JP4056589B2 - Heterocyclic compounds, their production and use - Google Patents

Description

〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、
ＹはＣＨまたはＮを示し、
ｍは０〜１０の整数を示し、
ｎは１〜５の整数を示し、
【化１０】

環Ａはさらに置換されていてもよい〕で表される複素環化合物〔以下、化合物（Ｉ）と称する〕またはその塩を初めて合成し、かつこの化合物（Ｉ）またはその塩が予想外にもその特異な化学構造に基づいて優れたチロシンキナーゼの阻害作用を有することを見いだし、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
（１）複素環化合物（Ｉ）またはその塩、
（２）複素環化合物（Ｉ）またはその塩を含有してなる医薬組成物、および
（３）複素環化合物（Ｉ）またはその塩の製造法等を提供するものである。
【０００６】
明細書中、Ｒで示される置換されていてもよい芳香族複素環基における複素環基としては、（１）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
このような芳香族複素環基の具体例としては、例えばピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等の１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル等の１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル等の１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリダジニル（例、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、ピラゾルピリジル（例、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、イミダゾピリミジニル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル）、フリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（例、ベンゾ〔ｂ〕チエニル）、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル等が挙げられ、好適な例としては、例えばオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどの５員の単環式芳香族アゾール基や、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどのベンゼン環と縮合した芳香族縮合アゾール基や、例えばピリジル、ピリミジルなどの６員の単環式芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環のさらに好適な例としては、例えばオキサゾリル基、チアゾリル基などの５員の単環式芳香族アゾール基が挙げられる。
【０００７】
【化１１】

香族アゾール基としては、（１）環構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよい５員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよい５員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
このような芳香族アゾール基としては、例えばピロリル（例、１−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル）、ベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール−１−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−１−イル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−１−イル）等の芳香族複素環基等が挙げられ、それらの基は環構成原子の一つとして含まれる窒素原子を介して−（ＣＨ₂）_m−と結合する。芳香族アゾール基の好適な例としてはイミダゾリル基およびトリアゾリル基が挙げられる。
【０００８】
【化１２】

基は、置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。
【０００９】
環ＡはＸおよび（ＣＨ₂）_mの他に、さらに置換可能な位置に置換基を１〜４個（好ましくは１または２個）有していてもよい。該置換基としては、Ｒで示される芳香族複素環基上への置換基が有していてもよい置換基として例示したもの、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基等が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。
【００１０】
脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert.−ペンチル、、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられる。
【００１１】
脂環式炭化水素基としては、例えば炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、部分不飽和縮合二環式炭化水素基等が挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、炭素数６〜１０のビシクロアルキル基、例えばビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ〔３．２．１〕オクチル、ビシクロ〔３．２．２〕ノニル、ビシクロ〔３．３．１〕ノニル、ビシクロ〔４．２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．３．１〕デシル等が挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
部分不飽和縮合二環式炭化水素基の好適な例としては、インダニル基、部分飽和ナフチル基（例、３，４−ジヒドロ−２−ナフチル等のジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等のテトラヒドロナフチル等）等のベンゼン環と脂環式炭化水素が縮合して形成する炭素数９〜１２の基が挙げられる。
【００１２】
芳香族炭化水素基としては、単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、好適な例としては炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、９−フルオレノン−２−イル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の単環式もしくは縮合二環式芳香族炭化水素基が好ましい。
芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、例えば１〜３個（好ましくは１または２個）の炭素数７〜２０の芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個のＣ_6-14アリール基で置換されたＣ_1-6アルキル基（例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１，２−ジフェニルエチル、２，２−ジフェニルエチル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ_1-6アルキル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ_1-6アルキル基、９−フルオレニル−Ｃ_1-6アルキル等）、１〜３個のＣ_6-14アリール基で置換されたＣ_2-6アルケニル基（例えば、（Ｅ）−２−フェニルエテニル、（Ｚ）−２−フェニルエテニル、２，２−ジフェニルエテニル、２−（２−ナフチル）エテニル、４−フェニル−１，３−ブタジエニル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ_2-6アルケニル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ_2-6アルケニル、９−フルオレニリデンアルキル基）等が挙げられる。
脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記脂環式炭化水素基で置換された上記脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような脂環式炭化水素で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル等の１〜３個のＣ_3-10シクロアルキル基で置換されたＣ_1-6アルキル基、１〜３個のＣ_3-10シクロアルキル基で置換されたＣ_2-6アルケニル基、１〜３個のＣ_5-10シクロアルケニル基で置換されたＣ_1-6アルキル基、１〜３個のＣ_5-10シクロアルケニル基で置換されたＣ_2-6アルケニル基等が挙げられる。
【００１３】
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの、（ｉ）環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５員または６員の芳香族複素環と（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
【００１４】
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１もしくは２個の原子を含む３〜７員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００１５】
芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記芳香族複素環基で置換された炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基（例えば、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基等）が挙げられる。芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個の例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ_1-6アルキル基（例、（２−フリル）メチル、チエニルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル等）、１〜３個のフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ_2-6アルケニル基（例、２−（２−フリル）エテニル、２−チエニルエテニル等）等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
【００１６】
置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１０のアシル基または炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基によりモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等）、４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニルなど）が挙げられる。
ここにおいて、４ないし６員環状アミノ基は、▲１▼Ｃ_1-6アルキル基、▲２▼ハロゲン，Ｃ_1-6アルコキシ基またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、▲３▼環構成原子として炭素以外に１ないし２個の窒素原子を含む５又は６員複素環基（例、２−ピリジル、ピリミジニル）または▲４▼６員環状アミノ基（例えば、ピペリジノ、１−ピペラジニルなど）等によりさらに置換されていてもよい。
【００１７】
置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル等）または芳香族複素環（例、ピリジル）とカルボニル基の結合したもの、例えばＣ_2-7アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等）、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等）、Ｃ_3-7アルケノイル基（例、クロトノイル等）、Ｃ_5-10シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル等）、ベンゾイル基、ニコチノイル基等が挙げられる。
置換されていてもよいアシル基における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
置換されていてもよいヒドロキシル基としては、例えばヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基等が挙げられる。
【００１８】
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.-ブトキシ、tert.-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、例えばＣ_6-14アリール−Ｃ_1-6アルコキシ基、具体的にはフェニル−Ｃ_1-6アルコオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、ナフチル−Ｃ_1-6アルコキシ基等が挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、４−クロロフェノキシ等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１５のアシルオキシ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等）等が挙げられる。
置換されていてもよいチオール基としては、例えばメルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アシルチオ基等が挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、tert.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
【００１９】
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられる。
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基、例えばＣ_6-14アリールチオ基、具体的にはフェニル−Ｃ_1-6アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、ナフチル−Ｃ_1-6アルキルチオ基等が挙げられる。
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ、４−クロロフェニルチオ等が挙げられる。
ヘテロアリールチオ基としては、例えば前記した芳香族複素環基により置換されたメルカプト基が挙げられ、なかでもピリジルチオ（例、２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ等）、イミダゾリルチオ（２−イミダゾリルチオ等）、トリアゾイルチオ（１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ等）等が好ましい。
ヘテロアリールアルキルチオ基としては、例えば前記した芳香族複素環基で置換された前記アルキルチオ基が挙げられる。ヘテロアリールチオ基も好適な例としては、ピリジル−Ｃ_1-6アルキルチオ基（例、２−ピリジルメチルチオ、３−ピリジルメチルチオ等）が挙げられる。
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１５のアシルチオ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルチオ（例、ベンゾイルチオ、ナフトイルチオ等）等が挙げられる。
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基およびアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基、例えばフェニル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、ナフチル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ｐ−トリールオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２０】
ヘテロアリールアルキルオキシカルボニルとしては、例えば前記した芳香族複素環基により置換された前記アルコキシカルボニル基が挙げられる。ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、ピリジル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基（例、２−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルメトキシカルボニル等）等が挙げられる。
アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ¹）（Ｒ²）
〔式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基が挙げられる。Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としてはＲで示される芳香族複素環基への置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。また、Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、Ｒで示される芳香族複素環への置換基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。Ｒ¹またはＲ²における炭化水素基または複素環基への置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等）、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
【００２１】
【化１３】

香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族複素環基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチル等）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル等）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、炭素数７〜２０のアラルキル基（例、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ_1-6アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ_2-7アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ_1-6アルコキシ基、ナフチル−Ｃ_1-6アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ_1-6アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。
【００２２】
上記置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基および置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル等が挙げられる。
【００２３】
【化１４】

香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ_2-8アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基、ナフチル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ_1-6アルコキシ基、ナフチル−Ｃ_1-6アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ_1-6アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。
【００２４】
上記置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。 上記置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
【００２５】
Ｒとしては（ｉ）ヒドロキシル基、アルコキシ基（例、Ｃ_1-6アルコキシ基）、アリールアルコキシ基（例、フェニル−Ｃ_1-6アルコキシ基）、アルキル基（例、Ｃ_1-6アルキル基）、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいアリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、（ｉｉ）アルキル基（例、Ｃ_1-10アルキル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ−Ｃ_1-10アルキル基）、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキル基（例、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル−Ｃ_1-10アルキル基）、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換されたアルキル基（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ_1-6アルキル基）、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置換されたアルケニル基（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ_2-6アルケニル基）、（ｖｉｉ）シクロアルキル基（例、Ｃ_3-10シクロアルキル基）、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基（例、ジヒドロナフチル基）、（ｉｘ）ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基が好ましく、アリールアルケニル基（例、フェニル−Ｃ_2-6アルケニル基）で置換されたオキサゾリル基およびアリールアルコキシ−アリール基（例、フェニル−Ｃ_1-6アルコキシ−フェニル基）で置換されたオキサゾリル基がさらに好ましい。
【００２６】
【化１５】

アリール基（例、フェニル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ−Ｃ_1-10アルキル基）、（ｉｖ）カルボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基（例、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基）および（ｖｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基が好ましく、イミダゾリル基およびトリアゾリル基がさらに好ましい。
環ＡはＹの種類（ＣＨまたはＮ）により、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を形成し、好適な例としては置換されていてもよいベンゼン環が挙げられ、さらに好適な例としては１もしくは２個のＣ_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環が挙げられる。
【００２７】
【化１６】

な例としては１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基が挙げられる。
Ｘは酸素原子（Ｏ）、酸化されていてもよい硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）_k（ｋは０〜２の整数を示す〕、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、好適な例としては酸素原子等が挙げられる。
ｍは０〜１０の整数を示し、好適な例としては０〜６の整数が挙げられ、より好適な例としては３〜５の整数が挙げられる。
ｎは１〜５の整数を示し、好適な例としては１が挙げられる。
【００２８】
本発明化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、水和物として用いてもよい。
【００２９】
本発明化合物（Ｉ）またはその塩〔以下化合物（Ｉ）またはその塩を含む〕は、例えば以下の製造法によって製造することができる。尚、以下の製造法において、それぞれ各式で表される化合物はそれ自体のみならず、それらの塩を用いてもよい。これらの塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として前記した塩が挙げられる。また、各製造法において、生成物が遊離体で得られた場合は、その塩に、また、塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。
【００３０】
以下に記載の反応において、置換基中にアミノ基（ＮＨ₂）、ヒドロキシル基（ＯＨ）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）等が含まれる場合には、これらの基が保護されたものを原料として用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して目的物を製造してもよい。アミノ基の保護基としては、例えばアシル基（例えば、アセチル等のＣ_2-7アルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert.−ブトキシカルボニル等のＣ_2-7アルコキシカルボニル基、フタロイル基、ホルミル基等）が挙げられる。ヒドロキシル基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル基、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-7アルカノイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル基、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基等が挙げられる。
また、置換基中に不飽和結合が含まれる目的化合物を、接触還元反応等自体公知の方法を用いて、対応する飽和の置換基を有する目的化合物に導いてもよい。
【００３１】
Ａ法
【化１７】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
本反応は化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合して化合物（Ｉ）を製造する方法である。本反応は常法に従い、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどの親電子剤の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。有機リン化合物および親電子剤の使用量は化合物（ＩＩ）に対して１〜５モル当量が好ましい。化合物（ＩＩＩ）の使用量は化合物（ＩＩ）に対して約１〜１０モル当量が好ましい。本反応は通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃で０．５〜２０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３２】
Ｂ法
【化１８】

〔式中、Ｗは脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す〕
Ｗで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、式：−ＯＳＯ₂Ｒ³で表される基が挙げられ、Ｒ³は例えばメチル、エチル等のＣ_1-6アルキル基あるいはｐ−トリルなどの置換されていてもよいアリール基（例えば、Ｃ_1-6アルキル基で置換されていてもよいフェニル基等）を示す。
本反応は化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合して化合物（Ｉ）を製造する方法である。本反応は常法に従い、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert.−ブトキシドなどが挙げられる。これらの塩基の使用量は化合物（ＩＶ）に対して１〜５モル当量が好ましい。化合物（ＩＩＩ）の使用量は化合物（ＩＶ）に対して約１〜１０モル当量が好ましい。本反応は通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃で０．５〜２０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３３】
Ｃ法
【化１９】

〔式中、Ｘ¹は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｗ¹は脱離基を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕
Ｗ¹で示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、式：−ＯＳＯ₂Ｒ⁴で表される基が挙げられ、Ｒ⁴は例えばメチル、エチル等のＣ_1-6アルキル基あるいはｐ−トリルなどの置換されていてもよいアリール基（例えば、Ｃ_1-6アルキル基で置換されていてもよいフェニル基等）を示す。
本反応は化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩ）と反応させて化合物（Ｉａ）を製造する方法である。本反応は塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。該塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜１０モル当量である。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは約０〜＋１００℃で０．１〜２０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉａ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３４】
Ｄ法
【化２０】

ることもできる。本還元反応は自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランあるいは置換ボランによる還元などが用いられる。すなわち、本反応は化合物（Ｉｃ）を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物、水素化トリフェニルスズなどの有機スズ化合物およびジボラン等が挙げられる。本反応は反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混合溶媒が還元剤の種類により適宜用いられる。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは約０〜＋１００℃で０．１〜１０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉｄ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３５】
Ｅ法
【化２１】

−テトラゾール−５−イル基を有する基である化合物（Ｉｆ）を製造することもできる。本反応は自体公知の方法で行うことができる。例えば、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ（Journal of American Chemical Society） ８０巻３９０８ページ（１９５８年）に記載の方法に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムと反応させることにより行われる。ナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉｅ）に対して１〜７モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。本反応は通常０〜＋１８０℃、好ましくは＋５０〜＋１５０℃で１〜４８時間かけて行われる。また、本反応は、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry） ５６巻２３９５ページ（１９９１年）に記載の方法に従い、化合物（Ｉｅ）をアジ化トリメチルスズ、アジ化トリブチルスズとの反応後、酸で処理することによっても行うことができる。ここで得られる化合物（Ｉｆ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３６】
Ｆ法
式（Ｉ）中、Ｘが硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）_k（式中、ｋは０を示す）〕である化合物（Ｉｇ）を酸化して、式（Ｉ）中、Ｘが酸化された硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）_k（式中、ｋは１または２を示す）〕である化合物（Ｉｈ）を製造することもできる。本反応は化合物（Ｉｇ）を酸化剤で酸化することにより行われる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過エステル（ｐｅｒｅｓｔｅｒｓ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等が用いられる。本反応は反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類あるいはこれらの混合溶媒が酸化剤の種類により適宜用いられる。酸化剤を化合物（Ｉｇ）に対して等モル量、もしくは等モル量以下用いた場合、化合物（Ｉｈ）のうちｋ＝１の化合物が優先して生成する。酸化剤を化合物（Ｉｇ）に対して等モル量より過剰に用いた場合、化合物（Ｉｈ）のうちｋ＝２の化合物が優先して生成する。本反応は通常−５０〜＋１００℃、好ましくは−２０〜＋５０℃で０．５〜１０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉｈ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３７】
Ｇ法
式（Ｉ）中、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物（Ｉｉ）を還元して、式（Ｉ）中、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物（Ｉｊ）を製造することもできる。本反応は化合物（Ｉｉ）を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素アルカリ金属、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等が挙げられる。本反応は反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混合溶媒が還元剤の種類により適宜用いられる。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは０〜＋１００℃で０．５〜１０時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉｊ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３８】
Ｈ法
式（Ｉ）中、Ｒが水酸基を有する基である化合物（Ｉｋ）をアルキル化して、式（Ｉ）中、Ｒがアルコキシ基である化合物（Ｉｍ）を製造することもできる。本反応は、Ａ法あるいはＣ法と同様にして行うことができる。ここで得られる化合物（Ｉｍ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３９】
Ｉ法
式（Ｉ）中、Ｒがハロゲン、あるいはスルホニルオキシ基を有する基である化合物（Ｉｎ）をアリールホウ酸と反応して、式（Ｉ）中、Ｒがアルコキシ基である化合物（Ｉｏ）を製造することもできる。本反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）５８巻 ２２０１ページ（１９９３年）あるいはジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）６０巻 １０６０ページ（１９９５年）に記載の方法に従い、０価のパラジウムあるいは０価のニッケル等の金属触媒、および塩基の存在下で行われる。該パラジウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が、ニッケル触媒としては、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケル等が用いられる。該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。本反応は反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水あるいはこれらの混合溶媒が金属触媒の種類により適宜用いられる。アリールホウ酸の使用量は、化合物（Ｉｎ）に対して１〜７モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。金属触媒の使用量は、化合物（Ｉｎ）に対して０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量である。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは０〜１００℃で０．１〜２４時間かけて行われる。ここで得られる化合物（Ｉｏ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４０】
Ａ法で用いられる化合物（ＩＩ）は例えば以下に示す方法により合成することができる。
（１）Ｘが酸素原子または硫黄原子の場合
【化２２】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
本反応は化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）を縮合して化合物（ＩＩａ）を合成する方法である。本反応はＣ法と同様にして行われる。
なお、化合物（ＶＩＩ）中、−（ＣＨ₂）_m−ＯＨのヒドロキシル基を保護した後、化合物（ＶＩ）との縮合反応に付し、反応後保護基を除去することが好ましい。
（２）Ｘが酸化された硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）_k（式中、ｋは１または２を示す）〕の場合
【化２３】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
本反応は化合物（ＩＩｂ）を酸化して化合物（ＩＩｃ）を合成する方法である。本反応はＦ法と同様にして行われる。
ここで用いられる化合物（ＩＩｂ）は前記の化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）との反応で得ることができる。
（３）Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−の場合
【化２４】

〔式中、Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル基またはフェニル−Ｃ_1-6アルキル基を示し、Ｗ²はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕
【００４１】
本反応は化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを縮合させ、脱炭酸して化合物（ＩＩｄ）を合成する方法である。本反応はまず、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）を塩基の存在下溶媒中で縮合する。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられ、その使用量は化合物（ＶＩＩＩ）に対して約１〜５モル当量である。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは０〜＋１００℃で０．５〜１０時間かけて行われる。
次いで、このようにして得られる縮合生成物を加水分解反応に付した後、脱炭酸反応に付し化合物（ＩＩｄ）を合成する。本加水分解反応は、それ自体公知の方法に従い含水溶媒中、酸または塩基の存在下に行われ、得られるカルボン酸化合物は単離後または単離することなく脱炭酸反応に付し、化合物（ＩＩｄ）を製造する。本脱炭酸反応は、溶媒中加熱することにより行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常＋５０〜＋２５０℃、好ましくは＋７０〜＋１５０℃で０．５〜２４時間かけて行われる。
【００４２】
ここで用いられる化合物（ＶＩＩＩ）は例えば以下に示す方法で合成することができる。
【化２５】

〔式中、Ｗ³はハロゲン原子を示し、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキル基またはフェニル−Ｃ_1-6アルキル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕
本反応は化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）とを縮合させ、脱炭酸して化合物（ＶＩＩＩ）を合成する方法である。本反応はまず、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）を塩基の存在下溶媒中で縮合する。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては、マグネシウムエトキシド等が挙げられ、その使用量は化合物（ＸＩ）に対して約１〜５モル当量である。本反応は通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは０〜＋１００℃で０．５〜１０時間かけて行われる。
次いで、このようにして得られる縮合生成物を加水分解反応に付した後、脱炭酸反応に付し化合物（ＶＩＩＩ）を合成する。本加水分解反応および脱炭酸反応は化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）との縮合反応後の加水分解反応および脱炭酸反応と同様にして行われる。
なお、化合物（Ｘ）中、−（ＣＨ₂）_m−ＯＨのヒドロキシル基を保護した後、化合物（ＸＩ）との縮合反応に付し脱炭酸反応後、保護基を除去して化合物（ＶＩＩＩ）を得るか、ヒドロキシル基が保護された化合物（ＶＩＩＩ）を脱保護反応に付さずに化合物（ＩＸ）との縮合反応および脱炭酸反応に付した後、保護基を除去してもよい。
【００４３】
（４）Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−の場合
【化２６】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
本反応は化合物（ＩＩｄ）を還元して化合物（ＩＩｅ）を合成する方法である。本反応はＧ法と同様にして行われる。
【００４４】
Ｂ法で用いられる化合物（ＩＶ）は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
【化２７】

本反応は化合物（ＩＩ）にハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤を反応させて化合物（ＩＶ）を合成する方法である。該ハロゲン化剤としては、塩酸、塩化チオニル、三臭化リン等が用いられ、この場合Ｗがハロゲン（例えば塩素、臭素）で示される化合物（ＩＶ）が生成する。本反応はベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、あるいは過剰のハロゲン化剤を溶媒として−２０〜＋１００℃で０．５〜２４時間かけて行われる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して１〜１０モル当量である。スルホニル化剤としては、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等が用いられ、Ｗが例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の式：−ＯＳＯ₂Ｒ³（式中、Ｒ³は前記と同意義を示す）で表される基である化合物（ＩＶ）が生成する。本反応はベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中、塩基の存在下に−２０〜＋１００℃で０．５〜２４時間かけて行われる。該塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、その使用量は、化合物（ＩＩ）に対して１〜１０モル当量である。
【００４５】
Ｃ法で用いられる化合物（Ｖ）は例えば以下に示す方法によって合成することができる。
【化２８】

〔式中、Ｗ⁴は脱離基を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕
Ｗ⁴で示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、式：−ＯＳＯ₂Ｒ⁷で表される基が挙げられ、Ｒ⁷は例えばメチル、エチル等のＣ_1-6アルキル基あるいはｐ−トリルなどの置換されていてもよいアリール基（例えば、Ｃ_1-6アルキル基で置換されていてもよいフェニル基等）を示す。
本反応は化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を縮合して、化合物（Ｖ）を合成する方法である。本反応はＢ法と同様にして行われる。
【００４６】
【作用】
本発明化合物（Ｉ）またはその塩はチロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。即ち、本発明化合物（Ｉ）またはその塩は種々の癌なかでも乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌や、アテローム性動脈硬化症、血管新生（固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染など）などの異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、特に、例えば乳癌、前立腺癌、膵癌および胃癌などの予防・治療のための抗癌剤として有用である。
【００４７】
本発明化合物（Ｉ）または塩は、毒性が低く、そのまま医薬として、もしくは自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合して人を含む哺乳動物（例えば、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。また、医薬組成物の中に本発明化合物（Ｉ）またはその塩とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤などを含有させてもよい。
【００４８】
本発明化合物（Ｉ）またはその塩を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。
化合物（Ｉ）またはその塩の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌や前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合好ましくは１日１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
【００４９】
本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００５０】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明化合物（Ｉ）またはその塩を製剤全量に対して通常０．１〜９０％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
また、本発明化合物（Ｉ）は、他のホルモン療法剤または化学療法剤または免疫療法剤などと同時に同一対象に投与することができ、また時間差をおいて同一対象に投与することができる。
ここにおいてホルモン療法剤としては、例えばエストロゲン製剤やエストロゲン拮抗製剤（タモキシフェンなど）、アンドロゲン製剤やアンドロゲン拮抗製剤（フルタミドなど）、あるいはＬＨ−ＲＨアナログ（リュープロレリン、ゴセレリンなど）やＬＨ−ＲＨアンタゴニストなどが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例えばサイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例えばマイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。
免疫療法剤としては、例えば微生物または菌体成分（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン）などが挙げられる。
【００５１】
【発明の実施の形態】
次に試験例、製剤例、参考例および実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらの参考例、実施例および試験例に限定されるものではない。参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。尚、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｓ：シングレット，ｂｒ：ブロード（幅広い），ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クワルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプレット，ｄｄｄ：ダブレットダブレットダブレット，ｍ：マルチプレット，Ｊ：カップリング定数，Ｈｚ：ヘルツ。
なお、試験例において、化合物番号は実施例番号を示す（例えば、実施例２の化合物は化合物２と表示した）。
【００５２】
【実施例】
試験例１ ヒト増殖因子受容体チロシンキナーゼ活性の抑制
酵素標品としてヒトＨＥＲ２遺伝子のチロシンキナーゼ・ドメインをクローニングし、昆虫ウイルス・ベクターとの組み換え遺伝子を作製し、それを昆虫細胞培養株ＳＦ−２１に感染させて酵素タンパク質を生産させた（ガイら、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー ２６７巻１３８５１−１３８５７ページ、１９９２年）。基質としてＨＥＲ３タンパク質のリン酸化チロシン・ドメインをクローニングし、プラスミド・ベクターとの組み換え遺伝子を作製し、それを大腸菌株ＪＭ１０９に感染させて酵素タンパク質を生産させた（サークら、バイオケミストリー ３２巻１０１０２−１０１０８ページ、１９９３年）。酵素反応は基質タンパク質を９６穴マイクロウエル・プレートに固定し酵素を加え、反応産物であるリン酸化チロシンを抗リン酸化チロシン抗体を用いて定量する酵素免疫法により行った（クリーブランドら、アナリテイカル バイオケミストリー １９０巻２４９−２５３ページ、１９９０年）。化合物溶液を加えていない対照群のチロシン・リン酸化量を１００％としたときの各処理群のチロシン・リン酸化量の割合を求め、処理群のチロシン・リン酸化量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度ＩＣ₅₀値を算出した。
結果を〔表１〕に示す。
【表１】

【００５３】
試験例２ ヒト乳癌細胞の受容体チロシンのリン酸化の抑制（その１）
ヒト乳癌細胞Ｔ−４７Ｄを血清のかわりに０．１％牛胎児アルブミンを含む培養液で７日間培養し培養液中のエストロゲンを枯渇させた。７日目に細胞懸濁液１０００μｌ（２５０，０００細胞）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、１０倍段階希釈した化合物溶液１００μｌを添加し、２時間後、０．５μｇ／ｍｌのハレグリンを加え、５分後、抽出液を加えて反応を停止させるとともにタンパク質を抽出した。抽出液にヒト受容体型癌遺伝子ＨＥＲ２にたいする抗体を加え免疫沈降法によりヒト受容体型癌遺伝子ＨＥＲ2タンパク質を沈殿させた。この沈殿物をタンパク質電気泳動法により分画した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにトランスファーした。このフィルターとリン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、反応産物を蛍光標識して感光フィルムを反応させた。感光フィルムの感光量を画像解析装置により定量した。ハレグリンを加えた群の細胞のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を１００％とし、各濃度の化合物溶液を加えた群の細胞のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量の割合を求めた。
結果を〔表２〕に示す。本発明の化合物８はヒト乳癌細胞が増殖因子ハレグリンにより刺激を受けた時の、増殖因子刺激に伴う受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を濃度依存的に阻害することが示された。
【表２】

【００５４】
試験例３ ヒト乳癌細胞の受容体チロシンのリン酸化の抑制（その２）
ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７の細胞懸濁液１０００μｌ（２５０，０００細胞）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、１０倍段階希釈した化合物溶液１００μｌを添加し、２時間後、０．５μｇ／ｍｌのハレグリンを加え、５分後、抽出液を加えて反応を停止させるとともにタンパク質を抽出した。このタンパク質をタンパク質電気泳動法により分画した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにトランスファーした。このフィルターとリン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、反応産物を蛍光標識して感光フィルムを反応させた。感光フィルムの感光量を画像解析装置により定量した。ハレグリンを加えた群の細胞のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を１００％とし、各濃度の化合物溶液を加えた群の細胞のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量の割合を求めた。
結果を〔表３〕に示す。本発明の化合物（Ｉ）はヒト乳癌細胞が増殖因子ハレグリンにより刺激を受けた時の、増殖因子刺激に伴う受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を濃度依存的に阻害することが示された。
【表３】

【００５５】
試験例４ in vitroでの細胞増殖抑制作用（その１）
ヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞懸濁液１００μｌ（２，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各化合物溶液１００μｌを添加し、培養を３日間行った。化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、色素ＳＲＢ０．４％（W/V）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル オブ ナショナル キャンサー インスティチュート ８２巻１１０７−１１１２ページ、１９９０年）。色素溶液を除き、洗浄した後、２００μｌの抽出液（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５４０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときの各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度ＩＣ₅₀値を算出した。
結果を〔表４〕に示す。
【表４】

【００５６】
試験例５ in vitro での細胞増殖抑制作用（その２）
試験例４と同様の方法により化合物７２、８０、９４および１０９を用いて細胞増殖抑制作用を測定した。
結果を〔表５〕に示す。
【表５】

【００５７】
試験例６ in vitro での選択的な乳癌増殖抑制作用
〔表６〕に示す各種ヒト癌細胞の細胞懸濁液１００μｌ（２，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各化合物溶液１００μlを添加し、培養を３日間行った。化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、色素ＳＲＢ０．４％（W/V）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した。色素溶液を除き、洗浄した後、２００μlの抽出液（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５４０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときの各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度ＩＣ₅₀値を算出した。
結果を〔表６〕に示す。本発明の化合物８はとりわけヒト乳癌の増殖を選択的に抑制することが示された。
【表６】

【００５８】
試験例７ in vitro での選択的な乳癌・前立腺癌増殖抑制作用
〔表７〕に示す各種ヒト癌細胞の細胞懸濁液１００μｌ（２，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各化合物溶液１００μlを添加し、培養を３日間行った。化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、色素ＳＲＢ０．４％（W/V）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した。色素溶液を除き、洗浄した後、２００μlの抽出液（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５４０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときの各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度ＩＣ₅₀値を算出した。
結果を〔表７〕に示す。本発明の化合物（Ｉ）はヒト乳癌および前立腺癌細胞株の増殖を選択的に抑制することが示された。
【表７】

〔表１〕,〔表２〕,〔表３〕,〔表４〕,〔表５〕,〔表６〕,〔表７〕より、本発明の化合物は増殖因子刺激による受容体チロシンキナーゼ活性化の阻害作用を示し、正常細胞の増殖には毒性をおよぼさない、腫瘍細胞の、特にそのなかでも乳癌および前立腺癌細胞の増殖を選択的に阻害する物質であることがわかった。
【００５９】
試験例８ in vivo での乳癌抑制作用（その１）
５００万個のヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４５３をゲルマトリックス溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雌ヌードマウス（７週齢）胸部皮下に移植した（フリードマンら プロシーデイング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンスＵＳＡ ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植後１２日目に腫瘍細胞径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化合物８の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で１０日間または４５ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回を三日間投与し三日間休薬するサイクルを二回、経口投与を行った。投与終了日に腫瘍細胞径を測定し、式：腫瘍体積＝長径ｘ短径ｘ短径ｘ（1/2）により腫瘍体積を算出し、アラビアゴム溶液投与の対照群との比率を増殖率として求めた。また試験期間にわたりマウス体重を測定したが、本発明の化合物８の投与による体重減少は認められなかった。
結果を〔表８〕に示す。
【表８】

本発明の化合物８はヌードマウスに移植されたヒト乳癌の成長を濃度依存的に抑制した。
【００６０】
試験例９ in vivo での乳癌抑制作用（その２）
５００万個のヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４５３をゲルマトリックス溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雌ヌードマウス（７週齢）胸部皮下に移植した（フリードマンら プロシーデイング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンスＵＳＡ ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植後１２日目に腫瘍細胞径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化合物７２および１０９の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を６０ｍｇ／ｋｇまたは９０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で１０日間経口投与を行った。投与終了日に腫瘍細胞径を測定し、式：腫瘍体積＝長径ｘ短径ｘ短径ｘ（1/2）により腫瘍体積を算出した。アラビアゴム溶液投与の対照群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求めた。また試験期間にわたりマウス体重を測定したが、本発明の化合物の投与による体重減少は認められなかった。
結果を〔表９〕に示す。
【表９】

本発明の化合物はヌードマウスに移植されたヒト乳癌の成長を濃度依存的に抑制した。
【００６１】
試験例１０ in vivo での前立腺癌抑制作用（その１）
５００万個のヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰをゲルマトリックス溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雄ヌードマウス（７週齢）胸部皮下に移植した（フリードマンらプロシーデイング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ＵＳＡ ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植後４２日目（化合物７２）および５７日目（化合物１０９）に腫瘍細胞径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化合物７２または１０９の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を６０ｍｇ／ｋｇおよび９０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で１０日間、経口投与を行った。投与終了後に腫瘍細胞径を測定し、式：腫瘍体積＝長径ｘ短径ｘ短径ｘ（1/2）により腫瘍体積を算出した。アラビアゴム溶液投与の対照群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求めた。また試験期間にわたりマウス体重を測定したが、本発明の化合物の投与による体重減少は認められなかった。
結果を〔表１０〕に示す。
【表１０】

本発明の化合物７２および１０９はホルモン依存性の前立腺癌ＬＮＣａＰの腫瘍成長を抑制する効果があり、前立腺癌の腫瘍成長を抑制した。
【００６２】
試験例１１ in vivo での前立腺癌抑制作用（その２）
５００万個のヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰをゲルマトリックス溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雄ヌードマウス（７週齢）胸部皮下に移植した（フリードマンらプロシーデイング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ＵＳＡ ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植後３３日目に腫瘍細胞径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化合物８の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で２１日間、経口投与を行った。またこれとは別に移植後３３日目に去勢手術を施した実験群を設け、去勢によるホルモン除去の前立腺癌増殖に与える影響を検討した。さらにこの去勢手術群の一部に本発明の化合物８を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で２１日間、経口投与を行った。投与終了後に腫瘍細胞径を測定し、式：腫瘍体積＝長径ｘ短径ｘ短径ｘ（1/2）により腫瘍体積を算出し、アラビアゴム溶液投与の対照群との比率を増殖率として求めた。また試験期間にわたりマウス体重を測定したが、本発明の化合物８の投与による体重減少は認められなかった。
結果を〔表１１〕に示す。
【表１１】

【００６３】
本発明の化合物８はホルモン依存性の前立腺癌ＬＮＣａＰの腫瘍成長を抑制する効果があり、その効果は去勢によりホルモン濃度を減少させた場合にはさらに強く、前立腺癌の腫瘍成長を抑制した。前立腺癌患者にたいしては除睾術が広く用いられ、またＬＨ−ＲＨアンタゴニストなどによるホルモン療法が用いられているが、本発明の化合物はそれら従来の療法との併用においてより有効な治療法を提供することができる。
【００６４】
製剤例１ （一錠当たりの用量）
（１）実施例８の化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
実施例８の化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び濾過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮した。得られた中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得た。
製剤例２ （一錠当たりの用量）
（１）実施例８の化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
実施例８の化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化したのち、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇの混合した。混合物を圧縮し錠剤を得た。
【００６５】
参考例１
水素化リチウムアルミニウム（３５０ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）懸濁液に、エチル ４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチレート（３．００ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。０℃で１時間、さらに室温で１時間かきまぜた後、水を加え、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブタノール（２．００ｇ，７４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点９０〜９１℃。
参考例２
参考例１と同様にして、エチル ３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピオネートを還元して、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールを得た。収率９４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点９５〜９６℃。
【００６６】
参考例３
参考例１と同様にして、メチル ４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニルアセテートを還元して、２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エタノールを得た。収率５０％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１２３〜１２４℃。
参考例４
参考例１と同様にして、エチル ５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンタノエートを還元して、５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンタノールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
【００６７】
参考例５
参考例１と同様にして、エチル ６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキサノエートを還元して、６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキサノールを得た。収率６０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
参考例６
参考例１と同様にして、エチル ３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピオネートを還元して、３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールを得た。収率８２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点５７〜５８℃。
【００６８】
参考例７
参考例１と同様にして、エチル ３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピオネートを還元して、３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールを得た。収率３３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７６〜７７℃。
参考例８
参考例１と同様にして、エチル ３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピオネートを還元して、３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点９５〜９６℃。
【００６９】
参考例９
参考例１と同様にして、エチル ３−［４−メトキシ−３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピオネートを還元して、３−［４−メトキシ−３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールを得た。収率６０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点１２６〜１２８℃。
参考例１０
参考例１と同様にして、エチル ４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチレートを還元して、４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタノールを得た。収率８７％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色鱗片状晶。融点５９〜６０℃。
【００７０】
参考例１１
参考例１と同様にして、エチル ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオネートを還元して、３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパノールを得た。収率９４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点６３〜６４℃。
参考例１２
４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブタノール（１．７４ｇ）、トリエチルアミン（６６０ｍｇ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（７４５ｍｇ）を０℃で加え、室温で２時間かきまぜた。トリエチルアミン（３５０ｍｇ）と塩化メタンスルホニル（４０５ｍｇ）を追加し、室温で終夜かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去し、４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル メタンスルホネート（２．００ｇ，９４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８２〜８３℃。
【００７１】
参考例１３
参考例１２と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを得た。収率９２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１１〜１１２℃。
参考例１４
参考例１２と同様にして、２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エタノールと塩化メタンスルホニルを反応して、２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エチル メタンスルホネートを得た。収率８２％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１２１〜１２２℃。
【００７２】
参考例１５
参考例１２と同様にして、５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンタノールと塩化メタンスルホニルを反応して、５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンチル メタンスルホネートを得た。収率９６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０５〜１０６℃。
参考例１６
参考例１２と同様にして、６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキサノールと塩化メタンスルホニルを反応して、６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキシル メタンスルホネートを得た。収率９７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８８〜８９℃。
【００７３】
参考例１７
参考例１２と同様にして、３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７５〜７６℃。
参考例１８
参考例１２と同様にして、３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを得た。収率９５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
【００７４】
参考例１９
参考例１２と同様にして、３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを得た。収率９９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３０〜１３１℃。
参考例２０
参考例１２と同様にして、３−［４−メトキシ−３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−［４−メトキシ−３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを得た。収率９４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色針状晶。融点１１２〜１１３℃。
【００７５】
参考例２１
参考例１２と同様にして、３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル メタンスルホネートを得た。収率９８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７４〜７５℃。
参考例２２
３−［４−メトキシ−３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネート（９００ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３．００ｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から、４−［３−（３−ヨードプロピル）−２−メトキシフェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（９０５ｍｇ，９５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点１０３〜１０４℃。
【００７６】
参考例２３
４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］ベンズアルデヒド（５．００ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（６２０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性化して析出する結晶をろ取し、乾燥した。この結晶をクロロホルム（５０ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（２．００ｇ）を加えて室温で１時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、飽和重曹水および水で洗浄した。酢酸エチル層を分取し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して得られた結晶をクロロホルム−イソプロピルエーテルから再結晶して、４−（４−クロロメチルフェノキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（３．２５ｇ，６１％）を得た。無色プリズム晶。融点１１６〜１１７℃。
【００７７】
参考例２４
塩化アルミニウム（７．０７ｇ）のジエチルエーテル（９０ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（７．５９ｇ）のジエチルエーテル（３００ｍｌ）懸濁液に０℃で滴下した。１５分間かきまぜた後、エチル ４−ベンジルオキシ−３−メトキシシンナメート（５０．０ｇ）のジエチルエーテル（２５０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。室温で１時間かきまぜた後、水（２００ｍｌ）、次いで６Ｎ硫酸（２８０ｍｌ）を０℃で注意深く加え、ジエチルエーテル層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、両有機層を合わせ、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２，ｖ／ｖ）溶出部から３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オール（３４．２ｇ，７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８１〜８２℃。
【００７８】
参考例２５
４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタノール（３．５５ｇ）、トリブチルホスフィン（６．８４ｇ）および１，２，４−トリアゾール（１．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、ジエチル アゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，１１．８ｇ）を室温で滴下した。２時間加熱還流後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）溶出部から、１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾール（３．４５ｇ，８３％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点６８〜６９℃。
【００７９】
参考例２６
参考例２５と同様にして、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率３４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７０〜７２℃。
参考例２７
３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル メタンスルホネート（５５．０ｇ）、イミダゾール（１７．６ｇ）、炭酸カリウム（３５．７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）の混合物を８０℃で６時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して、１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］イミダゾール（３４．７ｇ，６９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点８０〜８１℃。
【００８０】
参考例２８
１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾール（３．１５ｇ）、パラジウム−炭素（５％，３．０ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を室温１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾール（１．２２ｇ，５５％）を得た。無色プリズム晶。融点１３５〜１３６℃。
【００８１】
参考例２９
参考例２８と同様にして、１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−１，２，４−トリアゾールを接触還元して、１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
参考例３０
参考例２８と同様にして、１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］イミダゾールを接触還元して、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率８１％。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１５８〜１６０℃。
【００８２】
参考例３１
シンナムアミド（２５．３ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（２０．９ｇ）の混合物を１３０℃で１時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、炭酸カリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：５，ｖ／ｖ）溶出部から、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（１６．９ｇ，４７％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点７２〜７３℃。
参考例３２
参考例３１と同様にして、３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）オキサゾールを得た。収率６０％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点７３〜７４℃。
【００８３】
参考例３３
参考例３１と同様にして、フェニルアセトアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−ベンジル−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率３３％。ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点３１〜３２℃。
参考例３４
参考例３１と同様にして、イソブチルアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−イソプロピルオキサゾールを得た。収率６．２％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.35(6H,d,J=7Hz), 3.0-3.15(1H,m), 4.50(2H,s), 7.55(1H,s)。
【００８４】
参考例３５
参考例３１と同様にして、４−クロロベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）オキサゾールを得た。収率５４％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点９７〜９８℃。
参考例３６
参考例３１と同様にして、４−ベンジルオキシベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率３３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１９〜１２０℃。
【００８５】
参考例３７
参考例３１と同様にして、３−ベンジルオキシベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率２６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点４９〜５０℃。
参考例３８
参考例３１と同様にして、３，５−ジメトキシベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシフェニル）オキサゾールを得た。収率５９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点８５〜８６℃。
【００８６】
参考例３９
参考例３１と同様にして、３，５−ジメチルベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３，５−ジメチルフェニル）オキサゾールを得た。収率５２％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点７６〜７７℃。
参考例４０
参考例３１と同様にして、４−シアノベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（４−シアノフェニル）オキサゾールを得た。収率４１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３４〜１３５℃。
【００８７】
参考例４１
参考例３１と同様にして、シクロヘキサンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−シクロヘキシルオキサゾールを得た。収率２．７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1..2-1.9(8H,m), 2.0-2.15(2H,m), 2.6-2.95(1H,m), 4.49(2H,s), 7.54(1H,s)。
参考例４２
チオシンナムアミド（１１．７ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（９．１０ｇ）およびエタノール（１４５ｍｌ）の混合物を１時間加熱還元した。反応混合物に氷水を加え、炭酸カリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：６，ｖ／ｖ）溶出部から、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］チアゾール（９．４０ｇ，５６％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶。無色板状晶。融点８８〜８９℃。
【００８８】
参考例４３
参考例３１と同様にして、２−ナフタレンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（２−ナフチル）オキサゾールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１６〜１１７℃。
参考例４４
参考例３１と同様にして、２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率３３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１５０〜１５１℃。
【００８９】
参考例４５
参考例３１と同様にして、エチル スクシナミデートと１，３−ジクロロアセトンを反応して、エチル ４−クロロメチル−２−オキサゾールプロピオネートを油状物として得た。収率７．２％。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.26(3H,t,J=7Hz), 2.81(2H,t,J=7.5Hz), 3.09(2H,t,J=7.5Hz), 4.19(2H,q,J=7Hz), 4.48(2H,s), 7.56(1H.s)。
参考例４６
参考例３１と同様にして、３，３−ジフェニルプロペナミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（２，２−ジフェニルエテニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率４９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０７〜１０８℃。
【００９０】
参考例４７
２−チオフェンカルボキサミド（５．０９ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（４．５７ｇ）の混合物を１２０℃で２時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、炭酸カリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）溶出部から、４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾール（４．０９ｇ，５７％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点５８〜５９℃。
参考例４８
参考例４７と同様にして、クロトナミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（１−プロペニル）オキサゾールを得た。収率１０％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.94(3H,dd,J=6.6, 1.6Hz), 4.50(2H,s), 6.29(1H,dd,J=15.8, 1.6
Hz), 6.76(1H,dq,J=15.8, 6.6Hz), 7.53(1H,s)。
【００９１】
参考例４９
参考例４７と同様にして、３−シクロヘキシルプロペナミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル］オキサゾールを得た。収率４．５％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.05-1.4(5H,m), 1.65-
1.9(5H,m), 2.05-2.3(1H,m), 4.49(2H,s), 6.23(1H,d,J=16.2Hz), 6.70(1H,dd,J=16.2,
7Hz), 7.53(1H,s)。
参考例５０
参考例４７と同様にして、４−ベンゾイルベンズアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率４６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３８〜１３９℃。
【００９２】
参考例５１
参考例４７と同様にして、２−ベンゾフランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（２−ベンゾフラニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率３０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１３３〜１３４℃。
参考例５２
参考例４７と同様にして、９−フルオレノン−２−カルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（９−フルオレノン−２−イル）オキサゾールを得た。収率１８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点１８８〜１８９℃。
参考例５３
参考例４７と同様にして、９−フルオレニリデンアセトアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（９−フルオレニリデン）メチルオキサゾールを得た。収率３６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点１７５〜１７６℃。
【００９３】
参考例５４
参考例４７と同様にして、５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率４６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８４〜８５℃。
参考例５５
参考例４７と同様にして、５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率５１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９０〜９１℃。
【００９４】
参考例５６
参考例４７と同様にして、３−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３−チエニル）オキサゾールを得た。収率５０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９１〜９２℃。
参考例５７
参考例４７と同様にして、２−フランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（２−フリル）オキサゾールを得た。収率４７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 4.56(2H,s), 6.54(1H,dd,J=3.5, 1.8Hz), 7.06(1H,dd,J=3.5,0.6Hz), 7.55-7.6(2H,m)。
【００９５】
参考例５８
参考例４７と同様にして、２−フェニル−５−ベンゾオキサゾールカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、５−（４−クロロメチル−２−オキサゾリル）−２−フェニルベンゾオキサゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色針状晶。融点１９４〜１９５℃。
参考例５９
参考例４７と同様にして、３−メチル−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率６１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９５〜９６℃。
【００９６】
参考例６０
参考例４７と同様にして、５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−エチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率５４％。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.34(3H,t,J=7.6Hz), 2.89(2H,qd,
J=7.6, 1Hz), 4.54(2H,d,J=0.8Hz), 6.80(1H,dt,J=3.8, 1Hz), 7.51(1H,d,J=3.8Hz), 7.61(1H,t,J=0.8Hz)。
参考例６１
参考例４７と同様にして、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエニル）オキサゾールを得た。収率５３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１０２〜１０３℃。
【００９７】
参考例６２
参考例４７と同様にして、５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率５３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７１〜７２℃。
参考例６３
参考例４７と同様にして、５−クロロ−２−フランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（５−クロロ−２−フリル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率２４％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０７〜１０８℃。
【００９８】
参考例６４
参考例４７と同様にして、５−ブロモ−２−フランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、２−（５−ブロモ−２−フリル）−４−クロロメチルオキサゾールを得た。収率２３％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９０〜９２℃。
参考例６５
参考例４７と同様にして、５−メチル−２−フランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−フリル）オキサゾールを得た。収率３８％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９３〜９４℃。
【００９９】
参考例６６
参考例４７と同様にして、３−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率５４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８４〜８５℃。
参考例６７
参考例４７と同様にして、４−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（４−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率４８％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点７２〜７３℃。
【０１００】
参考例６８
参考例４７と同様にして、５−メトキシ−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−メトキシ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率１．２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点６４〜６５℃。
参考例６９
２−アミノ−４−フェニルフェノール（５．００ｇ）、塩化クロロアセチル（３．３５ｇ）、トリエチルアミン（３．００ｇ）、トシル酸ピリジン（２．２４ｇ）およびキシレン（１００ｍｌ）の混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロメチル−５−フェニルベンゾオキサゾールの結晶（２．０１ｇ，３１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色針状晶。融点９６〜９７℃。
【０１０１】
参考例７０
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１０．０ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（７．７１ｇ）および１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）の混合物を室温で４時間かきまぜた。析出した結晶をろ取し、エタノール（１００ｍｌ）に加え２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して６−ブロモ−２−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの結晶（１．４８ｇ，１０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１２９〜１３０℃。
【０１０２】
参考例７１
３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．００ｇ）とトリエチルアミン（２．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、２−チオフェンカルボニルクロリド（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で２時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定塩酸および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１，ｖ／ｖ）溶出部から３−（２−チオフェンカルボキサミド）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの結晶（２．２４ｇ，３４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点２４１〜２４２℃。３−（２−チオフェンカルボキサミド）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２．２０ｇ）、五酸化二リン（４．４９ｇ）、ヘキサメチルジシロキサン（１０．３ｇ）および１，２−ジクロロベンゼン（３０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から２−（２−チエニル）−５−ベンゾオキサゾールカルボン酸メチル（１．７０ｇ，８３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４１〜１４２℃。
【０１０３】
参考例７２
２−（２−チエニル）−５−ベンゾオキサゾールカルボン酸メチル（１．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２２０ｍｇ）を０℃で徐々に加え、３０分間かきまぜた。反応混合物に水を加え、１規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−（２−チエニル）−５−ベンゾオキサゾリルメタノールの結晶（１．０３ｇ，７７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１５８〜１５９℃。
参考例７３
２−（２−チエニル）−５−ベンゾオキサゾリルメタノールの結晶（６００ｍｇ）を塩化チオニル（３ｍｌ）に０℃で加え、３０分間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して５−クロロメチル−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールの結晶（５５０ｍｇ，８５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１５２〜１５３℃。
【０１０４】
参考例７４
２−チオフェンカルボキサミド（１０．２ｇ）、ローソン試薬（１６．２ｇ）およびトルエン（１５０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ブロモピルビン酸エチル（１５．７ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）を加え、５０℃で１．５時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から２−（２−チエニル）−４−チアゾールカルボン酸エチルの結晶（１４．６ｇ，７６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７２〜７３℃。
参考例７５
参考例７２と同様にして、２−（２−チエニル）−４−チアゾールカルボン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、２−（２−チエニル）−４−チアゾリルメタノールの結晶を得た。収率９４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色針状晶。融点９７〜９８℃。
【０１０５】
参考例７６
参考例７３と同様にして、２−（２−チエニル）−４−チアゾリルメタノールと塩化チオニルを反応して、４−クロロメチル−２−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点５４〜５５℃。
参考例７７
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（５．０ｇ）、酢酸ナトリウム（７．４８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を９０℃で４．５時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物に炭酸カリウム（４．７３ｇ）、水（２５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を加え、室温で２時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメタノール（４．１８ｇ，９１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
【０１０６】
参考例７８
参考例７７と同様にして、４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾールと酢酸ナトリウムを反応後、加水分解して２−（２−チエニル）オキサゾリルメタノールを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点９８〜９９℃。
参考例７９
３−（４−メルカプトフェニル）プロピオン酸（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（２．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（２．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、２．５時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピオン酸の結晶（３．０５ｇ，８４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２０〜１２１℃。
【０１０７】
参考例８０
３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピオン酸（３６５ｍｇ）とエタノール（１０ｍｌ）の混合物に濃硫酸（１滴）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピオン酸エチルの結晶（３１０ｍｇ，８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７７〜７８℃。
参考例８１
３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピオン酸エチル（２０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１９ｍｇ）を０℃で加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物に水および１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロパノールの結晶（１３５ｍｇ，７７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９１〜９２℃。
【０１０８】
参考例８２
３−ベンジルオキシけい皮酸エチル（１００ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（１３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）けん濁液に０℃で滴下し、室温で２時間かきまぜた。反応混合物に水を注意深く加え、不溶物をろ別後、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロパノール（５２．７ｇ，６２％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.8-1.95(2H, m), 2.68(2H,t,J=6.8Hz), 3.65(2H,t,J=6.6Hz), 5.05(2H,s), 6.75-6.85(3H,m), 7.15-7.5(6H,m)。
参考例８３
４−（３−ベンジルオキシフェニル）酪酸（２２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を水素化リチウムアルミニウム（６．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）けん濁液に０℃で滴下し、室温で１時間かきまぜた。反応混合物に水を注意深く加え、さらに１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定塩酸、飽和重曹水、および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去し、４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブタノール（２０．５ｇ，９９％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.5-1.8(4H, m), 2.62(2H,t,J=7.4Hz), 3.64(2H,t,J=6.4Hz), 5.05(2H,s), 6.75-6.85(3H,m), 7.15-7.45(6H,m)。
【０１０９】
参考例８４
塩化メタンスルホニル（３２０ｍｇ）を３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロパノール（５００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に０℃で加え、室温で４時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピル メタンスルホネート（５４０ｍｇ，９０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
参考例８５
塩化メタンスルホニル（１７．９ｇ）を４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタノール（２０．０ｇ）およびトリエチルアミン（１５．８ｇ）の酢酸エチル（５００ｍｌ）溶液に０℃で加え、室温で５時間かきまぜた。反応混合物を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル メタンスルホネート（２６．０ｇ，定量的）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.6-1.85(4H, m), 2.60(2H,t,J=7Hz), 2.97(3H,s), 4.22(2H,t,J=6Hz), 5.04(2H,s), 6.90(2H,d,J=8.6Hz), 7.08(2H,d,J=8.6Hz), 7.3-7.45(5H,m)。
【０１１０】
参考例８６
参考例８５と同様にして、３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル メタンスルホネートを得た。収率定量的。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.15(2H, m), 2.73(2H,t,J=7.6Hz), 2.98(3H,s), 4.22(2H,t,J=6.2Hz), 5.06(2H,s), 6.75-6.85(3H,m), 7.15-7.5(6H,m)。
参考例８７
参考例８５と同様にして、４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブタノールと塩化メタンスルホニルを反応して、４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブチルメタンスルホネート を得た。収率定量的。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.7-1.8(4H, m), 2.64(2H,t,J=7Hz), 2.98(3H,s), 4.22(2H,t,J=6Hz), 5.06(2H,s), 6.75-6.85(3H,m), 7.21(1H,dd,J=9.2, 7.2Hz), 7.3-7.5(5H,m)。
【０１１１】
参考例８８
４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル メタンスルホネート（２５．０ｇ）、イミダゾール（１１．２ｇ）、炭酸カリウム（１５．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を８０℃で１６時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部から１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］イミダゾール（１４．０ｇ，６１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
参考例８９
参考例８８と同様にして、３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率４４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８２〜８３℃。
【０１１２】
参考例９０
参考例８８と同様にして、４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブチル メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、１−［４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブチル］イミダゾールを得た。収率６１％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.5-1.8(4H, m), 2.58(2H,t,J=7.2Hz), 3.88(2H,t,J=7Hz), 5.03(2H,s), 6.7-6.85(4H,m), 7.04(1H,s), 7.15-7.5(7H,m)。
参考例９１
１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］イミダゾール（１３．０ｇ）、パラジウム−炭素（５％，１０．０ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を室温１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮し、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾール（８．５８ｇ，９４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２４〜１２５℃。
【０１１３】
参考例９２
参考例９１と同様にして、１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］イミダゾールを接触還元して、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率９０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１０〜１１１℃。
参考例９３
参考例９１と同様にして、１−［４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブチル］イミダゾールを接触還元して、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３３〜１３４℃。
【０１１４】
参考例９４
５−アミノ−２−メトキシピリジン（５．００ｇ）、４７％臭化水素酸（８．７５ｇ）およびアセトン（５０ｍｌ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（３．０６ｇ）を水（５ｍｌ）に溶かした溶液を５〜１０℃で滴下した。３０分間かきまぜた後、アクリル酸メチル（２０．８ｇ）を加え、１５℃で激しくかきまぜながら酸化第一銅（５０ｍｇ）を加えた。室温で１時間かきまぜた後、反応混合物を濃縮し、濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）溶出部から２−ブロモ−３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロピオン酸メチル（６．４０ｇ，５８％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 3.18(1H,dd,J=14.6, 7.6Hz), 3.42(1H,dd,J=14.6, 7.6Hz), 3.75(3H,s), 3.92(3H,s), 4.33(1H,t,J=7.6Hz), 6.70(1H,d,J=8.6Hz), 7.44(1H,dd,J=8.6, 2.4Hz), 8.02(1H,d,J=2.4Hz)。この油状物（６．３０ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，４．０ｇ）を加え、室温１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロピオン酸メチル（３．６８ｇ，８２％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.59(2H,t,J=7.6Hz), 2.88(2H,t,7.6Hz), 3.67(3H,s), 3.91(3H,s), 6.68(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.4, 2.4Hz), 8.00(1H,d,J=2.4Hz)。
【０１１５】
参考例９５
参考例８２と同様にして、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロピオン酸メチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロパノールを得た。収率定量的。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.8-2.0(2H,m), 2.64(2H,t,J=7.6Hz), 3.6-3.75(2H,m), 3.91(3H,s), 6.69(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4, 2.6Hz), 7.99(1H,d,J=2.6Hz)。
参考例９６
参考例８５と同様にして、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロピル メタンスルホネートを得た。収率定量的。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.95-2.1(2H,m), 2.68(2H,t,J=7.4Hz), 3.01(3H,s), 3.91(3H,s), 4.23(2H,t,J=7.4Hz), 6.70(1H,d,J=7.8Hz), 7.41(1H,dd,J=7.8, 1.2Hz), 7.98(1H,d,J=1.2Hz)。
【０１１６】
参考例９７
参考例８８と同様にして、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロピル メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−メトキシピリジンを得た。収率９４％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2(2H,m), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 3.9-4.0(5H,m), 6.70(1H,d,J=8.4Hz), 6.92(1H,s), 7.08(1H,s), 7.3-7.4(1H,m), 7.47(1H,s), 7.96(1H,s)。
参考例９８
５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−メトキシピリジン（２．１０ｇ）、オキシ塩化リン（７．４４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．６ｇ）の混合物を１００℃で１０時間かきまぜた。反応混合物に飽和酢酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロ−５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ピリジン（１．２８ｇ，６０％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2(2H,m), 2.60(2H,t,J=7.9Hz), 3.99(2H,t,J=7Hz), 6.91(1H,s), 7.09(1H,s), 7.25-7.3(1H,m), 7.4-7.5(2H,m), 8.21(1H,d,J=2.4Hz)。
【０１１７】
参考例９９
参考例４７と同様にして、３−フランカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（３−フリル）オキサゾールを得た。収率４４％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７０〜７１℃。
参考例１００
参考例４７と同様にして、２−チオフェンアセトアミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（２−チエニルメチル）オキサゾールを得た。収率２７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 4.32(2H,s), 4.49(2H,s), 6.95-7.0(2H,m), 7.15-7.25(1H,m), 7.58(1H,s)。
【０１１８】
参考例１０１
参考例７７と同様にして、２−（１−ピロリル）−４−チアゾールカルボン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、２−（１−ピロリル）−４−チアゾリルメタノールを得た。収率６９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１１〜１１３℃。
参考例１０２
参考例７７と同様にして、２−（３−ピリジル）−４−チアゾールカルボン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、２−（３−ピリジル）−４−チアゾリルメタノールを得た。収率１６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１２１〜１２２℃。
【０１１９】
参考例１０３
参考例４７と同様にして、５−シアノ−２−チオフェンカルボキサミドと１，３−ジクロロアセトンを反応して、４−クロロメチル−２−（５−シアノ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率２２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４６〜１４７℃。
参考例１０４
２−チオフェンカルボキサミド（１５．２ｇ）と４−クロロアセト酢酸エチル（１９．６ｇ）の混合物を１３０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルおよび炭酸カリウムを加え、酢酸エチル層を分取、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）溶出部から２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル酢酸エチル（１．４８ｇ，５％）を得た。ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点５６〜５７℃。
【０１２０】
参考例１０５
マロン酸ジエチル（６．０１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％，油性，１．２ｇ）を室温で加え、３０分間かき混ぜた。４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下し、５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物を酢酸（１００ｍｌ）−６規定塩酸（４０ｍｌ）に溶解し、５時間還流下に加熱後、濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。水層を分取し、濃塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、９時間還流下に加熱後、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水および水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）溶出部から３−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］プロピオン酸エチル（１．８１ｇ，２９％）を得た。ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点４２〜４３℃。
【０１２１】
参考例１０６
参考例７２と同様にして、２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル酢酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して２−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］エタノールを得た。収率７３％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.82(2H,td,J=6,1Hz), 3.94(2H,t,J=6Hz), 7.11(1H,dd,J=5, 3.6Hz), 7.42(1H,dd,J=5,1.2Hz), 7.46(1H,t,J=1Hz), 7.65(1H,dd,J=3.6,1.2Hz)。参考例１０７
参考例７２と同様にして、３−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］プロピオン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して３−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］プロパノールを得た。収率９７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.8-2.2(2H,m), 2.70(2H,t,J=7Hz), 3.75(2H,td,J=6,1Hz), 7.05-7.15(1H,m), 7.35-7.45(2H,m), 7.6-7.7(1H,m)。参考例１０８
２−ブロモアセチルチオフェン（４．１０ｇ）、エチル チオオキサメート（２．９３ｇ）およびエタノール（４０ｍｌ）の混合物を４時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，ｖ／ｖ）溶出部から得られる結晶をイソプロピルエーテルから再結晶して、４−（２−チエニル）−２−チアゾールカルボン酸エチル（１．３７ｇ，２９％）を得た。淡黄色プリズム晶。融点５０〜５２℃。
【０１２２】
参考例１０９
２−ブロモアセチルチオフェン（１０．３ｇ）をヘキサメチレンテトラミン（７．７１ｇ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液に滴下し、室温で３時間かき混ぜた。析出した２−チオフェンカルボニルメチルヘキサミニウム ブロミドの結晶（１５．９ｇ，９２％）をろ取した。この結晶（１０．４ｇ）、エタノール（１００ｍｌ）および濃塩酸（２４ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を冷却して析出した結晶をろ別し、ろ液を濃縮した。析出した結晶（５．２０ｇ，定量的）をろ取した。この結晶（１．８０ｇ）、クロログリオキシル酸エチル（１．３４ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）の混合物を８０℃で６時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、エチル Ｎ−（２−チオフェンカルボニルメチル）オキサメートの結晶（１．２４ｇ，５１％）を得た。この結晶（１．１１ｇ）、五硫化リン（２．０５ｇ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）の混合物を３時間還流下に加熱した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ別し、ろ液のクロロホルム層を分取、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を留去して５−（２−チエニル）−２−チアゾールカルボン酸エチル（１．０７ｇ，９７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点６８〜６９℃。
【０１２３】
参考例１１０
２−チオフェンカルボチオアミド（３．１５ｇ）、クロロホルミル酢酸エチルカリウム塩（６．２３ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物に酢酸（３．７８ｍｌ）を滴下した。４時間還流下に加熱後、クロロホルミル酢酸エチル カリウム塩（４．１５ｇ）および酢酸（２．５２ｍｌ）を加え、さらに２０時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−（２−チエニル）−５−チアゾールカルボン酸エチル（３．２９ｇ，６３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点６１〜６２℃。
参考例１１１
４−（２−チエニル）−２−チアゾールカルボン酸エチル（１．３６ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に、メタノール（１．５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を還流下に滴下した。さらに１時間還流下に加熱後、反応混合物に水を加え、１規定塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して４−（２−チエニル）−２−チアゾリルメタノール（０．９２ｇ，８２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１３〜１１４℃。
【０１２４】
参考例１１２
参考例１１１と同様にして、５−（２−チエニル）−２−チアゾールカルボン酸エチルを水素化ホウ素ナトリウムで還元して、５−（２−チエニル）−２−チアゾリルメタノールを得た。収率７４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点６７〜６８℃。
参考例１１３
参考例１１１と同様にして、２−（２−チエニル）−５−チアゾールカルボン酸エチルを水素化ホウ素ナトリウムで還元して、２−（２−チエニル）−５−チアゾリルメタノールを得た。収率９４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８９〜９０℃。
参考例１１４
５−メチル−２−チオフェンカルボチオアミド（０．７９ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（０．６３ｇ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を２時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１０，ｖ／ｖ）溶出部から４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）チアゾール（０．６０ｇ，５２％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８９〜９０℃。
【０１２５】
参考例１１５
２−チオフェンカルボニルメチルヘキサミニウム ブロミド（１０．４ｇ）、エタノール（１００ｍｌ）および濃塩酸（２４ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を冷却して析出した結晶をろ別し、ろ液を濃縮した。析出した結晶（５．２０ｇ，定量的）をろ取した。この結晶（３．５５ｇ）、トルエン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物にクロロアセチルクロリド（１．４３ｍｌ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間かき混ぜた後、析出した結晶をろ取し、ろ液のトルエン層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して得られた結晶と合わせ、酢酸エチルから再結晶してＮ−（２−チオフェンカルボニルメチル）クロロアセトアミドの結晶（１．８２ｇ，４２％）を得た。この結晶（１．６７ｇ）、トルエン（２０ｍｌ）およびオキシ塩化リン（１．８ｍｌ）の混合物を８０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、炭酸カリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）溶出部から２−クロロメチル−５−（２−チエニル）オキサゾール（１．４０ｇ，９２％）を得た。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 4.65(2H,s), 7.09(1H,dd,J=5,3.8Hz), 7.18(1H,s), 7.3-7.4(2H,m)。
【０１２６】
参考例１１６
７−メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（１２．０ｇ）および４７％臭化水素酸（２００ｍｌ）の混合物を２４時間還流下に加熱した。析出した結晶（１２．６３ｇ）をろ取し、エタノール（４００ｍｌ）および濃硫酸（２ｍｌ）の混合物に加え、２０時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去し７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（５．７０ｇ，５１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから無色プリズム晶。融点１７９〜１８０℃。
参考例１１７
７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（５．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％，油性，１．０７ｇ）を０℃で加え、１時間かき混ぜた。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１０．４７ｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（７．６５ｇ，９０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５３〜１５４℃。
【０１２７】
参考例１１８
７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（７．４０ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）、塩化リチウム（２．７０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２７ｇ）およびトルエン（１２０ｍｌ）の混合物に、アルゴン気流下室温でフェニルホウ酸（２．４８ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を滴下し、９０℃で１４時間かき混ぜた。不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水および水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から７−フェニル−３−キノリンカルボン酸エチル（５．１４ｇ，８７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１８〜１１９℃。
参考例１１９
参考例１１８と同様にして、７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−キノリンカルボン酸エチルと２−チエニルホウ酸を反応して、７−（２−チエニル）−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。収率６７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４６〜１４７℃。
【０１２８】
参考例１２０
参考例７２と同様にして、７−フェニル−３−キノリンカルボン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して７−フェニル−３−キノリルメタノールを得た。収率３９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２８〜１２９℃。
参考例１２１
７−（２−チエニル）−３−キノリンカルボン酸エチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、１規定水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（７．２ｍｌ）を０℃で滴下した。３０分間かき混ぜた後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）溶出部から７−（２−チエニル）−３−キノリルメタノール（２７０ｍｇ，６３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点１４３〜１４４℃。
参考例１２２
参考例７３と同様にして、７−フェニル−３−キノリルメタノールと塩化チオニルを反応して、３−クロロメチル−７−フェニルキノリンを得た。収率９６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０５〜１０６℃。
【０１２９】
参考例１２３
参考例７３と同様にして、７−（２−チエニル）−３−キノリルメタノールと塩化チオニルを反応して、３−クロロメチル−７−（２−チエニル）キノリンを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色りんぺん状晶。融点１２０〜１２１℃。
参考例１２４
参考例８２と同様にして、４−ベンジルオキシ−３−メトキシけい皮酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロパノールを得た。収率５６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点５７〜５８℃。
参考例１２５
参考例８５と同様にして、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピル メタンスルホネートを得た。収率定量的。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８７〜８８℃。
【０１３０】
参考例１２６
参考例８８と同様にして、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピル メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率５７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.4Hz), 3.88(3H,s), 3.92(2H,t,J=7Hz), 5.13(2H,s), 6.6-6.7(3H,m), 6.82(1H,d,J=8Hz), 6.9-7.5(8H,m)。
参考例１２７
参考例９１と同様にして、１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾールを接触還元して、１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率８３％。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２７〜１２８℃。
参考例１２８
参考例８２と同様にして、３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロピオン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元して、３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロパノールを得た。収率９７％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.8-1.95(2H,m), 2.64(2H,t,J=7.6Hz), 3.52(3H,s), 3.66(2H,t,J=6.2Hz), 5.22(2H,s), 6.95-7.25(3H,m)。
【０１３１】
参考例１２９
参考例８５と同様にして、３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロパノールと塩化メタンスルホニルを反応して、３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロピル メタンスルホネートを得た。収率定量的。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.95-2.15(2H,m), 2.69(2H,t,J=7.5Hz), 3.00(3H,s), 3.52(3H,s), 4.22(2H,t,J=6.4Hz), 5.22(2H,s), 6.95-7.15(2H,m), 7.2-7.25(1H,m)。
参考例１３０
参考例８８と同様にして、３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロピル メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、１−［３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロピル］イミダゾールを得た。収率６５％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2(2H,m), 2.54(2H,t,J=7.7Hz), 3.52(3H,s), 3.93(2H,t,J=7Hz), 5.22(2H,s), 6.9-7.0(2H,m), 7.05-7.2(3H,m), 7.46(1H,s)。
【０１３２】
参考例１３１
１−［３−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）プロピル］イミダゾール（４．５０ｇ）、１０％硫酸（５０ｍｌ）およびアセトン（５０ｍｌ）の混合物を３時間還流下に加熱した。水酸化ナトリウム（７．０ｇ）を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（３．５０ｇ，９２％）を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。
参考例１３２
２−シアノチオフェン（１０．９ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６．９６ｇ）および７０％エタノール（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２規定塩酸で抽出し、水層を合わせ、炭酸カリウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して結晶（１２．４ｇ，８７％）を得た。この結晶（７．１１ｇ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ）およびアセトン（１００ｍｌ）の混合物に、塩化クロロアセチル（４．８０ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水を加えて析出する結晶（８．８２ｇ，８１％）をろ取した。この結晶（７．８２ｇ）をキシレン（１００ｍｌ）に加え、脱水しながら２時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。酢酸エチル層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、５−クロロメチル−３−（２−チエニル）１，２，４−オキサジアゾール（６．２３ｇ，８７％）を得た。無色プリズム晶。融点５８〜５９℃。
【０１３３】
実施例１
３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノール（７６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．０１ｇ）および１，２，４−トリアゾール（２８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、ジエチル アゾジカルボキシレート（７００ｍｇ）を０℃で滴下した。１時間加熱還流後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）溶出部から得られる結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１，２，４−トリアゾール（５４０ｍｇ，７０％）を得た。無色プリズム晶。融点１０８〜１０９℃。
【０１３４】
実施例２
実施例１と同様にして、４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブタノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率７１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
実施例３
実施例１と同様にして、５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンタノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率６０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０３〜１０４℃。
【０１３５】
実施例４
実施例１と同様にして、３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率６１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点５９〜６０℃。
実施例５
実施例１と同様にして、３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロパノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率５４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７２〜７３℃。
【０１３６】
実施例６
実施例１と同様にして、６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキサノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキシル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９０〜９１℃。
実施例７
実施例１と同様にして、２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エタノールと１，２，４−トリアゾールを反応して、１−［２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率７６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３６〜１３７℃。
【０１３７】
実施例８
イミダゾール（７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％，油性，５０ｍｇ）を０℃で加え、１時間かきまぜた。３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネート（３５０ｍｇ）を加え、７０℃で１．５時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して得られる結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（２００ｍｇ，６１％）を得た。無色プリズム晶。融点１２７〜１２８℃。
実施例９
実施例８と同様にして、イミダゾールと４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル メタンスルホネートを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０３〜１０４℃。
【０１３８】
実施例１０
実施例８と同様にして、１，２，３−トリアゾールと４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル メタンスルホネートを反応して得られた抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，ｖ／ｖ）溶出部から２−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。収率３５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色鱗片状晶。融点９０〜９１℃。
実施例１１
実施例１０のカラムクロマトグラフィーにおいて、続いて酢酸エチル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。収率２５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点１２５〜１２６℃。
【０１３９】
実施例１２
実施例８と同様にして、１，２，３−トリアゾールと３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピルメタンスルホネートを反応して得られた抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。収率３５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０３〜１０４℃。
実施例１３
実施例１２のカラムクロマトグラフィーにおいて、続いて溶出する部分から１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。収率２２％。酢酸エチルから再結晶。無色針状晶。融点１４２〜１４３℃。
【０１４０】
実施例１４
実施例８と同様にして、ピラゾールと３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを反応して、２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−［４−［３−（１−ピラゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６７％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色鱗片状晶。融点９４〜９５℃。
実施例１５
実施例８と同様にして、２−メチルイミダゾールと３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを反応して、４−［４−［３−（２−メチル−１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率４７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
【０１４１】
実施例１６
実施例８と同様にして、イミダゾールと３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−メトキシフェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９５〜９６℃。
実施例１７
実施例８と同様にして、イミダゾールと５−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ペンチル メタンスルホネートを反応して、４−［４−［５−（１−イミダゾリル）ペンチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０１〜１０２℃。
【０１４２】
実施例１８
実施例８と同様にして、イミダゾールと３−［３−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを反応して、４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８６〜８７℃。
実施例１９
実施例８と同様にして、イミダゾールと３−［２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを反応して、４−［２−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを油状物として得た。収率８０％。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.12(2H,quint,J=7.4Hz), 2.66(2H,t,J=7.4Hz), 3.94(2H,t, J=7.4Hz), 5.04(2H,s), 6.9-7.58(16H,m)。
【０１４３】
実施例２０
実施例８と同様にして、イミダゾールと６−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ヘキシル メタンスルホネートを反応して、４−［４−［６−（１−イミダゾリル）ヘキシル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０８〜１０９℃。
実施例２１
実施例８と同様にして、ベンズイミダゾールと４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル メタンスルホネートを反応して、１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］ベンズイミダゾールを得た。収率３６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４８〜１４９℃。
【０１４４】
実施例２２
実施例８と同様にして、２−メチルイミダゾールと４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル メタンスルホネートを反応して、４−［４−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率４２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１２２〜１２３℃。
実施例２３
実施例８と同様にして、２−フェニルイミダゾールと４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル メタンスルホネートを反応して、２−［（Ｅ）−２−フエニルエテニル］−４−［４−［４−（２−フェニル−１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率４０％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点８５〜８６℃。
【０１４５】
実施例２４
実施例８と同様にして、ピロールと３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートを反応して、２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−［４−［３−（１−ピロリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率５７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０８〜１０９℃。
実施例２５
４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル メタンスルホネート（４３０ｍｇ）、エチル ２−イミダゾールカルボキシレート（１５５ｍｇ）、炭酸カリウム（３０５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を８０〜９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、エチル １−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−２−イミダゾールカルボキシレート（２８０ｍｇ，６０％）を得た。無色プリズム晶。融点９６〜９７℃。
【０１４６】
実施例２６
実施例２５と同様にして、４−（４−クロロメチルフェノキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールとイミダゾールを反応して、４−［４−（１−イミダゾリルメチル）フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４９〜１５０℃。
実施例２７
実施例２５と同様にして、２−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］エチル メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、４−［４−［２−（１−イミダゾリル）エチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率３８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１６５〜１６６℃。
【０１４７】
実施例２８
実施例２５と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートとベンズイミダゾールを反応して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］ベンズイミダゾールを得た。収率４９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１５〜１１７℃。
実施例２９
実施例２５と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートとエチル ２−イミダゾールカルボキシレートを反応して、エチル １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２−イミダゾールカルボキシレートを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１２３〜１２４℃。
【０１４８】
実施例３０
実施例２５と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートとジメチル ４，５−イミダゾールジカルボキシレートを反応して、ジメチル １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジカルボキシレートを得た。収率６３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８５〜８６℃。
実施例３１
実施例２５と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートと４，５−イミダゾールジカルボキサミドを反応して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジカルボキサミドを得た。収率４４％。酢酸エチルから再結晶。無色プリズム晶。融点１９４〜１９５℃。
【０１４９】
実施例３２
実施例２５と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートと４，５−ジフェニルイミダゾールを反応して、４−［４−［３−（４，５−ジフェニル−１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率５３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３７〜１３８℃。
実施例３３
４−（４−クロロメチルフェノキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（５００ｍｇ）、１，２，４−トリアゾール（１６０ｍｇ）、炭酸カリウム（６２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を８０〜９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部から１−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４３０ｍｇ，８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４８〜１４９℃。
【０１５０】
実施例３４
実施例３３のカラムクロマトグラフィーにおいて、続いて溶出する部分から、４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４０ｍｇ，７．４％）を得た。酢酸エチルから再結晶。無色プリズム晶。融点２０９〜２１０℃。
実施例３５
実施例３３と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル メタンスルホネートとテトラゾールを反応して得られた抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２Ｈ−テトラゾールを得た。収率４１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
【０１５１】
実施例３６
実施例３５のカラムクロマトグラフィーにおいて、続いて溶出する部分から、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１Ｈ−テトラゾールを得た。収率２３％。酢酸エチルから再結晶。無色鱗片状晶。融点１４７〜１４８℃。
実施例３７
１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾール（４５０ｍｇ）、４−クロロメチル−２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）オキサゾール（５６５ｍｇ）、炭酸カリウム（２９０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で６時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１−［４−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率４９％。無色プリズム晶。融点９６〜９７℃。
【０１５２】
実施例３８
実施例３７と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾールと４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−ナフチル）オキサゾールを反応して、１−［４−［４−［５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率５４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３４〜１３５℃。
実施例３９
実施例３７と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾールと２−（２−ベンゾフラニル）−４−クロロメチル−５−メチルオキサゾールを反応して、１−［４−［４−［２−（２−ベンゾフラニル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率４３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０５〜１０７℃。
【０１５３】
実施例４０
実施例３７と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１，２，４−トリアゾールと２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロメチル−５−メチルオキサゾールを反応して、１−［４−［４−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率５９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３１〜１３２℃。
実施例４１
実施例３７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］−１，２，４−トリアゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを反応して、１−［３−［３−メトキシ−４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−１，２，４−トリアゾールを得た。収率６２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１３〜１１４℃。
【０１５４】
実施例４２
実施例３７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルオキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−フェニルオキサゾールを得た。収率４２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１１〜１１２℃。
実施例４３
実施例３７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）オキサゾールを反応して、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率４２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９９〜１００℃。
【０１５５】
実施例４４
実施例３７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロメチル−５−メチルオキサゾールを反応して、２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−メチルオキサゾールを得た。収率３８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４２〜１４３℃。
実施例４５
実施例３７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−ベンジル−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−ベンジル−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率２３％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点６１〜６２℃。
【０１５６】
実施例４６
実施例３７と同様にして、１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを反応して、４−［４−（１−イミダゾリル）フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１６０〜１６２℃。
実施例４７
水素化ナトリウム（９０ｍｇ）を１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（４０５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に室温で加え、１．５時間かきまぜた。４−クロロメチル−２−イソプロピルオキサゾール（３５０ｍｇ）を加え、さらに８０℃で４時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（２０：１０：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−イソプロピルオキサゾール（４５０ｍｇ，６９％）を油状物として得た。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.36(6H,d,J=6.8Hz), 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 3.0-3.2(1H,m), 3.92(2H,t,J=7Hz), 4.96(2H,s), 6.9-7.0(3H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.46(1H,s), 7.59(1H,s)。
【０１５７】
実施例４８
水素化ナトリウム（４４０ｍｇ）を１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（２．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に室温で加え、１．５時間かきまぜた。２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾール（３．６０ｇ）を加え、さらに８０℃で３時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶をエタノールから再結晶して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（２．８８ｇ，６２％）を得た。無色プリズム晶。融点１３３〜１３４℃。
実施例４９
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）オキサゾールを反応して、２−（４−クロロフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１６〜１１７℃。
【０１５８】
実施例５０
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシフェニル）オキサゾールを反応して、２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点５９〜６０℃。
実施例５１
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３，５−ジメチルフェニル）オキサゾールを反応して、２−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１０〜１１１℃。
【０１５９】
実施例５２
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（４−シアノフェニル）オキサゾールを反応して、２−（４−シアノフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９８〜９９℃。
実施例５３
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。
【０１６０】
実施例５４
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−シクロヘキシルオキサゾールを反応して、２−シクロヘキシル−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率３８％。エーテル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点４６〜４７℃。
実施例５５
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−５−メチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−メチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率６６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
【０１６１】
実施例５６
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−フェニルエテニル］チアゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］チアゾールを得た。収率５８％。酢酸エチルから再結晶。無色プリズム晶。融点１２９〜１３０℃。
実施例５７
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−イソプロピルベンズオキサゾールを反応して、５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−イソプロピルベンズオキサゾールを得た。収率５９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７６〜７７℃。
【０１６２】
実施例５８
エチル １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２−イミダゾールカルボキシレート（３００ｍｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合物を室温で２時間かきまぜた。反応混合物に１Ｎ塩酸（１．３２ｍｌ）、次いで水を加えて析出する結晶をろ取し、エーテルで洗浄した。テトラヒドロフラン−水から再結晶して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２−イミダゾールカルボン酸（１７５ｍｇ，６３％）を得た。無色プリズム晶。融点１１６℃（分解）。
実施例５９
実施例５８と同様にして、ジメチル １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジカルボキシレートを加水分解して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジカルボン酸を得た。収率２６％。アセトン−メタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点２１６℃（分解）。
【０１６３】
実施例６０
水素化リチウムアルミニウム（２５ｍｇ）のエーテル（５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、エチル １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２−イミダゾールカルボキシレート（３００ｍｇ）のエーテル（５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間かきまぜた後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０２５ｍｌ）を加え、室温で３０分間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−２−イミダゾールメタノール（１６０ｍｇ，５８％）を得た。無色プリズム晶。融点１４３〜１４４℃。
実施例６１
実施例６０と同様にして、ジメチル １−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジカルボキシレートを還元して、１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピル］−４，５−イミダゾールジメタノールを得た。収率９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４６〜１４８℃。
【０１６４】
実施例６２
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（３００ｍｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（５％，ｗｅｔ，３００ｍｇ）を加え、室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−フェニルエチル）オキサゾール（１７０ｍｇ，５７％）を得た。無色プリズム晶。融点６７〜６８℃。
実施例６３
実施例６２と同様にして、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを接触還元して、２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６０％。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１８２〜１８３℃。
【０１６５】
実施例６４
実施例６２と同様にして、２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを接触還元して、２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率４２％。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１６４〜１６５℃。
実施例６５
２−（４−シアノフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（７００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（５８５ｍｇ）、塩化アンモニウム（４８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を１３０〜１３５℃で２４時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、１Ｎ塩酸で中和して析出する結晶をろ取した。ろ液を酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して得られた結晶をろ取した。両結晶を合わせ、メタノールから再結晶して５−［４−［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−オキサゾリル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（２５０ｍｇ，３３％）を得た。無色プリズム晶。融点２７３〜２７５℃（分解）。
【０１６６】
実施例６６
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−ナフチル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−ナフチル）オキサゾールを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３１〜１３２℃。
実施例６７
実施例４８と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４９〜１５０℃。
【０１６７】
実施例６８
実施例４７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールとエチル ４−クロロメチル−２−オキサゾールプロピオネートを反応して、エチル ４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−オキサゾールプロピオネートを油状物として得た。収率７０％。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.25(3H,t,J=7Hz), 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 2.82(2H,t,J=7Hz), 3.11(2H,t,J=7Hz), 3.92(2H,t,J=7Hz), 4.16(2H,q,J=7Hz), 4.94(2H,s), 6.85-6.95(3H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.45(1H,s), 7.59(1H,s)。
実施例６９
実施例４７と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２，２−ジフェニルエテニル）オキサゾールを反応して、２−（２，２−ジフェニルエテニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを油状物として得た。収率８８％。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 3.92(2H,t,J=7Hz), 4.95(2H,s), 6.85-7.0(4H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.2-7.5(10H,m)。
【０１６８】
実施例７０
実施例６０と同様にして、エチル ４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−オキサゾールプロピオネートを還元して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−オキサゾールプロパノールを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点６３〜６４℃。
実施例７１
実施例６２と同様にして、２−（２，２−ジフェニルエテニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを接触還元して、２−（２，２−ジフェニルエチル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７９〜８０℃。
【０１６９】
実施例７２
水素化ナトリウム（９０ｍｇ）を１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（４０５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に室温で加え、１．５時間かきまぜた。４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾール（４８０ｍｇ）を加え、さらに９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾール（６５０ｍｇ，８９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８４〜８５℃。
実施例７３
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（１−プロペニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（１−プロペニル）オキサゾールを得た。収率３１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点６１〜６２℃。
【０１７０】
実施例７４
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル］オキサゾールを反応して、２−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル］−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６７％。イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点６２〜６３℃。
実施例７５
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。
【０１７１】
実施例７６
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（２−ベンゾフラニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（２−ベンゾフラニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１２２〜１２３℃。
実施例７７
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（９−フルオレノン−２−イル）オキサゾールを反応して、２−（９−フルオレノン−２−イル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８６％。エタノールから再結晶。黄色針状晶。融点１５３〜１５４℃。
【０１７２】
実施例７８
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（９−フルオレニリデン）メチルオキサゾールを反応して、２−（９−フルオレニリデンメチル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８４％。酢酸エチルから再結晶。黄色プリズム晶。融点１１６〜１１７℃。
実施例７９
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−クロロメチル−５−フェニルベンゾオキサゾールを反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−フエニルベンゾオキサゾールを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色板状晶。融点１２３〜１２４℃。
【０１７３】
実施例８０
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを反応して、５−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを得た。収率８１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３０〜１３１℃。
実施例８１
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールの油状物を得た。収率７８％。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2(2H,m), 2.60(2H,t,J=7.4Hz), 3.92(2H,t,J=7Hz), 5.04(2H,d,J=0.8Hz), 6.75-6.9(4H,m), 7.05-7.3(3H,m), 7.4-7.5(2H,m), 7.65-7.7(2H,m)。この油状物（２００ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル（０．１６ｍｌ）を加え、１０分間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加えて結晶化した。酢酸エチルから再結晶して４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールの塩酸塩（１２０ｍｇ，５５％）を得た。無色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。
【０１７４】
実施例８２
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７１％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2(2H,m), 2.54(3H,d,J=0.8Hz), 2.60(2H,t,J=7.5Hz), 3.93(2H,t,J=7Hz), 5.03(2H,d,J=0.7Hz), 6.75-6.95(5H,m), 7.07(1H,br s), 7.15-7.25(1H,m), 7.45-7.65(2H,m), 7.63(1H,t,J=0.7Hz)。
実施例８３
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
【０１７５】
実施例８４
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４４〜１４５℃。
実施例８５
実施例７２と同様にして、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを反応して、４−［３−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７５〜７６℃。
【０１７６】
実施例８６
実施例７２と同様にして、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［３−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８７〜８８℃。
実施例８７
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルオキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−フェニルオキサゾールを得た。収率８９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１３〜１１４℃。
【０１７７】
実施例８８
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルオキサゾールを反応して、４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−フェニルオキサゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点６２〜６３℃。
実施例８９
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを反応して、５−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを得た。収率７６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８６〜８７℃。
【０１７８】
実施例９０
実施例７２と同様にして、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを反応して、５−［３−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
実施例９１
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルチアゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−フェニルチアゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１０〜１１１℃。
【０１７９】
実施例９２
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルチアゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−フェニルチアゾールを得た。収率９１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
実施例９３
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−フェニルチアゾールを反応して、４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−フェニルチアゾールを得た。収率８１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点６３〜６４℃。
【０１８０】
実施例９４
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）チアゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率７９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７６〜７７℃。
実施例９５
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（３−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７２〜７３℃。
【０１８１】
実施例９６
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（３−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８８〜８９℃。
実施例９７
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−エチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−（５−エチル−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率５５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点５７〜５８℃。
【０１８２】
実施例９８
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエニル）オキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８３〜８４℃。
実施例９９
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９２〜９３℃。
【０１８３】
実施例１００
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率９３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８５〜８６℃。
実施例１０１
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８４％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１０２〜１０３℃。
【０１８４】
実施例１０２
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８１％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点８５〜８６℃。
実施例１０３
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−フリル）−５−メチルオキサゾールを反応して、２−（２−フリル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−メチルオキサゾールを得た。収率７９％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点８９〜９０℃。
【０１８５】
実施例１０４
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−チエニル）エテニル］オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−（２−チエニル）エテニル］オキサゾールを得た。収率９２％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１３１〜１３２℃。
実施例１０５
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］オキサゾールを反応して、２−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１２２〜１２３℃。
【０１８６】
実施例１０６
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（５−クロロ−２−フリル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（５−クロロ−２−フリル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８６％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点８８〜８９℃。
実施例１０７
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−（５−ブロモ−２−フリル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（５−ブロモ−２−フリル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８７％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点１１５〜１１６℃。
【０１８７】
実施例１０８
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−フリル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−フリル）オキサゾールを得た。収率９４％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点１０９〜１１０℃。
実施例１０９
１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（４６５ｍｇ）、４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾール（６００ｍｇ）、炭酸カリウム（３１５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を８０℃で１４時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールの結晶（４９０ｍｇ，５６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８３〜８４℃。
【０１８８】
実施例１１０
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７７〜７８℃。
実施例１１１
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（３−チエニル）オキサゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０２〜１０３℃。
【０１８９】
実施例１１２
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−フリル）オキサゾールを反応して、２−（２−フリル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率３１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９２〜９３℃。
実施例１１３
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−クロロメチルベンゾオキサゾールを反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］ベンゾオキサゾールを得た。収率２８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡褐色プリズム晶。融点８１〜８２℃。
【０１９０】
実施例１１４
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを反応して、５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールを得た。収率５３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３０〜１３１℃。
実施例１１５
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−（４−クロロメチル−２−オキサゾリル）−２−フェニルベンゾオキサゾールを反応して、５−［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−オキサゾリル］−２−フェニルベンゾオキサゾールを得た。収率５３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点１６６〜１６７℃。
【０１９１】
実施例１１６
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−フェニル−２−ベンゾチエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−フェニル−２−ベンゾチエニル）オキサゾールを得た。収率６７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１６８〜１６９℃。
実施例１１７
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−２−フェニルベンゾオキサゾールを反応して、５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−フェニルベンゾオキサゾールを得た。収率６７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１３７〜１３８℃。
【０１９２】
実施例１１８
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−ベンジルオキシ−５−クロロメチルピリジンを反応して、２−ベンジルオキシ−５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］ピリジンを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８４〜８５℃。
実施例１１９
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと３−クロロメチル−７−フェニルキノリンを反応して、３−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−７−フェニルキノリンを得た。収率５９％。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１３５〜１３６℃。
実施例１２０
実施例１０９と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと６−ブロモ−２−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを反応して、６−ブロモ−２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。収率５７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０３〜１０４℃。
【０１９３】
実施例１２１
実施例１０９と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率６１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０６〜１０７℃。
実施例１２２
実施例１０９と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率６５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点８２〜８３℃。
【０１９４】
実施例１２３
実施例１０９と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンゾイルフェニル）−４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率６４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９１〜９２℃。
実施例１２４
実施例１０９と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロメチルオキサゾールを反応して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率５４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１１８〜１２０℃。
【０１９５】
実施例１２５
水素化ナトリウム（油性，６０％，６６０ｍｇ）を、２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメタノール（３．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、９０℃で３０分間かきまぜた。２−クロロ−５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ピリジン（１．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、９０℃でさらに１４時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（１０：１：０．５，ｖ／ｖ）溶出部から５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］ピリジンの結晶（９００ｍｇ，４７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡褐色プリズム晶。融点１２０〜１２１℃。
実施例１２６
実施例１２５と同様にして、２−（２−チエニル）−４−オキサゾリルメタノールと２−クロロ−５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ピリジンを反応して、５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリルメトキシ］ピリジンを得た。収率６７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色プリズム晶。融点８６〜８７℃。
【０１９６】
実施例１２７
実施例８と同様にして、３−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメチルチオ］フェニル］プロピル メタンスルホネートとイミダゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェニルチオメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７４〜７５℃。
実施例１２８
実施例６２と同様にして、２−（９−フルオレニリデンメチル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを接触還元して、２−（９−フルオレニルメチル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４５〜１４６℃。
【０１９７】
実施例１２９
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェニルチオメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２６０ｍｇ）を０℃で加え、１時間かきまぜた。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水および水の順で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェニルスルフィニルメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールの結晶（３８０ｍｇ，７３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１６〜１１７℃。
【０１９８】
実施例１３０
実施例１２９と同様にして、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェニルチオメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール（５００ｍｇ）を、ｍ−クロロ過安息香酸（５４０ｍｇ）用いて酸化し、４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェニルスルホニルメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾールを得た。収率７２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１４０〜１４１℃。
実施例１３１
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（３００ｍｇ）、２−クロロメチルピリジン塩酸塩（２６０ｍｇ）、炭酸カリウム（３３０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を、１１０℃で８時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］オキサゾールの結晶（９５ｍｇ，２６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１９〜１２０℃。
【０１９９】
実施例１３２
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（油性，６０％，３０ｍｇ）を加え、室温で１時間かきまぜた。クロロジフェニルメタン（２７０ｍｇ）を加え、８０℃で６時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から２−（４−ジフェニルメトキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールの結晶（１５５ｍｇ，４３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０６〜１０７℃。
【０２００】
実施例１３３
実施例１３１と同様にして、２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールと４−クロロベンジルクロリドを反応して、２−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率４３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５１〜１５２℃。
実施例１３４
実施例１３１と同様にして、２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールとピペロニルクロリドを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメトキシ）フェニル］オキサゾールを得た。収率４３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２４〜１２５℃。
【０２０１】
実施例１３５
２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（６００ｍｇ）、２規定炭酸ナトリウム（２．４ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ）およびトルエン（１２ｍｌ）の混合物に、アルゴン気流下室温でフェニルホウ酸（２４５ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液を滴下し、９０℃で１５時間かきまぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−フェニル−２−チエニル）オキサゾールの結晶（４３０ｍｇ，５４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１２８〜１２９℃。
【０２０２】
実施例１３６
実施例１３５と同様にして、６−ブロモ−２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとフェニルホウ酸を反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。収率７８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０６〜１０７℃。
実施例１３７
実施例１３５と同様にして、２−（５−ブロモ−２−フリル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールとフェニルホウ酸を反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−フェニル−２−フリル）オキサゾールを得た。収率９２％。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点１３０〜１３１℃。
【０２０３】
実施例１３８
２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール（７００ｍｇ）、亜鉛末（２００ｍｇ）、酢酸（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、飽和重曹水および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（４−メチル−２−チエニル）オキサゾールの結晶（４７０ｍｇ，８１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７０〜７１℃。
実施例１３９
実施例１３８と同様にして、２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］オキサゾールを亜鉛末で還元して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（４−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７７〜７８℃。
【０２０４】
実施例１４０
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−（３−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点６９〜７０℃。
実施例１４１
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（４−クロロ−２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−（４−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点６９〜７０℃。
【０２０５】
実施例１４２
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メトキシ−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メトキシ−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点９６〜９７℃。
実施例１４３
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（３−フリル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（３−フリル）オキサゾールを得た。収率９３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点８５〜８７℃。
【０２０６】
実施例１４４
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−フリル）オキサゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−フリル）オキサゾールを得た。収率９９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点９１〜９２℃。
実施例１４５
水素化ナトリウム（油性，６０％，１２０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に０℃で加え、室温で１時間かきまぜた。１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（５０６ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間かきまぜた。４−クロロメチル−２−（２−チエニルメチル）オキサゾール（５８０ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニルメチル）オキサゾールを得た。収率９３％。油状物。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.4Hz), 3.92(2H,t,J=7.2Hz), 4.33(2H,s), 4.96(2H,s), 6.85-7.0(5H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.15-7.25(1H,m), 7.45(1H,s), 7.61(1H,s)。
【０２０７】
実施例１４６
２−（１−ピロリル）−４−チアゾリルメタノール（０．４５ｇ）、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．２３ｍｌ）を０℃で滴下し、１時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチル層を分取、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（油性，６０％，９２ｍｇ）を１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（４２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に加えて１時間かきまぜた溶液に加えた。２時間かきまぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（１−ピロリル）チアゾール（５３０ｍｇ，７０％）を得た。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
実施例１４７
実施例１４６と同様にして、２−（３−ピリジル）−４−チアゾリルメタノールをメシル化後、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（３−ピリジル）チアゾールを得た。収率３５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点６７〜６８℃。
【０２０８】
実施例１４８
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−シアノ−２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−（５−シアノ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾールを得た。収率７０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７３〜７４℃。
実施例１４９
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−メトキシフェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
実施例１５０
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−メトキシフェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９２〜９３℃。
【０２０９】
実施例１５１
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［２−クロロ−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９３〜９４℃。
実施例１５２
実施例７２と同様にして、１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを反応して、４−［２−クロロ−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾールを得た。収率８３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９５〜９６℃。
実施例１５３
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（２−チエニル）チアゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率８２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点１０８〜１０９℃。
【０２１０】
実施例１５４
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと３−クロロメチル−７−（２−チエニル）キノリンを反応して、３−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−７−（２−チエニル）キノリンを得た。収率８２％。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１５７〜１５８℃。
実施例１５５
２−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］エタノール（７００ｍｇ）、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（６７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．７３ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に、ジエチル アゾジカルボキシレート（１．２０ｇ）を室温で滴下した。３時間還流下に加熱後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１００：１，ｖ／ｖ）溶出部から４−［２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシ］エチル］−２−（２−チエニル）オキサゾール（６９０ｍｇ，５５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７７−７８℃。
【０２１１】
実施例１５６
実施例１４６と同様にして、３−［２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル］プロパノールをメシル化後、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと反応して、４−［３−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシ］プロピル］−２−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率７２％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点９９〜１００℃。
実施例１５７
実施例１４６と同様にして、４−（２−チエニル）−２−チアゾリルメタノールをメシル化後、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−４−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率８４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２３〜１２４℃。
実施例１５８
実施例１４６と同様にして、５−（２−チエニル）−２−チアゾリルメタノールをメシル化後、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率６６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。橙色プリズム晶。融点８２〜８４℃。
【０２１２】
実施例１５９
２−（２−チエニル）−５−チアゾリルメタノール（３９５ｍｇ）を塩化チオニル（３ｍｌ）に０℃で溶解し、１５分間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、次いで水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（油性，６０％，７６ｍｇ）を１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール（３４４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に加えて１時間かきまぜた溶液に加えた。２時間かきまぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２規定水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去して５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾール（５６７ｍｇ，８７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。
実施例１６０
実施例１５９と同様にして、２−（２−チエニル）−５−チアゾリルメタノールをクロル化後、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと反応して、５−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾールを得た。収率８６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１２８〜１２９℃。
【０２１３】
実施例１６１
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）チアゾールを反応して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）チアゾールを得た。収率８８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点７８〜７９℃。
実施例１６２
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと４−クロロメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）チアゾールを反応して、４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）チアゾールを得た。収率７４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色針状晶。融点８１〜８２℃。
実施例１６３
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと２−クロロメチル−５−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−５−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率９０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７５〜７６℃。
【０２１４】
実施例１６４
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと２−クロロメチル−５−（２−チエニル）オキサゾールを反応して、２−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−５−（２−チエニル）オキサゾールを得た。収率９８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点１３６〜１３８℃。
実施例１６５
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−（２−チエニル）エテニル］オキサゾール（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（１０％，ｗｅｔ，７０ｍｇ）を加え、４気圧で接触還元した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。この還元操作を３回繰り返し、得られた結晶を酢酸エチル−メタノールから再結晶して、４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［２−（２−チエニル）エチル］オキサゾール（１５５ｍｇ，７９％）を得た。無色プリズム晶。融点６８〜７０℃。
【０２１５】
実施例１６６
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールを反応して、５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールを得た。収率５１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状晶。融点１２４〜１２５℃。
実施例１６７
実施例７２と同様にして、１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾールと５−クロロメチル−３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾールを反応して、５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。収率４１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点１１８〜１１９℃。
実施例１６８
実施例７２と同様にして、１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾールと５−クロロメチル−３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾールを反応して、５−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。収率２９％。酢酸エチル−メタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
【０２１６】
【発明の効果】
本発明によれば、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物を提供することができ、副作用が少なく、新しい作用機序に基づく抗癌剤を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a heterocyclic compound useful as a growth factor receptor tyrosine kinase (especially HER2) inhibitor, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
[0002]
[Prior art]
The genes for cell growth factor and growth factor receptor are called protooncodine and play an important role in the pathology of human tumors such as breast cancer (Aaronson et al., Science 254, 1146-1153, 1991). The HER2 (Human EGF Receptor-2) gene, which has homology to the receptor for epidermal growth factor EGF, is a transmembrane receptor glycoprotein gene, and this receptor has tyrosine kinase activity (Akiyama et al., Science Vol. 232). 1644-1646, 1986). HER2 is found in human breast cancer and ovarian cancer (Suramon et al., Sirens 244, 707-712, 1989), and prostate cancer (Lean et al., Proceeding of American Association for Cancer Research 37: 243, 1996) and It is also recognized in gastric cancer (Yonemura et al., Cancer Research 51: 1034, 1991). In addition, HER2 tyrosine kinase substrates have been found in 90% of pancreatic cancers. Transgenic mice introduced with the HER2 gene develop breast cancer when grown (Guy et al., Proceeding of National Academy of Science USA 89: 10578-10582, 1992).
It has been shown that antibodies against HER2 inhibit in vitro cell growth of cancer cells (Mackenzie et al., Oncogin 4, 543-548, 1989), and human monoclonal antibodies against HER2 are promising in clinical trials for breast cancer patients Showed results (Baselga et al., Journal of Clinical Oncology
14 737-744, 1996).
These antibodies prevent growth factors from binding to the HER2 receptor and inhibit tyrosine kinase activation. As a result, it was shown that the cancer progression of breast cancer patients was suppressed, and thus a drug that directly inhibits HER2 tyrosine kinase was shown to be effective as a breast cancer therapeutic agent (Haze, Journal of Clinical Oncology). 14: 697-699, 1996).
Several low molecular weight compounds that inhibit receptor tyrosine kinases including HER2 have been reported, but many are styrene-like compounds similar to tyrosine itself in which the aromatic ring is hydroxylated. For example, arbustatin inhibits the growth of human epidermoid carcinoma A431 cells (Journal of Antibiotics 39: 170, 1986), and thyrophostin is a human squamous cell carcinoma MH-85 strain nude mouse transplantation system in vivo. Antitumor activity has been reported (Cancer Research 51: 4430, 1991). It has also been shown that sulfonylbenzoylnitrostyrene compounds have an antitumor effect in vivo in the nude mouse transplant system of the A431 cell line (Journal of Medicinal Chemistry, 34, 2328, 1991). Furthermore, it is known that indole compounds inhibit EGF receptor tyrosine kinase and inhibit in vitro cell proliferation of A431 cells (International Application No. PCT / US93 / 07272, Patent Application Publication No. 8-503450). .
Further, although not a tyrosine kinase inhibitor compound, it is known that triazole and diazole compounds have an inhibitory activity on cell proliferation signaling by growth factors (US Pat. No. 5,482,954).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound having a tyrosine kinase inhibitory action, useful as an anticancer agent, and having low toxicity.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of various studies on heterocyclic compounds having a tyrosine kinase inhibitory action, the present inventors have found that the compound represented by the general formula (I) having an aromatic azole group at the terminal portion is used.
[Chemical 9]

[Wherein R represents an optionally substituted aromatic heterocyclic group,
X represents an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, -C (= O)-or -CH (OH)-,
Y represents CH or N;
m represents an integer of 0 to 10,
n represents an integer of 1 to 5,
[Chemical Formula 10]

Ring A may be further substituted] for the first time, or a salt thereof, and the compound (I) or a salt thereof is unexpectedly synthesized. Based on its unique chemical structure, it was found to have an excellent tyrosine kinase inhibitory action, and based on these findings, the present invention was completed.
[0005]
That is, the present invention
(1) The heterocyclic compound (I) or a salt thereof,
(2) A pharmaceutical composition comprising the heterocyclic compound (I) or a salt thereof, and
(3) A method for producing a heterocyclic compound (I) or a salt thereof is provided.
[0006]
In the specification, the heterocyclic group in the optionally substituted aromatic heterocyclic group represented by R is (1) 1 to 1 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 5-membered or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group containing 4 atoms, and (2) (i) 1 to 4 selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms A 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle containing 1 atom, and (ii) a 5-membered or 6-membered aromatic or non-nitrogen containing 1 or 2 ring atoms other than carbon atoms and a nitrogen atom An aromatic heterocyclic ring, a benzene ring, or an aromatic condensed heterocyclic group formed by condensing with a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. .
Specific examples of such aromatic heterocyclic groups include pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl. (Eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl) , 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), oxadiazolyl (eg 1,2,4-oxadiazolyl such as 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl), thiadiazolyl (eg, 1,2,3- 1, thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-5-yl, etc.) 1,2,3-triazolyl such as 2,4-triazolyl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl ), Tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl), indolyl (eg, Indol-1-yl, indol-3-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-1-yl, 1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazinyl) Pyrrolopyridyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridyl), imidazopyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridyl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridyl), imidazopi Razinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazinyl), pyrrolopyridazinyl (eg, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl), pyrazolpyridyl (eg, pyrazolo [1,5-a] pyridyl) ), Imidazopyridyl (eg, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl), imidazopyridazinyl (eg, imidazo [1,2-b] pi Ridazinyl), imidazopyrimidinyl (eg, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl), furyl, thienyl, benzofuranyl, benzothienyl (eg, benzo [b] thienyl), benzoxazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, etc. Suitable examples include 5-membered monocyclic aromatic azole groups such as oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl and thiadiazolyl, and benzene such as benzoxazolyl and benzothiazolyl. Examples thereof include an aromatic condensed azole group condensed with a ring and a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as pyridyl and pyrimidyl. More preferable examples of the aromatic heterocycle include a 5-membered monocyclic aromatic azole group such as an oxazolyl group and a thiazolyl group.
[0007]
Embedded image

As the aromatic azole group, (1) a 5-membered aromatic group containing 1 to 4 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms and optionally containing one oxygen atom or one sulfur atom A monocyclic heterocyclic group, and (2) (i) 1 to 4 nitrogen atoms other than carbon atoms may be included as ring-constituting atoms, and one oxygen atom or one sulfur atom may be included. A membered aromatic monocyclic heterocycle, and (ii) a 5-membered or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle, benzene ring or ring containing 1 or 2 and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms Examples thereof include aromatic condensed heterocyclic groups formed by condensation with 5-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic rings containing one sulfur atom in addition to carbon atoms.
Examples of such an aromatic azole group include pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazole- 1-yl, 1,2,3-triazol-1-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl), benzimidazolyl (benzimidazol-1-yl), indolyl (eg, indol-1-yl), Indazolyl (eg, 1H-indazol-1-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-1-yl), pyrrolopyridyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- 1-yl, imidazopyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl), imidazopyrazinyl (eg, 1H-imid [4,5-b] pyrazine-1-yl) and the like aromatic heterocyclic group and the like, and their group through a nitrogen atom contained as one of the ring members - (CH ₂ ) _m Combine with-. Preferable examples of the aromatic azole group include imidazolyl group and triazolyl group.
[0008]
Embedded image

The group may have 1 to 3 substituents (preferably 1 or 2) at substitutable positions. Examples of the substituent include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic hydrocarbon group, and an alicyclic hydrocarbon group. Aliphatic hydrocarbon, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, aliphatic hydrocarbon group substituted with aromatic heterocyclic group, halogen atom, nitro group, cyano group, optionally substituted amino Groups, optionally substituted acyl groups, optionally substituted hydroxyl groups, optionally substituted thiol groups, and esterified or amidated carboxyl groups. Aliphatic hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, aliphatic hydrocarbon group substituted with aromatic hydrocarbon group, aliphatic substituted with alicyclic hydrocarbon group as a substituent The hydrocarbon, the aromatic heterocyclic group, the non-aromatic heterocyclic group, and the aliphatic hydrocarbon group substituted with the aromatic heterocyclic group may each be further substituted.
[0009]
Ring A is X and (CH ₂ ) _m In addition, it may further have 1 to 4 substituents (preferably 1 or 2) at substitutable positions. Examples of the substituent include those exemplified as the substituent that the substituent on the aromatic heterocyclic group represented by R may have, for example, an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, and an aromatic group. A hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon substituted with an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group Aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group, halogen atom, nitro group, cyano group, optionally substituted amino group, optionally substituted acyl group, optionally substituted hydroxyl group, substituted A thiol group that may be present, a carboxyl group that may be esterified or amidated, and the like. Aliphatic hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, aliphatic hydrocarbon group substituted with aromatic hydrocarbon group, aliphatic substituted with alicyclic hydrocarbon group as a substituent The hydrocarbon, the aromatic heterocyclic group, the non-aromatic heterocyclic group, and the aliphatic hydrocarbon group substituted with the aromatic heterocyclic group may each be further substituted.
[0010]
Examples of the aliphatic hydrocarbon group include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
Preferable examples of the alkyl group include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert.- Examples include pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, and more preferable examples. Examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Preferable examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as vinyl (ethenyl), allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3 -Butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl , 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like, and more preferable examples include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms.
Preferable examples of the alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3 -Pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like, and more preferable examples include alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms.
[0011]
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group, and a partially unsaturated condensed bicyclic group. A hydrocarbon group etc. are mentioned.
Preferable examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like. 2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [ 4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyl group include C5-C10 cycloalkenyl groups such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexene-1. -Yl and the like.
Preferable examples of the cycloalkadienyl group include a cycloalkadienyl group having 5 to 10 carbon atoms such as 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5 -Cyclohexadien-1-yl etc. are mentioned.
Preferable examples of the partially unsaturated condensed bicyclic hydrocarbon group include an indanyl group, a partially saturated naphthyl group (eg, a dihydronaphthyl group such as 3,4-dihydro-2-naphthyl, 1,2,3,4- And a group having 9 to 12 carbon atoms formed by condensation of a benzene ring such as tetrahydronaphthyl such as tetrahydronaphthyl) and an alicyclic hydrocarbon.
[0012]
Examples of the aromatic hydrocarbon group include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups, and preferable examples include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, Examples thereof include 9-fluorenon-2-yl, and monocyclic or condensed bicyclic aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl are particularly preferable.
Examples of the aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic hydrocarbon group include an aliphatic hydrocarbon substituted with, for example, 1 to 3 (preferably 1 or 2) aromatic hydrocarbon group having 7 to 20 carbon atoms. Groups. Preferable examples of the aliphatic hydrocarbon group substituted with such an aromatic hydrocarbon group include, for example, 1 to 3 C _6-14 C substituted with an aryl group _1-6 An alkyl group (for example, C substituted with 1 to 3 phenyl groups such as benzyl, 2-phenylethyl, 1,2-diphenylethyl, 2,2-diphenylethyl, etc.) _1-6 An alkyl group, C substituted with 1 to 3 naphthyl groups _1-6 Alkyl group, 9-fluorenyl-C _1-6 Alkyl etc.), 1-3 C _6-14 C substituted with an aryl group _2-6 An alkenyl group (for example, (E) -2-phenylethenyl, (Z) -2-phenylethenyl, 2,2-diphenylethenyl, 2- (2-naphthyl) ethenyl, 4-phenyl-1,3- C substituted with 1 to 3 phenyl groups such as butadienyl _2-6 Alkenyl group, C substituted with 1 to 3 naphthyl groups _2-6 Alkenyl, 9-fluorenylidenealkyl group) and the like.
Examples of the aliphatic hydrocarbon group substituted with an alicyclic hydrocarbon group include the above aliphatic hydrocarbon groups substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) of the alicyclic hydrocarbon group. It is done. Suitable examples of the aliphatic hydrocarbon group substituted with such an alicyclic hydrocarbon include, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, and 3-cyclopentenyl. 1-3 C such as methyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl, etc. _3-10 C substituted with a cycloalkyl group _1-6 Alkyl group, 1-3 C _3-10 C substituted with a cycloalkyl group _2-6 Alkenyl group, 1-3 C _5-10 C substituted with a cycloalkenyl group _1-6 Alkyl group, 1-3 C _5-10 C substituted with a cycloalkenyl group _2-6 An alkenyl group etc. are mentioned.
[0013]
Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3 , 4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl , Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon For example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, Ndolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, Quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thiantenyl, phenathridinyl, ronadinyl 1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, Dazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] (I) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to carbon as a ring-constituting atom, and (ii) a ring-constituting atom As a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 carbon atoms and a nitrogen atom in addition to a carbon atom, a benzene ring or a 5-membered aromatic containing 1 sulfur atom as a ring constituent atom An aromatic condensed heterocyclic group formed by condensation with an aromatic or non-aromatic heterocyclic ring.
[0014]
Preferable examples of the non-aromatic heterocyclic group include, in addition to carbon atoms, as ring-constituting atoms such as oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. Examples thereof include a 3- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
[0015]
The aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic heterocyclic group is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) of the aromatic heterocyclic group. A group (eg C _1-6 Alkyl group, C _2-6 Alkenyl group, etc.). Preferable examples of the aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic heterocyclic group include, for example, 1 to 3 C substituted with, for example, a furyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, or a pyridyl group. _1-6 An alkyl group (eg, (2-furyl) methyl, thienylmethyl, 2- (1-imidazolyl) ethyl, etc.), 1 to 3 furyl groups, thienyl group, imidazolyl group or pyridyl group substituted C _2-6 Alkenyl groups (eg, 2- (2-furyl) ethenyl, 2-thienylethenyl, etc.) and the like can be mentioned.
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and fluorine and chlorine are particularly preferable.
[0016]
Examples of the optionally substituted amino group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and a cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, An amino group which may be mono- or di-substituted by an acyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibutylamino) Diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl-N-phenylamino, etc.) 4 to 6-membered cyclic amino group (for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, Morpholino, 1-piperazinyl and the like).
Here, the 4- to 6-membered cyclic amino group is represented by (1) C _1-6 Alkyl group, (2) halogen, C _1-6 C optionally substituted with an alkoxy group or trifluoromethyl _6-14 An aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.), (3) a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms in addition to carbon as a ring-constituting atom (eg, 2-pyridyl, pyrimidinyl) or (4) It may be further substituted with a 6-membered cyclic amino group (for example, piperidino, 1-piperazinyl, etc.) and the like.
[0017]
Examples of the acyl group in the optionally substituted acyl group include an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, specifically, formyl, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, C2-C6 alkenyl group, C5-C10 cycloalkenyl group, C6-C12 aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl, naphthyl, etc.) or aromatic heterocycle (eg, pyridyl) and carbonyl Group-bound, eg C _2-7 Alkanoyl groups (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, etc.), C _3-10 A cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, etc.), C _3-7 Alkenoyl group (eg, crotonoyl), C _5-10 Examples include cycloalkenyl-carbonyl groups (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), benzoyl groups, nicotinoyl groups, and the like.
Examples of the substituent in the optionally substituted acyl group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen (eg, chlorine, fluorine, bromine, etc.), a nitro group, and a hydroxyl group. And amino groups. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
Examples of the optionally substituted hydroxyl group include a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, an alkenyloxy group, a cycloalkenyloxy group, an aralkyloxy group, an aryloxy group, and an acyloxy group.
[0018]
Preferable examples of alkoxy groups include alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neo Examples include pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like.
Preferable examples of the cycloalkyloxy group include cycloalkyloxy groups having 3 to 10 carbon atoms such as cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
Preferable examples of the alkenyloxy group include alkenyloxy groups having 2 to 10 carbon atoms, such as allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyloxy group include C5-C10 cycloalkenyloxy groups such as 2-cyclopentenyloxy and 2-cyclohexenyloxy.
Preferable examples of the aralkyloxy group include aralkyloxy groups having 7 to 20 carbon atoms such as C _6-14 Aryl-C _1-6 Alkoxy groups, specifically phenyl-C _1-6 Alkoxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.), naphthyl-C _1-6 An alkoxy group etc. are mentioned.
Preferable examples of the aryloxy group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, or an amino group and 6 to 14 carbon atoms that may be substituted. Aryloxy groups such as phenoxy, 4-chlorophenoxy and the like.
Preferable examples of the acyloxy group include an acyloxy group having 2 to 15 carbon atoms, such as an alkanoyloxy group having 2 to 7 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy etc.), C _6-14 Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.) and the like can be mentioned.
Examples of the optionally substituted thiol group include a mercapto group, an alkylthio group, a cycloalkylthio group, an alkenylthio group, an aralkylthio group, an arylthio group, a heteroarylthio group, a heteroarylalkylthio group, and an acylthio group.
Preferable examples of the alkylthio group include alkylthio groups having 1 to 10 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.-butylthio, tert.-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neo Examples include pentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio and the like.
[0019]
Preferable examples of the cycloalkylthio group include cycloalkylthio groups having 3 to 10 carbon atoms such as cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
Preferable examples of the alkenylthio group include alkenylthio groups having 2 to 10 carbon atoms, such as allylthio, crotylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio and the like.
Preferable examples of the aralkylthio group include aralkylthio groups having 7 to 20 carbon atoms such as C _6-14 Arylthio groups, specifically phenyl-C _1-6 Alkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.), naphthyl-C _1-6 An alkylthio group etc. are mentioned.
Preferable examples of the arylthio group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, or an amino group, and having 6 to 14 carbon atoms. Arylthio groups such as phenylthio, naphthylthio, 4-chlorophenylthio and the like can be mentioned.
Examples of the heteroarylthio group include mercapto groups substituted with the above-described aromatic heterocyclic group, and among them, pyridylthio (eg, 2-pyridylthio, 3-pyridylthio, etc.), imidazolylthio (2-imidazolylthio, etc.) , Triazoylthio (1,2,4-triazol-5-ylthio and the like) and the like are preferable.
Examples of the heteroarylalkylthio group include the alkylthio group substituted with the above-described aromatic heterocyclic group. A suitable example of a heteroarylthio group is pyridyl-C _1-6 Examples include alkylthio groups (eg, 2-pyridylmethylthio, 3-pyridylmethylthio, etc.).
As preferable examples of the acylthio group, an acylthio group having 2 to 15 carbon atoms, such as an alkanoylthio group having 2 to 7 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.), C _6-14 Aryl-carbonylthio (eg, benzoylthio, naphthoylthio and the like) and the like.
Examples of the carboxyl group that may be esterified or amidated include a carboxyl group, an esterified carboxyl group, and an amidated carboxyl group.
Examples of the esterified carboxyl group include an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, and a heteroarylalkyloxycarbonyl group.
Preferable examples of the alkoxycarbonyl group include C2-C7 alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like.
Preferable examples of the aralkyloxycarbonyl group include aralkyloxycarbonyl groups having 8 to 21 carbon atoms such as phenyl-C _2-7 Alkoxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), naphthyl-C _2-7 Examples include alkoxycarbonyl.
Preferable examples of the aryloxycarbonyl group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, or an amino group that may be substituted with 7 to 7 carbon atoms. 15 aryloxycarbonyl groups such as phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
[0020]
Examples of the heteroarylalkyloxycarbonyl include the alkoxycarbonyl group substituted with the above-described aromatic heterocyclic group. Preferable examples of the heteroarylalkyloxycarbonyl group include pyridyl-C _2-7 Examples include alkoxycarbonyl groups (eg, 2-pyridylmethoxycarbonyl, 3-pyridylmethoxycarbonyl, etc.).
As the amidated carboxyl group, the formula: -CON (R ¹ ) (R ² )
[In the formula, R ¹ And R ² Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group]. R ¹ Or R ² As the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by the above, the aliphatic hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon exemplified as the substituent to the aromatic heterocyclic group represented by R A hydrogen group is mentioned. R ¹ Or R ² Examples of the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by (1) include the aromatic heterocyclic groups exemplified as substituents for the aromatic heterocyclic ring represented by R. R ¹ Or R ² The substituent for the hydrocarbon group or heterocyclic group in is selected from a halogen atom (eg, chlorine, fluorine, bromine, iodine, etc.), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the like. 1 to 3 substituents.
[0021]
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An aromatic azole group or a substituent on ring A substituted with an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group In the case of an aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group or an aromatic heterocyclic group, the aliphatic hydrocarbon substituted with the alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group or aromatic hydrocarbon group The aromatic heterocyclic group in the aromatic hydrocarbon group, the aromatic heterocyclic group, the non-aromatic hydrocarbon group, or the aliphatic hydrocarbon group substituted with the aromatic heterocyclic group in the group can be further substituted respectively. It may have 1 to 3 substituents (preferably 1 or 2) at the position. Examples of such a substituent include an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, carbon number 2 to 6 alkenyl groups, 2 to 6 alkynyl groups, 3 to 10 carbon atoms Alkyl groups, C5-C10 cycloalkenyl groups, C6-C14 aryl groups (eg, phenyl, naphthyl, etc.), aromatic heterocyclic groups (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, etc.) ), Non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, piperidyl, pyrrolidyl, piperazinyl, etc.), C 7-20 aralkyl groups (eg, phenyl-C _1-6 Alkyl group, naphthyl-C _1-6 Alkyl group, etc.), amino group, N-mono (C _1-6 ) Alkylamino group, N, N-di (C _1-6 ) Alkylamino group, C2-C7 acylamino group (e.g., C such as acetylamino, propionylamino, etc.) _2-7 Alkanoylamino group, benzoylamino group, etc.), amidino group, acyl group having 2 to 7 carbon atoms (eg, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, benzoyl group, etc.), carbamoyl group, N-mono (C _1-6 ) Alkylcarbamoyl group, N, N-di (C _1-6 ) Alkylcarbamoyl group, sulfamoyl group, N-mono (C _1-6 ) Alkylsulfamoyl group, N, N-di (C _1-6 ) Alkylsulfamoyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aralkyloxycarbonyl group having 8 to 21 carbon atoms (eg, phenyl-C _2-7 Alkoxycarbonyl, naphthyl-C _2-7 Alkoxycarbonyl, etc.), a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, and 5 to 10 carbon atoms A cycloalkenyloxy group, an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms (eg, phenyl-C _1-6 Alkoxy group, naphthyl-C _1-6 Alkoxy groups, etc.), aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenoxy, naphthyloxy, etc.), mercapto groups, alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylthio groups having 3 to 10 carbon atoms, 7 to 7 carbon atoms 20 aralkylthio groups (eg, phenyl-C _1-6 Alkyl group, naphthyl-C _1-6 Alkylthio group, etc.), C6-C14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio group, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, nitro group, nitroso group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Etc.).
[0022]
Examples of the substituent in the optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and the optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) ), 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the like.
Examples of the substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy, and the like.
Examples of the substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trichloromethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2 , 2-dimethoxyethyl and the like.
[0023]
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An aromatic azole group or a substituent on ring A is an aliphatic hydrocarbon group substituted with an aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, or an aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic heterocyclic group When the aliphatic hydrocarbon group, the aliphatic hydrocarbon group in the aliphatic hydrocarbon group substituted with the aromatic hydrocarbon group, or the aliphatic hydrocarbon group substituted with the aromatic heterocyclic group The aromatic hydrocarbon group may further have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions, and examples of such substituents include non-aromatic heterocyclic groups ( Examples, tetrahydrofuryl, morpholinyl, piperidyl, pyrrolidyl, piperazinyl etc.), amino group, N-mono (C _1-6 ) Alkylamino group, N, N-di (C _1-6 ) Alkylamino group, C2-C7 acylamino group (e.g., C such as acetylamino, propionylamino, etc.) _2-8 Alkanoylamino group, benzoylamino group, etc.), amidino group, acyl group having 2 to 7 carbon atoms (eg, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, benzoyl group, etc.), carbamoyl group, N-mono (C _1-6 ) Alkylcarbamoyl group, N, N-di (C _1-6 ) Alkylcarbamoyl group, sulfamoyl group, N-mono (C _1-6 ) Alkylsulfamoyl group, N, N-di (C _1-6 ) Alkylsulfamoyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aralkyloxycarbonyl group having 8 to 21 carbon atoms (eg, phenyl-C _2-7 Alkoxycarbonyl group, naphthyl-C _2-7 Alkoxycarbonyl group, etc.), a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, and 5 to 10 carbon atoms A cycloalkenyloxy group, an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms (eg, phenyl-C _1-6 Alkoxy group, naphthyl-C _1-6 Alkoxy groups, etc.), aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenoxy, naphthyloxy, etc.), mercapto groups, alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylthio groups having 3 to 10 carbon atoms, 7 to 7 carbon atoms 20 aralkylthio groups (eg, phenyl-C _1-6 Alkyl group, naphthyl-C _1-6 Alkylthio group, etc.), C6-C14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio group, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, nitro group, nitroso group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Etc.).
[0024]
Examples of the substituent in the optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the like. 1 to 3 substituents may be selected. Examples of the substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy, and the like.
[0025]
R includes (i) a hydroxyl group and an alkoxy group (eg, C _1-6 Alkoxy group), arylalkoxy group (eg, phenyl-C _1-6 Alkoxy group), alkyl group (eg, C _1-6 Alkyl group), cyano group, aryl group optionally substituted with one or two substituents selected from halogen atom and tetrazolyl group (eg, phenyl group, naphthyl group), (ii) alkyl group (eg, C _1-10 Alkyl group), (iii) hydroxyalkyl group (eg, hydroxy-C _1-10 Alkyl group), (iv) alkoxycarbonylalkyl group (eg, C _2-7 Alkoxycarbonyl-C _1-10 Alkyl group), (v) an alkyl group substituted with 1 or 2 aryl groups (eg, C substituted with 1 or 2 phenyl groups) _1-6 Alkyl groups), (vi) alkenyl groups substituted with one or two aryl groups (eg C substituted with one or two phenyl groups) _2-6 Alkenyl group), (vii) cycloalkyl group (eg, C _3-10 Cycloalkyl group), (viii) partially saturated naphthyl group (eg, dihydronaphthyl group), (ix) one selected from hydroxy group, alkoxy group, arylalkoxy group, alkyl group, cyano group, allyl group and halogen atom, or Oxazolyl optionally substituted with one or two substituents selected from a thienyl group or a furyl group optionally substituted with two substituents, (x) a benzofuranyl group and (xi) a benzothienyl group Group, benzoxazolyl group or thiazolyl group is preferable, and arylalkenyl group (eg, phenyl-C _2-6 Oxazolyl and arylalkoxy-aryl groups (eg, phenyl-C) substituted with alkenyl groups) _1-6 More preferred is an oxazolyl group substituted with an alkoxy-phenyl group).
[0026]
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Aryl groups (eg, phenyl groups), (iii) hydroxyalkyl groups (eg, hydroxy-C _1-10 Alkyl group), (iv) carboxyl group, (v) alkoxycarbonyl group (eg, C _2-7 A pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, or a benzimidazolyl group, each of which may be substituted with one or two substituents selected from an alkoxycarbonyl group) and (vi) a carbamoyl group, More preferred are an imidazolyl group and a triazolyl group.
Ring A forms an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted pyridine ring depending on the type of Y (CH or N), and a suitable example includes an optionally substituted benzene ring. More preferred examples include 1 or 2 C _1-6 Examples thereof include a benzene ring or a pyridine ring which may be substituted with an alkoxy group.
[0027]
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Specific examples include a 1,3-phenylene group or a 1,4-phenylene group.
X represents an oxygen atom (O), an optionally oxidized sulfur atom [S (O) _k (K represents an integer of 0 to 2), —C (═O) — or —CH (OH) —, and preferred examples include an oxygen atom.
m shows the integer of 0-10, The integer of 0-6 is mentioned as a suitable example, The integer of 3-5 is mentioned as a more suitable example.
n shows the integer of 1-5, and 1 is mentioned as a suitable example.
[0028]
The salt of the compound (I) of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt. For example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or acidic Examples include salts with amino acids. Preferable examples of the salt with inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done. The compound (I) of the present invention or a salt thereof may be used as a hydrate.
[0029]
The compound (I) of the present invention or a salt thereof (hereinafter including the compound (I) or a salt thereof) can be produced, for example, by the following production method. In the following production methods, the compounds represented by the respective formulas may be used not only as such but also as their salts. Examples of these salts include the salts described above as the salts of compound (I). In each production method, when the product is obtained as a free form, it can be converted into a salt thereof, and when obtained as a salt, it can be converted into a free form according to a conventional method.
[0030]
In the reaction described below, an amino group (NH ₂ ), Hydroxyl group (OH), carboxyl group (COOH), etc., those having these groups protected are used as raw materials. After the reaction, the protective group is removed by a method known per se to obtain the desired product. It may be manufactured. Examples of amino-protecting groups include acyl groups (for example, C such as acetyl). _2-7 C such as alkanoyl group, benzyloxycarbonyl group, tert.-butoxycarbonyl, etc. _2-7 Alkoxycarbonyl group, phthaloyl group, formyl group, etc.). Examples of hydroxyl protecting groups include C _1-6 Alkyl group, phenyl-C _1-6 Alkyl group, C _2-7 An alkanoyl group, a benzoyl group, etc. are mentioned. Examples of the protecting group for the carboxyl group include C _1-6 Alkyl group, phenyl-C _1-6 An alkyl group etc. are mentioned.
In addition, a target compound containing an unsaturated bond in the substituent may be led to a target compound having a corresponding saturated substituent using a method known per se such as a catalytic reduction reaction.
[0031]
Method A
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above]
This reaction is a method for producing compound (I) by condensing compound (II) and compound (III). This reaction is carried out in accordance with conventional methods, and is a solvent that does not affect the reaction in the presence of an organophosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and an electrophilic agent such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, or azodicarbonyldipiperazine. Done in. Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These mixed solvents are mentioned. The amount of the organic phosphorus compound and electrophilic agent used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II). The amount of compound (III) used is preferably about 1 to 10 molar equivalents relative to compound (II). This reaction is usually performed at −50 to + 150 ° C., preferably at about −10 to + 100 ° C. for 0.5 to 20 hours. The compound (I) obtained here can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
[0032]
Method B
Embedded image

[Wherein W represents a leaving group, and other symbols are as defined above]
Examples of the leaving group represented by W include a halogen atom, a formula: -OSO ₂ R ^Three And a group represented by R ^Three For example, C such as methyl and ethyl _1-6 An alkyl group or an optionally substituted aryl group such as p-tolyl (eg, C _1-6 A phenyl group optionally substituted with an alkyl group).
This reaction is a method for producing compound (I) by condensing compound (IV) and compound (III). This reaction is performed according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone and 2-butanone, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, N, N -Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixed solvents thereof. Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate, amines such as pyridine, triethylamine and N, N-dimethylaniline, and metal hydrogen such as potassium hydride and sodium hydride. Compound, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert.-butoxide and the like. The amount of these bases used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (IV). The amount of compound (III) used is preferably about 1 to 10 molar equivalents relative to compound (IV). This reaction is usually performed at −50 to + 150 ° C., preferably at about −10 to + 100 ° C. for 0.5 to 20 hours. The compound (I) obtained here can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
[0033]
Method C
Embedded image

[Where X ¹ Represents an oxygen atom or a sulfur atom, and W ¹ Represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
W ¹ As the leaving group represented by, for example, a halogen atom, the formula: -OSO ₂ R ^Four And a group represented by R ^Four For example, C such as methyl and ethyl _1-6 An alkyl group or an optionally substituted aryl group such as p-tolyl (eg, C _1-6 A phenyl group optionally substituted with an alkyl group).
This reaction is a method for producing compound (Ia) by reacting compound (V) with compound (VI). This reaction is performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, water, and mixed solvents thereof. Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide and the like. The amount of compound (VI) to be used is about 1 to 10 molar equivalents relative to compound (V). This reaction is usually performed at -20 to + 150 ° C, preferably at about 0 to + 100 ° C for 0.1 to 20 hours. The compound (Ia) obtained here can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0034]
Method D
Embedded image

You can also. This reduction reaction can be carried out by a method known per se. For example, reduction with a metal hydride, reduction with a metal hydride complex compound, reduction with diborane or substituted borane, and the like are used. That is, this reaction is carried out by treating compound (Ic) with a reducing agent. Examples of the reducing agent include alkali metal borohydrides (for example, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride, organotin compounds such as triphenyltin hydride, and diborane. Can be mentioned. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof is appropriately used depending on the kind of the reducing agent. This reaction is usually performed at -20 to + 150 ° C, preferably at about 0 to + 100 ° C for 0.1 to 10 hours. The compound (Id) obtained here can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0035]
Method E
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The compound (If) which is a group having a -tetrazol-5-yl group can also be produced. This reaction can be carried out by a method known per se. For example, it is carried out by reacting with sodium azide and ammonium chloride in N, N-dimethylformamide according to the method described in Journal of American Chemical Society, 80, 3908 (1958). The amount of sodium azide and ammonium chloride to be used is 1-7 molar equivalents, preferably 1-5 molar equivalents, relative to compound (Ie). This reaction is usually carried out at 0 to + 180 ° C., preferably +50 to + 150 ° C. for 1 to 48 hours. This reaction was carried out according to the method described in Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, p. 2395 (1991), after reacting compound (Ie) with trimethyltin azide and tributyltin azide, followed by acid reaction. It can also be done by processing. The compound (If) obtained here can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0036]
F method
In the formula (I), X is a sulfur atom [S (O) _k (Wherein k represents 0)] is oxidized, and in formula (I), X is an oxidized sulfur atom [S (O) _k (Wherein k represents 1 or 2)] can also be produced. This reaction is carried out by oxidizing compound (Ig) with an oxidizing agent. As the oxidizing agent, m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, peresters, sodium metaperiodate and the like are used. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, alcohols such as methanol and ethanol, or a mixed solvent thereof. It is used appropriately depending on the type. When an oxidant is used in an equimolar amount or less than an equimolar amount with respect to the compound (Ig), a compound of k = 1 is preferentially produced in the compound (Ih). When the oxidizing agent is used in excess of an equimolar amount with respect to the compound (Ig), a compound of k = 2 is preferentially produced in the compound (Ih). This reaction is usually performed at −50 to + 100 ° C., preferably at −20 to + 50 ° C. over 0.5 to 10 hours. The compound (Ih) obtained here can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
[0037]
Method G
Compound (Ii) in which X is —C (═O) — in formula (I) is reduced to produce compound (Ij) in which X is —CH (OH) — in formula (I). You can also. This reaction is carried out by treating compound (Ii) with a reducing agent. Examples of the reducing agent include alkali metal borohydrides such as sodium borohydride and lithium borohydride, metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride, and diborane. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof is appropriately used depending on the kind of the reducing agent. This reaction is usually carried out at -20 to + 150 ° C, preferably 0 to + 100 ° C for 0.5 to 10 hours. The compound (Ij) obtained here can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0038]
Method H
In formula (I), compound (Ik) in which R is a group having a hydroxyl group may be alkylated to produce compound (Im) in which R is an alkoxy group in formula (I). This reaction can be carried out in the same manner as Method A or Method C. The compound (Im) obtained here can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0039]
Method I
A compound (In) in which R is a group having a halogen or a sulfonyloxy group in formula (I) is reacted with arylboric acid to produce compound (Io) in which R is an alkoxy group in formula (I). You can also This reaction can be carried out by a method known per se. For example, according to the method described in Journal of Organic Chemistry, Vol. 58, page 2201 (1993) or Journal of Organic Chemistry, Vol. 60, page 1060 (1995), zero-valent palladium or The reaction is carried out in the presence of a metal catalyst such as zero-valent nickel and a base. Examples of the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and examples of the nickel catalyst include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene nickel. Examples of the base include sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, tripotassium phosphate and the like. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. As the solvent, for example, benzene, toluene, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, water, or a mixed solvent thereof is appropriately used depending on the type of metal catalyst. The amount of arylboric acid used is 1 to 7 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (In). The usage-amount of a metal catalyst is 0.01-1 molar equivalent with respect to a compound (In), Preferably it is 0.05-0.5 molar equivalent. This reaction is usually performed at -20 to + 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C over 0.1 to 24 hours. The compound (Io) obtained here can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0040]
Compound (II) used in Method A can be synthesized, for example, by the method shown below.
(1) When X is an oxygen atom or a sulfur atom
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[Wherein each symbol is as defined above]
This reaction is a method of synthesizing compound (IIa) by condensing compound (VII) and compound (VI). This reaction is carried out in the same manner as in Method C.
In the compound (VII),-(CH ₂ ) _m After protecting the hydroxyl group of —OH, it is preferably subjected to a condensation reaction with compound (VI) to remove the protecting group after the reaction.
(2) sulfur atom in which X is oxidized [S (O) _k (Where k represents 1 or 2)]
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[Wherein each symbol is as defined above]
This reaction is a method of synthesizing compound (IIc) by oxidizing compound (IIb). This reaction is carried out in the same manner as in Method F.
The compound (IIb) used here can be obtained by the reaction of the compound (VII) and the compound (VI).
(3) When X is -C (= O)-
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[In the formula, R ^Five Is C _1-6 Alkyl group or phenyl-C _1-6 Represents an alkyl group, W ² Represents a halogen atom, and other symbols are as defined above.
[0041]
This reaction is a method in which compound (VIII) and compound (IX) are condensed and decarboxylated to synthesize compound (IId). In this reaction, compound (VIII) and compound (IX) are first condensed in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof. Can be mentioned. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium hydride, potassium hydride and the like. 1 to 5 molar equivalents. This reaction is usually carried out at -20 to + 150 ° C, preferably 0 to + 100 ° C for 0.5 to 10 hours.
Subsequently, the condensation product thus obtained is subjected to a hydrolysis reaction and then subjected to a decarboxylation reaction to synthesize a compound (IId). This hydrolysis reaction is carried out in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base according to a method known per se, and the resulting carboxylic acid compound is subjected to a decarboxylation reaction after or without isolation to give a compound ( IId) is produced. This decarboxylation reaction is carried out by heating in a solvent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, water or a mixed solvent thereof may be mentioned. This reaction is usually carried out at +50 to + 250 ° C., preferably at +70 to + 150 ° C., for 0.5 to 24 hours.
[0042]
Compound (VIII) used here can be synthesized, for example, by the method shown below.
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[Where W ^Three Represents a halogen atom, R ⁶ Is C _1-6 Alkyl group or phenyl-C _1-6 Represents an alkyl group, and other symbols are as defined above.]
This reaction is a method of synthesizing compound (VIII) by condensing compound (X) and compound (XI) and decarboxylating. In this reaction, compound (X) and compound (XI) are first condensed in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof. Can be mentioned. Examples of the base include magnesium ethoxide and the like, and the amount used is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (XI). This reaction is usually carried out at -20 to + 150 ° C, preferably 0 to + 100 ° C for 0.5 to 10 hours.
Next, the condensation product thus obtained is subjected to a hydrolysis reaction, and then subjected to a decarboxylation reaction to synthesize a compound (VIII). This hydrolysis reaction and decarboxylation reaction are carried out in the same manner as the hydrolysis reaction and decarboxylation reaction after the condensation reaction between compound (VIII) and compound (IX).
In the compound (X), — (CH ₂ ) _m After protecting the hydroxyl group of —OH, it is subjected to a condensation reaction with compound (XI) and decarboxylation, and then the protecting group is removed to obtain compound (VIII), or compound (VIII) in which the hydroxyl group is protected May be subjected to a condensation reaction with compound (IX) and a decarboxylation reaction without being subjected to a deprotection reaction, and then the protective group may be removed.
[0043]
(4) When X is —CH (OH) —
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[Wherein each symbol is as defined above]
This reaction is a method of synthesizing compound (IIe) by reducing compound (IId). This reaction is carried out in the same manner as method G.
[0044]
Compound (IV) used in Method B can be synthesized, for example, by the method shown below.
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This reaction is a method of synthesizing compound (IV) by reacting compound (II) with a halogenating agent or sulfonylating agent. As the halogenating agent, hydrochloric acid, thionyl chloride, phosphorus tribromide or the like is used. In this case, compound (IV) in which W is halogen (for example, chlorine, bromine) is generated. This reaction is performed in a solvent such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, or an excess halogenating agent at -20 to + 100 ° C for 0.5 to 24 hours. The usage-amount of a halogenating agent is 1-10 molar equivalent with respect to compound (II). As the sulfonylating agent, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like are used, and W is a formula such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc .: -OSO ₂ R ^Three (Wherein R ^Three Is a group represented by the same meaning as described above). This reaction is carried out in a solvent such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate or the like in the presence of a base at −20 to + 100 ° C. for 0.5 to 24 hours. Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and the like, and the amount used is 1 to 10 molar equivalents relative to compound (II).
[0045]
Compound (V) used in Method C can be synthesized, for example, by the method shown below.
Embedded image

[Where W ^Four Represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
W ^Four As the leaving group represented by, for example, a halogen atom, the formula: -OSO ₂ R ⁷ And a group represented by R ⁷ For example, C such as methyl and ethyl _1-6 An alkyl group or an optionally substituted aryl group such as p-tolyl (eg, C _1-6 A phenyl group optionally substituted with an alkyl group).
This reaction is a method of synthesizing compound (V) by condensing compound (XII) and compound (III). This reaction is carried out in the same manner as in Method B.
[0046]
[Action]
The compound (I) or a salt thereof of the present invention has a tyrosine kinase inhibitory action and can be used for prevention or treatment of tyrosine kinase-dependent diseases in mammals. Tyrosine kinase-dependent diseases include diseases that promote cell proliferation due to abnormal tyrosine kinase enzyme activity. That is, the compound (I) of the present invention or a salt thereof is various cancers such as breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, atherosclerosis, angiogenesis (angiogenesis accompanying growth of solid cancer and sarcoma, tumor metastasis). It can be used as a safe preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal cell proliferation such as angiogenesis associated with angiogenesis and angiogenesis associated with diabetic retinopathy) and viral diseases (such as HIV infection).
Tyrosine kinase dependent diseases further include cardiovascular diseases associated with abnormal tyrosine kinase enzyme activity. Therefore, the compound (I) or a salt thereof of the present invention can also be used as a prophylactic or therapeutic agent for cardiovascular diseases such as restenosis.
The compound (I) or a salt thereof of the present invention is particularly useful as an anticancer agent for prevention / treatment of, for example, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and gastric cancer.
[0047]
The compound (I) or salt of the present invention has low toxicity and is a mammal including humans (for example, horses, cows, dogs, cats, etc.) as it is as a medicine or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier known per se. Rat, mouse, rabbit, pig, monkey, etc.). Further, other active ingredients such as the following hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents and the like may be contained in the pharmaceutical composition together with the compound (I) of the present invention or a salt thereof.
[0048]
When administering the compound (I) of the present invention or a salt thereof as a pharmaceutical to a mammal such as a human, the administration method is usually orally, for example, as a tablet, capsule (including soft capsule, microcapsule), powder, granule or the like. In some cases, it can be administered parenterally as injections, suppositories, pellets, and the like.
The dose of compound (I) or a salt thereof varies depending on the route of administration, symptoms, etc., but when administered orally as an anticancer agent to a patient with breast cancer or prostate cancer (body weight 40 to 80 kg), preferably 1.0 to 1 day. 100 mg / kg body weight, more preferably 5-50 mg / kg body weight. This amount can be administered once a day or divided into 2-3 times.
[0049]
The object compound (I) or a salt thereof of the present invention is combined with a pharmaceutically acceptable carrier and orally as a solid preparation such as a tablet, capsule, granule or powder; or as a liquid preparation such as a syrup or injection. Or it can be administered parenterally.
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents, dissolution in liquid preparations It is added as an adjuvant, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; Examples thereof include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
[0050]
The pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier, etc., but is usually 0.1 to 90% (w / w) containing the compound (I) or a salt thereof of the present invention relative to the total amount of the preparation. Can be manufactured according to the law.
In addition, the compound (I) of the present invention can be administered to the same subject simultaneously with other hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents or immunotherapeutic agents, and can be administered to the same subject with a time difference.
Examples of hormone therapy agents include estrogen preparations, estrogen antagonist preparations (tamoxifen, etc.), androgen preparations, androgen antagonist preparations (flutamide, etc.), LH-RH analogs (leuprorelin, goserelin, etc.), LH-RH antagonists, etc. Is mentioned.
Examples of the chemotherapeutic agent include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin), plant-derived anticancer agents (eg, , Vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etopoxide and the like.
Examples of the immunotherapeutic agent include microorganisms or bacterial cell components (for example, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), polysaccharides having immunopotentiating activity (for example, lentinan, schizophyllan, krestin), cytokines obtained by genetic engineering techniques (for example, , Interferon, and interleukin).
[0051]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
EXAMPLES Next, although a test example, a formulation example, a reference example, and an Example are given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these reference examples, an Example, and a test example. Elution in the column chromatography of the reference examples and the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography). In the TLC observation, Kieselgel 60F manufactured by Merck is used as the TLC plate. ₂₅₄ A plate was used, and as a developing solvent, a solvent used as an elution solvent in column chromatography was adopted, and a UV detector was adopted as a detection method. The silica gel for the column is Kieselgel 60F manufactured by Merck. ₂₅₄ (70-230 mesh) was used. The NMR spectrum shows proton NMR, and was measured with a VARIAN Gemini-200 (200 MHz spectrometer) using tetramethylsilane as an internal standard, and the δ value was expressed in ppm. The abbreviations used in Reference Examples and Examples have the following significance.
s: singlet, br: broad (wide), d: doublet, t: triplet, q: quartet, dd: double doublet, dt: double triplet, ddd: doublet doublet doublet, m: multiplet, J: coupling constant, Hz: Hertz.
In the test examples, the compound number indicates an example number (for example, the compound of Example 2 is indicated as Compound 2).
[0052]
【Example】
Test Example 1 Inhibition of human growth factor receptor tyrosine kinase activity
The tyrosine kinase domain of the human HER2 gene was cloned as an enzyme preparation, a recombinant gene with an insect virus vector was prepared, and the enzyme protein was produced by infecting it with the insect cell culture strain SF-21 (Guy et al. , Journal of Biological Chemistry 267: 13851-13857, 1992). The phosphorylated tyrosine domain of the HER3 protein was cloned as a substrate, a recombinant gene with a plasmid vector was prepared, and it was infected with E. coli strain JM109 to produce an enzyme protein (Sark et al., Biochemistry 32, 10102- 10108, 1993). The enzyme reaction was performed by an enzyme immunoassay in which the substrate protein was immobilized on a 96-well microwell plate, the enzyme was added, and the reaction product phosphotyrosine was quantified using an anti-phosphotyrosine antibody (Cleveland et al., Analytical Biochemistry). 190, 249-253, 1990). Determine the percentage of tyrosine / phosphorylation of each treatment group when the amount of tyrosine / phosphorylation of the control group to which no compound solution is added is 100%, and suppress the amount of tyrosine / phosphorylation of the treatment group to 50% of the control Compound concentration IC required to ₅₀ The value was calculated.
The results are shown in [Table 1].
[Table 1]

[0053]
Test Example 2 Inhibition of receptor tyrosine phosphorylation in human breast cancer cells (Part 1)
Human breast cancer cells T-47D were cultured for 7 days in a culture solution containing 0.1% fetal bovine albumin instead of serum to deplete estrogen in the culture solution. On day 7, 1000 μl (250,000 cells) of the cell suspension was seeded on a 24-well plate and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator. The next day, 100 μl of a 10-fold diluted compound solution was added, 0.5 hours later, 0.5 μg / ml of haregulin was added, and 5 minutes later, the extract was added to stop the reaction and extract the protein. Antibody to human receptor oncogene HER2 was added to the extract, and human receptor oncogene HER2 protein was precipitated by immunoprecipitation. The precipitate was fractionated by protein electrophoresis, and the protein in the electrophoresis gel was transferred to a nylon filter. This filter was reacted with a phosphorylated tyrosine-specific antibody, the reaction product was fluorescently labeled, and the photosensitive film was reacted. The exposure amount of the photosensitive film was quantified with an image analyzer. The percentage of phosphorylation of HER2 tyrosine in the group of cells to which the compound solution of each concentration was added was determined with the amount of phosphorylation of HER2 tyrosine in the group of cells to which haregulin was added as 100%.
The results are shown in [Table 2]. Compound 8 of the present invention has a concentration of a phosphorylation reaction of a tyrosine residue of a receptor protein caused by activation of a receptor tyrosine kinase accompanying growth factor stimulation when human breast cancer cells are stimulated by growth factor haregulin. It was shown to inhibit in a dependent manner.
[Table 2]

[0054]
Test Example 3 Inhibition of receptor tyrosine phosphorylation in human breast cancer cells (Part 2)
Cell suspension 1000 μl (250,000 cells) of human breast cancer cell MCF-7 was seeded on a 24-well plate and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator. The next day, 100 μl of a 10-fold diluted compound solution was added, 0.5 hours later, 0.5 μg / ml of haregulin was added, and 5 minutes later, the extract was added to stop the reaction and extract the protein. After the protein was fractionated by protein electrophoresis, the protein in the electrophoresis gel was transferred to a nylon filter. This filter was reacted with a phosphorylated tyrosine-specific antibody, the reaction product was fluorescently labeled, and the photosensitive film was reacted. The exposure amount of the photosensitive film was quantified with an image analyzer. The percentage of phosphorylation of HER2 tyrosine in the group of cells to which the compound solution of each concentration was added was determined with the amount of phosphorylation of HER2 tyrosine in the group of cells to which haregulin was added as 100%.
The results are shown in [Table 3]. Compound (I) of the present invention is a phosphorylation reaction of a tyrosine residue of a receptor protein caused by activation of a receptor tyrosine kinase accompanying growth factor stimulation when human breast cancer cells are stimulated by growth factor haregulin. Was inhibited in a concentration-dependent manner.
[Table 3]

[0055]
Test Example 4 In vitro cell growth inhibitory action (Part 1)
100 μl (2,000 cells) of a human breast cancer cell MDA-MB-453 cell suspension was seeded on a 96-well microplate and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator. On the next day, 100 μl of each compound solution diluted 2-fold was added and cultured for 3 days. After removing the medium containing the compound and washing the cells, the dye SRB 0.4% (W / V) solution (dissolved in 1% acetic acid) was added to fix and stain the cell proteins (Skehan et al., Journal of National Cancer). Institute 82, 1107-1112, 1990). After the dye solution was removed and washed, 200 μl of an extract (10 mM Tris buffer) was added to extract the dye, the absorbance at an absorption wavelength of 540 nm was measured, and the amount of cells was measured as the amount of protein. The ratio of the amount of residual protein in each treatment group when the amount of protein in the control group to which no compound solution was added was taken as 100% was determined, and the compound concentration IC required to suppress the amount of residual cells to 50% of the control ₅₀ The value was calculated.
The results are shown in [Table 4].
[Table 4]

[0056]
Test Example 5 In vitro cell growth inhibitory action (Part 2)
In the same manner as in Test Example 4, the cell growth inhibitory action was measured using compounds 72, 80, 94 and 109.
The results are shown in [Table 5].
[Table 5]

[0057]
Test Example 6 Selective breast cancer growth inhibitory action in vitro
100 μl (2,000 cells) of cell suspensions of various human cancer cells shown in [Table 6] were seeded on a 96-well microplate and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator. On the next day, 100 μl of each compound solution diluted 2-fold was added and cultured for 3 days. After removing the culture medium containing the compound and washing the cells, a dye SRB 0.4% (W / V) solution (dissolved in 1% acetic acid) was added to fix and stain the cell protein. After the dye solution was removed and washed, 200 μl of an extract (10 mM Tris buffer) was added to extract the dye, the absorbance at an absorption wavelength of 540 nm was measured, and the amount of cells was measured as the amount of protein. The ratio of the amount of residual protein in each treatment group when the amount of protein in the control group to which no compound solution was added was taken as 100% was determined, and the compound concentration IC required to suppress the amount of residual cells to 50% of the control ₅₀ The value was calculated.
The results are shown in [Table 6]. Compound 8 of the present invention has been shown to selectively inhibit the growth of human breast cancer, among others.
[Table 6]

[0058]
Test Example 7 Selective in vitro breast cancer / prostate cancer growth inhibitory effect
100 μl (2,000 cells) of various human cancer cell suspensions shown in [Table 7] were seeded on a 96-well microplate and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator. On the next day, 100 μl of each compound solution diluted 2-fold was added and cultured for 3 days. After removing the culture medium containing the compound and washing the cells, a dye SRB 0.4% (W / V) solution (dissolved in 1% acetic acid) was added to fix and stain the cell protein. After the dye solution was removed and washed, 200 μl of an extract (10 mM Tris buffer) was added to extract the dye, the absorbance at an absorption wavelength of 540 nm was measured, and the amount of cells was measured as the amount of protein. The ratio of the amount of residual protein in each treatment group when the amount of protein in the control group to which no compound solution was added was taken as 100% was determined, and the compound concentration IC required to suppress the amount of residual cells to 50% of the control ₅₀ The value was calculated.
The results are shown in [Table 7]. Compound (I) of the present invention has been shown to selectively inhibit the growth of human breast and prostate cancer cell lines.
[Table 7]

From [Table 1], [Table 2], [Table 3], [Table 4], [Table 5], [Table 6], and [Table 7], the compounds of the present invention have receptor tyrosine kinase activity upon growth factor stimulation. It was found to be a substance that selectively inhibits the growth of tumor cells, in particular, breast cancer and prostate cancer cells, which has an inhibitory effect on oxidization and does not affect the growth of normal cells.
[0059]
Test Example 8 In vivo breast cancer inhibitory action (Part 1)
5 million human breast cancer cells MDA-MB-453 were suspended in a gel matrix solution and transplanted subcutaneously into Balb / C female nude mice (7 weeks old) (Friedman et al. Proceeding of National Academy of Sciences USA, Vol. 87) 6698-6702, 1990). On the 12th day after transplantation, the tumor cell diameter was measured, and mice having the same tumor size were used in an experiment with 5 mice per group. A 5% gum arabic suspension (physiological saline solution) of Compound 8 of the present invention was administered twice daily for 10 days at a concentration of 30 mg / kg or twice daily for 3 days at a concentration of 45 mg / kg. Oral administration was performed twice in a cycle of daily withdrawal. The tumor cell diameter is measured on the day of administration, the tumor volume is calculated by the formula: tumor volume = major axis × minor axis × minor axis × (1/2), and the ratio with the control group administered with gum arabic solution is used as the growth rate. Asked. Moreover, although the mouse body weight was measured over the test period, the weight loss by administration of the compound 8 of this invention was not recognized.
The results are shown in [Table 8].
[Table 8]

Compound 8 of the present invention inhibited the growth of human breast cancer transplanted to nude mice in a concentration-dependent manner.
[0060]
Test Example 9 In vivo breast cancer inhibitory action (Part 2)
5 million human breast cancer cells MDA-MB-453 were suspended in a gel matrix solution and transplanted subcutaneously into Balb / C female nude mice (7 weeks old) (Friedman et al. Proceeding of National Academy of Sciences USA, Vol. 87) 6698-6702, 1990). On the 12th day after transplantation, the tumor cell diameter was measured, and mice having the same tumor size were used in an experiment with 5 mice per group. A 5% gum arabic suspension (physiological saline solution) of compounds 72 and 109 of the present invention was orally administered twice a day for 10 days at a concentration of 60 mg / kg or 90 mg / kg. The tumor cell diameter was measured on the end of administration, and the tumor volume was calculated by the formula: tumor volume = major axis x minor axis x minor axis x (1/2). The value obtained by subtracting the tumor volume on the administration start day from the tumor volume on the administration end in the gum arabic solution administration, and the value obtained by subtracting the tumor volume on the administration start day from the tumor volume on the administration end in the drug administration group. The ratio was determined as the growth rate. Moreover, although the mouse body weight was measured over the test period, no weight loss was observed by administration of the compound of the present invention.
The results are shown in [Table 9].
[Table 9]

The compound of the present invention inhibited the growth of human breast cancer transplanted to nude mice in a concentration-dependent manner.
[0061]
Test Example 10 Prostate cancer inhibitory action in vivo (Part 1)
Five million human prostate cancer cells LNCaP were suspended in a gel matrix solution and transplanted subcutaneously to the Balb / C male nude mouse (7 weeks old) (Friedman et al. Proceeding of National Academy of Sciences USA, Vol. 87, 6698-6702. Page, 1990). On the 42nd day (compound 72) and 57th day (compound 109) after transplantation, the tumor cell diameter was measured, and 5 mice with the same tumor size were used in the experiment. A 5% gum arabic suspension (physiological saline solution) of Compound 72 or 109 of the present invention was orally administered twice at a concentration of 60 mg / kg and 90 mg / kg for 10 days. After the administration, the tumor cell diameter was measured, and the tumor volume was calculated by the formula: tumor volume = major axis x minor axis x minor axis x (1/2). The value obtained by subtracting the tumor volume on the administration start day from the tumor volume on the administration end in the gum arabic solution administration, and the value obtained by subtracting the tumor volume on the administration start day from the tumor volume on the administration end in the drug administration group. The ratio was determined as the growth rate. Moreover, although the mouse body weight was measured over the test period, no weight loss was observed by administration of the compound of the present invention.
The results are shown in [Table 10].
[Table 10]

Compounds 72 and 109 of the present invention had an effect of suppressing tumor growth of hormone-dependent prostate cancer LNCaP, and suppressed tumor growth of prostate cancer.
[0062]
Test Example 11 Prostate cancer inhibitory action in vivo (Part 2)
Five million human prostate cancer cells LNCaP were suspended in a gel matrix solution and transplanted subcutaneously to the Balb / C male nude mouse (7 weeks old) (Friedman et al. Proceeding of National Academy of Sciences USA, Vol. 87, 6698-6702. Page, 1990). On the 33rd day after transplantation, the tumor cell diameter was measured, and mice having the same tumor size were used in an experiment with 5 mice per group. A 5% gum arabic suspension (physiological saline solution) of Compound 8 of the present invention was orally administered at a concentration of 30 mg / kg twice a day for 21 days. Separately, an experimental group in which castration was performed on the 33rd day after transplantation was established, and the influence of castration removal on prostate cancer growth was investigated. Further, Compound 8 of the present invention was orally administered to a part of this castration operation group at a concentration of 30 mg / kg twice a day for 21 days. After the administration, the tumor cell diameter is measured, the tumor volume is calculated by the formula: tumor volume = major axis × minor axis × minor axis × (1/2), and the ratio with the control group to which the gum arabic solution is administered is obtained as the growth rate. It was. Moreover, although the mouse body weight was measured over the test period, the weight loss by administration of the compound 8 of this invention was not recognized.
The results are shown in [Table 11].
[Table 11]

[0063]
Compound 8 of the present invention has an effect of suppressing the tumor growth of hormone-dependent prostate cancer LNCaP, and the effect was stronger when the hormone concentration was decreased by castration, and the tumor growth of prostate cancer was suppressed. For patients with prostate cancer, ablation is widely used, and hormonal therapy with LH-RH antagonists is used, but the compounds of the present invention provide a more effective treatment in combination with these conventional therapies. Can do.
[0064]
Formulation Example 1 (Dose per tablet)
(1) Compound of Example 8 10.0 mg
(2) Lactose 60.0mg
(3) Corn starch 35.0mg
(4) Gelatin 3.0mg
(5) Magnesium stearate 2.0mg
A mixture of 10.0 mg of the compound of Example 8, 60.0 mg of lactose and 35.0 mg of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 0.03 ml of a 10% by weight aqueous gelatin solution (3.0 mg as gelatin). It was dried at 0 ° C. and filtered again. The obtained granules were mixed with 2.0 mg of magnesium stearate and compressed. The obtained center tablet was coated with sugar coating using a suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic, and polished with beeswax to obtain a sugar coated tablet.
Formulation Example 2 (Dose per tablet)
(1) Compound of Example 8 10.0 mg
(2) Lactose 70.0mg
(3) Corn starch 50.0mg
(4) Solubilized starch 7.0mg
(5) Magnesium stearate 3.0mg
After granulating 10.0 mg of the compound of Example 8 and 3.0 mg of magnesium stearate with 0.07 ml of an aqueous solution of solubilized starch (7.0 mg as solubilized starch), it was dried, and 70.0 mg of lactose and 50. 0 mg mixed. The mixture was compressed to obtain tablets.
[0065]
Reference example 1
To a suspension of lithium aluminum hydride (350 mg) in diethyl ether (10 ml) was added ethyl 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyrate ( A solution of 3.00 g) in diethyl ether (10 ml) -tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 hour and further at room temperature for 1 hour, water was added, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v), 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxa Zolylmethoxy] phenyl] butanol (2.00 g, 74%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 90-91 ° C.
Reference example 2
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propionate was reduced to give 3- [4- [ 2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol was obtained. Yield 94%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 95-96 ° C.
[0066]
Reference example 3
In the same manner as in Reference Example 1, methyl 4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl acetate was reduced to give 2- [4- [2-[( E) -2-Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] ethanol was obtained. Yield 50%. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 123-124 ° C.
Reference example 4
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 5- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] pentanoate is reduced to give 5- [4- [ 2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] pentanol was obtained. Yield 68%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 93-94 ° C.
[0067]
Reference Example 5
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 6- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] hexanoate was reduced to give 6- [4- [ 2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] hexanol was obtained. Yield 60%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 94-95 ° C.
Reference Example 6
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 3- [3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propionate is reduced to give 3- [3- [ 2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol was obtained. Yield 82%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 57-58 ° C.
[0068]
Reference Example 7
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 3- [2- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propionate is reduced to give 3- [2- [ 2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol was obtained. Yield 33%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 76-77 ° C.
Reference Example 8
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 3- [3-methoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propionate was reduced to give 3- [3-Methoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol was obtained. Yield 68%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 95-96 ° C.
[0069]
Reference Example 9
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 3- [4-methoxy-3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propionate was reduced to give 3- [4-Methoxy-3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol was obtained. Yield 60%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 126-128 ° C.
Reference Example 10
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 4- (4-benzyloxyphenyl) butyrate was reduced to give 4- (4-benzyloxyphenyl) butanol. Yield 87%. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless scaly crystals. Melting point 59-60 ° C.
[0070]
Reference Example 11
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 3- (4-benzyloxyphenyl) propionate was reduced to obtain 3- (4-benzyloxyphenyl) propanol. Yield 94%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 63-64 ° C.
Reference Example 12
To a mixture of 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butanol (1.74 g), triethylamine (660 mg) and ethyl acetate (50 ml), Methanesulfonyl chloride (745 mg) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 2 hours. Triethylamine (350 mg) and methanesulfonyl chloride (405 mg) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried (MgSO 4 _Four ), And the solvent was distilled off to give 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl methanesulfonate (2.00 g, 94%). Obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 82-83 ° C.
[0071]
Reference Example 13
In the same manner as in Reference Example 12, 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol and methanesulfonyl chloride were reacted to produce 3- [ 4- [2-[(E) -2-Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate was obtained. Yield 92%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 111-112 ° C.
Reference Example 14
In the same manner as in Reference Example 12, 2- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] ethanol was reacted with methanesulfonyl chloride to give 2- [ 4- [2-[(E) -2-Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] ethyl methanesulfonate was obtained. Yield 82%. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 121-122 ° C.
[0072]
Reference Example 15
In the same manner as in Reference Example 12, 5- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] pentanol was reacted with methanesulfonyl chloride to give 5- [4- [2-[(E) -2-Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] pentyl methanesulfonate was obtained. Yield 96%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 105-106 ° C.
Reference Example 16
In the same manner as in Reference Example 12, 6- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] hexanol was reacted with methanesulfonyl chloride to give 6- [ 4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] hexyl methanesulfonate was obtained. Yield 97%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 88-89 ° C.
[0073]
Reference Example 17
In the same manner as in Reference Example 12, 3- [3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol was reacted with methanesulfonyl chloride to give 3- [ 3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate was obtained. Yield 78%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 75-76 ° C.
Reference Example 18
In the same manner as in Reference Example 12, 3- [2- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol was reacted with methanesulfonyl chloride to give 3- [ 2- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate was obtained. Yield 95%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 93-94 ° C.
[0074]
Reference Example 19
In the same manner as in Reference Example 12, 3- [3-methoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol was reacted with methanesulfonyl chloride. 3- [3-methoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate was obtained. Yield 99%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 130-131 ° C.
Reference Example 20
In the same manner as in Reference Example 12, 3- [4-methoxy-3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol was reacted with methanesulfonyl chloride. 3- [4-methoxy-3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate was obtained. Yield 94%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow needles. Mp 112-113 ° C.
[0075]
Reference Example 21
In the same manner as in Reference Example 12, 3- (4-benzyloxyphenyl) propanol and methanesulfonyl chloride were reacted to obtain 3- (4-benzyloxyphenyl) propyl methanesulfonate. Yield 98%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 74-75 ° C.
Reference Example 22
3- [4-Methoxy-3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate (900 mg), sodium iodide (3.00 g) and acetone (20 ml) of the mixture was heated to reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 4- [3- (3-iodopropyl) -2-methoxyphenoxymethyl] -2- [ (E) -2-Phenylethenyl] oxazole (905 mg, 95%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 103-104 ° C.
[0076]
Reference Example 23
A mixture of 4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] benzaldehyde (5.00 g), sodium borohydride (620 mg), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (50 ml). Was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried. The crystals were suspended in chloroform (50 ml), thionyl chloride (2.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water. The ethyl acetate layer was separated and dried (MgSO _Four ), The solvent was distilled off, and the resulting crystals were recrystallized from chloroform-isopropyl ether to give 4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole ( 3.25 g, 61%). Colorless prism crystal. Mp 116-117 ° C.
[0077]
Reference Example 24
A solution of aluminum chloride (7.07 g) in diethyl ether (90 ml) was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of lithium aluminum hydride (7.59 g) in diethyl ether (300 ml). After stirring for 15 minutes, a solution of ethyl 4-benzyloxy-3-methoxycinnamate (50.0 g) in diethyl ether (250 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, water (200 ml) and then 6N sulfuric acid (280 ml) were carefully added at 0 ° C., and the diethyl ether layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and both organic layers were combined, washed with water and dried (MgSO4). _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -2-propen-1-ol (34) was eluted from the ethyl acetate-hexane (3: 2, v / v) eluate. 0.2 g, 79%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 81-82 ° C.
[0078]
Reference Example 25
To a solution of 4- (4-benzyloxyphenyl) butanol (3.55 g), tributylphosphine (6.84 g) and 1,2,4-triazole (1.86 g) in tetrahydrofuran (75 ml) was added diethyl azodicarboxylate ( 40% toluene solution, 11.8 g) was added dropwise at room temperature. After heating at reflux for 2 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1- [4- (4-benzyloxyphenyl) butyl] -1,2,4-triazole was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v) eluate. (3.45 g, 83%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 68-69 ° C.
[0079]
Reference Example 26
In the same manner as in Reference Example 25, 3- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -2-propen-1-ol and 1,2,4-triazole were reacted to give 1- [3- (4- Benzyloxy-3-methoxyphenyl) -2-propenyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 34%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 70-72 ° C.
Reference Example 27
A mixture of 3- (4-benzyloxyphenyl) propyl methanesulfonate (55.0 g), imidazole (17.6 g), potassium carbonate (35.7 g) and N, N-dimethylformamide (500 ml) at 80 ° C. for 6 hours. Stir. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four Then, the solvent was distilled off to obtain 1- [3- (4-benzyloxyphenyl) propyl] imidazole (34.7 g, 69%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 80-81 ° C.
[0080]
Reference Example 28
A mixture of 1- [4- (4-benzyloxyphenyl) butyl] -1,2,4-triazole (3.15 g), palladium-carbon (5%, 3.0 g) and ethanol (50 ml) was stirred at 1 atmosphere at room temperature. Reduced by contact. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the eluate of tetrahydrofuran-hexane (1: 1, v / v) were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1- [4- (4-hydroxyphenyl). ) Butyl] -1,2,4-triazole (1.22 g, 55%). Colorless prism crystal. Mp 135-136 ° C.
[0081]
Reference Example 29
In the same manner as in Reference Example 28, 1- [3- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -2-propenyl] -1,2,4-triazole was catalytically reduced to give 1- [3- (4 -Hydroxy-3-methoxyphenyl) propyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 78%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 97-98 ° C.
Reference Example 30
In the same manner as in Reference Example 28, 1- [3- (4-benzyloxyphenyl) propyl] imidazole was catalytically reduced to obtain 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole. Yield 81%. Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystal. Mp 158-160 ° C.
[0082]
Reference Example 31
A mixture of cinnamamide (25.3 g) and 1,3-dichloroacetone (20.9 g) was stirred at 130 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, neutralized with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of diethyl ether-hexane (1: 5, v / v), 4-chloromethyl-2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole (16. 9 g, 47%). Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless needles. Melting point 72-73 ° C.
Reference Example 32
In the same manner as in Reference Example 31, 3,4-dihydro-2-naphthalenecarboxamide was reacted with 1,3-dichloroacetone to give 4-chloromethyl-2- (3,4-dihydro-2-naphthyl) oxazole. Obtained. Yield 60%. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 73-74 ° C.
[0083]
Reference Example 33
In the same manner as in Reference Example 31, phenylacetamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 2-benzyl-4-chloromethyloxazole. Yield 33%. Recrystallized from hexane. Colorless prism crystal. Melting point 31-32 ° C.
Reference Example 34
In the same manner as in Reference Example 31, isobutyramide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2-isopropyloxazole. Yield 6.2%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.35 (6H, d, J = 7Hz), 3.0-3.15 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.55 (1H, s).
[0084]
Reference Example 35
In the same manner as in Reference Example 31, 4-chlorobenzamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (4-chlorophenyl) oxazole. Yield 54%. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless needles. Mp 97-98 ° C.
Reference Example 36
In the same manner as in Reference Example 31, 4-benzyloxybenzamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 2- (4-benzyloxyphenyl) -4-chloromethyloxazole. Yield 33%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 119-120 ° C.
[0085]
Reference Example 37
In the same manner as in Reference Example 31, 3-benzyloxybenzamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 2- (3-benzyloxyphenyl) -4-chloromethyloxazole. Yield 26%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 49-50 ° C.
Reference Example 38
In the same manner as in Reference Example 31, 3,5-dimethoxybenzamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (3,5-dimethoxyphenyl) oxazole. Yield 59%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 85-86 ° C.
[0086]
Reference Example 39
In the same manner as in Reference Example 31, 3,5-dimethylbenzamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (3,5-dimethylphenyl) oxazole. Yield 52%. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 76-77 ° C.
Reference Example 40
In the same manner as in Reference Example 31, 4-cyanobenzamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (4-cyanophenyl) oxazole. Yield 41%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 134-135 ° C.
[0087]
Reference Example 41
In the same manner as in Reference Example 31, cyclohexanecarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2-cyclohexyloxazole. Yield 2.7%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1..2-1.9 (8H, m), 2.0-2.15 (2H, m), 2.6-2.95 (1H, m), 4.49 (2H, s), 7.54 (1H, s).
Reference Example 42
A mixture of thiocinnamamide (11.7 g), 1,3-dichloroacetone (9.10 g) and ethanol (145 ml) was heat reduced for 1 hour. Ice water was added to the reaction mixture, neutralized with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of diethyl ether-hexane (1: 6, v / v), 4-chloromethyl-2-[(E) -2-phenylethenyl] thiazole (9. 40 g, 56%). Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless plate crystals. Mp 88-89 ° C.
[0088]
Reference Example 43
In the same manner as in Reference Example 31, 2-naphthalenecarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (2-naphthyl) oxazole. Yield 68%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 116-117 ° C.
Reference Example 44
In the same manner as in Reference Example 31, 2-benzo [b] thiophenecarboxamide was reacted with 1,3-dichloroacetone to obtain 2- (2-benzo [b] thienyl) -4-chloromethyloxazole. Yield 33%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 150-151 ° C.
[0089]
Reference Example 45
In the same manner as in Reference Example 31, ethyl succinamidate and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain ethyl 4-chloromethyl-2-oxazolepropionate as an oil. Yield 7.2%. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.26 (3H, t, J = 7Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.48 ( 2H, s), 7.56 (1H.s).
Reference Example 46
In the same manner as in Reference Example 31, 3,3-diphenylpropenamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 2- (2,2-diphenylethenyl) -4-chloromethyloxazole. Yield 49%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 107-108 ° C.
[0090]
Reference Example 47
A mixture of 2-thiophenecarboxamide (5.09 g) and 1,3-dichloroacetone (4.57 g) was stirred at 120 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, neutralized with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of diethyl ether-hexane (1: 9, v / v), 4-chloromethyl-2- (2-thienyl) oxazole (4.09 g, 57%) was added. Obtained. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless needles. Mp 58-59 ° C.
Reference Example 48
In the same manner as in Reference Example 47, crotonamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (1-propenyl) oxazole. Yield 10%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.94 (3H, dd, J = 6.6, 1.6Hz), 4.50 (2H, s), 6.29 (1H, dd, J = 15.8, 1.6
Hz), 6.76 (1H, dq, J = 15.8, 6.6 Hz), 7.53 (1H, s).
[0091]
Reference Example 49
In the same manner as in Reference Example 47, 3-cyclohexylpropenamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2-[(E) -2-cyclohexylethenyl] oxazole. Yield 4.5%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.05-1.4 (5H, m), 1.65-
1.9 (5H, m), 2.05-2.3 (1H, m), 4.49 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 16.2Hz), 6.70 (1H, dd, J = 16.2,
7Hz), 7.53 (1H, s).
Reference Example 50
In the same manner as in Reference Example 47, 4-benzoylbenzamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 2- (4-benzoylphenyl) -4-chloromethyloxazole. Yield 46%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 138-139 ° C.
[0092]
Reference Example 51
In the same manner as in Reference Example 47, 2-benzofurancarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 2- (2-benzofuranyl) -4-chloromethyloxazole. Yield 30%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 133-134 ° C.
Reference Example 52
In the same manner as in Reference Example 47, 9-fluorenone-2-carboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (9-fluorenon-2-yl) oxazole. Yield 18%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Yellow prism crystal. Mp 188-189 ° C.
Reference Example 53
In the same manner as in Reference Example 47, 9-fluorenylideneacetamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (9-fluorenylidene) methyloxazole. Yield 36%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Yellow prism crystal. Mp 175-176 ° C.
[0093]
Reference Example 54
In the same manner as in Reference Example 47, 5-methyl-2-thiophenecarboxamide was reacted with 1,3-dichloroacetone to obtain 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole. Yield 46%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 84-85 ° C.
Reference Example 55
In the same manner as in Reference Example 47, 5-chloro-2-thiophenecarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (5-chloro-2-thienyl) oxazole. Yield 51%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 90-91 ° C.
[0094]
Reference Example 56
In the same manner as in Reference Example 47, 3-thiophenecarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (3-thienyl) oxazole. Yield 50%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 91-92 ° C.
Reference Example 57
In the same manner as in Reference Example 47, 2-furancarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (2-furyl) oxazole. Yield 47%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 4.56 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J = 3.5, 1.8Hz), 7.06 (1H, dd, J = 3.5, 0.6Hz), 7.55-7.6 (2H, m).
[0095]
Reference Example 58
In the same manner as in Reference Example 47, 2-phenyl-5-benzoxazolecarboxamide was reacted with 1,3-dichloroacetone to obtain 5- (4-chloromethyl-2-oxazolyl) -2-phenylbenzoxazole. . Yield 65%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Brown needle crystal. 194-195 ° C.
Reference Example 59
In the same manner as in Reference Example 47, 3-methyl-2-thiophenecarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (3-methyl-2-thienyl) oxazole. Yield 61%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 95-96 ° C.
[0096]
Reference Example 60
In the same manner as in Reference Example 47, 5-ethyl-2-thiophenecarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (5-ethyl-2-thienyl) oxazole. Yield 54%. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.34 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.89 (2H, qd,
J = 7.6, 1Hz), 4.54 (2H, d, J = 0.8Hz), 6.80 (1H, dt, J = 3.8, 1Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 0.8Hz).
Reference Example 61
In the same manner as in Reference Example 47, 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiophenecarboxamide was reacted with 1,3-dichloroacetone to give 4-chloromethyl-2- (4,5,6,7 -Tetrahydro-2-benzothienyl) oxazole was obtained. Yield 53%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 102-103 ° C.
[0097]
Reference Example 62
In the same manner as in Reference Example 47, 5-bromo-4-methyl-2-thiophenecarboxamide was reacted with 1,3-dichloroacetone to give 2- (5-bromo-4-methyl-2-thienyl) -4- Chloromethyloxazole was obtained. Yield 53%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 71-72 ° C.
Reference Example 63
In the same manner as in Reference Example 47, 5-chloro-2-furancarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 2- (5-chloro-2-furyl) -4-chloromethyloxazole. Yield 24%. Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless prism crystal. Mp 107-108 ° C.
[0098]
Reference Example 64
In the same manner as in Reference Example 47, 5-bromo-2-furancarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 2- (5-bromo-2-furyl) -4-chloromethyloxazole. Yield 23%. Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless needles. Melting point 90-92 ° C.
Reference Example 65
In the same manner as in Reference Example 47, 5-methyl-2-furancarboxamide was reacted with 1,3-dichloroacetone to obtain 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-furyl) oxazole. Yield 38%. Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless needles. Mp 93-94 ° C.
[0099]
Reference Example 66
In the same manner as in Reference Example 47, 3-chloro-2-thiophenecarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (3-chloro-2-thienyl) oxazole. Yield 54%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 84-85 ° C.
Reference Example 67
In the same manner as in Reference Example 47, 4-chloro-2-thiophenecarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (4-chloro-2-thienyl) oxazole. Yield 48%. Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless needles. Melting point 72-73 ° C.
[0100]
Reference Example 68
In the same manner as in Reference Example 47, 5-methoxy-2-thiophenecarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (5-methoxy-2-thienyl) oxazole. Yield 1.2%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 64-65 ° C.
Reference Example 69
A mixture of 2-amino-4-phenylphenol (5.00 g), chloroacetyl chloride (3.35 g), triethylamine (3.00 g), pyridine tosylate (2.24 g) and xylene (100 ml) was heated to reflux for 15 hours. did. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water and dried (MgSO4). _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and crystals of 2-chloromethyl-5-phenylbenzoxazole (2.01 g, 31%) were obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, v / v). . Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Yellow needles. Melting point 96-97 ° C.
[0101]
Reference Example 70
A mixture of 2-amino-5-bromopyridine (10.0 g), 1,3-dichloroacetone (7.71 g) and 1,2-dimethoxyethane (40 ml) was stirred at room temperature for 4 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, added to ethanol (100 ml), and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four Then, the solvent was distilled off to obtain 6-bromo-2-chloromethylimidazo [1,2-a] pyridine crystals (1.48 g, 10%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 129-130 ° C.
[0102]
Reference Example 71
To a solution of methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (4.00 g) and triethylamine (2.42 g) in tetrahydrofuran (60 ml) was added a solution of 2-thiophenecarbonyl chloride (3.50 g) in tetrahydrofuran (40 ml) at 0 ° C. The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid and water and dried (MgSO 4 _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of chloroform-methanol (100: 1, v / v), crystals of methyl 3- (2-thiophenecarboxamide) -4-hydroxybenzoate (2.24 g, 34% ) Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 241-242 ° C. 3- (2-thiophenecarboxamido) -4-hydroxybenzoic acid methyl ester (2.20 g), diphosphorus pentoxide (4.49 g), hexamethyldisiloxane (10.3 g) and 1,2-dichlorobenzene (30 ml) ) Was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 2- (2-thienyl) -5-benzoxazolecarboxylate (1.70 g, 83%) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate. Got. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 141-142 ° C.
[0103]
Reference Example 72
Lithium aluminum hydride (220 mg) was gradually added at 0 ° C. to a solution of methyl 2- (2-thienyl) -5-benzoxazolecarboxylate (1.50 g) in tetrahydrofuran (30 ml), and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (4: 1, v / v), crystals of 2- (2-thienyl) -5-benzoxazolyl methanol (1.03 g, 77 %). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 158-159 ° C.
Reference Example 73
Crystals of 2- (2-thienyl) -5-benzoxazolyl methanol (600 mg) were added to thionyl chloride (3 ml) at 0 ° C. and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four Then, the solvent was distilled off to obtain crystals of 5-chloromethyl-2- (2-thienyl) benzoxazole (550 mg, 85%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 152-153 ° C.
[0104]
Reference Example 74
A mixture of 2-thiophenecarboxamide (10.2 g), Lawesson's reagent (16.2 g) and toluene (150 ml) was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ethyl bromopyruvate (15.7 g) and ethanol (100 ml) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hr. Water was added to the reaction mixture, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 2- (2-thienyl) -4-thiazolecarboxylate (14.6 g, 76%) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate. ) Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 72-73 ° C.
Reference Example 75
In the same manner as in Reference Example 72, ethyl 2- (2-thienyl) -4-thiazolecarboxylate was reduced with lithium aluminum hydride to obtain crystals of 2- (2-thienyl) -4-thiazolylmethanol. It was. Yield 94%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Yellow needles. Mp 97-98 ° C.
[0105]
Reference Example 76
In the same manner as in Reference Example 73, 2- (2-thienyl) -4-thiazolylmethanol and thionyl chloride were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (2-thienyl) thiazole. Yield 65%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 54-55 ° C.
Reference Example 77
4. Mixture of 4-chloromethyl-2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole (5.0 g), sodium acetate (7.48 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) at 90 ° C. Stir for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. To the residue were added potassium carbonate (4.73 g), water (25 ml) and methanol (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four Then, the solvent was distilled off to obtain 2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethanol (4.18 g, 91%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 94-95 ° C.
[0106]
Reference Example 78
In the same manner as in Reference Example 77, 4-chloromethyl-2- (2-thienyl) oxazole and sodium acetate were reacted and then hydrolyzed to obtain 2- (2-thienyl) oxazolylmethanol. Yield 80%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Melting point 98-99 ° C.
Reference Example 79
To a solution of 3- (4-mercaptophenyl) propionic acid (2.0 g) and triethylamine (2.23 g) in N, N-dimethylformamide (50 ml) was added 4-chloromethyl-2-[(E) -2-phenyl. Ethenyl] oxazole (2.20 g) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added dropwise at 0 ° C. and stirred for 2.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ), And the solvent was distilled off to give 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethylthio] phenyl] propionic acid crystals (3.05 g, 84%). Got. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 120-121 ° C.
[0107]
Reference Example 80
Concentrated sulfuric acid (1 drop) was added to a mixture of 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethylthio] phenyl] propionic acid (365 mg) and ethanol (10 ml). The mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ), And the solvent was distilled off to give crystals of ethyl 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethylthio] phenyl] propionate (310 mg, 80%). Obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 77-78 ° C.
Reference Example 81
To a solution of ethyl 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethylthio] phenyl] propionate (205 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) was added lithium aluminum hydride (19 mg). Was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour. Water and 1N hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ), And the solvent was distilled off to give 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethylthio] phenyl] propanol crystals (135 mg, 77%). . Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 91-92 ° C.
[0108]
Reference Example 82
A solution of ethyl 3-benzyloxycinnamate (100 g) in tetrahydrofuran (500 ml) was added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride (13.4 g) in tetrahydrofuran (300 ml) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 2 hours. Water was carefully added to the reaction mixture, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid and water, dried (MgSO4). _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (3-benzyloxyphenyl) propanol (52.7 g, 62%) was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.8-1.95 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.05 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m) , 7.15-7.5 (6H, m).
Reference Example 83
A solution of 4- (3-benzyloxyphenyl) butyric acid (22.0 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of lithium aluminum hydride (6.18 g) in tetrahydrofuran (150 ml) at room temperature for 1 hour. Stir. Water was carefully added to the reaction mixture, 1N hydrochloric acid was further added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and water, and dried (MgSO 4 _Four Then, the solvent was distilled off to obtain 4- (3-benzyloxyphenyl) butanol (20.5 g, 99%). Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.5-1.8 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.05 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m) , 7.15-7.45 (6H, m).
[0109]
Reference Example 84
Methanesulfonyl chloride (320 mg) was added to 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethylthio] phenyl] propanol (500 mg) and triethylamine (280 mg) in tetrahydrofuran (30 ml). The solution was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off to give 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethylthio] phenyl] propyl methanesulfonate (540 mg, 90%). . Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Mp 97-98 ° C.
Reference Example 85
Methanesulfonyl chloride (17.9 g) was added to a solution of 4- (4-benzyloxyphenyl) butanol (20.0 g) and triethylamine (15.8 g) in ethyl acetate (500 ml) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 5 hours. . The reaction mixture is washed with water and dried (MgSO _Four Then, the solvent was distilled off to obtain 4- (4-benzyloxyphenyl) butyl methanesulfonate (26.0 g, quantitative). Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.6-1.85 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 7Hz), 2.97 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 5.04 (2H, s), 6.90 (2H) , d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.3-7.45 (5H, m).
[0110]
Reference Example 86
In the same manner as in Reference Example 85, 3- (3-benzyloxyphenyl) propanol and methanesulfonyl chloride were reacted to obtain 3- (3-benzyloxyphenyl) propyl methanesulfonate. Yield quantitative. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.0-2.15 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.98 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.06 (2H, s), 6.75 -6.85 (3H, m), 7.15-7.5 (6H, m).
Reference Example 87
In the same manner as in Reference Example 85, 4- (3-benzyloxyphenyl) butanol and methanesulfonyl chloride were reacted to obtain 4- (3-benzyloxyphenyl) butylmethanesulfonate. Yield quantitative. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.7-1.8 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 7Hz), 2.98 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 5.06 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 7.2Hz), 7.3-7.5 (5H, m).
[0111]
Reference Example 88
A mixture of 4- (4-benzyloxyphenyl) butyl methanesulfonate (25.0 g), imidazole (11.2 g), potassium carbonate (15.5 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) at 80 ° C. for 16 hours. Stir. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1- [4- (4-benzyloxyphenyl) butyl] imidazole (14.0 g, 61%) was eluted from the ethyl acetate-methanol (20: 1, v / v) eluate. Got. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 97-98 ° C.
Reference Example 89
In the same manner as in Reference Example 88, 3- (3-benzyloxyphenyl) propyl methanesulfonate was reacted with imidazole to obtain 1- [3- (3-benzyloxyphenyl) propyl] imidazole. Yield 44%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 82-83 ° C.
[0112]
Reference Example 90
In the same manner as in Reference Example 88, 4- (3-benzyloxyphenyl) butyl methanesulfonate and imidazole were reacted to obtain 1- [4- (3-benzyloxyphenyl) butyl] imidazole. Yield 61%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.5-1.8 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.88 (2H, t, J = 7Hz), 5.03 (2H, s), 6.7-6.85 (4H, m), 7.04 (1H, s), 7.15-7.5 (7H, m).
Reference Example 91
A mixture of 1- [4- (4-benzyloxyphenyl) butyl] imidazole (13.0 g), palladium-carbon (5%, 10.0 g) and ethanol (100 ml) was catalytically reduced at room temperature at 1 atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated to obtain 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole (8.58 g, 94%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 124-125 ° C.
[0113]
Reference Example 92
In the same manner as in Reference Example 91, 1- [3- (3-benzyloxyphenyl) propyl] imidazole was catalytically reduced to obtain 1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] imidazole. Yield 90%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 110-111 ° C.
Reference Example 93
In the same manner as in Reference Example 91, 1- [4- (3-benzyloxyphenyl) butyl] imidazole was catalytically reduced to obtain 1- [4- (3-hydroxyphenyl) butyl] imidazole. Yield 80%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 133-134 ° C.
[0114]
Reference Example 94
Sodium nitrite (3.06 g) was dissolved in water (5 ml) in a mixture of 5-amino-2-methoxypyridine (5.00 g), 47% hydrobromic acid (8.75 g) and acetone (50 ml). The solution was added dropwise at 5-10 ° C. After stirring for 30 minutes, methyl acrylate (20.8 g) was added, and cuprous oxide (50 mg) was added with vigorous stirring at 15 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated, concentrated aqueous ammonia was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 9, v / v), methyl 2-bromo-3- (2-methoxy-5-pyridyl) propionate (6.40 g, 58%). Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 3.18 (1H, dd, J = 14.6, 7.6Hz), 3.42 (1H, dd, J = 14.6, 7.6Hz), 3.75 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.33 (1H, t, J = 7.6Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4Hz). This oil (6.30 g) was dissolved in methanol (150 ml), palladium-carbon (5%, 4.0 g) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature at 1 atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four Then, the solvent was distilled off to obtain methyl 3- (2-methoxy-5-pyridyl) propionate (3.68 g, 82%). Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.88 (2H, t, 7.6Hz), 3.67 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0115]
Reference Example 95
In the same manner as in Reference Example 82, methyl 3- (2-methoxy-5-pyridyl) propionate was reduced with lithium aluminum hydride to obtain 3- (2-methoxy-5-pyridyl) propanol. Yield quantitative. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.8-2.0 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.6-3.75 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6Hz).
Reference Example 96
In the same manner as in Reference Example 85, 3- (2-methoxy-5-pyridyl) propanol and methanesulfonyl chloride were reacted to obtain 3- (2-methoxy-5-pyridyl) propyl methanesulfonate. Yield quantitative. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.95-2.1 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.01 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 7.4Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.2 Hz).
[0116]
Reference Example 97
In the same manner as in Reference Example 88, 3- (2-methoxy-5-pyridyl) propyl methanesulfonate and imidazole were reacted to obtain 5- [3- (1-imidazolyl) propyl] -2-methoxypyridine. Yield 94%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.0-2.2 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.9-4.0 (5H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.92 (1H, s) , 7.08 (1H, s), 7.3-7.4 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.96 (1H, s).
Reference Example 98
A mixture of 5- [3- (1-imidazolyl) propyl] -2-methoxypyridine (2.10 g), phosphorus oxychloride (7.44 g) and N, N-dimethylformamide (14.6 g) Stir in time. A saturated aqueous sodium acetate solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-methanol (20: 1, v / v), 2-chloro-5- [3- (1-imidazolyl) propyl] pyridine (1.28 g, 60 %). Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.0-2.2 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.99 (2H, t, J = 7Hz), 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.25- 7.3 (1H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0117]
Reference Example 99
In the same manner as in Reference Example 47, 3-furancarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (3-furyl) oxazole. Yield 44%. Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 70-71 ° C.
Reference Example 100
In the same manner as in Reference Example 47, 2-thiophenacetamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (2-thienylmethyl) oxazole. Yield 27%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 4.32 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.95-7.0 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.58 (1H, s).
[0118]
Reference Example 101
In the same manner as in Reference Example 77, ethyl 2- (1-pyrrolyl) -4-thiazolecarboxylate was reduced with lithium aluminum hydride to obtain 2- (1-pyrrolyl) -4-thiazolylmethanol. Yield 69%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 111-113 ° C.
Reference Example 102
In the same manner as in Reference Example 77, ethyl 2- (3-pyridyl) -4-thiazolecarboxylate was reduced with lithium aluminum hydride to obtain 2- (3-pyridyl) -4-thiazolylmethanol. Yield 16%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 121-122 ° C.
[0119]
Reference Example 103
In the same manner as in Reference Example 47, 5-cyano-2-thiophenecarboxamide and 1,3-dichloroacetone were reacted to obtain 4-chloromethyl-2- (5-cyano-2-thienyl) oxazole. Yield 22%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 146-147 ° C.
Reference Example 104
A mixture of 2-thiophenecarboxamide (15.2 g) and ethyl 4-chloroacetoacetate (19.6 g) was stirred at 130 ° C. for 4 hours. Water, ethyl acetate and potassium carbonate were added to the reaction mixture, and the ethyl acetate layer was separated, washed with water and dried (MgSO4). _Four )did. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of diethyl ether-hexane (1: 9, v / v), ethyl 2- (2-thienyl) -4-oxazolyl acetate (1.48 g) , 5%). Recrystallized from hexane. Colorless prism crystal. Melting point 56-57 ° C.
[0120]
Reference Example 105
Sodium hydride (60%, oily, 1.2 g) was added to a solution of diethyl malonate (6.01 g) in N, N-dimethylformamide (40 ml) at room temperature and stirred for 30 minutes. A solution of 4-chloromethyl-2- (2-thienyl) oxazole (5.0 g) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was added dropwise and stirred for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in acetic acid (100 ml) -6N hydrochloric acid (40 ml), heated under reflux for 5 hours, and concentrated. The mixture was alkalified with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The aqueous layer was separated, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4 _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in ethanol (200 ml), concentrated sulfuric acid (0.5 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 9 hours and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried (MgSO 4). _Four ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 9, v / v), ethyl 3- [2- (2-thienyl) -4-oxazolyl] propionate (1.81 g, 29%). Recrystallized from hexane. Colorless prism crystal. Mp 42-43 ° C.
[0121]
Reference Example 106
In the same manner as in Reference Example 72, ethyl 2- (2-thienyl) -4-oxazolyl acetate was reduced with lithium aluminum hydride to obtain 2- [2- (2-thienyl) -4-oxazolyl] ethanol. Yield 73%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.82 (2H, td, J = 6,1Hz), 3.94 (2H, t, J = 6Hz), 7.11 (1H, dd, J = 5, 3.6Hz), 7.42 (1H, dd, J = 5, 1.2Hz), 7.46 (1H, t, J = 1Hz), 7.65 (1H, dd, J = 3.6, 1.2Hz). Reference Example 107
In the same manner as in Reference Example 72, ethyl 3- [2- (2-thienyl) -4-oxazolyl] propionate was reduced with lithium aluminum hydride to give 3- [2- (2-thienyl) -4-oxazolyl]. Propanol was obtained. Yield 97%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.8-2.2 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7Hz), 3.75 (2H, td, J = 6,1Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m). Reference Example 108
A mixture of 2-bromoacetylthiophene (4.10 g), ethyl thiooxamate (2.93 g) and ethanol (40 ml) was heated at reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the ethyl acetate-hexane (1: 5, v / v) eluate were recrystallized from isopropyl ether to give 4- (2-thienyl) -2-thiazole. Ethyl carboxylate (1.37 g, 29%) was obtained. Pale yellow prism crystal. Mp 50-52 ° C.
[0122]
Reference Example 109
2-Bromoacetylthiophene (10.3 g) was added dropwise to a solution of hexamethylenetetramine (7.71 g) in chloroform (60 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Precipitated 2-thiophenecarbonylmethylhexaminium bromide crystals (15.9 g, 92%) were collected by filtration. A mixture of the crystals (10.4 g), ethanol (100 ml) and concentrated hydrochloric acid (24 ml) was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled, the precipitated crystals were filtered off, and the filtrate was concentrated. The precipitated crystals (5.20 g, quantitative) were collected by filtration. A mixture of the crystals (1.80 g), ethyl chloroglyoxylate (1.34 ml) and toluene (20 ml) was stirred at 80 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl N- (2-thiophenecarbonylmethyl) oxamate crystals (1.24 g, 51%) were eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. Obtained. A mixture of the crystals (1.11 g), phosphorus pentasulfide (2.05 g) and chloroform (20 ml) was heated under reflux for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, the insoluble material was filtered off, the chloroform layer of the filtrate was separated, washed with water, and dried (MgSO4). _Four )did. The solvent was distilled off to obtain ethyl 5- (2-thienyl) -2-thiazolecarboxylate (1.07 g, 97%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 68-69 ° C.
[0123]
Reference Example 110
Acetic acid (3.78 ml) was added dropwise to a mixture of 2-thiophenecarbothioamide (3.15 g), chloroformic acid ethyl potassium salt (6.23 g) and ethanol (60 ml). After heating under reflux for 4 hours, ethyl chloroformate ethyl acetate (4.15 g) and acetic acid (2.52 ml) were added, and the mixture was further heated under reflux for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 2- (2-thienyl) -5-thiazolecarboxylate (3.29 g, 63%) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. Obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 61-62 ° C.
Reference Example 111
To a mixture of ethyl 4- (2-thienyl) -2-thiazolecarboxylate (1.36 g), sodium borohydride (0.35 g) and tetrahydrofuran (15 ml), methanol (1.5 ml) -tetrahydrofuran (2 ml) was added. It was added dropwise under reflux. After further heating under reflux for 1 hour, water was added to the reaction mixture, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four Then, the solvent was distilled off to obtain 4- (2-thienyl) -2-thiazolylmethanol (0.92 g, 82%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 113-114 ° C.
[0124]
Reference Example 112
In the same manner as in Reference Example 111, ethyl 5- (2-thienyl) -2-thiazolecarboxylate was reduced with sodium borohydride to obtain 5- (2-thienyl) -2-thiazolylmethanol. Yield 74%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Mp 67-68 ° C.
Reference Example 113
In the same manner as in Reference Example 111, ethyl 2- (2-thienyl) -5-thiazolecarboxylate was reduced with sodium borohydride to obtain 2- (2-thienyl) -5-thiazolylmethanol. Yield 94%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 89-90 ° C.
Reference Example 114
A mixture of 5-methyl-2-thiophenecarbothioamide (0.79 g), 1,3-dichloroacetone (0.63 g) and ethanol (20 ml) was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of diethyl ether-hexane (1:10, v / v), 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-thienyl) thiazole (0.60 g, 52 %). Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless prism crystal. Mp 89-90 ° C.
[0125]
Reference Example 115
A mixture of 2-thiophenecarbonylmethylhexaminium bromide (10.4 g), ethanol (100 ml) and concentrated hydrochloric acid (24 ml) was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled, the precipitated crystals were filtered off, and the filtrate was concentrated. The precipitated crystals (5.20 g, quantitative) were collected by filtration. Chloroacetyl chloride (1.43 ml) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) were added dropwise at 0 ° C. to a mixture of the crystals (3.55 g), toluene (20 ml) and water (20 ml). After stirring at room temperature for 2 hours, the precipitated crystals were collected by filtration, and the toluene layer of the filtrate was washed with water and dried (MgSO4). _Four ), And the crystals obtained by distilling off the solvent were recrystallized from ethyl acetate to obtain N- (2-thiophenecarbonylmethyl) chloroacetamide crystals (1.82 g, 42%). A mixture of the crystals (1.67 g), toluene (20 ml) and phosphorus oxychloride (1.8 ml) was stirred at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, neutralized with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-chloromethyl-5- (2-thienyl) oxazole (1.40 g, 92%) was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). It was. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 4.65 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 5, 3.8Hz), 7.18 (1H, s), 7.3-7.4 (2H, m).
[0126]
Reference Example 116
A mixture of ethyl 7-methoxy-3-quinolinecarboxylate (12.0 g) and 47% hydrobromic acid (200 ml) was heated under reflux for 24 hours. The precipitated crystals (12.63 g) were collected by filtration, added to a mixture of ethanol (400 ml) and concentrated sulfuric acid (2 ml), and heated under reflux for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four Then, the solvent was distilled off to obtain ethyl 7-hydroxy-3-quinolinecarboxylate (5.70 g, 51%). Colorless prism crystals from ethyl acetate-hexane. Mp 179-180 ° C.
Reference Example 117
Sodium hydride (60%, oily, 1.07 g) was added to a solution of ethyl 7-hydroxy-3-quinolinecarboxylate (5.30 g) in tetrahydrofuran (200 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hr. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (10.47 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 7-trifluoromethanesulfonyloxy-3-quinolinecarboxylate (7.65 g, 90%) was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). It was. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 153-154 ° C.
[0127]
Reference Example 118
Ethyl 7-trifluoromethanesulfonyloxy-3-quinolinecarboxylate (7.40 g), 2N aqueous sodium carbonate (28 ml), lithium chloride (2.70 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.27 g) and toluene To a mixture of (120 ml), a solution of phenylboric acid (2.48 g) in ethanol (30 ml) was added dropwise at room temperature under an argon stream, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 14 hours. Insoluble materials were filtered off, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain ethyl 7-phenyl-3-quinolinecarboxylate (5.14 g, 87%) from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 118-119 ° C.
Reference Example 119
In the same manner as in Reference Example 118, ethyl 7-trifluoromethanesulfonyloxy-3-quinolinecarboxylate and 2-thienylboric acid were reacted to obtain ethyl 7- (2-thienyl) -3-quinolinecarboxylate. Yield 67%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 146-147 ° C.
[0128]
Reference Example 120
In the same manner as in Reference Example 72, ethyl 7-phenyl-3-quinolinecarboxylate was reduced with lithium aluminum hydride to obtain 7-phenyl-3-quinolylmethanol. Yield 39%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 128-129 ° C.
Reference Example 121
To a solution of ethyl 7- (2-thienyl) -3-quinolinecarboxylate (500 mg) in tetrahydrofuran (30 ml), 1N diisobutylaluminum hydride-toluene solution (7.2 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring for 30 minutes, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4 _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 7- (2-thienyl) -3-quinolylmethanol (270 mg, 63%) was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Yellow prism crystal. Mp 143-144 ° C.
Reference Example 122
In the same manner as in Reference Example 73, 7-phenyl-3-quinolylmethanol and thionyl chloride were reacted to obtain 3-chloromethyl-7-phenylquinoline. Yield 96%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 105-106 ° C.
[0129]
Reference Example 123
In the same manner as in Reference Example 73, 7- (2-thienyl) -3-quinolylmethanol and thionyl chloride were reacted to obtain 3-chloromethyl-7- (2-thienyl) quinoline. Yield 77%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless limestone crystals. Melting point 120-121 ° C.
Reference Example 124
In the same manner as in Reference Example 82, ethyl 4-benzyloxy-3-methoxycinnamate was reduced with lithium aluminum hydride to obtain 3- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) propanol. Yield 56%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 57-58 ° C.
Reference Example 125
In the same manner as in Reference Example 85, 3- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) propanol and methanesulfonyl chloride were reacted to obtain 3- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) propyl methanesulfonate. . Yield quantitative. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 87-88 ° C.
[0130]
Reference Example 126
In the same manner as in Reference Example 88, 3- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) propyl methanesulfonate was reacted with imidazole to give 1- [3- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) propyl] imidazole. Got. Yield 57%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.0-2.2 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.88 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 5.13 (2H, s), 6.6- 6.7 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 8Hz), 6.9-7.5 (8H, m).
Reference Example 127
In the same manner as in Reference Example 91, 1- [3- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) propyl] imidazole was catalytically reduced to give 1- [3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propyl]. Imidazole was obtained. Yield 83%. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystal. Melting point 127-128 ° C.
Reference Example 128
In the same manner as in Reference Example 82, ethyl 3- (3-chloro-4-methoxymethoxyphenyl) propionate was reduced with lithium aluminum hydride to obtain 3- (3-chloro-4-methoxymethoxyphenyl) propanol. It was. Yield 97%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.8-1.95 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.52 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.22 (2H, s), 6.95 -7.25 (3H, m).
[0131]
Reference Example 129
In the same manner as in Reference Example 85, 3- (3-chloro-4-methoxymethoxyphenyl) propanol and methanesulfonyl chloride were reacted to obtain 3- (3-chloro-4-methoxymethoxyphenyl) propyl methanesulfonate. . Yield quantitative. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.95-2.15 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.00 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.22 (2H, s), 6.95-7.15 (2H, m), 7.2-7.25 (1H, m).
Reference Example 130
In the same manner as in Reference Example 88, 3- (3-chloro-4-methoxymethoxyphenyl) propyl methanesulfonate was reacted with imidazole to give 1- [3- (3-chloro-4-methoxymethoxyphenyl) propyl] imidazole. Got. Yield 65%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.0-2.2 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.52 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 7Hz), 5.22 (2H, s), 6.9- 7.0 (2H, m), 7.05-7.2 (3H, m), 7.46 (1H, s).
[0132]
Reference Example 131
A mixture of 1- [3- (3-chloro-4-methoxymethoxyphenyl) propyl] imidazole (4.50 g), 10% sulfuric acid (50 ml) and acetone (50 ml) was heated under reflux for 3 hours. Sodium hydroxide (7.0 g) was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And the solvent was distilled off to give 1- [3- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole (3.50 g, 92%). Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystal. Mp 112-113 ° C.
Reference Example 132
A mixture of 2-cyanothiophene (10.9 g), hydroxylamine hydrochloride (6.96 g) and 70% ethanol (100 ml) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was extracted with 2N hydrochloric acid, the aqueous layers were combined, made alkaline with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four Then, the solvent was distilled off to obtain crystals (12.4 g, 87%). To a mixture of the crystals (7.11 g), potassium carbonate (4.15 g) and acetone (100 ml), chloroacetyl chloride (4.80 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the precipitated crystals (8.82 g, 81%) were collected by filtration. The crystals (7.82 g) were added to xylene (100 ml) and heated under reflux for 2 hours while dehydrating. The reaction mixture is concentrated, ethyl acetate is added to the residue, washed with water, dried (MgSO 4). _Four )did. The ethyl acetate layer was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the ethyl acetate-hexane (1:10, v / v) eluate were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 5 -Chloromethyl-3- (2-thienyl) 1,2,4-oxadiazole (6.23 g, 87%) was obtained. Colorless prism crystal. Mp 58-59 ° C.
[0133]
Example 1
3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol (760 mg), tributylphosphine (1.01 g) and 1,2,4-triazole ( Diethyl azodicarboxylate (700 mg) was added dropwise at 0 ° C. to a solution of 280 mg) in tetrahydrofuran (15 ml). After heating at reflux for 1 hour, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the ethyl acetate-hexane (2: 1, v / v) eluate were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1- [3- [4- [ 2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -1,2,4-triazole (540 mg, 70%) was obtained. Colorless prism crystal. Mp 108-109 ° C.
[0134]
Example 2
In the same manner as in Example 1, 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butanol was reacted with 1,2,4-triazole. 1- [4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 71%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 94-95 ° C.
Example 3
In the same manner as in Example 1, 5- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] pentanol was reacted with 1,2,4-triazole. 1- [5- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] pentyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 60%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 103-104 ° C.
[0135]
Example 4
In the same manner as in Example 1, 3- [3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol and 1,2,4-triazole were reacted. 1- [3- [3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 61%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 59-60 ° C.
Example 5
In the same manner as in Example 1, 3- [2- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propanol and 1,2,4-triazole were reacted. 1- [3- [2- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 54%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 72-73 ° C.
[0136]
Example 6
In the same manner as in Example 1, 6- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] hexanol was reacted with 1,2,4-triazole. 1- [6- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] hexyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 65%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 90-91 ° C.
Example 7
In the same manner as in Example 1, 2- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] ethanol was reacted with 1,2,4-triazole. 1- [2- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] ethyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 76%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 136-137 ° C.
[0137]
Example 8
Sodium hydride (60%, oily, 50 mg) was added to a solution of imidazole (70 mg) in N, N-dimethylformamide (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. 3- [4- [2-[(E) -2-Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate (350 mg) was added and stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ), And the crystals obtained by distilling off the solvent were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2. -Phenylethenyl] oxazole (200 mg, 61%) was obtained. Colorless prism crystal. Melting point 127-128 ° C.
Example 9
In the same manner as in Example 8, imidazole was reacted with 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl methanesulfonate to give 4- [ 4- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 61%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 103-104 ° C.
[0138]
Example 10
In the same manner as in Example 8, 1,2,3-triazole and 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl methanesulfonate were reacted. The extract thus obtained was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [4- [4- [2-[(E) -2] was eluted from the ethyl acetate-hexane (2: 3, v / v) eluate. -Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -2H-1,2,3-triazole was obtained. Yield 35%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless scaly crystals. Melting point 90-91 ° C.
Example 11
In the column chromatography of Example 10, 1- [4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] was subsequently extracted from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 1, v / v). ] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1H-1,2,3-triazole was obtained. Yield 25%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 125-126 ° C.
[0139]
Example 12
In the same manner as in Example 8, 1,2,3-triazole was reacted with 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propylmethanesulfonate. The extract thus obtained was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [3- [4- [2-[(E) -2] was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. -Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2H-1,2,3-triazole was obtained. Yield 35%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 103-104 ° C.
Example 13
In the column chromatography of Example 12, 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl]- 1H-1,2,3-triazole was obtained. Yield 22%. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless needles. Mp 142-143 ° C.
[0140]
Example 14
In the same manner as in Example 8, pyrazole was reacted with 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate to give 2- [ (E) -2-Phenylethenyl] -4- [4- [3- (1-pyrazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 67%. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless scaly crystals. Mp 94-95 ° C.
Example 15
In the same manner as in Example 8, 2-methylimidazole was reacted with 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate, 4- [4- [3- (2-Methyl-1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 47%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 93-94 ° C.
[0141]
Example 16
In the same manner as in Example 8, imidazole was reacted with 3- [3-methoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate. 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] -2-methoxyphenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 60%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 95-96 ° C.
Example 17
In the same manner as in Example 8, imidazole was reacted with 5- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] pentyl methanesulfonate to give 4- [ 4- [5- (1-imidazolyl) pentyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 66%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 101-102 ° C.
[0142]
Example 18
In the same manner as in Example 8, imidazole was reacted with 3- [3- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate to give 4- [ 3- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 63%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 86-87 ° C.
Example 19
In the same manner as in Example 8, imidazole was reacted with 3- [2- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate to give 4- [ 2- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained as an oil. Yield 80%. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.12 (2H, quint, J = 7.4Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.94 (2H, t, J = 7.4Hz), 5.04 (2H, s), 6.9-7.58 (16H m).
[0143]
Example 20
In the same manner as in Example 8, imidazole was reacted with 6- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] hexyl methanesulfonate to give 4- [ 4- [6- (1-imidazolyl) hexyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 66%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 108-109 ° C.
Example 21
In the same manner as in Example 8, benzimidazole was reacted with 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl methanesulfonate to give 1- [4- [4- [2-[(E) -2-Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] benzimidazole was obtained. Yield 36%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 148-149 ° C.
[0144]
Example 22
In the same manner as in Example 8, 2-methylimidazole was reacted with 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl methanesulfonate, 4- [4- [4- (2-Methyl-1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 42%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 122-123 ° C.
Example 23
In the same manner as in Example 8, 2-phenylimidazole was reacted with 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl methanesulfonate, 2-[(E) -2-phenylethenyl] -4- [4- [4- (2-phenyl-1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 40%. Recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 85-86 ° C.
[0145]
Example 24
In the same manner as in Example 8, pyrrole was reacted with 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate to give 2- [ (E) -2-Phenylethenyl] -4- [4- [3- (1-pyrrolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 57%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 108-109 ° C.
Example 25
4- [4- [2-[(E) -2-Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl methanesulfonate (430 mg), ethyl 2-imidazolecarboxylate (155 mg), potassium carbonate (305 mg ) And N, N-dimethylformamide (10 ml) were stirred at 80-90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 1, v / v) were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give ethyl 1- [4- [4 -[2-[(E) -2-Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -2-imidazolecarboxylate (280 mg, 60%) was obtained. Colorless prism crystal. Melting point 96-97 ° C.
[0146]
Example 26
In the same manner as in Example 25, 4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was reacted with imidazole to give 4- [4- (1-imidazolylmethyl). ) Phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 149-150 ° C.
Example 27
In the same manner as in Example 25, 2- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] ethyl methanesulfonate was reacted with imidazole to give 4- [ 4- [2- (1-imidazolyl) ethyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 38%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. 165-166 ° C.
[0147]
Example 28
In the same manner as in Example 25, 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate was reacted with benzimidazole to give 1- [3- [4- [2-[(E) -2-Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] benzimidazole was obtained. Yield 49%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 115-117 ° C.
Example 29
In the same manner as in Example 25, 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate was reacted with ethyl 2-imidazolecarboxylate. Thus, ethyl 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2-imidazolecarboxylate was obtained. Yield 68%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 123-124 ° C.
[0148]
Example 30
Similar to Example 25, 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate and dimethyl 4,5-imidazole dicarboxylate To dimethyl 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -4,5-imidazole dicarboxylate. Obtained. Yield 63%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 85-86 ° C.
Example 31
In the same manner as in Example 25, 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate was reacted with 4,5-imidazole dicarboxamide. 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -4,5-imidazole dicarboxamide was obtained. Yield 44%. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystal. 194-195 ° C.
[0149]
Example 32
In the same manner as in Example 25, 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate was reacted with 4,5-diphenylimidazole. 4- [4- [3- (4,5-diphenyl-1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 53%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 137-138 ° C.
Example 33
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole (500 mg), 1,2,4-triazole (160 mg), potassium carbonate (620 mg) and N, N- A mixture of dimethylformamide (10 ml) was stirred at 80-90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxaxane was eluted from the ethyl acetate-methanol (20: 1, v / v) eluate. Zolylmethoxy] benzyl] -1H-1,2,4-triazole (430 mg, 80%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 148-149 ° C.
[0150]
Example 34
In the column chromatography of Example 33, 4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] benzyl] -4H-1, 2,4-triazole (40 mg, 7.4%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystal. Melting point 209-210 ° C.
Example 35
Extraction obtained by reacting 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl methanesulfonate and tetrazole in the same manner as in Example 33. The product was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl]-] was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. 4-Oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2H-tetrazole was obtained. Yield 41%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 97-98 ° C.
[0151]
Example 36
In the column chromatography of Example 35, 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] was extracted from the subsequent eluting portion. -1H-tetrazole was obtained. Yield 23%. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless scaly crystals. Mp 147-148 ° C.
Example 37
1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] -1,2,4-triazole (450 mg), 4-chloromethyl-2- (3,4-dihydro-2-naphthyl) oxazole (565 mg), potassium carbonate (290 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) were stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the chloroform-methanol (50: 1, v / v) eluate were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1- [4- [4- [ 2- (3,4-Dihydro-2-naphthyl) -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 49%. Colorless prism crystal. Melting point 96-97 ° C.
[0152]
Example 38
In the same manner as in Example 37, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] -1,2,4-triazole was reacted with 4-chloromethyl-5-methyl-2- (2-naphthyl) oxazole. 1- [4- [4- [5-Methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 54%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 134-135 ° C.
Example 39
In the same manner as in Example 37, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] -1,2,4-triazole was reacted with 2- (2-benzofuranyl) -4-chloromethyl-5-methyloxazole. 1- [4- [4- [2- (2-benzofuranyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1,2,4-triazole was obtained. Yield 43%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 105-107 ° C.
[0153]
Example 40
In the same manner as in Example 37, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] -1,2,4-triazole and 2- (2-benzo [b] thienyl) -4-chloromethyl-5-methyl Oxazole was reacted to give 1- [4- [4- [2- (2-benzo [b] thienyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1,2,4-triazole Got. Yield 59%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 131-132 ° C.
Example 41
In the same manner as in Example 37, 1- [3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propyl] -1,2,4-triazole and 4-chloromethyl-2-[(E) -2-phenyl ester Tenenyl] oxazole reacted to 1- [3- [3-methoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -1,2 , 4-triazole was obtained. Yield 62%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 113-114 ° C.
[0154]
Example 42
In the same manner as in Example 37, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-phenyloxazole were reacted to give 4- [4- [3- (1-imidazolyl) Propyl] phenoxymethyl] -2-phenyloxazole was obtained. Yield 42%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 111-112 ° C.
Example 43
In the same manner as in Example 37, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (3,4-dihydro-2-naphthyl) oxazole were reacted to give 2- ( 3,4-Dihydro-2-naphthyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 42%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 99-100 ° C.
[0155]
Example 44
In the same manner as in Example 37, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2- (2-benzo [b] thienyl) -4-chloromethyl-5-methyloxazole were reacted to give 2 -(2-Benzo [b] thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -5-methyloxazole was obtained. Yield 38%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 142-143 ° C.
Example 45
In the same manner as in Example 37, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2-benzyl-4-chloromethyloxazole were reacted to give 2-benzyl-4- [4- [3- ( 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 23%. Recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 61-62 ° C.
[0156]
Example 46
In the same manner as in Example 37, 1- (4-hydroxyphenyl) imidazole and 4-chloromethyl-2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole were reacted to give 4- [4- (1- Imidazolyl) phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 68%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 160-162 ° C.
Example 47
Sodium hydride (90 mg) was added to a solution of 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole (405 mg) in N, N-dimethylformamide (10 ml) at room temperature and stirred for 1.5 hours. 4-Chloromethyl-2-isopropyloxazole (350 mg) was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane-methanol (20: 10: 1, v / v), 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl]- 2-Isopropyloxazole (450 mg, 69%) was obtained as an oil. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.36 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 4.96 (2H, s), 6.9-7.0 (3H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.46 (1H, s), 7.59 (1H, s).
[0157]
Example 48
Sodium hydride (440 mg) was added to a solution of 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole (2.02 g) in N, N-dimethylformamide (50 ml) at room temperature and stirred for 1.5 hours. 2- (4-Benzyloxyphenyl) -4-chloromethyloxazole (3.60 g) was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the ethyl acetate-methanol (50: 1, v / v) eluate were recrystallized from ethanol to give 2- (4-benzyloxyphenyl) -4. -[4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole (2.88 g, 62%) was obtained. Colorless prism crystal. Mp 133-134 ° C.
Example 49
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (4-chlorophenyl) oxazole to give 2- (4-chlorophenyl) -4. -[4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 76%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 116-117 ° C.
[0158]
Example 50
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (3,5-dimethoxyphenyl) oxazole to give 2- (3,5 -Dimethoxyphenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 76%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 59-60 ° C.
Example 51
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (3,5-dimethylphenyl) oxazole to give 2- (3,5 -Dimethylphenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 74%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 110-111 ° C.
[0159]
Example 52
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (4-cyanophenyl) oxazole were reacted to give 2- (4-cyanophenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 72%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 98-99 ° C.
Example 53
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2- (3-benzyloxyphenyl) -4-chloromethyloxazole were reacted to give 2- (3-benzyloxy Phenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 65%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 112-113 ° C.
[0160]
Example 54
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-cyclohexyloxazole were reacted to give 2-cyclohexyl-4- [4- [3- ( 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 38%. Recrystallized from ether-hexane. Colorless prism crystal. Mp 46-47 ° C.
Example 55
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-5-methyl-2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole. 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -5-methyl-2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 66%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Mp 94-95 ° C.
[0161]
Example 56
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2-[(E) -phenylethenyl] thiazole to give 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] thiazole was obtained. Yield 58%. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystal. Melting point 129-130 ° C.
Example 57
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 5-chloromethyl-2-isopropylbenzoxazole to give 5- [4- [3- (1-imidazolyl). ) Propyl] phenoxymethyl] -2-isopropylbenzoxazole. Yield 59%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 76-77 ° C.
[0162]
Example 58
Ethyl 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2-imidazolecarboxylate (300 mg), 1N aqueous sodium hydroxide solution A mixture of (1.32 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid (1.32 ml) and then water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ether. Recrystallization from tetrahydrofuran-water gave 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2-imidazolecarboxylic acid ( 175 mg, 63%). Colorless prism crystal. Melting point 116 ° C. (decomposition).
Example 59
In the same manner as in Example 58, dimethyl 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -4,5-imidazoledi Hydrolysis of the carboxylate yields 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -4,5-imidazole dicarboxylic acid. Got. Yield 26%. Recrystallized from acetone-methanol. Colorless prism crystal. Melting point 216 ° C. (decomposition).
[0163]
Example 60
Ethyl 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolyl] was added to a suspension of lithium aluminum hydride (25 mg) in ether (5 ml) under ice cooling. A solution of methoxy] phenyl] propyl] -2-imidazolecarboxylate (300 mg) in ether (5 ml) -tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise. After stirring for 1 hour, 4N aqueous sodium hydroxide solution (0.025 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four Then, the solvent was distilled off and the resulting crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxa Zolylmethoxy] phenyl] propyl] -2-imidazole methanol (160 mg, 58%) was obtained. Colorless prism crystal. Mp 143-144 ° C.
Example 61
In the same manner as in Example 60, dimethyl 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -4,5-imidazoledi The carboxylate is reduced to give 1- [3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -4,5-imidazole dimethanol. Obtained. Yield 9%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 146-148 ° C.
[0164]
Example 62
4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole (300 mg) in ethanol (100 ml) was added to palladium-carbon (5%, wet, 300 mg) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature and 1 atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated, and the resulting crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2 -Phenylethyl) oxazole (170 mg, 57%) was obtained. Colorless prism crystal. Mp 67-68 ° C.
Example 63
Similar to Example 62, 2- (4-benzyloxyphenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was catalytically reduced to give 2- (4-hydroxyphenyl). ) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 60%. Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystal. Mp 182-183 ° C.
[0165]
Example 64
Analogously to Example 62, 2- (3-benzyloxyphenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was catalytically reduced to give 2- (3-hydroxyphenyl). ) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 42%. Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystal. Melting point 164-165 ° C.
Example 65
2- (4-Cyanophenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole (700 mg), sodium azide (585 mg), ammonium chloride (480 mg) and N, N-dimethyl A mixture of formamide (20 ml) was stirred at 130-135 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was poured into water, neutralized with 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran, and the organic layer was washed with water and dried (MgSO4). _Four Then, the solvent was distilled off and the resulting crystals were collected by filtration. Both crystals were combined and recrystallized from methanol to give 5- [4- [4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-oxazolyl] phenyl] -1H-tetrazole (250 mg, 33 %). Colorless prism crystal. Melting point 273-275 ° C. (decomposition).
[0166]
Example 66
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (2-naphthyl) oxazole to give 4- [4- [3- ( 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-naphthyl) oxazole was obtained. Yield 77%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 131-132 ° C.
Example 67
In the same manner as in Example 48, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2- (2-benzo [b] thienyl) -4-chloromethyloxazole were reacted to give 2- (2- Benzo [b] thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 68%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 149-150 ° C.
[0167]
Example 68
In the same manner as in Example 47, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and ethyl 4-chloromethyl-2-oxazole propionate were reacted to give ethyl 4- [4- [3- ( 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-oxazole propionate was obtained as an oil. Yield 70%. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.82 (2H, t, J = 7Hz), 3.11 (2H, t , J = 7Hz), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 4.16 (2H, q, J = 7Hz), 4.94 (2H, s), 6.85-6.95 (3H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.59 (1H, s).
Example 69
In the same manner as in Example 47, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (2,2-diphenylethenyl) oxazole to give 2- (2, 2-Diphenylethenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained as an oil. Yield 88%. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.0-2.2 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 4.95 (2H, s), 6.85-7.0 (4H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.2-7.5 (10H, m).
[0168]
Example 70
In the same manner as in Example 60, ethyl 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-oxazolepropionate was reduced to give 4- [4- [3- (1- Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-oxazolepropanol was obtained. Yield 80%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 63-64 ° C.
Example 71
Similar to Example 62, 2- (2,2-diphenylethenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was catalytically reduced to give 2- (2, 2-Diphenylethyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 82%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 79-80 ° C.
[0169]
Example 72
Sodium hydride (90 mg) was added to a solution of 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole (405 mg) in N, N-dimethylformamide (10 ml) at room temperature and stirred for 1.5 hours. 4-Chloromethyl-2- (2-thienyl) oxazole (480 mg) was added, and the mixture was further stirred at 90 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-methanol (50: 1, v / v), 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- ( 2-Thienyl) oxazole (650 mg, 89%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 84-85 ° C.
Example 73
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (1-propenyl) oxazole were reacted to give 4- [4- [3- ( 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (1-propenyl) oxazole was obtained. Yield 31%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Melting point 61-62 ° C.
[0170]
Example 74
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-[(E) -2-cyclohexylethenyl] oxazole were reacted to give 2- [ (E) -2-Cyclohexylethenyl] -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 67%. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 62-63 ° C.
Example 75
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 2- (4-benzoylphenyl) -4-chloromethyloxazole to give 2- (4-benzoylphenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 78%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 112-113 ° C.
[0171]
Example 76
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 2- (2-benzofuranyl) -4-chloromethyloxazole to give 2- (2-benzofuranyl) -4. -[4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 85%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 122-123 ° C.
Example 77
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (9-fluorenon-2-yl) oxazole were reacted to give 2- (9- Fluorenon-2-yl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 86%. Recrystallized from ethanol. Yellow needles. Mp 153-154 ° C.
[0172]
Example 78
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (9-fluorenylidene) methyloxazole were reacted to give 2- (9-fluorenylidene). Methyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 84%. Recrystallized from ethyl acetate. Yellow prism crystal. Mp 116-117 ° C.
Example 79
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2-chloromethyl-5-phenylbenzoxazole were reacted to give 2- [4- [3- (1-imidazolyl). ) Propyl] phenoxymethyl] -5-phenylbenzoxazole. Yield 77%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow plate crystals. Mp 123-124 ° C.
[0173]
Example 80
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole was reacted with 5-chloromethyl-2- (2-thienyl) benzoxazole to give 5- [4- [4- (1-Imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) benzoxazole was obtained. Yield 81%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 130-131 ° C.
Example 81
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (2-thienyl) oxazole were reacted to give 4- [3- [3- ( An oil of 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 78%. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.0-2.2 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 5.04 (2H, d, J = 0.8Hz), 6.75-6.9 ( 4H, m), 7.05-7.3 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.65-7.7 (2H, m). This oil (200 mg) was dissolved in methanol (1 ml), 4N hydrochloric acid-ethyl acetate (0.16 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 min. The reaction mixture was concentrated, and diethyl ether was added to the residue to crystallize. Recrystallization from ethyl acetate gave 4- [3- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) oxazole hydrochloride (120 mg, 55%). Colorless prism crystal. Mp 112-113 ° C.
[0174]
Example 82
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole to give 4- [3- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 71%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.0-2.2 (2H, m), 2.54 (3H, d, J = 0.8Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.93 (2H, t, J = 7Hz), 5.03 (2H, d, J = 0.7Hz), 6.75-6.95 (5H, m), 7.07 (1H, br s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 0.7Hz).
Example 83
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2- (4-benzoylphenyl) -4-chloromethyloxazole were reacted to give 2- (4-benzoylphenyl) -4- [3- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 85%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 97-98 ° C.
[0175]
Example 84
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2- (4-benzyloxyphenyl) -4-chloromethyloxazole were reacted to give 2- (4-benzyloxy Phenyl) -4- [3- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 81%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 144-145 ° C.
Example 85
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (3-hydroxyphenyl) butyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole were reacted to give 4- [ 3- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 70%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 75-76 ° C.
[0176]
Example 86
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (3-hydroxyphenyl) butyl] imidazole and 2- (4-benzyloxyphenyl) -4-chloromethyloxazole were reacted to give 2- (4-benzyloxy Phenyl) -4- [3- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 78%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 87-88 ° C.
Example 87
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-phenyloxazole were reacted to give 4- [4- [4- (1-imidazolyl)]. Butyl] phenoxymethyl] -2-phenyloxazole was obtained. Yield 89%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 113-114 ° C.
[0177]
Example 88
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-phenyloxazole were reacted to give 4- [3- [3- (1-imidazolyl) Propyl] phenoxymethyl] -2-phenyloxazole was obtained. Yield 78%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 62-63 ° C.
Example 89
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 5-chloromethyl-2- (2-thienyl) benzoxazole to give 5- [3- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) benzoxazole was obtained. Yield 76%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 86-87 ° C.
[0178]
Example 90
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (3-hydroxyphenyl) butyl] imidazole was reacted with 5-chloromethyl-2- (2-thienyl) benzoxazole to give 5- [3- [4- (1-Imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) benzoxazole was obtained. Yield 70%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 97-98 ° C.
Example 91
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-phenylthiazole were reacted to give 4- [4- [3- (1-imidazolyl) Propyl] phenoxymethyl] -2-phenylthiazole was obtained. Yield 78%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 110-111 ° C.
[0179]
Example 92
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-phenylthiazole were reacted to give 4- [4- [4- (1-imidazolyl)]. Butyl] phenoxymethyl] -2-phenylthiazole was obtained. Yield 91%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 93-94 ° C.
Example 93
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-phenylthiazole were reacted to give 4- [3- [3- (1-imidazolyl) Propyl] phenoxymethyl] -2-phenylthiazole was obtained. Yield 81%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 63-64 ° C.
[0180]
Example 94
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (2-thienyl) thiazole to give 4- [4- [3- ( 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) thiazole was obtained. Yield 79%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 76-77 ° C.
Example 95
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (3-methyl-2-thienyl) oxazole to give 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (3-methyl-2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 78%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 72-73 ° C.
[0181]
Example 96
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (3-methyl-2-thienyl) oxazole to give 4- [4- [4- (1-Imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2- (3-methyl-2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 87%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 88-89 ° C.
Example 97
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (5-ethyl-2-thienyl) oxazole were reacted to give 2- (5- Ethyl-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 55%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 57-58 ° C.
[0182]
Example 98
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothienyl) oxazole. 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothienyl) oxazole was obtained. Yield 70%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 83-84 ° C.
Example 99
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2- (5-bromo-4-methyl-2-thienyl) -4-chloromethyloxazole were reacted to give 2 -(5-Bromo-4-methyl-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 77%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 92-93 ° C.
[0183]
Example 100
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole was reacted with 2- (5-bromo-4-methyl-2-thienyl) -4-chloromethyloxazole to give 2 -(5-Bromo-4-methyl-2-thienyl) -4- [4- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 93%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 85-86 ° C.
Example 101
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-5-methyl-2- (2-thienyl) oxazole to give 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -5-methyl-2- (2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 84%. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 102-103 ° C.
[0184]
Example 102
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-5-methyl-2- (2-thienyl) oxazole to give 4- [4- [4- (1-Imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -5-methyl-2- (2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 81%. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 85-86 ° C.
Example 103
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (2-furyl) -5-methyloxazole to give 2- (2- Furyl) -4- [4- [3- [1- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -5-methyloxazole was obtained. Yield 79%. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 89-90 ° C.
[0185]
Example 104
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-[(E) -2- (2-thienyl) ethenyl] oxazole were reacted. 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2- (2-thienyl) ethenyl] oxazole was obtained. Yield 92%. Recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 131-132 ° C.
Example 105
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2-[(E) -2- (2-furyl) ethenyl] oxazole were reacted. 2-[(E) -2- (2-furyl) ethenyl] -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 70%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 122-123 ° C.
[0186]
Example 106
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2- (5-chloro-2-furyl) -4-chloromethyloxazole were reacted to give 2- (5- Chloro-2-furyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 86%. Recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 88-89 ° C.
Example 107
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2- (5-bromo-2-furyl) -4-chloromethyloxazole were reacted to give 2- (5- Bromo-2-furyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 87%. Recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether. Colorless needles. Mp 115-116 ° C.
[0187]
Example 108
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-furyl) oxazole were reacted to give 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-furyl) oxazole was obtained. Yield 94%. Recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 109-110 ° C.
Example 109
1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole (465 mg), 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole (600 mg), potassium carbonate (315 mg) and N, N-dimethyl A mixture of formamide (15 ml) was stirred at 80 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-methanol (20: 1, v / v), 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5 Crystals of (methyl-2-thienyl) oxazole (490 mg, 56%) were obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 83-84 ° C.
[0188]
Example 110
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (5-chloro-2-thienyl) oxazole were reacted to give 2- (5- Chloro-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 68%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 77-78 ° C.
Example 111
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (3-thienyl) oxazole to give 4- [4- [3- ( 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (3-thienyl) oxazole was obtained. Yield 65%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 102-103 ° C.
[0189]
Example 112
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (2-furyl) oxazole to give 2- (2-furyl) -4. -[4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 31%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 92-93 ° C.
Example 113
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2-chloromethylbenzoxazole were reacted to give 2- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxy. Methyl] benzoxazole was obtained. Yield 28%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Light brown prism crystal. Melting point 81-82 ° C.
[0190]
Example 114
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 5-chloromethyl-2- (2-thienyl) benzoxazole to give 5- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) benzoxazole was obtained. Yield 53%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 130-131 ° C.
Example 115
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 5- (4-chloromethyl-2-oxazolyl) -2-phenylbenzoxazole to give 5- [4 -[4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-oxazolyl] -2-phenylbenzoxazole was obtained. Yield 53%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Mp 166-167 ° C.
[0191]
Example 116
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (5-phenyl-2-benzothienyl) oxazole to give 4- [4 -[3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5-phenyl-2-benzothienyl) oxazole was obtained. Yield 67%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 168-169 ° C.
Example 117
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 5-chloromethyl-2-phenylbenzoxazole were reacted to give 5- [4- [3- (1-imidazolyl). ) Propyl] phenoxymethyl] -2-phenylbenzoxazole. Yield 67%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 137-138 ° C.
[0192]
Example 118
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 2-benzyloxy-5-chloromethylpyridine to give 2-benzyloxy-5- [4- [3 -(1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] pyridine was obtained. Yield 65%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 84-85 ° C.
Example 119
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 3-chloromethyl-7-phenylquinoline were reacted to produce 3- [4- [3- (1-imidazolyl) Propyl] phenoxymethyl] -7-phenylquinoline was obtained. Yield 59%. Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystal. Mp 135-136 ° C.
Example 120
In the same manner as in Example 109, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 6-bromo-2-chloromethylimidazo [1,2-a] pyridine to give 6-bromo-2. -[4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] imidazo [1,2-a] pyridine was obtained. Yield 57%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 103-104 ° C.
[0193]
Example 121
In the same manner as in Example 109, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (2-thienyl) oxazole to give 4- [4- [4- ( 1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 61%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 106-107 ° C.
Example 122
In the same manner as in Example 109, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole to give 4- [4- [4- (1-Imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 65%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 82-83 ° C.
[0194]
Example 123
In the same manner as in Example 109, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole and 2- (4-benzoylphenyl) -4-chloromethyloxazole were reacted to give 2- (4-benzoylphenyl) -4- [4- [4- (1-Imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 64%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 91-92 ° C.
Example 124
In the same manner as in Example 109, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole and 2- (4-benzyloxyphenyl) -4-chloromethyloxazole were reacted to give 2- (4-benzyloxy Phenyl) -4- [4- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 54%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 118-120 ° C.
[0195]
Example 125
Sodium hydride (oil, 60%, 660 mg) was added to a solution of 2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethanol (3.02 g) in N, N-dimethylformamide (30 ml). In addition, the mixture was stirred at 90 ° C. for 30 minutes. A solution of 2-chloro-5- [3- (1-imidazolyl) propyl] pyridine (1.10 g) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added, and the mixture was further stirred at 90 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated brine and dried (MgSO 4 _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane-methanol (10: 1: 0.5, v / v), 5- [3- (1-imidazolyl) propyl] -2- [2 Crystals of-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] pyridine (900 mg, 47%) were obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Light brown prism crystal. Melting point 120-121 ° C.
Example 126
In the same manner as in Example 125, 2- (2-thienyl) -4-oxazolylmethanol and 2-chloro-5- [3- (1-imidazolyl) propyl] pyridine were reacted to give 5- [3- (1-Imidazolyl) propyl] -2- [2- (2-thienyl) -4-oxazolylmethoxy] pyridine was obtained. Yield 67%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Brown prism crystal. Melting point 86-87 ° C.
[0196]
Example 127
In the same manner as in Example 8, 3- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethylthio] phenyl] propyl methanesulfonate and imidazole were reacted with 4- [ 4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenylthiomethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole was obtained. Yield 70%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 74-75 ° C.
Example 128
In the same manner as in Example 62, 2- (9-fluorenylidenemethyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was subjected to catalytic reduction to give 2- (9-flurane). Olenylmethyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 72%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 145-146 ° C.
[0197]
Example 129
To a solution of 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenylthiomethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole (500 mg) in dichloromethane (10 ml) was added m-chloroperbenzoic acid. Acid (260 mg) was added at 0 ° C. and stirred for 1 hour. The reaction mixture was washed successively with aqueous sodium sulfite solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and dried (MgSO 4 _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenylsulfinylmethyl-2-[(E)-was extracted from the ethyl acetate-methanol (20: 1, v / v) eluate. Crystals of 2-phenylethenyl] oxazole (380 mg, 73%) were obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 116-117 ° C.
[0198]
Example 130
Analogously to Example 129, 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenylthiomethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole (500 mg) was treated with m-chloro. Oxidation with perbenzoic acid (540 mg) gave 4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenylsulfonylmethyl-2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole. Yield 72%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 140-141 ° C.
Example 131
2- (4-Hydroxyphenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole (300 mg), 2-chloromethylpyridine hydrochloride (260 mg), potassium carbonate (330 mg) and N , N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 110 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of chloroform-methanol (50: 1, v / v), 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- [4- Crystals of (2-pyridylmethoxy) phenyl] oxazole (95 mg, 26%) were obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 119-120 ° C.
[0199]
Example 132
To a solution of 2- (4-hydroxyphenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole (250 mg) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added sodium hydride (oily, 60 %, 30 mg) and stirred at room temperature for 1 hour. Chlorodiphenylmethane (270 mg) was added and stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and water and dried (MgSO 4 _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- (4-diphenylmethoxyphenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) was eluted from the ethyl acetate-methanol (50: 1, v / v) eluate. Crystals of propyl] phenoxymethyl] oxazole (155 mg, 43%) were obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 106-107 ° C.
[0200]
Example 133
In the same manner as in Example 131, 2- (4-hydroxyphenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole and 4-chlorobenzyl chloride were reacted to give 2- [ 4- (4-Chlorobenzyloxy) phenyl] -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 43%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 151-152 ° C.
Example 134
In the same manner as in Example 131, 2- (4-hydroxyphenyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was reacted with piperonyl chloride to give 4- [4 -[3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- [4- (3,4-methylenedioxyphenylmethoxy) phenyl] oxazole was obtained. Yield 43%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 124-125 ° C.
[0201]
Example 135
2- (5-Chloro-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole (600 mg), 2N sodium carbonate (2.4 ml), tetrakis (triphenylphosphine) ) A solution of phenylboric acid (245 mg) in ethanol (3 ml) was added dropwise to a mixture of palladium (105 mg) and toluene (12 ml) at room temperature under an argon stream, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 15 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution and water, dried (MgSO 4). _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of chloroform-methanol (50: 1, v / v), 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5- Crystals of phenyl-2-thienyl) oxazole (430 mg, 54%) were obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Mp 128-129 ° C.
[0202]
Example 136
In the same manner as in Example 135, 6-bromo-2- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] imidazo [1,2-a] pyridine was reacted with phenylboric acid to give 2- [ 4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -6-phenylimidazo [1,2-a] pyridine was obtained. Yield 78%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 106-107 ° C.
Example 137
In the same manner as in Example 135, 2- (5-bromo-2-furyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole and phenylboric acid were reacted to give 4- [ 4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5-phenyl-2-furyl) oxazole was obtained. Yield 92%. Recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 130-131 ° C.
[0203]
Example 138
2- (5-Bromo-4-methyl-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole (700 mg), zinc dust (200 mg), acetic acid (5 ml) and A mixture of water (5 ml) was heated to reflux for 4 hours. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated. Add ethyl acetate to the residue, wash with saturated aqueous sodium bicarbonate and water, dry (MgSO 4). _Four ), And the solvent was distilled off to give 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (4-methyl-2-thienyl) oxazole crystals (470 mg, 81%). It was. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 70-71 ° C.
Example 139
Analogously to Example 138, 2- (5-bromo-4-methyl-2-thienyl) -4- [4- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] oxazole was reduced with zinc dust. 4- [4- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2- (4-methyl-2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 89%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 77-78 ° C.
[0204]
Example 140
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (3-chloro-2-thienyl) oxazole were reacted to give 2- (3- Chloro-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 77%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 69-70 ° C.
Example 141
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (4-chloro-2-thienyl) oxazole were reacted to give 2- (4- Chloro-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 80%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 69-70 ° C.
[0205]
Example 142
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (5-methoxy-2-thienyl) oxazole were reacted to give 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5-methoxy-2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 74%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 96-97 ° C.
Example 143
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (3-furyl) oxazole were reacted to give 4- [4- [3- ( 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (3-furyl) oxazole was obtained. Yield 93%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 85-87 ° C.
[0206]
Example 144
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-furyl) oxazole to give 4- [4- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-furyl) oxazole was obtained. Yield 99%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 91-92 ° C.
Example 145
Sodium hydride (oil, 60%, 120 mg) was added to ethanol (15 ml) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour. 1- [3- (4-Hydroxyphenyl) propyl] imidazole (506 mg) was added and stirred at room temperature for an additional hour. 4-Chloromethyl-2- (2-thienylmethyl) oxazole (580 mg) was added and heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution and then with saturated brine, and dried (MgSO 4). _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-methanol (95: 5, v / v), 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2 -Thienylmethyl) oxazole was obtained. Yield 93%. Oily substance. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 2.0-2.2 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.33 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.85 -7.0 (5H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, s).
[0207]
Example 146
To a mixture of 2- (1-pyrrolyl) -4-thiazolylmethanol (0.45 g), triethylamine (0.42 ml) and ethyl acetate (20 ml), methanesulfonyl chloride (0.23 ml) was added dropwise at 0 ° C. Stir for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the ethyl acetate layer was separated, washed with water, and dried (MgSO4). _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) and sodium hydride (oily, 60%, 92 mg) was dissolved in 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole (420 mg) N, N-dimethylformamide (10 ml). In addition to the solution, it was added to the solution stirred for 1 hour. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution and then with water, dried (MgSO4). _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-methanol (95: 5, v / v) were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (1-pyrrolyl) thiazole (530 mg, 70%) was obtained. Colorless prism crystal. Mp 93-94 ° C.
Example 147
In the same manner as in Example 146, 2- (3-pyridyl) -4-thiazolyl methanol was mesylated and then reacted with 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole to give 4- [4 -[3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (3-pyridyl) thiazole was obtained. Yield 35%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 67-68 ° C.
[0208]
Example 148
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 4-chloromethyl-2- (5-cyano-2-thienyl) oxazole were reacted to give 2- (5- Cyano-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole was obtained. Yield 70%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 73-74 ° C.
Example 149
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (2-thienyl) oxazole to give 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] -2-methoxyphenoxymethyl] -2- (2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 80%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 94-95 ° C.
Example 150
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole to give 4 -[4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] -2-methoxyphenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 72%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 92-93 ° C.
[0209]
Example 151
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (2-thienyl) oxazole to give 4- [2- Chloro-4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 77%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 93-94 ° C.
Example 152
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole to give 4 -[2-Chloro-4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 83%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 95-96 ° C.
Example 153
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (2-thienyl) thiazole to give 4- [4- [4- ( 1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) thiazole was obtained. Yield 82%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 108-109 ° C.
[0210]
Example 154
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 3-chloromethyl-7- (2-thienyl) quinoline were reacted to produce 3- [4- [3- ( 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -7- (2-thienyl) quinoline was obtained. Yield 82%. Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystal. Mp 157-158 ° C.
Example 155
2- [2- (2-Thienyl) -4-oxazolyl] ethanol (700 mg), 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole (670 mg), triphenylphosphine (1.73 g) and tetrahydrofuran (50 ml) ) Was added dropwise at room temperature with diethyl azodicarboxylate (1.20 g). The mixture was heated under reflux for 3 hours and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- [2- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxy] ethyl]-from the eluate of ethyl acetate-methanol (100: 1, v / v) 2- (2-Thienyl) oxazole (690 mg, 55%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 77-78 ° C.
[0211]
Example 156
In the same manner as in Example 146, 3- [2- (2-thienyl) -4-oxazolyl] propanol was mesylated and then reacted with 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole to give 4- [3- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxy] propyl] -2- (2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 72%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 99-100 ° C.
Example 157
In the same manner as in Example 146, 4- (2-thienyl) -2-thiazolylmethanol was mesylated and then reacted with 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole to give 2- [4 -[3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -4- (2-thienyl) thiazole was obtained. Yield 84%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 123-124 ° C.
Example 158
In the same manner as in Example 146, 5- (2-thienyl) -2-thiazolylmethanol was mesylated and then reacted with 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole to give 2- [4 -[3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -5- (2-thienyl) thiazole was obtained. Yield 66%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Orange prism crystal. Mp 82-84 ° C.
[0212]
Example 159
2- (2-Thienyl) -5-thiazolyl methanol (395 mg) was dissolved in thionyl chloride (3 ml) at 0 ° C. and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with water. The ethyl acetate layer was dried (MgSO _Four ) And then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) and sodium hydride (oily, 60%, 76 mg) was dissolved in 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole (344 mg) N, N-dimethylformamide (10 ml). In addition to the solution, it was added to the solution stirred for 1 hour. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution and then with water, dried (MgSO4). _Four ), And the solvent was distilled off to give 5- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) thiazole (567 mg, 87%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Mp 112-113 ° C.
Example 160
In the same manner as in Example 159, 2- (2-thienyl) -5-thiazolyl methanol was chlorinated and then reacted with 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole to give 5- [4 -[4- (1-Imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) thiazole was obtained. Yield 86%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Mp 128-129 ° C.
[0213]
Example 161
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-thienyl) thiazole to give 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) thiazole was obtained. Yield 88%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 78-79 ° C.
Example 162
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole was reacted with 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-thienyl) thiazole to give 4- [4- [4- (1-Imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) thiazole was obtained. Yield 74%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow needles. Melting point 81-82 ° C.
Example 163
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 2-chloromethyl-5- (2-thienyl) oxazole were reacted to give 2- [4- [3- ( 1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -5- (2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 90%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 75-76 ° C.
[0214]
Example 164
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole and 2-chloromethyl-5- (2-thienyl) oxazole were reacted to give 2- [4- [4- ( 1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -5- (2-thienyl) oxazole was obtained. Yield 98%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Melting point 136-138 ° C.
Example 165
4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2- (2-thienyl) ethenyl] oxazole (200 mg) in methanol (10 ml) -tetrahydrofuran (4 ml) To the mixture was added palladium-carbon (10%, wet, 70 mg), and catalytic reduction was performed at 4 atm. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated. This reduction operation was repeated three times, and the obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-methanol to give 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- [2- (2- Thienyl) ethyl] oxazole (155 mg, 79%) was obtained. Colorless prism crystal. Melting point 68-70 ° C.
[0215]
Example 166
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole was reacted with 5-chloromethyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazole to give 5- [4 -[3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -3-phenyl-1,2,4-oxadiazole was obtained. Yield 51%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 124-125 ° C.
Example 167
In the same manner as in Example 72, 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] imidazole and 5-chloromethyl-3- (2-thienyl) -1,2,4-oxadiazole were reacted. 5- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -3- (2-thienyl) -1,2,4-oxadiazole was obtained. Yield 41%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Mp 118-119 ° C.
Example 168
In the same manner as in Example 72, 1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole and 5-chloromethyl-3- (2-thienyl) -1,2,4-oxadiazole were reacted. 5- [4- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -3- (2-thienyl) -1,2,4-oxadiazole was obtained. Yield 29%. Recrystallized from ethyl acetate-methanol. Colorless prism crystal. Mp 94-95 ° C.
[0216]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the compound which has the outstanding tyrosine kinase inhibitory effect can be provided, there are few side effects, and the anticancer agent based on a new action mechanism can be provided.

Claims (10)

General formula

[Wherein, R represents (i) an oxazolyl group substituted with an arylalkenyl, (ii) an oxazolyl group substituted with an arylalkoxy-aryl group, (iii) an oxazolyl group substituted with a thienyl group, (iv) a thienyl group Or (v) a benzoxazolyl group substituted with a thienyl group ,
X represents an oxygen atom,
m represents 3 or 4 ,
n represents 1 ,
Cyclic group

Represents an imidazolyl group or a triazolyl group,

Represents a 1,3-phenylene group or a 1,4-phenylene group ] or a salt thereof. R arylalkenyl or arylalkoxy - Ru oxazolyl der substituted with an aryl group, a compound according to claim 1. R is Ru oxazolyl group or a thiazolyl group der substituted thienyl group, a compound according to claim 1. R is Ru benzoxazolyl group der substituted thienyl group, a compound according to claim 1. 1- [4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1,2,4-triazole or a salt thereof,
4- [4- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole or a salt thereof,
4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole or a salt thereof,
4- [3- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole or a salt thereof,
2- (4-benzyloxyphenyl) -4- [4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole or a salt thereof,
4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) oxazole or a salt thereof,
4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole or a salt thereof,
2- (5-chloro-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) -propyl] phenoxymethyl] oxazole or a salt thereof,
4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) thiazole or a salt thereof, or 5- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] The compound according to claim 1, which is 2- (2-thienyl) benzoxazole or a salt thereof.   A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1. The pharmaceutical composition according to claim 6, which is an anticancer agent. The pharmaceutical composition according to claim 6 , which is a preventive or therapeutic agent for breast cancer or prostate cancer.   A tyrosine kinase inhibitor comprising the compound according to claim 1. General formula

[Wherein W represents a leaving group, and other symbols are as defined in claim 1] or a salt thereof and a general formula

The method for producing a compound according to claim 1, wherein is reacted with a salt thereof.