JP4148988B2 - 貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は、２−アミノ−１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノール（以下、「ＤＭＡＥ」という）又はその薬理学的に許容される塩を経皮投与するための貼付剤に関する。

ＤＭＡＥは、選択的にα₁−受容体を刺激して末梢血管を収縮させることにより血圧を上昇させることが知られており、このＤＭＡＥをグリシンによりプロドラッグ化したミドドリンが本態性低血圧及び起立性低血圧の治療に用いられている。更に、近年臨床現場では、ＤＭＡＥのα₁−受容体刺激による平滑筋収縮作用に注目し、ＤＭＡＥやミドドリンを腹圧性尿失禁の治療に応用することも期待されている。

上記ミドドリンを成分とする薬品としては、現在、日本国内では、ミドドリンの塩酸塩である塩酸ミドドリンを主成分とする経口剤が市販されており、その一般的な用法・用量としては、２ｍｇ錠を一日２回服用である。しかしながら、上記経口剤の服用後、塩酸ミドドリン代謝物であるＤＭＡＥの血中濃度が急激に上昇し、副作用である仰臥性高血圧症を発現してしまう虞れがあるという問題があった。

そこで、上記問題の解決方法として、ＤＭＡＥ及び粘着剤を含有する膏体層を有する貼付剤を皮膚に貼付することによりＤＭＡＥを経皮投与する方法が提案されている。このように貼付剤によってＤＭＡＥを投与する利点としては、（１）ＤＭＡＥを皮膚より長時間に亘って緩やかな速度で吸収させることができるため、血中濃度の急激な上昇が発生しにくい、（２）ＤＭＡＥの肝臓内における一次代謝が回避され、生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）が向上する、（３）副作用が発生した場合においても、貼付剤を剥離することによりＤＭＡＥの投与を直ちに中止することができる、といった点が挙げられる。

上記貼付剤としては、特許文献１に、ＤＭＡＥ又はその塩類を含有する経皮吸収製剤が提案され、更に、ＤＭＡＥ又はその塩類の経皮吸収性を高めるための添加剤として、グリセリン、プロピレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸、ミリスチン酸などの湿潤・保湿剤やモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどの塩基性物質のｐＨ調整剤を配合した経皮吸収製剤が開示されている。

しかしながら、上記経皮吸収製剤は、使用される粘着剤によってはＤＭＡＥ又はその塩類の保存安定性が不十分となり、ＤＭＡＥ又はその塩類の含有量が低下したり、貼付時においてＤＭＡＥ又はその塩類の分解物に起因する皮膚刺激が生じるという問題があった。

又、特許文献２に、支持体の一面にＤＭＡＥ又はその薬理学的に許容される塩を含有する非架橋の粘着剤層（Ａ）が積層されており、当該非架橋の粘着剤層（Ａ）上に架橋粘着剤層（Ｂ）が積層されている貼付剤が提案されている。

上記特許文献２に記載の貼付剤は、その保存中に、非架橋の粘着剤層（Ａ）中のＤＭＡＥ又はその薬理学的に許容される塩が架橋粘着剤層（Ｂ）へ拡散する、或いは、架橋粘着剤層（Ｂ）中の未反応の架橋剤が非架橋の粘着剤層（Ａ）へ拡散することにより、ＤＭＡＥ又はその薬理学的に許容される塩と、未反応の架橋剤とが反応し、貼付剤中のＤＭＡＥ又はその薬理学的に許容される塩の含有量が減少してしまうという問題が生じた。更に、この貼付剤は、粘着剤層を二層積層するという複雑な製造工程であるため、品質の均一性確保が難しく、製造コストも高くなっていた。

特許３５７１５１１号公報 特開２００３−３００８７３号公報

本発明は、ＤＭＡＥ又はその薬理学的に許容される塩の保存安定性及び経皮吸収性に優れ、且つその製造法が簡易である貼付剤を提供する。

本発明の貼付剤は、支持体の一面に膏体層が積層一体化されてなる貼付剤であって、上記膏体層は、２−アミノ−１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容される塩と、アルキル基の炭素数が６〜２２のメタクリル酸アルキルエステル３０〜９９重量％及びアルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル１〜７０重量％を含有する単量体を共重合させてなるアクリル系粘着剤４０〜９６重量％と、アルキル基の炭素数が１０〜２０の飽和脂肪酸とアルキル基の炭素数が２〜２０の飽和脂肪族一価アルコールとを脱水縮合してなる脂肪酸エステル３〜４０重量％とを構成成分とし、上記２−アミノ−１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容される塩の２５℃における上記脂肪酸エステルに対する溶解度が０．０５〜５ｇであることを特徴とする。

上記貼付剤の膏体層には、２−アミノ−１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノール（ＤＭＡＥ）又はその薬理学的に許容される塩が含有されている。上記ＤＭＡＥの薬理学的に許容される塩としては、例えば、ＤＭＡＥと、無機酸又は有機酸との塩が挙げられる。このような無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられ、又、有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。

上記膏体層中における、ＤＭＡＥ又はその薬理学的に許容される塩（以下、併せて「ＤＭＡＥ類」という）の含有量は０．５〜４０重量％が好ましく、２〜３０重量％がより好ましく、５〜３０重量％が特に好ましく、５〜２５重量％が最も好ましい。これは、膏体層中におけるＤＭＡＥ類の含有量が、少ないと、ＤＭＡＥ類の経皮吸収量が少なくなり、貼付剤の面積を大きくしないとＤＭＡＥ血中濃度を所望の範囲まで上昇させられないことがある。膏体層中におけるＤＭＡＥ類の含有量が多いと、膏体層にＤＭＡＥ類の結晶が過剰に析出して、貼付剤の粘着力やＤＭＡＥ類の拡散性が低下することがあるからである。

本発明の貼付剤は、治療薬としてＤＭＡＥ血中濃度を所望の範囲まで上昇させることが必要とされており、このような効果を得るためには、その膏体層中に充分な量のＤＭＡＥ類が安定的に含有され、且つ、ＤＭＡＥ類が溶解した状態で膏体層中に拡散して、皮膚との貼着面にＤＭＡＥ類が継続的に供給されることが求められる。このようなＤＭＡＥ類の保存安定性及び経皮吸収性に優れた膏体層を構成するために、本発明の貼付剤では、その膏体層を構成する粘着剤として、単量体でのＤＭＡＥ類の保存安定性に優れるもののＤＭＡＥ類の溶解性及び拡散性には劣るメタクリル酸アルキルエステルと、単量体でのＤＭＡＥ類の保存安定性には劣るもののＤＭＡＥ類の溶解性及び拡散性に優れるアクリル酸アルキルエステルとを所定量ずつ含有する単量体を共重合させてなるアクリル系粘着剤を用いている。この粘着剤を用いることにより、メタクリル酸アルキルエステルのみでは不十分なＤＭＡＥ類の溶解性及び拡散性を、アクリル酸アルキルエステルの長所である優れた溶解性及び拡散性によって補完していると共に、アクリル酸アルキルエステルの短所であるＤＭＡＥ類に対する保存安定性の問題を、メタクリル酸アルキルエステルの長所である優れたＤＭＡＥ類の保存安定性によって解決している。

従って、上記アクリル系粘着剤は、ＤＭＡＥ類の保存安定性に非常に優れていると共に、薬効を発現するのに充分な量のＤＭＡＥ類を溶解させることができ、更に、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性をより向上させるために配合する脂肪酸エステルとの相溶性にも優れている。加えて、アクリル系粘着剤を構成するメタクリル酸アルキルエステル成分及びアクリル酸アルキルエステル成分の粘着物性への寄与がそれぞれ異なることから、これらの組成を調節することにより、膏体層の粘着力を容易に調節することができる。

上記メタクリル酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が６〜２２のものに限定される。メタクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数が５以下であると、アルキル基による可塑化効果が低下してアクリル系粘着剤が硬くなり、粘着剤としての弾性が不足する。メタクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数が２３以上であると、アクリル系粘着剤中におけるメタクリル酸アルキルエステル成分のアルキル基同士の絡み合いが強くなり、粘着剤の粘性が高くなり過ぎる。よって、メタクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数は多くても少なくても、アクリル系粘着剤の皮膚に対する粘着力が低下する。更に、メタクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数が多すぎると、ＤＭＡＥ類の溶解性及び拡散性が低下することがあるので、アルキル基の炭素数は６〜１６が好ましい。

上記アルキル基の炭素数が６〜２２のメタクリル酸アルキルエステルとしては、特に限定されず、例えば、ヘキシルメタクリレート、オクチルメタクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルメタクリレート、オクタデシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、テトラデシルメタクリレートなどが挙げられ、２−エチルヘキシルメタクリレート、ドデシルメタクリレートが好ましい。なお、メタクリル酸アルキルエステルは、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。

アクリル系粘着剤の原料となる単量体中におけるメタクリル酸アルキルエステルの含有量は、少ないと、アクリル系粘着剤のＤＭＡＥ類への反応性が高くなって、ＤＭＡＥ類の保存安定性が低下したり、アクリル系粘着剤の弾性が低下して、皮膚への糊残りが生じ易くなる。アクリル系粘着剤の原料となる単量体中におけるメタクリル酸アルキルエステルの含有量は、多いと、膏体層中のＤＭＡＥ類の溶解性及び拡散性が低下し、或いは、膏体層が硬くなって、皮膚への初期粘着力が低下したりする。従って、アクリル系粘着剤の原料となる単量体中におけるメタクリル酸アルキルエステルの含有量は、３０〜９９重量％に限定され、５０〜９９重量％が好ましく、５０〜９５重量％がより好ましい。

上記アクリル酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が２〜２０のものに限定される。これは、アクリル酸アルキルエステルのアルキル基がメチル基であっても、炭素数が２１以上であっても、アクリル系粘着剤の弾性或いは粘性が低下して、何れの場合も皮膚への粘着力が低下するからである。

アルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステルとしては、特に限定されず、例えば、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、オクチルアクリレート、デシルアクリレート、ドデシルアクリレート、トリデシルアクリレート、オクタデシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレートなどが挙げられ、２−エチルヘキシルアクリレートが好ましい。なお、アクリル酸アルキルエステルは、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。

アクリル系粘着剤の原料となる単量体中におけるアクリル酸アルキルエステルの含有量は、少ないと、膏体層中のＤＭＡＥ類の溶解性及び拡散性が低下したり、皮膚への初期粘着力が低下したりし、多いと、膏体層中のＤＭＡＥ類の保存安定性が低下したり、膏体層の内部凝集力が低下して、後述する脂肪酸エステルにより膏体層が過度に可塑化され、貼付剤を皮膚から剥離させた際に皮膚に糊残りが生じるので、１〜７０重量％に限定され、１〜５０重量％が好ましい。

上記アクリル系粘着剤としては、２−エチルヘキシルメタクリレート７０〜９５重量％及び２−エチルヘキシルアクリレート１〜３０重量％を含有する単量体を共重合させてなるアクリル系粘着剤が好ましく、２−エチルヘキシルメタクリレート７０〜９５重量％、２−エチルヘキシルアクリレート１〜２０重量％及びドデシルメタクリレート４〜２９重量％を含有する単量体を共重合させてなるアクリル系粘着剤がより好ましい。これは、特に、後述する脂肪酸エステルと配合した際に、アクリル系粘着剤が、より優れたＤＭＡＥ類の保存安定性及び経皮吸収性、並びに、優れた皮膚への貼付性を発現するからである。

上記膏体層中におけるアクリル系粘着剤の含有量は、少ないと、皮膚への粘着力が低下し、多いと、所望のＤＭＡＥ血中濃度を得るために必要な量のＤＭＡＥ類及び脂肪酸エステルを配合することができないので、４０〜９６重量％に限定され、４５〜９０重量％が好ましく、５５〜８５重量％がより好ましい。

上記アクリル系粘着剤は、ＤＭＡＥ類の保存安定性や経皮吸収性、並びに、皮膚への貼付性を損なわない範囲内であれば、アルキル基の炭素数が６〜２２のメタクリル酸アルキルエステル及びアルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル以外の単量体を含有してなる単量体を共重合させたものでもよい。

上記アルキル基の炭素数が６〜２２のメタクリル酸アルキルエステル及びアルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル以外の単量体としては、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレートなどのアルキル基の炭素数が５以下であるメタクリル酸アルキルエステル；（メタ）アクリル酸；１−ビニル−２−ピロリドン；酢酸ビニル；（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルなどが挙げられる。このような単量体を、アクリル系粘着剤の原料となる単量体として含有させることにより、膏体層中のＤＭＡＥ類の保存安定性や貼付剤の粘着力を調節することができる。なお、（メタ）アクリル酸は、メタクリル酸又はアクリル酸を意味する。

又、上記アクリル系粘着剤としては、本発明の効果を損なわない範囲内であれば多官能性単量体を含有させてなる単量体を共重合してなるものであってもよい。上記多官能性単量体とは、ビニル基、アリル基などのラジカル重合性の官能基を１分子中に２個以上有するものであり、例えば、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアシド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートなどが挙げられる。このように、アクリル系粘着剤の原料となる単量体に多官能性単量体を添加することにより、アクリル系粘着剤の内部凝集力が高まるので、貼付剤を皮膚から剥離させる際に皮膚に糊残りを生じにくくすることができる。なお、（メタ）アクリレートは、メタクリレート又はアクリレートを意味する。

更に、上記アクリル系粘着剤の原料となる単量体中に、ＤＭＡＥ類の保存安定性を損なわない範囲内であれば、上記多官能性単量体以外の、エポキシ化合物、ポリイソシアネート化合物、金属キレート化合物、金属アルコキシド化合物などの架橋剤を添加してもよい。このように、アクリル系粘着剤の原料となる単量体中に架橋剤を添加することにより、アクリル系粘着剤の内部凝集力が高まるので、貼付剤を皮膚から剥離させる際に皮膚に糊残りを生じにくくすることができる。

そして、上記アクリル系粘着剤の重合方法としては、従来公知の方法にて行なえばよく、例えば、重合開始剤の存在下で、上述のような単量体を配合して、溶液重合を行なうことによって重合する。具体的には、所定量のアルキル基の炭素数が６〜２２のメタクリル酸アルキルエステル、アルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル、重合開始剤及び必要に応じて添加する架橋剤を、重合溶媒と共に、撹拌装置及び気化溶媒の冷却還流装置を備えた反応器に供給し、約８０℃の温度で４〜４８時間に亘って加熱して、上記単量体をラジカル重合反応させる。上記重合反応は、窒素ガス雰囲気下で行なうのが好ましい。

上記重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス−（２，４’−ジメチルバレロニトリル）などのアゾビス系重合開始剤、ベンゾイルパーオキサイド（ＢＰＯ）、ラウロイルパーオキサイド（ＬＰＯ）、ジターシャルブチルパーオキサイドなどの過酸化物系重合開始剤などが挙げられる。上記重合溶媒としては、例えば、酢酸エチルやトルエンなどが挙げられる。

本発明の貼付剤は、その膏体層を皮膚に貼付することで、膏体層中に含有させているＤＭＡＥ類を皮膚より吸収させるため、高い経皮吸収性が要求される。この経皮吸収性を良好とするためには、膏体層中におけるＤＭＡＥ類の溶解性及び拡散性を高くすることが好ましいが、ＤＭＡＥ類の溶解性が高すぎるとＤＭＡＥ類の保存安定性が損なわれてしまうことがある。又、膏体層中におけるＤＭＡＥ類の溶解性が高すぎると、ＤＭＡＥ類が膏体層から皮膚に分配・拡散されなくなり、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性が低下することがある。

そこで、本発明の貼付剤では、その膏体層中にアルキル基の炭素数が１０〜２０の飽和脂肪酸とアルキル基の炭素数が２〜２０の飽和脂肪族一価アルコールとを脱水縮合してなる、特定範囲のＤＭＡＥ類の溶解性を有する脂肪酸エステルを配合することにより、膏体層中のＤＭＡＥ類の保存安定性を損ねることなく、膏体層のＤＭＡＥ類の溶解性を適度に向上させている。又、上記脂肪酸エステルはアクリル系粘着剤との相溶性に優れており、アクリル系粘着剤を可塑化して膏体層中におけるＤＭＡＥ類の拡散性を高め、薬効を発揮するのに十分な経皮吸収性を付与している。

更に、上記脂肪酸エステルは、皮膚の角質層を柔軟にし、或いは、皮膚の水和性を高めることにより、ＤＭＡＥ類の皮膚透過性を向上させる効果や、皮膚内にＤＭＡＥ類を運ぶキャリアーとして作用するといった効果も有していることから、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性を大きく向上させることができる。

上記飽和脂肪酸とは、Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒはアルキル基）の式で表される一価のカルボン酸である。アルキル基Ｒの炭素数は、少ないと、得られる脂肪酸エステルとアクリル系粘着剤との相溶性が低下し、アクリル系粘着剤の可塑化が不十分になって、膏体層におけるＤＭＡＥ類の拡散性が低下し、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性が低下する。アルキル基Ｒの炭素数が多いと、ＤＭＡＥ類の溶解性が低下したり、アクリル系粘着剤の可塑化が不十分になって、膏体層におけるＤＭＡＥ類の拡散性が低下し、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性が低下する。従って、アルキル基Ｒの炭素数は、１０〜２０に限定され、１１〜１６が好ましい。

上記飽和脂肪族一価アルコールとは、Ｒ’−ＯＨ（Ｒ’はアルキル基）の式で表される一価のアルコールである。アルキル基Ｒ’の炭素数は、少ないと、得られる脂肪酸エステルとアクリル系粘着剤との相溶性が低下し、アクリル系粘着剤の可塑化が不十分になって、膏体層におけるＤＭＡＥ類の拡散性が低下し、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性が低下する。アルキル基Ｒ’の炭素数が多いと、膏体層のＤＭＡＥ類の溶解性が低下したり、アクリル系粘着剤の可塑化が不十分になって、膏体層におけるＤＭＡＥ類の拡散性が低下し、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性が低下する。従って、アルキル基Ｒ’の炭素数は、２〜２０に限定され、２〜１４が好ましい。

このような脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、例えば、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピルなどが挙げられ、ミリスチン酸イソプロピルが好ましい。

上記膏体層中における脂肪酸エステルの含有量は、３〜４０重量％に限定され、５〜４０重量％が好ましく、１０〜３５重量％がより好ましい。これは、膏体層中における脂肪酸エステルの含有量が少ないと、アクリル系粘着剤の可塑化が不十分になり、膏体層におけるＤＭＡＥ類の拡散性が低下して、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性が低下する。膏体層中における脂肪酸エステルの含有量が多いと、アクリル系粘着剤が過度に可塑化され、貼付剤を皮膚から剥離する際に糊残りが生じるからである。

本発明では、膏体層に含有させているＤＭＡＥ類の２５℃における脂肪酸エステルに対する溶解度は、０．０５〜５ｇに限定され、０．１〜５ｇが好ましく、０．１〜３ｇがより好ましく、０．１〜１ｇが最も好ましい。ＤＭＡＥ類の２５℃における脂肪酸エステルに対する溶解度が小さいと、ＤＭＡＥ類の経皮吸収量が少なくなり、貼付剤の面積を大きくしないとＤＭＡＥ血中濃度を所望の範囲まで上昇させられない。ＤＭＡＥ類の２５℃における脂肪酸エステルに対する溶解度が大きいと、膏体層中におけるＤＭＡＥ類の保存安定性が低下するからである。上記膏体層に含有させているＤＭＡＥ類の２５℃における脂肪酸エステルに対する溶解度とは、１００ｇの脂肪酸エステルに２５℃にて溶解し得るＤＭＡＥ類の最大のグラム数をいう。

なお、上記ＤＭＡＥ類の２５℃における脂肪酸エステルに対する溶解度の測定方法は、以下に説明する通りである。予め重量Ｗ₀（ｇ）を測定した脂肪酸エステル中にＤＭＡＥ類を過剰量加え、液温を５０℃にして１時間以上保温した後、２５℃の水浴中で、１０分間超音波で振とうしてＤＭＡＥ類液を作製する。次に、このＤＭＡＥ類液を２５℃で２４時間静置した後、３０００ｒｐｍの回転速度で遠心分離し、このＤＭＡＥ類液の上清を一定量採取する。そして、採取した上清についてＨＰＬＣ測定を行うことにより、ＤＭＡＥ類液中に溶解しているＤＭＡＥ類の重量Ｗ₁（ｇ）を定量し、下記式（１）に基づいて、脂肪酸エステルに対するＤＭＡＥ類の溶解度を算出する。
ＤＭＡＥ類の溶解度（ｇ）＝（Ｗ₁／Ｗ₀）×１００ ・・・式（１）

上記膏体層には、本発明の効果を損なわない範囲内で、可塑化剤、溶解剤、吸収促進剤、安定化剤、充填剤などを添加してもよい。

上記可塑化剤は、貼付剤の粘着力や膏体層におけるＤＭＡＥ類の拡散性を向上させる目的で添加される。このような可塑化剤としては、例えば、流動パラフィンなどの炭化水素；モノラウリン酸グリセリン、セバシン酸ジエチルなどの、脂肪族カルボン酸と一価又は多価アルコールとのエステル；ミリスチルアルコール、オクチルドデカノールなどの脂肪族アルコール；ラノリン、オリーブ油などの天然物由来の油脂などが挙げられ、膏体層中に１〜１０重量％添加されればよい。

上記溶解剤は、膏体層中のＤＭＡＥ類の溶解度を高める目的で添加される。このような溶解剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコールや、トリアセチンなどのエステル類が挙げられ、膏体層中１〜１０重量％添加されればよい。

上記吸収促進剤は、皮膚に作用してＤＭＡＥ類の皮膚透過性を高めるために使用され、角質層を柔軟にするものや角質層の水和性を高めるものが用いられる。このような吸収促進剤としては、ポリソルベート、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウロイルサルコシン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアミンなどの界面活性剤などが挙げられ、膏体層中に０．０５〜１０重量％添加されればよい。

上記安定化剤は、ＤＭＡＥ類の酸化や分解を抑える目的で添加される。このような安定化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸などの酸化防止剤、シクロデキストリン、エチレンジアミン四酢酸などが挙げられ、膏体層中に０．０５〜１０重量％添加されればよい。

上記充填剤は、貼付剤の粘着力やＤＭＡＥ類の経皮吸収性を調節するために添加される。このような充填剤としては、例えば、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの有機金属塩類、無水ケイ酸、酸化チタンなどの無機充填剤；乳糖、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；ビニルピロリドンや、（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸誘導体を単量体とする高分子などが挙げられ、無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋型ポリビニルピロリドンが、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性や保存安定性に影響を与えず、粘着物性を良好に調節できる点で好ましい。充填剤は膏体層中に１〜１５重量％添加されればよい。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテル（USP，医薬品添加物規格）、乾燥後にヒドロキシプロピル基5〜16％を含む低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（医薬品添加物規格）などが挙げられる。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学工業社から商品名「ＬＨ−２０」、「ＬＨ−３０」、「ＬＨ−１１」、「ＬＨ−２１」、「ＬＨ−３１」、「ＬＨ−２２」、「ＬＨ−３２」で市販されている。

架橋型ポリビニルピロリドンは、ＩＳＰジャパン社から商品名「ポリプラスドンＸＬ」、「ポリプラスドンＸＬ−１０」、「ポリプラスドンＩＮＦ−１０」で市販され、ＢＳＦジャパン社から商品名「コリドンＣＬ」、「コリドンＣＬ−Ｍ」、「コリドンＣＬ−ＳＦ」で市販されている。

上記膏体層の厚さは、１０〜２５０μｍが好ましく、２０〜２００μｍがより好ましい。上記膏体層の厚さが１０μｍよりも薄いと、膏体層に所望のＤＭＡＥ血中濃度を得るのに必要な量のＤＭＡＥ類を含有できなくなることがある。膏体層の厚さが２５０μｍよりも厚いと、貼付剤の保存時や貼付時に、膏体層が貼付剤からはみ出しやすくなる、貼付剤を貼付した際の貼付感が悪化してしまう、更に、貼付剤を後述する溶剤塗工により製造した際に溶剤の除去に長時間を要し製造効率が低下するなどの問題が生じることがある。

上記膏体層と積層一体化されて本発明の貼付剤を構成する支持体は、膏体層中のＤＭＡＥ類の損失を防ぎ、膏体層を保護するものであり、貼付剤に自己支持性を付与するための強度を有しつつ、貼付剤の良好な貼付感を付与するための柔軟性を有していることが求められる。

このような支持体としては、特に限定されず、例えば、樹脂シート、発泡樹脂シート、不織布、織布、編布、アルミニウムシートなどが挙げられ、単層からなるものでも、複数層が積層一体化されてなるものでもよい。

上記樹脂シートを構成する樹脂としては、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、レーヨン、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられ、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。

上記支持体としては、その柔軟性やＤＭＡＥ類の損失防止効果の観点から、ポリエチレンテレフタレートシートと不織布や柔軟な樹脂シートとが積層一体化されてなるものが好ましく、ポリエチレンテレフタレートシートと不織布とが積層一体化されてなるものがより好ましい。上記不織布を構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ナイロン、ポリエステル、ビニロン、ＳＩＳ共重合体、ＳＥＢＳ共重合体、レーヨン、綿などが挙げられ、ポリエステルが好ましい。なお、これらの素材は単独で用いられても２種以上が併用されてもよい。

上記支持体がポリエチレンテレフタレートシートと不織布とを積層一体化させてなる場合、ポリエチレンテレフタレートシートの厚さは、薄いと、不織布と積層一体化する際に均一に接着させることができなかったり、得られる支持体の強度が不足したり、ピンホールが発生してポリエチレンテレフタレートシートと不織布との界面で剥離が生じやすくなることがある。ポリエチレンテレフタレートシートの厚さが厚いと、得られる支持体の柔軟性が不足し、貼付剤の貼付時における皮膚への追随性が低下し、貼付剤の貼付感が悪化することがある。従って、ポリエチレンテレフタレートシートの厚さは、５〜２００μｍが好ましい。

更に、上記支持体がポリエチレンテレフタレートシートと不織布とを積層一体化させてなる場合、不織布の厚さは、薄いと、ポリエチレンテレフタレートシートとの接着性が悪化したり、支持体の強度が不足することがある一方、厚いと、支持体の柔軟性が低下することがあるので、１０〜３００μｍが好ましい。

上記ポリエチレンテレフタレートシートと不織布とを積層一体化させて支持体を製造する方法としては、特に限定されず、例えば、バインダーによって積層一体化させる方法や熱融着する方法などが挙げられる。なお、支持体の製造時において、バインダーを添加することや、ポリエチレンテレフタレートシートと不織布とを部分的に熱融着させることによって、支持体の強度や風合いを調節することができる。

本発明の貼付剤においては、膏体層中のＤＭＡＥ類の損失防止や膏体層を保護する目的で、貼付剤の膏体層の表面に剥離紙を剥離可能に積層一体化させておくのが好ましい。

上記剥離紙としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどからなる樹脂フィルムや紙などが挙げられ、膏体層と対向させる面に離型処理が施されていることが好ましい。なお、上記剥離紙は単層からなるものであっても、複数層からなるものであってもよい。

上記剥離紙は、剥離紙のバリア性を向上させる目的で、アルミ箔やアルミ蒸着の層を設けたものであってもよい。更に、上記剥離紙が紙からなる場合、剥離紙のバリア性を向上させる目的で、紙にポリビニルアルコールなどの樹脂を含浸させてもよい。

次に、本発明の貼付剤の製造方法を説明する。上記貼付剤の製造方法は、特に限定されないが、例えば、ＤＭＡＥ類、アクリル系粘着剤、脂肪酸エステル及び必要に応じて添加する添加剤を、酢酸エチルなどの溶剤中に加え、均一になるまで攪拌して得られた膏体層溶液を、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法などの塗工法によって、支持体の一面に塗工した後に、乾燥させることにより支持体の一面に膏体層を積層一体化し、必要に応じて、膏体層に剥離紙を、剥離紙の離型処理が施された面が膏体層に対向した状態となるように積層一体化させる方法や、上述のような塗工法によって、剥離紙の離型処理が施された面上に膏体層溶液を塗工し、乾燥させることにより、剥離紙上に膏体層を形成し、この膏体層に支持体を積層一体化させる方法などが挙げられる。

本発明の貼付剤は、その膏体層中に特定構造のアクリル系粘着剤及び脂肪酸エステルを含有することにより、膏体層中のＤＭＡＥ類の保存安定性を損ねることなくＤＭＡＥ類の溶解性及び拡散性を向上させており、膏体層中に充分な量のＤＭＡＥ類が拡散された状態で含有されている。

更に、本発明の貼付剤は、上記特定構造の脂肪酸エステルによってＤＭＡＥ類の皮膚透過性が向上され、且つ、上記脂肪酸エステル自体が皮膚内へＤＭＡＥ類を運ぶキャリアーとして作用するので、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性に優れている。従って、上記貼付剤は、本態性低血圧、起立性低血圧の治療薬であって今後の腹圧性尿失禁の治療への応用が期待されるＤＭＡＥ類の投与薬として好適に使用される。

又、上記貼付剤は、その膏体層中に特定構造のアクリル系粘着剤及び脂肪酸エステルを含有しているので、膏体層中のＤＭＡＥ類の保存安定性が良好で、ＤＭＡＥ類がほとんど分解されない。従って、貼付剤の貼付時において、ＤＭＡＥ類の分解物に起因する皮膚刺激の発生を生じることがほとんどない。

そして、上記貼付剤は、その貼付時においては皮膚から不測に剥離するようなことがないだけでなく、その剥離時においては皮膚に糊残りを生じさせることがほとんどないという貼付剤として適度な粘着力を有していることから、ＤＭＡＥ類を投与するための貼付剤として好適に用いられる。

実施例１〜４及び比較例１の放出試験の結果を示したグラフである。 実施例１３及び比較例１３の放出試験の結果を示したグラフである。 比較例１５、１８の放出試験の結果を示したグラフである。 比較例１６、１９の放出試験の結果を示したグラフである。 比較例１７、２０の放出試験の結果を示したグラフである。 実施例４、５及び比較例９、１１の透過性試験の結果を示したグラフである。 実施例１３及び比較例１３の透過性試験の結果を示したグラフである。 実施例１４及び比較例１４の透過性試験の結果を示したグラフである。 比較例１５、１８の透過性試験の結果を示したグラフである。 比較例１６、１９の透過性試験の結果を示したグラフである。 比較例１７、２０の透過性試験の結果を示したグラフである。

先ず、メタクリル酸アルキルエステル、アクリル酸アルキルエステル及びその他の単量体における、ＤＭＡＥ、ツロブテロール（ＴＢ）、インドメタシン（ＩＭＴ）及び硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）（以下、これら４種の化合物のことを併せて「活性物質」という）の溶解性及び活性物質残存率（重量％）を下記の要領で評価し、その結果を表１に示した。

（活性物質溶解性）
表１に示す単量体１００重量部と、ＤＭＡＥ、ＴＢ、ＩＭＴ及びＩＳＤＮのうちの何れか一種の化合物３重量部とを十分に混合させて活性物質液を調製し、この活性物質液における活性物質の溶解状況を目視観察した。そして、この活性物質液を２５℃の温度下にて７日間保存した後、再び活性物質液における活性物質の溶解状況を目視観察し、下記基準により活性物質溶解性を評価した。
優：調製直後及び７日間保存後の何れの活性物質液にも活性物質の析出は認められなかった。
良：調製直後の活性物質液には活性物質の析出が認められたが、７日間保存後の活性物質液には活性物質の析出が認められなかった。
不良：調製直後及び７日間保存後の何れの活性物質液にも活性物質の析出が認められた。

（活性物質残存率）
上記要領で調製した直後の活性物質液、及び、上記要領で調製した活性物質液を２５℃の温度下にて７日間保存した活性物質液を用意し、これらの活性物質液中の活性物質の重量Ｗ₃（ｇ）をＨＰＬＣにより測定し、下記式（２）に基づいて、活性物質添加量Ｗ₂（ｇ）に対する残存率（重量％）を算出した。
活性物質残存率（重量％）＝（Ｗ₃／Ｗ₂）×１００ ・・・式（２）

なお、表１中の「Ｎ．Ｄ．」とは、活性物質液中における活性物質の残存量がＨＰＬＣの検出限界以下であったことを示し、調製直後のＤＭＡＥ液におけるＤＭＡＥの残存量がＨＰＬＣの検出限界以下であったエチルアクリレートについては、７日間保存後のＤＭＡＥ液の評価を行なわなかった。

続いて、貼付剤に使用する脂肪酸エステル及び添加剤のＤＭＡＥ保存安定性、ＤＭＡＥ溶解性及びＤＭＡＥ溶解度について評価を行ない、その結果を表２に示した。

（ＤＭＡＥ保存安定性）
ＤＭＡＥ３重量部及び表２に示す化合物１００重量部を十分に混合させた後、この混合物を密封容器に入れ、６０℃の温度条件下で１０日間保存した。そして、この保存後の混合物の色を目視観察し、保存前に対して変色が見られないものを「優」、変色が認められたものを「不良」と評価した。

更に、上記保存後の混合物中に分解されずに残っているＤＭＡＥの重量Ｗ₅（ｇ）をＨＰＬＣにより定量し、下記式（３）に基づいて、ＤＭＡＥ添加量Ｗ₄（ｇ）に対するＤＭＡＥ残存率（重量％）を算出した。
ＤＭＡＥ残存率（重量％）＝（Ｗ₅／Ｗ₄）×１００ ・・・式（３）

なお、表２中の「Ｎ．Ｄ．」とは、混合物中のＤＭＡＥの量がＨＰＬＣの検出限界以下であったことを示す。又、目視により変色が認められたイソステアリン酸、オレイン酸、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテルについては、ＤＭＡＥ残存率の評価を行なわなかった。

（ＤＭＡＥ溶解性）
ＤＭＡＥ５０重量部、及び、溶媒として表２に示す化合物９５０重量部からなるＤＭＡＥ液を調製した。次にこのＤＭＡＥ液を５０℃で２時間保温し、続いて、２５℃の水浴中で、１０分間超音波で振とうした。そして、このＤＭＡＥ液を遠心管に移しかえて２５℃にて２４時間静置した後、ＤＭＡＥ液を遠心分離機により３０００ｒｐｍの回転速度で遠心分離し、遠心管の底にＤＭＡＥの結晶が析出していたものを「優」、ＤＭＡＥの結晶が析出していなかったものを「不良」と評価した。

（ＤＭＡＥ溶解度）
そして、上記「ＤＭＡＥ溶解性」の評価において、ＤＭＡＥの結晶が析出していたものについては、遠心分離後のＤＭＡＥ液の上清の一定量を採取し、採取した上清についてＨＰＬＣ測定を行うことにより、上記ＤＭＡＥ液中に溶解しているＤＭＡＥの重量Ｗ₇（ｇ）を定量し、下記式（４）に基づいて、溶媒とした化合物に対する２５℃におけるＤＭＡＥの溶解度（ｇ）を算出した。
ＤＭＡＥ溶解度（ｇ）＝（Ｗ₇／Ｗ₆）×１００ ・・・式（４）
（Ｗ₆：ＤＭＡＥ液中における溶媒となる化合物の重量（ｇ））

次に、本発明の貼付剤の粘着剤として用いるアクリル系粘着剤Ａ〜Ｉの調製を下記の要領で行ない、実施例１〜２０及び比較例１〜２０の貼付剤を製造した。

（アクリル系粘着剤Ａの調製）
ドデシルメタクリレート２，２８６重量部（１２．５６重量％）、２−エチルヘキシルメタクリレート１４，２５６重量部（７８．３４重量％）、２−エチルヘキシルアクリレート１，６５６重量部（９．１０重量％）、及び、酢酸エチル８，５００重量部からなる反応液を４０リットル重合機へ投入し、重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にベンゾイルパーオキサイド１６重量部をシクロヘキサン１，５００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２４時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ａ含有量３５重量％のアクリル系粘着剤Ａ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｂの調製）
２−エチルヘキシルアクリレート１００重量部、エチルアクリレート８０重量部、１−ビニル−２−ピロリドン２０重量部、及び、酢酸エチル２００重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にベンゾイルパーオキサイド１重量部をシクロヘキサン１００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２７時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｂ含有量３２重量％のアクリル系粘着剤Ｂ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｃの調製）
２−エチルヘキシルアクリレート１５０重量部、１−ビニル−２−ピロリドン５０重量部、及び、酢酸エチル２００重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にベンゾイルパーオキサイド１重量部をシクロヘキサン１００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２７時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｃ含有量３２重量％のアクリル系粘着剤Ｃ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｄの調製）
ドデシルメタクリレート２０重量部、ヘキシルメタクリレート３０重量部、ブチルアクリレート５０重量部、及び、酢酸エチル４０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にベンゾイルパーオキサイド１重量部をシクロヘキサン１００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｄ含有量３５重量％のアクリル系粘着剤Ｄ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｅの調製）
ドデシルメタクリレート１５重量部、２−エチルヘキシルメタクリレート８５重量部、及び、酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を酢酸エチル５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｅ含有量３２重量％のアクリル系粘着剤Ｅ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｆの調製）
２−エチルヘキシルメタクリレート７５重量部、ブチルメタクリレート１５重量部、２−エチルヘキシルアクリレート１０重量部、及び、酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を酢酸エチル５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｆ含有量３３重量％のアクリル系粘着剤Ｆ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｇの調製）
２−エチルヘキシルメタクリレート７５重量部、１−ビニル−２−ピロリドン２５重量部（５０重量％）、及び、酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を酢酸エチル５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｇ含有量３５重量％のアクリル系粘着剤Ｇ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｈの調製）
２−エチルヘキシルアクリレート９５重量部、アクリル酸５重量部、及び、酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を酢酸エチル５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｈ含有量３５重量％のアクリル系粘着剤Ｈ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｉの調製）
２−エチルヘキシルメタクリレート３０重量部、２−エチルヘキシルアクリレート７０重量部、及び、酢酸エチル１００重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を酢酸エチル１００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｉ含有量３０重量％のアクリル系粘着剤Ｉ溶液を得た。

（実施例１〜２０、比較例１〜２０）
膏体層におけるＤＭＡＥ、アクリル系粘着剤、脂肪酸エステル及び添加剤の重量組成が表３〜６に示した割合となるように、ＤＭＡＥ、アクリル系粘着剤溶液、脂肪酸エステル及び添加剤を配合し、固形分の濃度が２２重量％になるように酢酸エチルを加えた後、均一になるまで混合して、膏体層溶液を調製した。表３〜６の脂肪酸エステルの欄において、化合物の右横の括弧内には、化合物の原料となった飽和脂肪酸及び飽和脂肪族一価アルコールのアルキル基の炭素数を順に記載した。

なお、架橋型ポリビニルピロリドンは、ＩＳＰジャパン社から商品名「ポリプラスドンＩＮＦ−１０」にて市販されているものを用いた。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学工業社から商品名「ＬＨ−３１」にて市販されているものを用いた。軽質無水ケイ酸は、日本アエロジル社から商品名「アエロジル２００」にて市販されているものを用いた。エチルセルロースは、日新化成社から商品名「エトセル１００ＣＰＳ」にて市販されているものを用いた。ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートは、三共ライフテック社から商品名「ＡＥＡ三共」にて市販されているものを用いた。カルボキシメチルセルロースは、五徳薬品社から商品名「ＮＳ−３００」にて市販されているものを用いた。メタクリル酸コポリマーは、樋口商会社から商品名「オイドラギッドＬ１００」にて市販されているものを用いた。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、信越化学工業社から商品名「ＨＰ−５５Ｓ」にて市販されているものを用いた。

次に、シリコン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを用意し、このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコン離型処理面に、上記膏体層溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコン離型処理面に表３〜６に示す厚さの膏体層が形成された積層体を作製した。

そして、厚さ１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムと、厚さ約１６０μｍ、坪量４０ｇ／ｍ²のポリエステル不織布とを熱融着してなる支持体を用意し、この支持体のポリエチレンテレフタレートフィルム面と、上記積層体の膏体層とが対向するように重ね合わせて、積層体の膏体層を支持体に積層一体化させることによって貼付剤を製造した。

次に、上記のようにして得られた貼付剤について以下のように評価した。具体的には、製造時の膏体層の均一性を外観性として評価した。安定性試験としてＤＭＡＥ残存率及び黄変性の評価を行なった。皮膚に対する薬物吸収性を評価するために、ラット貼付試験及び透過性試験を行った。膏体層からの薬物放出速度を評価するために、放出試験を行った。貼付性を評価するために、剥がれ及び糊残りを評価した。評価結果を表３〜６に示した。なお、表３〜６において、評価を行っていない貼付剤の欄には「−」を記載するか、或いは、評価欄自体を設けなかった。

（ＤＭＡＥ残存率）
得られた貼付剤から面積３ｃｍ²の試験片を２片切り出し、一方の試験片に酢酸エチル・エタノール混合溶媒（酢酸エチルとエタノールの容量比８０：２０）５ｍＬを加えて、試験片中の成分を抽出し、得られた酢酸エチル・エタノール抽出液についてＨＰＬＣ測定を行なうことにより、試験片中のＤＭＡＥ含有量Ｗ₈（μｇ）を定量した。

次に、他方の試験片を、ポリエステルフィルムとポリアクリロニトリルフィルムの積層体からなる包材に封入し、６０℃の条件下にて２０日間保存した。続いて、上記２０日間保存後の試験片に酢酸エチル・エタノール混合溶媒（酢酸エチルとエタノールの容量比８０：２０）５ｍＬを加えて、上記２０日間保存後の試験片中の成分を抽出し、得られた酢酸エチル・エタノール抽出液についてＨＰＬＣ測定を行なうことにより、上記２０日間保存後の試験片中のＤＭＡＥ含有量Ｗ₉（μｇ）を定量した。

そして、このようにして得られた２０日間保存前の試験片におけるＤＭＡＥ含有量Ｗ₈（μｇ）及び２０日間保存後の試験片におけるＤＭＡＥ含有量Ｗ₉（μｇ）を下記式（５）に代入することにより、２０日間保存後の試験片のＤＭＡＥの残存率（重量％）を算出した。
ＤＭＡＥ残存率（重量％）＝（Ｗ₉／Ｗ₈）×１００ ・・・式（５）

（黄変性）
得られた貼付剤から面積３ｃｍ²の試験片を２片切り出した。一方の試験片を６０℃にて２０日間に亘って保存した後、試験片を白色の紙の上に置いた。他方の試験片を４℃にて２０日間に亘って保存した後、試験片を白色の紙の上に置いた。二つの試験片を並べて目視観察した。両者に全く差が認められなかった場合を「優」、６０℃にて保存した試験片に僅かに黄変が認められた場合を「良」、６０℃にて保存した試験片に明確に黄変が認められた場合を「不良」とした。

（外観性）
貼付剤の製造時において、支持体に重ね合わせる前の積層体の膏体層を目視観察し、結晶が溶解状態或いは析出状態の何れにかかわらず、略均一な膏体層を形成していると認められる場合には「優」、膏体層の表面状態がやや不均一で且つ平滑性に欠ける場合には「良」、膏体層の表面が著しく不均一である場合は「不良」とした。

（ラット貼付試験）
得られた貼付剤から面積３ｃｍ²の試験片を切り出し、この試験片を、予め背部の毛を除去しておいたラット（wistar 雄、７週齢）の背部の皮膚に貼付し、２４時間後に剥離させた。そして、この貼付後の試験片に酢酸エチル・エタノール混合溶媒を加えて、その膏体層の成分を抽出し、ＨＰＬＣ測定により、上記酢酸エチル・エタノール抽出液中におけるＤＭＡＥ残存量Ｗ₁₀（μｇ）を定量し、下記式（６）を用いて経皮吸収量（μｇ／ｃｍ²／２４ｈ）を算出した。
経皮吸収量（μｇ／ｃｍ²／２４ｈ）＝（Ｗ₈−Ｗ₁₀）／３ ・・・式（６）

（皮膚刺激性）
上記ラット貼付試験において、ラットの背部より試験片を剥離させた直後に、ラットの背部の皮膚を目視観察し、下記の基準で皮膚刺激性を評価した。
優：皮膚に紅斑が生じていなかった。
不良：皮膚に紅斑が認められた。

（剥がれ）
上記ラット貼付試験において、ラットの背部から試験片を剥離させる前の試験片の貼付状態を観察し、試験片の剥がれが認められない場合は「優」、貼付面積に対して５％以下の剥がれが認められた場合を「良」、貼付面積に対して５％を超える剥がれが認められた場合は「不良」と評価した。

（糊残り）
更に、上記ラット貼付試験において、ラットの背部より試験片を剥離させた後のラットの背部の皮膚を直接指で触り、皮膚にべたつきが認められない場合は「優」、貼付部位の外周縁部の一部のみにべたつきが認められた場合は「良」、貼付部位の外周縁部の全体にべたつきが認められた場合は「不良」と評価した。

なお、安定性試験においてＨＰＬＣクロマトグラムのベースが不安定であるため、ラット貼付試験の精度が得られないと判断した比較例２及び比較例３の貼付剤については、ラット貼付試験（経皮吸収量測定、皮膚刺激性、剥がれ及び糊残りの評価）を行なわなかった。又、同様の理由で比較例４及び比較例７の貼付剤は、ラット貼付試験は実施したものの、皮膚刺激性、剥がれ及び糊残りの評価のみを行なった。

（放出試験）
実施例１〜４、１３及び比較例１、１３、１５〜２０で作製した貼付剤から直径３．６ｃｍの平面円形状の試験片（面積：約１０ｃｍ²）を切り出した。直径５ｃｍ、厚さ３ｍｍのステンレス板上に、試験片を両面粘着テープを用いて貼り付けた。なお、試験片の膏体層が露出するように配設した。放出試験器に、試験液として水３００ミリリットルを供給して３７℃に保持した。試験液中に試験片を膏体層が上向きになるように浸漬し、試験液を撹拌羽根で毎分１００回転の速度で撹拌した。

試験片を試験液中に浸漬してから３０、６０、１２０分後のそれぞれにおいて、試験液を一定量採取し、ＤＭＡＥ濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。そして、経過時間毎にＤＭＡＥ濃度と試験液量から求められるＤＭＡＥ放出量を算出した。各貼付剤毎に試験片を３枚づつ用意し、各試験片のＤＭＡＥ放出量の相加平均値を放出量とした。なお、放出量を算出するにあたっては、それ以前に試験液を採取しているので、試験液の採取量について補正を加えた。結果を図１〜５に示した。

（透過性試験）
実施例４、５、１３、１４及び比較例９、１１及び１３〜２０で作製した貼付剤から直径２ｃｍの平面円形状の試験片（貼付面積：３．１４ｃｍ²）を切り出した。又、３７℃に保持されたＦｒａｎｚの拡散セルに、ヘアレスマウス（雄、８〜１０週齢）の背部摘出皮膚を固定し、ｐＨ７．２に調整した生理食塩水をリセプター液として、皮膚の下端部側の拡散セルに充填した。この皮膚の上端部に試験片を貼付し、３７℃に保持した。

試験片を皮膚に貼付してから３、６、９、２１及び２４時間後に、皮膚下側のリセプター液を採取し、ＤＭＡＥ濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。なお、貼付剤毎に試験片を３枚用意した。そして、経過時間毎にＤＭＡＥ濃度とリセプター液量から求められるＤＭＡＥ透過量を算出し、試験片毎に算出されたＤＭＡＥ透過量を経過時間毎に相加平均し、その値を累積皮膚透過量とした。なお、累積透過量を算出するにあたっては、それ以前にリセプター液を採取しているので、このリセプター液の採取量について補正を加えた。結果を図６〜１１に示した。

本発明の貼付剤は、特定構造の脂肪酸エステルによってＤＭＡＥ類の皮膚透過性が向上され、且つ、上記脂肪酸エステル自体が皮膚内へＤＭＡＥ類を運ぶキャリアーとして作用するので、ＤＭＡＥ類の経皮吸収性に優れている。従って、貼付剤は、本態性低血圧、起立性低血圧の治療薬などの用途に好適に使用される。

Claims (10)

1. 支持体と、該支持体の一面に積層一体化された膏体層とを有する貼付剤において、上記膏体層は、２−アミノ−１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容される塩と、アルキル基の炭素数が６〜２２のメタクリル酸アルキルエステル３０〜９９重量％及びアルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル１〜７０重量％を含有する単量体を共重合させてなるアクリル系粘着剤４０〜９６重量％と、アルキル基の炭素数が１０〜２０の飽和脂肪酸とアルキル基の炭素数が２〜２０の飽和脂肪族一価アルコールとを脱水縮合してなる脂肪酸エステル３〜４０重量％とを構成成分とし、上記２−アミノ−１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容される塩の２５℃における上記脂肪酸エステルに対する溶解度が０．０５〜５ｇであることを特徴とする貼付剤。
2. 膏体層中における２−アミノ−１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容される塩の含有量が０．５〜４０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
3. アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素数が６〜２２のメタクリル酸アルキルエステル５０〜９９重量％及びアルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル１〜５０重量％を含有する単量体を共重合させてなることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
4. アクリル系粘着剤が、２−エチルヘキシルメタクリレート７０〜９５重量％及び２−エチルヘキシルアクリレート１〜３０重量％を含有する単量体を共重合させてなる共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
5. アクリル系粘着剤が、２−エチルヘキシルメタクリレート７０〜９５重量％、２−エチルヘキシルアクリレート１〜２０重量％及びドデシルメタクリレート４〜２９重量％を含有する単量体を共重合させてなる共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
6. ２−アミノ−１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容される塩の２５℃における脂肪酸エステルに対する溶解度が０．１〜３ｇであることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
7. ２−アミノ−１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容される塩の２５℃における脂肪酸エステルに対する溶解度が０．１〜１ｇであることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
8. 脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル及びラウリン酸ヘキシルからなる群から選ばれた少なくとも一種の脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
9. 膏体層中に充填剤が含有されていることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
10. 充填剤が、無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び架橋型ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれた少なくとも一種の充填剤であることを特徴とする請求項９に記載の貼付剤

Images