JP3930805B2 - Ｗ／ｏ／ｗ型複合エマルション - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションに関する。
従来技術
液剤は、生活者にとって非常に利用しやすい剤型である。例えば、内服用の液剤は、嚥下能力が劣った老人、小児なども容易に服用することができることから医薬品や機能性食品などに広く使用されている。
しかし、内服用の液剤は、苦味などの不快味を有する薬物を配合しようとする場合、その薬剤の風味を直接感じてしまうため、風味が著しく低下してしまう欠点がある。また、水溶液中では、薬物同士が相互に作用しやすいことから、反応性の高い薬物を液剤に配合することは困難であった。
風味の低下を抑制するために、内服用の液剤では種々の風味改善剤を配合して不快味をマスキングする方法が行われている。しかし、風味改善剤を配合して不快味をマスキングする方法では、薬物の配合量が制限されてしまうなど適用範囲が限られていた。
液剤に薬物を安定に配合する方法として、液剤をエマルションにする方法なども知られている。エマルションについては、水溶性薬物および脂溶性薬物を同時に配合できることから近年多くの報告がされ医薬品などに応用されつつある。しかし、一般的なＯ／Ｗ型エマルションでは、薬物の相互作用を防止することは困難であった。
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、安定性、風味などの点から通常配合が困難な水溶性薬物であっても、内水相に封入することにより配合可能にし、また、内水相と外水相に薬物を分離配合できることから同時配合が困難な相互作用を起こしやすい関係にある薬物同士も同時に服用可能な製剤にできるなどの優れた点がある。しかしながら、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは一般的に安定性が悪いため、その安定性が比較的保持されやすい粘性が高いクリーム剤などでは応用されているものの、内服用の液剤などに利用される１５０ｍＰａ・ｓ以下という粘性が低い剤型では報告されていない。
ここで、エマルションの一般的な性質として、その粒子径が小さいほど液剤中での分散安定性が高くなる事が知られている。しかし、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの粒子径を小さくしようとすると、内水相から薬物が流出して封入率の低下を招いてしまう。そのため、液剤中での分散安定性が確保しやすい２０〜２０００ｎｍの範囲では高い薬物封入率でＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造することは困難であった。
また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、その１粒子当たりに封入できる薬物配合量が多いほど利用価値が高まる。しかし、１粒子あたりに封入する薬物量が多くなると薬物封入率は低下するのが一般的である。
エマルションへの薬物封入率の評価は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相へ封入した薬物の封入率（％）をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径（ｎｍ）の常用対数で除した値（Ｂ／Ｌｏｇ_１０Ｃ）が２７以上であると、薬物封入率が良好であると判断できる。しかし、液剤として利用される１５０ｍＰａ・ｓ以下という低粘度でありながらこの様な条件を満たす技術は従来無かった。
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの従来技術として特開平４−１００５３６号公報などでは、親油性乳化剤の１種であるポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルを使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを製造する技術が開示されている。しかし、それらの技術では、得られるエマルションの粒子径が大きく、エマルションの分散安定性などの点から実用化には未だ十分なものではない。
微細な粒子径のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得る技術としては、特開平４−９９７１６号公報に注射剤が記載されているが、乳化剤の風味の点から内服用の液剤とすることはできない。
特開平３−１２７９５２号、特開平１０−１５８１５２号、特開平１０−２０３９６２号、特開平１１−１８８２５６号、特開平１１−２４０８４０号などにはＷ／Ｏ／Ｗ型あるいはＳ／Ｏ／Ｗ型などのエマルションが開示されているものの、それらの技術で得られるエマルションの粒子径はいずれも大きいものしか得られなかった。
発明の開示
本発明者らは、微細化されたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおいても、十分な安定性を持ち、かつ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相に封入する薬物の封入率を高く維持できるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることを目的として鋭意検討を行った。その結果、従来品と異なる特定の配合比で水、油性成分、親油性乳化剤を配合してＷ／Ｏ型エマルションを製造し、そのＷ／Ｏ型エマルションを水溶性高分子により水相に分散させることによりＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造したところ、得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは粒子径が非常に小さく、十分な安定性を持ち、かつ、内水相へ封入した薬物の封入率が高く維持されることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、水、油性成分および親油性乳化剤の組成が、質量比で図１の太線で囲まれた範囲にあるＷ／Ｏ型エマルションを、水溶性高分子を配合した水相に分散してなるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションである。
本発明は、水、油性成分、親油性乳化剤を特定の割合で配合し製造したＷ／Ｏ型エマルションを用い、水溶性高分子で外水相に分散させることにより、液剤中での分散安定性が確保しやすい範囲である平均粒子径が２０００ｎｍ以下の微小なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが製造でき、内水相へ封入した薬物の封入率も高く維持する事ができる。さらに、内水相の体積を高めることもでき、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション１粒子当たりに封入することのできる薬物量を大幅に向上させることができる。
本発明で用いる親油性乳化剤としてはＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。
ここで、親油性乳化剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルを用いる場合のポリグリセリン部位の重合度は４〜１２のものが好ましい。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸部位としては不飽和脂肪酸が好ましく、炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸がさらに好ましく、ヒドロキシ不飽和脂肪酸がよりさらに好ましい。具体例としては、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレイン酸、エルカ酸などが好ましいものとしてあげることができ、リシノレイン酸が特に好ましい。
ここで特に好ましいポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリン縮合リシノレイン酸エステルなどをあげることができ、混合物を用いることもできる。
本発明で用いる油性成分としては、流動パラフィン、スクワラン、スクワレン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、サフラワー油，綿実油、大豆油、落花生油及びトリカプリリンなどの一般的な油性成分を用いることができるが、好ましいものとして酢酸トコフェロールなどをあげることができる。また、油性成分に脂溶性薬物を配合することもできる。
本発明で用いる水溶性高分子としては、水溶性タンパク質、水溶性合成高分子、水溶性多糖類又はその誘導体を好ましいものとしてあげることができる。
水溶性タンパク質としてはカゼイン、カゼインナトリウム、β−ラクトグロブリン、α−ラクトアルブミン、アルブミン、ゼラチン、大豆タンパクなどがあげられるが、好ましいものとしてカゼイン、カゼインナトリウム、β−ラクトグロブリンおよびα−ラクトアルブミンをあげることができる。
水溶性合成高分子としてはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルメチルエーテル、ポリアクリル酸ナトリウムなどがあげられるが、好ましいものとしてポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンをあげることができる。
水溶性多糖類又はその誘導体としてはキサンタンガム、ジェランガム、デキストラン、プルラン、アラビアゴム、カラギーナン、ローカストビーンガム、デキストリン、グアガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースなどをあげることができ、好ましいものとしてキサンタンガムおよびヒドロキシプロピルセルロースをあげることができる。
これらの水溶性高分子は２種以上を同時に用いることもできる。
本発明で水溶性高分子の配合量は、外水相の０．００１〜２０質量％が好ましく、０．０１〜１０質量％がさらに好ましい。
水溶性高分子の配合量が少ないと均一で微細なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造が困難になり、配合量が多いと粘性が高くなり内服液剤としてはあまり好ましくないからである。
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相には、不快風味を有する薬物、他の成分と相互作用を起こしやすい薬物などを配合すると、本発明の効果が特に発揮されるが、一般的な水溶性薬物であっても安定性の向上が期待できる。
本発明で内水相に配合できる水溶性薬物の配合量は、その溶解度によって異なるが、薬物溶解後の水相量から本発明の配合割合になるよう油性成分、親油性乳化剤量を調整すれば本発明の効果を得ることができる。
本発明では、必要があれば外水相に本発明の効果を損なわない薬剤、他の成分、矯味矯臭剤、ｐＨ調整剤、防腐剤などを配合することにより商品性の向上を図ることもできる。
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは以下の様に製造することができる。はじめに、油性成分と親油性乳化剤等の油相を容器に入れ、これを真空乳化機などの攪拌機にセットし、攪拌しながら５０〜９０℃程度で加熱溶解させ均一にする。次に、内水相に封入する物質および任意の添加物を含む所定量の水相を徐々に添加し、液温を５０〜９０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製する。このＷ／Ｏ型エマルションの時点で、１０〜５００ｎｍ程度の平均水相粒子径を有するように製造されていることが好ましい。さらにこのＷ／Ｏ型エマルションを所定量の水溶性高分子及び任意の添加物を含有する外水相に通常の方法、例えば高圧ホモジナイザー法、高速攪拌法、超音波乳化法、膜乳化法などの方法で分散させることにより、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造することができる。また、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製する際には、必要に応じて熱を加えることができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］

ｂ、ｃを７０〜８０℃に加温し、均一に混合溶解した後、攪拌しながらａを徐々に添加し、液温を７０〜８０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
このとき、動的光散乱式粒度分布測定装置（ＮＩＣＯＭＰ Ｍｏｄｅｌ ３７０（ＨＩＡＣ／ＲＯＹＣＯ社製））により、このＷ／Ｏ型エマルション平均粒子径を測定した結果、１１３．８ｎｍであった。
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
０．５質量％のカゼインナトリウム、２０質量％砂糖を含む水溶液１８０ｇに、上記で得られたＷ／Ｏ型エマルション２０ｇをホモジナイザーで攪拌しながら添加し、粒子径の比較的大きいＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。その後、多孔質膜を通過させることにより、平均粒子径が７９９．６ｎｍの微細なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。このときのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９２０）により測定を行った。
［薬物封入率の測定］
封入対象物質のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中への封入率は次式より算出した。
封入率（％）＝（Ｗｉ−Ｗｏ×Ａ）／Ｗｉ×１００
Ｗｉ：Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の封入対象物質量
Ｗｏ：外水相中の封入対象物質量
Ａ： 外水相質量／（Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション質量）
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の封入対象物質量について、湿式灰化法などの前処理操作を行い、また外水相に含まれる封入対象物質量は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを遠心分離により、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション粒子と外水相を分離する操作を行った後、原子吸光法により測定した。その結果、封入対象物質（鉄を封入対象物質として測定する）の封入率は、９８．２９％であった。
実施例２〜８
［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］
表１に示した各組成を用い、実施例１の製造法と同様に調製した。また、Ｗ／Ｏ型エマルションの平均粒子径の測定法も実施例１と同様に行った。
なお、実施例の表においてＦＡＣはクエン酸鉄アンモニウム、ＰＧＣＲはポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（阪本薬品工業、ＣＲＳ−７５）を示す。
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
実施例１に記した製造法と同様に調製した。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径の測定法も実施例１と同様に行った。
［薬物封入率の測定］
封入対象物質（鉄を封入対象物質として測定する）のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の封入率測定は、実施例１と同様に行った。

表１から明らかなように、本発明の範囲の配合組成であるＷ／Ｏ型エマルションを水溶性タンパク質，水溶性合成高分子，水溶性多糖類などの水溶性高分子によって外水相に分散した場合、薬物封入率が良好で、かつ、非常に微細なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることができた。さらに、非常に微細なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションであっても、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相へ溶解させ封入した薬物の封入率（％）をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径（ｎｍ）の常用対数で除した値（表１中のＢ／Ｌｏｇ_１０Ｃ）が２７以上である条件を満たしていた（実施例１〜８）。
実施例９〜１５及び比較例１〜５
［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］
表２、３に示した各組成を用い、実施例１の製造法にて調製した。また、Ｗ／Ｏ型エマルションの平均粒子径の測定法も実施例１に従った。
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
２質量％のポリビニルアルコール、２０質量％の砂糖を含む水溶液９０ｇに、マグネチックスターラーあるいはホモジナイザーで攪拌しながら上記で得られたＷ／Ｏ型エマルション１０ｇを添加し、まず粒子径の比較的大きいＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。その後、多孔質膜を通過させることにより、微細なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。このときのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９２０）により測定を行った。
［薬物封入率の測定］
封入対象物質（鉄を封入対象物質として測定する）のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の封入率測定は、実施例１に従った。

このように、本発明の範囲の配合組成であるＷ／Ｏ型エマルションを水溶性高分子により外水相に分散した場合、薬物封入率が良好で、かつ、非常に微細なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることができた。さらに、非常に微細なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションであっても、内水相へ溶解させ封入した薬物の封入率（％）をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径（ｎｍ）の常用対数で除した値（表１中のＢ／Ｌｏｇ_１０Ｃ）が２７以上であることを満たしていた（実施例９〜１５）。一方、Ｗ／Ｏ型エマルションの組成が本発明の範囲を外れると良好なＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることができなかった（比較例１〜５）。
産業上の利用可能性
本発明により、低粘度の液剤においても不快風味を有する薬物、不安定な薬物などを安定に配合することが可能となった。
そのため、内服液剤をはじめとする液剤、注射剤などに従来配合が困難であった薬剤を配合した製剤などに利用可能である。
【図面の簡単な説明】
図１はこの発明の効果を表す組成範囲を示した図であり、底面に親油性乳化剤、左斜面に水、右斜面に油性成分の配合量をそれぞれ示した図である。

Claims (16)

1. 水、油性成分および親油性乳化剤の組成が、質量比で図１の太線で囲まれた範囲にあるＷ／Ｏ型エマルション（但し、当該水相に、分子内にスルホン基及び／又はカルボキシル基を有する多糖類を含有するものを除く）を、水溶性高分子を配合した水相に分散してなるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
2. 水溶性高分子を配合した水相が、０．００１〜２０質量％の水溶性高分子を含む請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
3. 平均粒子径が２０ｎｍ〜２０００ｎｍである請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
4. 親油性乳化剤が、ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルである請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
5. ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルが、ポリグリセリン不飽和脂肪酸エステルである請求項４記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
6. ポリグリセリン不飽和脂肪酸エステルが、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルである請求項５記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
7. 水溶性高分子が、水溶性タンパク質、水溶性合成高分子、水溶性多糖類又はその誘導体から選ばれる１種または２種以上である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
8. 水溶性高分子が水溶性タンパク質である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
9. 水溶性タンパク質がカゼイン、カゼインナトリウム、β−ラクトグロブリンまたはα−ラクトアルブミンである請求項８記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
10. 水溶性高分子が水溶性合成高分子である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
11. 水溶性合成高分子がポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンである請求項１０記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
12. 水溶性高分子が水溶性多糖類またはその誘導体である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
13. 水溶性多糖類またはその誘導体がキサンタンガムまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求項１２記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
14. Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相へ溶解させ封入した薬物の封入率（％）をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径（ｎｍ）の常用対数で除した値が２７以上である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
15. 粘度が１５０mPa・s以下である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
16. 内服液剤である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。

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