一つがリン酸化またはアセチル化されている）
に対応する配列を含む、ペプチドにも関する。
ＲＩＨＭＶＹＳＫＲＳＧＫＰＲＧＹＡＦＩＥＹ
（アミノ酸の少なくとも一つがリン酸化またはアセチル化されている）
に対応する配列を含む、ペプチドにも関する。
本発明の対象は、より具体的には、７位または１０位におけるセリン残基の少なくとも一つがリン酸化され、および/または、８位または１２位におけるリシン残基の少なくとも一つがアセチル化されている配列番号１の配列を含む前記定義のペプチドである。
本発明は、より具体的には、
７位におけるセリンがリン酸化され、
および/または１０位におけるセリンがリン酸化され、
および/または８位におけるリシンがアセチル化され、
および/または１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列を含む前記定義のペプチドに関する。
７位におけるセリンがリン酸化され、
および/または１０位におけるセリンがリン酸化され、
および/または８位におけるリシンがアセチル化され、
および/または１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列を含む前記定義のペプチドに関する。
本発明は、より具体的には、
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１
から選択されるペプチドに関する。
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１
から選択されるペプチドに関する。
本発明の対象は、より具体的には、
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列
から選択されるペプチドである。
７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列
から選択されるペプチドである。
本発明を、本発明の修飾ペプチドの合成、および生物学的特性の研究を含む詳細な説明によりさらに説明する。
Ｉ）合成
リン酸化ペプチドＰ１３７（７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列に対応）およびＰ１４０（１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列に対応）、およびＡｃ１３８アセチル化ペプチド（８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列に対応）、Ａｃ１４２（１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列に対応）およびＡｃ１３８＋１４２（８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列に対応）、ならびにスクランブルペプチドＳｃ：ＹＶＳＲＹＦＧＳＡＩＲＨＥＰＫＭＫＩＹＲＧ、および８位のセリンがリン酸化されているＳｃに対応するスクランブルペプチドＳｃＰ（以下の試験において陰性対照として用いる）（アミノ酸が異なり順序がランダムである配列番号１の配列およびＰ１４０配列にそれぞれ対応する）を、Ｆｍｏｃ法（Ｎ−（９−フルオレニル）メトキシカルボニル）を用いて自動合成機において固相で化学的に合成した。セリン残基の代わりにリン酸化セリン残基をまたはリシン残基の代わりにアセチル化リシン残基を導入するために、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＰＯ（Ｏｂｚ）ＯＨ）−ＯＨ型セリン誘導体またはＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）型リシン誘導体を用いた。カップリング時間を３０分に延ばし、第２のカップリングを体系的に行った。酸媒体の分解後、各ペプチドを冷エーテルで沈降させ、水とアセトニトリルの溶液中に可溶化し、最後に凍結乾燥した。次に、ペプチドをＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、その完全性および純度を、分析用ＨＰＬＣおよび質量分析（Ｍａｌｄｉ−ＴＯＦ）により分析した。
リン酸化ペプチドＰ１３７（７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列に対応）およびＰ１４０（１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列に対応）、およびＡｃ１３８アセチル化ペプチド（８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列に対応）、Ａｃ１４２（１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列に対応）およびＡｃ１３８＋１４２（８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列に対応）、ならびにスクランブルペプチドＳｃ：ＹＶＳＲＹＦＧＳＡＩＲＨＥＰＫＭＫＩＹＲＧ、および８位のセリンがリン酸化されているＳｃに対応するスクランブルペプチドＳｃＰ（以下の試験において陰性対照として用いる）（アミノ酸が異なり順序がランダムである配列番号１の配列およびＰ１４０配列にそれぞれ対応する）を、Ｆｍｏｃ法（Ｎ−（９−フルオレニル）メトキシカルボニル）を用いて自動合成機において固相で化学的に合成した。セリン残基の代わりにリン酸化セリン残基をまたはリシン残基の代わりにアセチル化リシン残基を導入するために、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＰＯ（Ｏｂｚ）ＯＨ）−ＯＨ型セリン誘導体またはＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）型リシン誘導体を用いた。カップリング時間を３０分に延ばし、第２のカップリングを体系的に行った。酸媒体の分解後、各ペプチドを冷エーテルで沈降させ、水とアセトニトリルの溶液中に可溶化し、最後に凍結乾燥した。次に、ペプチドをＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、その完全性および純度を、分析用ＨＰＬＣおよび質量分析（Ｍａｌｄｉ−ＴＯＦ）により分析した。
Ｐ１３７、Ｐ１４０、Ａｃ１３８、Ａｃ１４２、Ａｃ１３８＋１４２、ＳｃおよびＳｃＰペプチドのＨＰＬＣプロフィールを、それぞれ、図３、４、５、６、７、１５および１６に示す（使用器具：NucifosilカラムＣ１Ｂ １５０×４．６mm；流速：１．２ml／分；ＵＶ検出：２１０nm；用いたグラジエント：水＋０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０．０８％ＴＦＡ中、２０分間で５〜６５）。
結果を、Ｐ１３７、Ｐ１４０、Ａｃ１３８、Ａｃ１４２、Ａｃ１３８＋１４２、ＳｃおよびＳｃＰペプチドのＨＰＬＣプロフィールにそれぞれ対応する以下の表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧに示す。
Ｐ１３７、Ｐ１４０、Ａｃ１３８、Ａｃ１４２、Ａｃ１３８＋１４２、ＳｃおよびＳｃＰペプチドの質量スペクトルを、それぞれ図８、９、１０、１１、１２、１７および１８に示す。
ＩＩ）生物学的特性
７０Ｋタンパク質はインビボで強度にリン酸化され（Woppmannら著、1993年）ているが、リン酸化部位およびその正体は知られておらず、発明者らは、１３１〜１５１ペプチドのセリンおよびリシン残基のリン酸化およびアセチル化型にそれぞれ対応する幾つかのペプチドを合成し、これらのペプチドが、狼蒼マウスのＴリンパ球および抗体により認識される性能を研究した。
７０Ｋタンパク質はインビボで強度にリン酸化され（Woppmannら著、1993年）ているが、リン酸化部位およびその正体は知られておらず、発明者らは、１３１〜１５１ペプチドのセリンおよびリシン残基のリン酸化およびアセチル化型にそれぞれ対応する幾つかのペプチドを合成し、これらのペプチドが、狼蒼マウスのＴリンパ球および抗体により認識される性能を研究した。
発明者らは、本発明の範囲内において、１４０位におけるリン酸化ペプチドが、狼蒼マウスのＣＤ４＋Ｔ細胞および抗体により、非リン酸化ペプチドと同じ程度またはかなり高い程度に認識されることを示している（図１３）。自己寛容の回復の研究のために、二つのペプチド（１４０位においてリン酸化されたペプチドと、非リン酸化ペプチド）を用いた。これらの二つのペプチドを、予め自己免疫疾患にかかっているマウスに静脈内および鼻腔内経路で注射し、これらのマウスにおける病気の進展をモニターした。
発明者らは、Ｐ１４０リン酸化ペプチドを鼻腔内経路ではなく静脈内経路で投与すると、ＤＮＡに対する多数の抗体の生成を低下させ、糸球体腎炎の発症を遅らせ、動物の生存を延ばす（図１４）が、対照的に親ペプチドは統計的に有意な効果を誘発しないことを示した。
さらに、リシン１３８、１４２および１３８＋１４２においてアセチル化された３つのペプチドの研究を行った。リン酸化ペプチドの場合におけるように、これらの位置が実際にインビボでアセチル化されていることを確認するものは無かった。最初の結果は以下のことを示した：
３つのアセチル化ペプチドは、非修飾ペプチドに対して免疫化された正常マウスのＣＤ４＋Ｔ細胞により、親ペプチドと少なくとも同様にまたはそれ以上に認識され、増殖率は高くなっており、ＩＬ２分泌率は同等であり、インターフェロン生成率が高くなっている、
３つのアセチル化ペプチドは、自己免疫疾患マウスのＣＤ４＋Ｔ細胞により、親ペプチドと少なくとも同様にまたはそれ以上に認識され、増殖率が高くなっている、
３つのアセチル化ペプチドは、親ペプチドに対するマウスの抗体により認識される。
３つのアセチル化ペプチドは、非修飾ペプチドに対して免疫化された正常マウスのＣＤ４＋Ｔ細胞により、親ペプチドと少なくとも同様にまたはそれ以上に認識され、増殖率は高くなっており、ＩＬ２分泌率は同等であり、インターフェロン生成率が高くなっている、
３つのアセチル化ペプチドは、自己免疫疾患マウスのＣＤ４＋Ｔ細胞により、親ペプチドと少なくとも同様にまたはそれ以上に認識され、増殖率が高くなっている、
３つのアセチル化ペプチドは、親ペプチドに対するマウスの抗体により認識される。
最後に、発明者らは、１３１〜１５１およびＰ１４０ペプチドが、種々のヒトＭＨＣクラスＩＩ分子（ＨＬＡ−ＤＲ１、ＤＲ−４およびＤＲ１１）に結合し得ることを示した（図１９）。
Claims (6)
- 自己免疫疾患を患っている哺乳動物の免疫系により生成される抗体により、および適切な場合には、前記哺乳動物の補助的Ｔ細胞により認識される哺乳動物の自己タンパク質のエピトープであって、そのアミノ酸の少なくとも一つが翻訳後修飾を含むようなエピトープを含むペプチドの、前記自己免疫疾患の予防または治療を意図した医薬の調製のための使用であって、該ペプチドが、ヒトまたはネズミのＵ１−７０Ｋタンパク質の１３１および１５１アミノ酸により範囲が定められ、以下の配列番号１：
ＲＩＨＭＶＹＳＫＲＳＧＫＰＲＧＹＡＦＩＥＹ
に対応する配列を含み、具体的には、７位または１０位におけるセリン残基の少なくとも一つがリン酸化され、および/または、８位または１２位におけるリシン残基の少なくとも一つがアセチル化されている配列番号１の配列を含むペプチドである、上記使用。 - ７位におけるセリンがリン酸化され、
および/または１０位におけるセリンがリン酸化され、
および/または８位におけるリシンがアセチル化され、
および/または１２位におけるリシンがアセチル化されている、配列番号１の配列を含むペプチドの、請求項１記載の使用。 - ７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
７位におけるセリンおよび１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化され、８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、および
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列
から選択されるペプチドの、請求項１または２記載の使用。 - ７位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
１０位におけるセリンがリン酸化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列、
８位におけるリシンおよび１２位におけるリシンがアセチル化されている配列番号１の配列
から選択されるペプチドの、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用。 - 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リューマチ、混合型結合組織病、シェーグレン症候群または慢性若年性関節炎のような結合組織病のファミリー（非特異的全身性器官病）の自己免疫疾患、または
多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、クローン病または水疱病のような器官特異的自己免疫疾患
の予防または治療を意図した医薬の調製のための、請求項１〜４のいずれか一項記載のペプチドの使用。 - ＳＬＥの予防または治療を意図した医薬の調製のための、請求項１〜４のいずれか一項記載のペプチドの使用。
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