JP3923090B2

JP3923090B2 - ビタミンｄ３誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JP3923090B2
Application number: JP54791598A
Authority: JP
Inventors: 浩明高山; 勝弘紺野; 利江藤島
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1997-05-02
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 2007-05-30
Anticipated expiration: 2018-04-30
Also published as: WO1998050353A1; ATE229937T1; EP0957088A1; EP0957088B1; DE69810273D1; EP0957088A4; US6982257B1; DE69810273T2

Description

技術分野
本発明は、２位にメチル基を有する新規なビタミンＤ₃誘導体およびその製造法に関する。さらに詳細には、骨粗鬆症の治療薬として有用な１、２５−ジヒドロキシ−２−メチルビタミンＤ₃誘導体およびその製造法に関する。
背景技術
活性型ビタミンＤ₃が生体内のカルシウムやリン酸塩などの代謝を制御する物質として、極めて重要な働きをすることは、今までに特許公報や一般の科学文献を通じて広く認知されている。また、種々のビタミンＤ誘導体が、骨粗鬆症やクル病をはじめとするビタミンＤ代謝異常症に対する治療薬として用いられていることも周知の事実である。
さらに、カルシウム調節作用やその他ビタミンＤ₃にみられる種々の生物活性は、ビタミンＤレセプターへの結合親和性とビタミンＤ結合蛋白への結合親和性の差異によってさまざまな作用選択性が発現しているためと解釈する報告もなされている。
公知の２位置換ビタミンＤ₃誘導体としては、１位の水酸基がα配位であり、２位にβ配位の置換基（無置換もしくは末端が水酸基で置換されたＣ₁−Ｃ₆の直鎖状アルキル基、末端が水酸基で置換されたＣ₁−Ｃ₆の直鎖状アルキルオキシ基、Ｃ₁−Ｃ₅のアルケニル基、または水酸基）をもつ１、２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃誘導体が報告されている（小林ら、日本薬学会第１１６年会（１９９６）、講演要旨要旨集３、ｐ８８）。
また、１位の水酸基がα配位であり、かつ２位にα配位の置換基（３−ヒドロキシプロピル基または３−フルオロプロピル基）をもつ１、２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃誘導体が知られている（Posner, G. H., J. Org. Chem., 1995, 60, 4617）。
さらに、１、２５−ジヒドロキシ−２−メチルビタミンＤ₃誘導体について、その１位、２位、および３位の不斉炭素に関する他の立体異性体についての研究も報告されている（牧ら、日本薬学会第１１６年会（１９９６）、講演要旨要旨集２、ｐ９）。
しかしながら、１、２５−ジヒドロキシ−２−メチルビタミンＤ₃誘導体のうち、２０位の炭素原子に関する立体配置については、天然のものと異なる立体異性体（２０Ｓ体）は知られていない。したがって、かかる２０位の炭素原子に関する立体配置が、ビタミンＤレセプターへの結合親和性、ビタミンＤ結合蛋白への結合親和性、その他前記の各種生物活性にいかなる影響を与えるのかも、これまで知られていない。
なお、２位置換ビタミンＤ₃誘導体の製造法も上記文献に示されているが、いずれも１位、２位、および３位の不斉炭素についての立体異性体のうち、ある特定の組合せの異性体を製造できるのみであり、随意の組合せの異性体を効率的に製造できる方法は示されていない。
近年、下記一般式（II'）

［式中、Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
で表されるエキソメチレン化合物と、下記一般式（III'）

［式中、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に、水素原子またはトリ（Ｃ₁−Ｃ₇炭化水素）シリル基を表す。］
で表されるエン−イン化合物を反応させることにより活性型ビタミンＤ₃を合成する新規な方法が発表された（Trost, B.M.; J. Am. Chem. Soc., 1992, l14, 9836）。しかし、４位にメチル基のような置換基があるエン−イン化合物を用いた例は知られていない。
発明の開示
本発明の目的は、生物活性を有する新規な１、２５−ジヒドロキシ−２−メチルビタミンＤ₃誘導体およびその製造法を提供することにある。
本発明によれば、本発明の上記目的は、第一に下記一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子またはトリ（Ｃ₁−Ｃ₇アルキル）シリル基を表す。ここで、１位、２位、および３位の不斉炭素についての立体配置は、それぞれ独立に、α配位またはβ配位である。］
で表される１，２５−ジヒドロキシ−２−メチルビタミンＤ₃誘導体によって達成される。
すなわち、本発明のビタミンＤ₃誘導体には、その１位、２位、および３位についての立体配置が、それぞれ
（１）α配位、α配位、α配位の組合せ
（２）α配位、α配位、β配位の組合せ
（３）α配位、β配位、α配位の組合せ
（４）α配位、β配位、β配位の組合せ
（５）β配位、α配位、α配位の組合せ
（６）β配位、α配位、β配位の組合せ
（７）β配位、β配位、α配位の組合せ
（８）β配位、β配位、β配位の組合せ
である８種類のものがいずれも含まれる。さらに、これら８種類の立体異性体のうちのいずれかのもの複数を任意の割合で含有する混合物も本発明の範囲に含まれる。
なお、ビタミンＤ類についての立体配置の表記法は慣例によった。すなわち、１位、２位、３位に用いられる「α配位」とは紙面の上方からの結合を意味し、「β配位」とは紙面の下方からの結合を意味する。
また、本発明によれば、本発明の上記目的は、第二に上記式（Ｉ）で表されるビタミンＤ₃誘導体の製造法により達成される。
すなわち、下記一般式（II）

［式中、Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
で表されるエキソメチレン化合物と、下記一般式（III）

［式中、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に、水素原子またはトリ（Ｃ₁−Ｃ₇炭化水素）シリル基を表す。］
で表されるエン−イン化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させ、必要に応じてトリ（Ｃ₁−Ｃ₇炭化水素）シリル基を脱保護することによって、上記式（Ｉ）で表される１，２５−ジヒドロキシ−２メチルビタミンＤ₃誘導体を製造する方法である。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、トリ（Ｃ₁−Ｃ₇アルキル）シリル基とは、それぞれ独立な三つの直鎖状もしくは分枝状のＣ₁−Ｃ₇のアルキル基によって置換されたシリル基をいい、なかでもトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、またはｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
上記式（Ｉ）で表される１，２５−ジヒドロキシ−２−メチルビタミンＤ₃誘導体の好適な具体例としては、
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３β−ビタミンＤ₃……（６８）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３β−ビタミンＤ₃……（６９）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３α−ビタミンＤ₃……（７０）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３α−ビタミンＤ₃……（７１）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３β−ビタミンＤ₃……（７２）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３β−ビタミンＤ₃……（７３）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３α−ビタミンＤ₃……（７４）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３α−ビタミンＤ₃……（７５）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３β−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（トリメチルシリル）エーテル……（７６）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３β−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（トリメチルシリル）エーテル……（７７）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３α−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（トリメチルシリル）エーテル……（７８）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３α−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（トリメチルシリル）エーテル……（７９）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３β−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（トリメチルシリル）エーテル……（８０）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３β−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（トリメチルシリル）エーテル……（８１）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３α−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（トリメチルシリル）エーテル……（８２）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３α−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（トリメチルシリル）エーテル……（８３）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３β−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル……（８４）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３β−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル……（８５）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３α−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル……（８６）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３α−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル……（８７）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３β−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル……（８８）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３β−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル……（８９）
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３α−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル……（９０）
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３α−ビタミンＤ₃−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル……（９１）
等が挙げられる。
また、上記式（Ｉ）で表されるビタミンＤ₃誘導体の製造法において、出発原料である上記式（III）で表されるエン−イン化合物は、その３位、４位、および５位の不斉炭素に由来するすべての立体異性体、もしくはそれらの任意の割合の混合物であってもよいが、反応中それらの立体配置は保存され、対応する立体配置を有する１，２５−ジヒドロキシ−２−メチルビタミンＤ₃誘導体が生成される。
本製造法に用いるパラジウム触媒とは、０価または２価の有機パラジウム化合物および三置換リン化合物を組み合わせたものである。そのような有機パラジウム化合物としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルム、酢酸パラジウム等が挙げられる。また、三置換リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。両者を組み合わせたパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルムおよびトリフェニルホスフィンが好ましく、その混合比は１：１−１：１０が好ましい。
ここで、上記式（II）で表されるエキソメチレン化合物と、上記式（III）で表されるエン−イン化合物とのモル比は１：５−５：１の範囲で行うことが望ましい。また、パラジウム触媒はエキソメチレン化合物に対して０．１−１００モル％、好ましくは１−２０モル％の範囲で使用される。
また、上記式（II）で表されるエキソメチレン化合物と、上記式（III）で表されるエン−イン化合物との反応において、反応溶媒はヘキサン、ヘプタン、トルエン等の非極性系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンやＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の極性系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。このなかでも、ヘプタン、トルエンが望ましい。さらに、これらの溶媒を反応に使用する際、あらかじめ蒸留や窒素置換などの処理を行うことが望ましい。反応は室温から上記溶媒の沸点までの範囲で行う。
さらに、反応系中に生成するハロゲン化水素等の酸を捕捉するために、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えて反応させることが好ましい。加える塩基の量としては、上記式（II）あるいは上記式（III）で表される反応物のうち、過剰に用いられる方に対して１当量以上使用することが好ましい。
上記反応によって得られる上記式（Ｉ）のビタミンＤ₃誘導体のうちＲ₁およびＲ₂がトリ（Ｃ₁−Ｃ₇アルキル）シリル基を表すものは、さらに必要に応じて脱保護反応を行うことによって、Ｒ₁およびＲ₂が水素原子のものに変換できる。
かかる脱保護反応としては、公知の方法（例えば、Calveley, M. J.; Tetrahedron, 20, 4609, 1987、Ho, P. T.; Tetrahedron Letters, 1623, 1978）に準じて行うことができる。その場合の脱保護剤としては、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、リチウムテトラフルオロボレート、ピリジウム−Ｐ−トロエンスルホネートあるいはカンファースルホン酸等を挙げることができる。
なお、上記式（II）で表されるエキソメチレン化合物は、公知の方法に準じて合成される（B. Fernandezら、J. Org. Chem., 1992, 57, 3173、M. J. Calverleyら、Chem. Lett., 1993, 3, 1845、A. Kutnerら、J. Org. Chem., 1988, 53, 3450）。
本発明の製造方法に用いられる上記式（III）で表されるエン−イン化合物の好適な具体例としては、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３、５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（２２）
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３、５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（２３）
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３、５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（２４）
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３、５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（２５）
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３、５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（２６）
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３、５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（２７）
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３、５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（２８）
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３、５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（２９）
（３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３、５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（３０）
（３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−３、５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（３１）
（３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−３、５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（３２）
（３Ｓ、４Ｒ、５Ｓ）−３、５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（３３）
（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−３、５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（３４）
（３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−３、５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（３５）
（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）−３、５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（３６）
（３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−３、５−ビス（トリメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（３７）
（３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（３８）
（３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（３９）
（３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（４０）
（３Ｓ、４Ｒ、５Ｓ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（４１）
（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（４２）
（３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（４３）
（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（４４）
（３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン……（４５）
等が挙げられる。
本発明の製造方法で用いられる上記式（III）で表されるエン−イン化合物は、例えば以下のスキーム１に従って合成できる。

上記スキーム１において、Ｒ₁₁はトリ（Ｃ₁−Ｃ₇アルキル）シリル基もしくは（Ｃ₁−Ｃ₇アルキル）ジ（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）シリル基を表すが、好適な例としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基が挙げられる。また、Ｒ₁₂は結合する酸素原子と共にアセタールを形成する保護基を表すが、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基が好適である。
この製造方法は以下のようにして実施できる。すなわち、市販の光学活性エステル化合物（IV）の水酸基を、塩基存在下にシリル保護して化合物（Ｖ）を得る。ここでシリル化剤としては、トリエチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド、トリエチルシリルトリフラート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート等が好ましく用いられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、２、６−ルチジン、イミダゾール等通常の塩基が用いられる。
次いで化合物（Ｖ）をヒドリド還元剤で還元しアルコール（VI）を得る。ヒドリド還元剤としては、水素化リチウムアルミニウムや水素化ジイソブチルアルミニウム等が好ましい。さらに生成した水酸基をジメチルスルホキシド／オキザリルクロリドやＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウムペンタルテナート）／Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等で酸化してアルデヒド（VII）とし、続いて通常のWittig反応を行ってメチレン化体（VIII）を得る。
次いで二重結合を過酸化水素やメタクロロ過安息香酸等の過酸化試薬を用いてエポキシド化合物（IX）とした後、スキームに示すアセチレン誘導体とアルキルリチウム等の塩基存在下に反応させ、化合物（Ｘ）を得る。化合物（Ｘ）は水酸基の立体異性に基づく２種のジアステレオマーの混合物（１：１）として生成するが、これらはカラムクロマトグラフィ等の通常の分離操作で容易に分離・精製できる。また、分離したジアステレオマーの水酸基の立体配置は、それぞれ（Ｒ）−と（Ｓ）−のＭＴＰＡエステルとし、¹ＨＮＭＲを測定することで決定することができる（楠見ら、有機合成化学協会誌、１９９６、５１、４６２）。
さらに、分離された化合物（Ｘ）をそれぞれ以下の反応に付すことによって、目的とする上記式（III）で表されるエン−イン化合物を光学的に純粋に製造することができる。すなわち、化合物（Ｘ）の水酸基をアセタールで保護し、化合物（XI）を得る。アセタール化剤としては、メトキシメチルクロリド、メトキシエトキシメチルクロリド、ジヒドロピラン等が用いられる。次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフルオリド試薬により脱シリル化し化合物（XII）とした後、生成した１級水酸基をジメチルスルホキシド／オキザリルクロリドやＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウムペンタルテナート）／Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等で酸化して、アルデヒド（XIII）とする。さらに、このアルデヒド基に対してビニルグリニャール試薬を反応させ、化合物（XIV）を得る。最後に、５位水酸基のアセタール保護基を酸性条件下で除去することで、目的とするエン−イン化合物（III）を得ることができる。
この化合物（III）は３位の水酸基の立体異性に基づく２種のジアステレオマーの混合物（１：１）として生成するが、これらはカラムクロマトグラフィ等の通常の分離操作で容易に分離・精製できる。また、分離したジアステレオマーの水酸基の立体配置は、それぞれを３、５位水酸基によるアセトニドに変換し、¹³ＣＮＭＲを測定することで決定することができる（Rychnovsky, S. D.; J. Org. Chem., 1993, 58, 3511）。さらに、必要に応じて３、５位水酸基のシリル保護体に導くことができる。
ここで用いるシリル化剤としては、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド、トリエチルシリルトリフラート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート等が好ましく用いられ、また塩基としてはトリエチルアミン、２、６−ルチジン、イミダゾール等通常の塩基が用いられる。上記反応式の各反応工程における溶媒、反応温度等の反応条件は、それぞれの反応に通常用いられる条件が適用される。
この製造方法においては、目的とするエン−イン化合物（III）の４位メチル基の立体配置は出発原料に用いた光学活性エステル化合物（IV）に由来しており、本合成ルートにおいては全反応を通してこの立体配置が保持される。すなわち、出発原料に光学活性エステル化合物（IV）を用い、その立体配置を維持する反応を一貫して採用することにより、ビタミンＤ₃類合成の重要中間体（III）を光学的に純粋に製造することができる。
本法による光学的に純粋なエン−イン化合物製造の１例として、（３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン（３８）および（３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン（３９）の合成法を下記スキーム２およびスキーム３に示す。

［上記スキーム中、ＴＢＤＰＳＣｌはｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド、ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウム、ＴＰＡＰはテトラプロピルアンモニウムペンタルテナート、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、ｍＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸、ＭＴＰＡＣｌはα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＨＰはジヒドロピラン、ＴｓＯＨはトシル酸、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＢＳＯＴｆはｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートを表し、ＴＢＤＰＳはｔ−ブチルジフェニルシリル基、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を表す。］
この例のほか、例えば（４Ｒ、５Ｓ）シリーズは上記スキーム２で得られる化合物（５２）を用いた同様な製造法により、（４Ｓ）シリーズは出発原料に下記光学活性エステル化合物（６４）を用いた同様な製造法により合成することができる。

実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
はじめに、本発明化合物の合成中間体たる前記式（III）の化合物の調製方法を参考例として述べる。
［参考例１］
メチル−（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルプロピオナート（４７）の合成

アルゴン雰囲気下、メチル−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオナート（４６）（１．９ｍｌ，２．０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、イミダゾール（２．３ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．３ｍｌ，１６．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。Ｈ₂Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（６０ｇ，２％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、無色油状の（４７）（６．５ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
1.04(9H,s), 1.15(3H,d,J=7.0Hz), 2.72(1H,dquin,J=5.8,7.OHz), 3.67(3H,s), 3.73(1H,dd,J=6.4,9.8Hz), 3.83(1H,dd,J=9.8,6.4Hz), 7.35-7.44(6H,m), 7.64-7.68(4H,m)
MSm/z325(M⁺-Me-Me), 299(M⁺-tBu)
［参考例２］
（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルプロパノール（４８）の合成

アルゴン雰囲気下、メチル−（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルプロピオナート（４７）（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン５０ｍｌに溶解し、０℃で１ＭＤＩＢＡＬ−Ｈ／ヘキサン（５．７ｍｌ，５．７ｍｍｏｌ）を加えて１５分間撹拌し、室温に戻して４５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて過剰のＤＩＢＡＬ−Ｈを分解し、０．５ＮＨＣｌで反応液を抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（３０ｇ，４−１０％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、無色油状の（４８）（９６８ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.83(3H,d,J=7.0Hz), 1.06(9H,s), 1.99(1H,ddddq,J=4.6,5.2,6.2,7.0Hz), 2.58(1H,bs), 3.60(1H,dd,J=7.6,10.1Hz), 3,97(2H,d,J=6.4Hz), 3.72(1H,dd,J=4.6,10.1Hz), 7.37-7.46(6H,m), 7.67-7.69(4H,m)
MSm/z328(M⁺), 271(M⁺-tBu)
［参考例３］
（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルプロパナール（４９）の合成

アルゴン雰囲気下（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルプロパノール（４８）（７２５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、０℃でＭＳ−４Ａ（３０ｍｇ）、ＮＭＯ（８６２ｍｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、ＴＰＡＰ（ｃａｔ）を加えて１５分間撹拌し、室温に戻して一晩撹拌した。つぎにＨ₂Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。これを酢酸エチル層飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２１ｇ，４％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、無色油状の（４９）（７００ｍｇ，９７％）を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
1.04(9H,s), 1.10(3H,d,J=7.0Hz), 2.56(1H,ddddq,J=1.3,4.8,6.1,7.0Hz), 3.87(2H,ddd,J=4.8,6.1,10.0Hz), 7.36-7.46(6H,m), 7.63-7.67(4H,m), 9.77(1H,d,J=1.5Hz)
MSm/z325(M⁺-H), 269(M⁺-tBu)
［参考例４］
（Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メチル−１−ブテン（５０）の合成

アルゴン雰囲気下、Ｐｈ₃Ｐ⁺ＣＨ₃Ｂｒ^-（２．２ｇ，７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに懸濁し、０℃でブチルリチウム（５．２ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。これを（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルプロパナール（４９）（１．２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５ｍｌに０℃で加え、１５分間撹拌し、室温に戻して４５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１２ｇ，２％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、無色油状の（５０）（１．１ｇ，９２％）を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
1.03(3H,d,J=7.0Hz), 1.05(9H,s), 2.39(1H,ddq,J=6.0,6.7,7.0Hz), 3.49(1H,dd,J=6.7,9.7Hz), 3.57(1H,dd,J=6.1,9.7Hz), 5.01(3H,m), 7.35-7.44(6H,m),7.65-7.68(4H,m), 9.77(1H,d,J=1.5Hz)
MSm/z267(M⁺-tBu)
［参考例５］
（３Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メチル−１−ブテンオキシド（５１）の合成

アルゴン雰囲気下（５０）（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、０℃でｍＣＰＢＡ（１．４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。これを室温に戻してさらに一晩撹拌した。Ｈ₂Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（３０ｇ，２％Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン）で精製し、無色油状の（５１）（１．１ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.99(3H,d,J=6.8Hz), 1.05(5H,s), 1.07(4H,s), 1.58(1H,dtq,J=5.0,6.7,7.0Hz), 2.57(4/9H,m), 2.60(8/9H,dd,J=2.7,5.0Hz), 2.73(4/9H,dd,J=4.3,5.0Hz), 2.76(5/9H,dd,J=4.3,5.0Hz), 2.85(5/9H,ddd,J=2.7,4.3,7.0Hz), 2.97(4/9H,ddd,J=2.7,4.3,7.0Hz), 3.49(1H,dd,J=6.7,9.7Hz), 3.62(1H,dd,J=7.0,9.7Hz), 3.70(1H,dd,J=5.0,9.7Hz), 4.02(3H,m), 7.39(6H,m), 7.67(4H,m)
MSm/z283(M⁺-tBu)
［参考例６］
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチル−６−トリメチルシリル−５−ヘキシン−３−オール（５２）および（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチル−６−トリメチルシリル−５−ヘキシン−３−オール（５３）の合成

アルゴン雰囲気下、エチニルトリメチルシラン（７８０ml，５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、０℃でブチルリチウム（４．５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。これを−７８℃に冷却し、化合物（５１）（１．７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液４０ｍｌに加え、ＢＦ₃・Ｅｔ_２Ｏ（９．５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌し、室温に戻してからさらに２時間撹拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（５１ｇ，２％Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン）で精製し、（５２）（１．２ｇ，５２％）、（５３）（１．１ｇ，４９％）をいずれも無色油状物として得た。
（５２）
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.14(9H,s), 1.00(3H,d,J=7.0Hz), 1.06(9H,s), 1.92-1.99(1H,m), 2.42(1H,dd,J=7.0,10.1Hz), 2.50(1H,dd,J=6.7,10.1Hz), 2.84(1H,d,J=3.1Hz), 3.67(1H,dd,J=6.4,10.2Hz), 3.75(1H,dd,J=4.2,10.2Hz), 3.79(1H,dd,J=4.3,10.4Hz), 7.37-7.46(6H,m), 7.65-7.68(4H,m)
MSm/z381(M⁺-tBu), 269(M⁺-Me-2Ph),
239(M⁺-2Ph-3Me)
（５３）
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.15(9H,s), 0.91(3H,d,J=7.1Hz), 1.07(9H,s), 1.93-1.99(1H,m), 2.46(1H,dd,J=6.4,10.6Hz), 2.54(1H,dd,J=6.4,10.6Hz), 2.84(1H,d,J=3.1Hz), 3.67(1H,dd,J=6.4,10.4Hz), 3.74-3.76(1H,m), 3.79(1H,dd,J=4.3,10.4Hz), 7.37-7.46(6H,m), 7.65-7.68(4H,m)
MSm/z423(M⁺-Me), 365(M⁺-TMS),
308(M⁺-TMS-tBu)
［参考例７］
ＭＴＰＡエステルの合成（アルコール（Ｘ）の絶対構造の決定）
アルゴン雰囲気下、上記アルコールをそれぞれ乾燥ジクロロメタンに溶解し、ＤＭＡＰ（２当量）、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−ＭＴＰＡＣｌ（２当量）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液をそのままＴＬＣ（１０％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、ＭＴＰＡエステルを得た。
化合物（５２）から化合物（５４）、（５５）の合成

（５４）（Ｒ）
収率：３０％（無色オイル）
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.12(9H,s), 0.80(3H,d,J=6.7Hz), 1.06(9H,s), 2.17(1H,q,J=6.7Hz), 2.68(1H,t,J=6.7Hz), 3.41(2H,dd,J=3.0,10.3Hz), 3.58(3H,s), 5.46(1H,dd,J=6.1,10.3Hz), 7.28-7.46(9H,m), 7.49-7.55(2H,m), 7.61-7.65(4H,m)
（５５）（Ｓ）
収率：２５％（無色オイル）
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.12(9H,s), 0.86(3H,d,J=7.0Hz), 1.07(9H,s), 2.28(1H,q,J=6.1Hz), 2.57(1H,dd,J=5.8,10.6Hz), 2.71(1H,dd,J=6.1,10.6Hz), 3.46(3H,s), 3.48(2H,m), 5.49(1H,dd,J=5.8,9.8Hz), 7.28-7.46(9H,m), 7.49-7.56(3H,m), 7.60-7.69(4H,m)
化合物（５３）から化合物（５６）、（５７）の合成

（５６）（Ｒ）
収率：１３％（無色オイル）
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.07(9H,s), 0.95(3H,d,J=7.0Hz), 1.05(9H,s), 2.26(1H,q,J=6.7Hz), 2.55(1H,dd,J=6.1,11.6Hz), 2.75(1H,dd,J=5.2,11.6Hz), 3.42(3H,s), 3.56(1H,dd,J=5.8,10.7Hz), 3.64(1H,dd,J=6.5,10.7Hz), 5.27(1H,dd,J=5.8,11.6Hz), 7.28-7.45(9H,m), 7.50-7.56(2H,m), 7.59-7.65(4H,m)
（５７）（Ｓ）
収率：１７％（無色オイル）
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.11(9H,s), 0.82(3H,d,J=7.0Hz), 1.05(9H,s), 2.19(1H,q,J=6.1Hz), 2.58(1H,dd,J=6.7,11.0Hz), 2.75(1H,dd,J=6.7,11.0Hz), 3.49(1H,dd,J=5.4,10.3Hz), 3.54(1H,dd,J=5.8,10.3Hz), 3.57(3H,s), 5.32(1H,dd,J=6.7,10.3Hz), 7.28-7.45(9H,m), 7.59-7.54(2H,10m), 7.59-7.65(4H,m)
［参考例８］
（４Ｒ，５Ｓ）−６−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５メチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−１−トリメチルシリル−１−ヘキシン（５８）の合成

アルコール（５３）（１．０７ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）にＤＨＰ（０．３４ｍｌ，３．７５ｍｍｏｌ，１．０５当量）とＴｓＯＨ（７２ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，０．１５当量）を加え、室温に一晩放置した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１００ｇ，１％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、無色油状の（５８）（１．２６ｇ，９８％）を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.127(9/2H,s), 0.135(9/2H,s), 0.95(3H,d,J=7.0Hz), 1.058(9/2H,s), 1.061(9/2H,s), 1.41-1.62(4H,m), 1.69-1.81(2H,m), 2.09-2.17(1H,m), 2.38(1/2H,dd,J=7.3,17.1Hz), 2.46(1/2H,dd,J=4.6,17.1Hz), 2.54(1/2H,dd,J=5.5,17.1Hz), 2.66(1/2H,dd,J=5.8,17.1Hz), 3.38-3.49(1H,m), 3.58-3.71(2H,m), 3.75-3.81(1H,m), 3.88-3.91(1/2H,m), 3.92-4.06(1/2H,m), 4.66(1/2H,dd,J=3.1,3.4Hz), 4.86(1/2H,dd,J=2.7,4.3Hz), 7,35-7.44(6H,m), 7.65-7.70(4H,m)
［参考例９］
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−５−ヘキシン−１−オール（５９）の合成

化合物（５８）（１．１３ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に１ＭｎＢｕ₄ＮＦ／ＴＨＦ（８．８ｍｌ，８．８０ｍｍｏｌ，４当量）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（３５ｇ，２０％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、無色油状の（５９）（４５０ｍｇ，９６％）を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.99(3/2H,d,J=6.7Hz), 1.01(3/2H,d,J=7.0Hz), 1.41-1.89(6H+1/2H,m), 1.99(1/2H,t,J=2.7Hz),2.00(1/2H,t,J=2.7Hz), 2.13-2.19(1/2H,m), 2.33(1/2H,bs), 2.38(1/2H,ddd,J=2.4,6.1,17.1Hz), 2.57(1/2H,ddd,J=2.4,4.0,17.1Hz), 2.63(1/2H,ddd,J=2.8,4.0,17.1Hz), 2.72(1/2H,ddd,J=2.8,7.0,17.1Hz), 3.30-3.31(1/2H,m), 3.41-3.56(3/2H,m), 3.60-3.81(2H,m), 3.95-4.01(3/2H,m), 4.69-4.71(1H,m)
［参考例１０］
（４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロヒシ−４−メチル−５−テトラヒドロピラニルオキシ−１−オクテン−７−イン（６１）の合成

ＤＭＳＯ（０．９２ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ，６当量）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）にオキサリルクロリド（０．５６ｍｌ，６．３０ｍｍｏｌ，３当量）を加え、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１時間撹拌した。得られた溶液に化合物（５９）（４４０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を−７８℃で加えて３０分撹拌後、Ｅｔ₃Ｎ（３．２ｍｌ，２４ｍｍｏｌ，１２当量）を加え、−７８−０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。粗生成物を少量のシリカゲルを通してろ過し、溶媒を留去して無色油状のアルデヒド（６０）を得た。この生成物はさらに精製することなくそのまま次の反応に使った。
アルデヒド（６０）（４２６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に０℃で１Ｍビニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ（４．０ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ，２当量）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５５ｇ，２０％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、無色油状のアリルアルコール（６１）（３２９ｍｇ，６８％）を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.85(3/4H,d,J=7.0Hz), 0.88(3/4H,d,J=7.3Hz), 0.90(3/4H,d,J=7.0Hz), 0.93(3/4H,d,J=7.0Hz), 1.47-1.87(6H,m), 1.98-2.05(1H,m), 2.15-2.19(1H,m), 2.37-2.89(2H,m), 3.37-4.15(4.5H,m), 4.51-4.84(1.5H,m), 5.13-5.35(2H,m), 5.83-5.94(1H,m)
［参考例１１］
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−７−イン（２２）および（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−７−イン（２３）の合成

アリルアルコール（６１）（３１５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍｌにＴｓＯＨ（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．１当量）を加え、室温に１時間放置した。反応液に飽和重曹水を加え、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５５ｇ，１０％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、無色油状のエン−イン化合物（２２）（７９ｍｇ，３９％）、（２３）（７５ｍｇ，３７％）を得た。
（２２）
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.90(3H,d,J=7.0Hz), 1.95(1H,dquin,J=2.8,7.0Hz), 2.08(1H,t,J=2.8Hz), 2.43(1H,ddd,J=2.8,7.0,17.1Hz), 2.54(1H,ddd,J=2.8,4.6,17.1Hz), 2.72(1H,d,J=5.5Hz), 2.96(1H,d,J=4.6Hz), 3.79(1H,tt,J=4.6,7.0Hz), 4.44(1H,dtt,J=7.0,1.5,5.5Hz), 5.23(1H,dt,J=10.7,1.5Hz), 5.32(1H,dt,J=17.1,1.5Hz), 5.94(1H,ddd,J=5.5,10.7,17.1Hz)
（２３）
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.83(3H,d,J=7.0Hz), 1.83(1H,dquin,J=7.0,7.9Hz), 2.07(1H,t,J=2.8Hz), 2.41(1H,ddd,J=2.8,6.7,16.8Hz), 2.58(1H,ddd,J=2.8,4.0,16.8Hz), 2.88(1H,bs), 3,41(1H,bs), 3.74(1H,m), 4.14(1H,tt,J=1.2,7.3Hz), 5.19(1H,dt,J=10.4,1.2Hz), 5.27(1H,dt,J=17.1,1.2Hz), 5.88(1H,ddd,J=7.3,10.4,17.1Hz)
［参考例１２］
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン（３８）の合成

化合物（２２）（５８ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に２，６−ルチジン（０．１８ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ，４当量）、次いでＴＢＳＯＴｆ（０．３４ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ，４当量）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ，２％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、無色油状の（３８）（１４１ｍｇ，９８％）を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.01(3H,s), 0.5(3H,s), 0.07(3H,s), 0.11(3H,s), 0.89(9H,s), 0.90(9H,s), 0.90(3H,d,J=7.0Hz), 1.78(1H,dquin,J=4.9,7.0Hz), 1.93(1H,t,J=2.8Hz), 2.26(1H,ddd,J=2.8,7.0,16.8Hz), 2.40(1H,ddd,J=2.8,4.3,16.8Hz), 3.86(1H,dtJ=7.0,4.3Hz), 4.11(1H,ddt,J=5.8,7.3,1.8Hz), 5.09(1H,dt,J=10.1,1.8Hz), 5.14(1H,dt,J=17.4,1.8Hz), 5.84(1H,ddd,J=7.3,10.1,17.4Hz)
［参考例１３］
アセトニドの合成（エン−イン化合物（III）の絶対配置の決定）
上記エン−イン化合物（５ｍｇ）をそれぞれアセトン０．４ｍｌに溶液し、ジメトキシプロパン０．１ｍｌとＣＳＡ（１．５ｍｇ，０．２当量）を加えて室温に５時間放置した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（６ｇ，５％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製し、アセトニドを得た。
化合物（２２）から化合物（６２）の合成

収率：８０％（無色オイル）
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.90(3H,d,J=7.0Hz), 1.39(3H,s), 1.40(3H,s), 1.86-1.92(1H,m), 2.01(1H,t,J=2.8Hz), 2.44(1H,ddd,J=2.8,6.1,17.4Hz), 2.48(1H,ddd,J=2.8,5.5,17.4Hz), 3.49(1H,dt,J=7.6,5.8Hz), 4.43(1H,ddt,J=6.1,5.2,1.5Hz), 5.17(1H,dt,J=10.7,1.2Hz), 5.26(1H,dt,J=17.4,1.2Hz), 5.79(1H,ddd,J=6.1,10.7,17.4Hz)
¹³CNMR(100MHz,CDCl₃/TMS)δ:
12.89(q), 24.10(q), 25.24(q), 29.70(t), 39.76(d), 69.66(s), 70.61(d), 73.02(d), 80.96(d), 100.88(s), 115.77(t), 135.59(t)
化合物（２３）から化合物（６３）の合成

収率：８０％（無色オイル）
¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.82(3H,d,J=6.7Hz), 1.45(3H,s), 1.49(3H,s), 1.51-1.61(1H,m), 2.01(1H,t,J=2.7Hz), 2.42(1H,ddd,J=2.7,5.5,17.4Hz), 2.52(1H,ddd,J=2.7,4.0,17.4Hz), 3.68(1H,ddd,J=4.0,5.8,10.1Hz), 3.91(1H,ddt,J=7.3,10.1,1.5Hz), 5.24(1H,dd,J=1.5,7.3Hz), 5.29(1H,dd,J=1.5,17.4Hz), 5.76(1H,ddd,J=7.3,10.1,17.4Hz)
¹³CNMR(100MHz,CDCl₃/TMS)δ:
12.15(q), 19.71(q), 29.70(t), 30.04(q), 39.76(d), 69.66(s), 70.61(d), 73.02(d), 80.96(d), 100.88(s), 115.77(t), 135.59(t)
適当な原料を用い、同様な製造法を適用することによって、以下のエン−イン化合物を合成した。
［参考例１４］
（３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン（３９）の合成

¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.02(3H,s), 0.057(3H,s), 0.063(3H,s), 0.11(3H,s), 0.78(3H,d,J=7.0Hz), 0.86(9H,s), 0.90(9H,s), 1.89(1H,dquin,J=5.5,7.0Hz), 1.93(1H,t,J=2,8Hz), 2.26(1H,ddd,J=2.8,7.0,16.8Hz), 2.39(1H,ddd,J=2.8,4.0,16.8Hz), 3.97(1H,ddd,J=4.0,5.2,6.7Hz),4.12(1H,ddt,J=6.4,6.7,1.2Hz), 5.09(1H,dt,J=10.4,1.2Hz), 5.16(1H,dt,J=17.1,1.2Hz), 5.75(1H,ddd,J=6.1,10.4,17.1Hz)
MSm/z382(M⁺), 367(M⁺-Me), 325(M⁺-tBu)
［参考例１５］
（３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン（４０）の合成

¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.01(3H,s), 0.049(3H,s), 0.051(3H,s), 0.08(3H,s), 0.89(18H,s), 0.92(3H,d,J=7.0Hz), 1.86(1H,dquin,J=4.0,6.7Hz), 1.95(1H,t,J=2.8Hz), 2.38(2H,dd,J=2.7,5.8Hz), 3.88(1H,ddd,J=4.0,6.1,6.4Hz), 4.09(1H,t,7.0), 5.10(1H,dt,J=10.4,1.5Hz), 5.14(1H,dt,J=17.4,1.5Hz), 5.81(1H,ddd,J=7.0,10.4,17.4)
MSm/z382(M⁺), 367(M⁺-Me), 325(M⁺-tBu)
［参考例１６］
（３Ｓ、４Ｒ、５Ｓ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン（４１）の合成

¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.03(3H,s), 0.06(3H,s), 0.07(3H,s), 0.08(3H,s), 0.76(3H,d,J=7.0Hz), 0.889(9H,s), 0.892(9H,s), 1.91(1H,dquin,J=3.7,7.0Hz), 1.97(1H,t,J=2.8Hz), 2.36-2.40(2H,m), 3.99-4.05(2H,m), 5.09(1H,dt,J=10.4,0.9Hz), 5.13(1H,dt,J=17.1,0.9Hz), 5.73(1H,ddd,J=7.6,10.1,17.1Hz)
MSm/z382(M⁺), 367(M⁺-Me), 325(M⁺-tBu)
［参考例１７］
（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン（４２）の合成

¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.03(3H,s), 0.06(3H,s), 0.07(3H,s), 0.08(3H,s), 0.76(3H,d,J=7.0Hz), 0.889(9H,s), 0.891(9H,s), 1.91(1H,dquin,J=3.7,7.0Hz), 1.97(1H,t,J=2.8Hz), 2.31-2.43(2H,m), 3.98-4.04(2H,m), 5.10(1H,dt,J=10.1,1.5Hz), 5.13(1H,dt,J=17.1,1.5Hz), 5.74(1H,ddd,J=7.6,10.1,17.1Hz)
MSm/z382(M⁺), 367(M⁺-Me), 325(M⁺-tBu)
［参考例１８］
（３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン（４３）の合成

¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.01(3H,s), 0.049(3H,s), 0.051(3H,s), 0.08(3H,s), 0.89(18H,s), 0.92(3H,d,J=7.0Hz), 1.85(1H,dquin,J=3.7,6.7Hz), 1.96.(1H,t,J=2.8Hz), 2.39(2H,dd,J=2.8,6.7Hz), 3.88(1H,ddd,J=4.0,6.1,6.4Hz), 4.07(1H,t,J=6.7Hz), 5.10(1H,dt,J=10.1,1.8Hz), 5.14(1H,dt,J=18.3,1.8Hz), 5.81(1H,ddd,J=7.0,10.4,17.4Hz)
MSm/z367(M⁺-Me), 325(M⁺-tBu)
［参考例１９］
（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン（４４）の合成

¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.01(3H,s), 0.057(3H,s), 0.063(3H,s), 0.11(3H,s), 0.78(3H,d,J=7.0Hz), 0.86(9H,s), 0.90(9H,s), 1.88(1H,dquin,J=5.5,6.7Hz), 1.93(1H,t,J=2.8Hz), 2.26(1H,ddd,J=2.8,7.0,16.8Hz), 2.39(1H,ddd,J=2.8,4.0,16.8Hz), 3.97(1H,dt,J=4.0,5.5Hz), 4.12(1H,ddt,J=5.2,6.7,1.2Hz), 5.09(1H,dt,J=10.4,1.2Hz), 5.15(1H,dt,J=17.1,1.2Hz), 5.75(1H,ddd,J=6.7,10.4,17.4Hz)
MSm/z382(M⁺), 367(M⁺-Me), 325(M⁺-tBu)
［参考例２０］
（３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−３、５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−１−オクテン−７−イン（４５）の合成

¹HNMR(400MHz,CDCl₃/TMS)δ:
0.01(3H,s), 0.05(3H,s), 0.07(3H,s), 0.10(3H,s), 0.88(3H,d,J=7.0Hz), 0.89(9H,s), 0.90(9H,s), 1.76-1.80(1H,m), 1.93(1H,t,J=2.8Hz), 2.26(1H,ddd,J=2.7,7.0,16.8Hz), 2.40(1H,ddd,J=2.7,4.3,16.8Hz), 3.85(1H,dt,J=7.0,4.3Hz), 4.11(1H,ddt,J=5.8,7.3,1.8Hz), 5.10(1H,dt,J=10.1,1.8Hz), 5.14(1H,dt,J=17.4,1.8Hz), 5.84(1H,ddd,J=7.3,10.1,17.4Hz)
MSm/z382(M⁺), 367(M⁺-Me), 325(M⁺-tBu)
［実施例１］
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３β−ビタミンＤ ₃ （７２）の合成

エキソメチレン化合物（９２）（１７ｍｇ）をトルエン０．３ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、Ｅｔ₃Ｎ（０．４５ｍｌ）を加えた。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃・ＣＨＣｌ₃（１．９ｍｇ、０．０３当量）、Ｐｈ₃Ｐ（２．５ｍｇ、０．３当量）を加え、室温で攪拌し、次いでエン−イン化合物（４２）（１３ｍｇ、０．７当量）のトルエン０．２ｍｌ溶液を加え、室温で１０分間攪拌し、さらに１２０℃の油浴上で２．５時間反応させた。冷却後、反応液をろ過し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：３）で精製し、化合物（８０）を得た。
得られた化合物（８０）をメタノール１ｍｌに溶解し、ＣＳＡ（１１ｍｇ、１当量）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で一晩反応させた。反応液を留去し、精製水を加えてＡｃＯＥｔで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１）で精製し、さらにリサイクル分取ＨＰＬＣ（ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８、７０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製し、無色結晶（７２）（９．３ｍｇ、６３％）を得た。
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃-D2O/TMS)δ:
0.53(3H,s), 0.85(3H,d,J=6.7Hz), 1.08(3H,d,J=6.8Hz), 1.21(6H,s), 1.12-2.04, (19H,m)2.23(1H,dd,J=7.9Hz,13,4Hz), 2.67(1H,dd,J=4.0Hz,13.4Hz), 2.83(1H,m), 3.83(1H,td,J=7.9Hz,4.0Hz), 4.29(1H,d,J=3.3Hz), 5.01(1H,d,J=1.8Hz), 5.28(1H,m), 6.01(1H,d,J=11.3Hz), 6.39(1H,d,J=11.3Hz)
UV(EtOH):λmax266nm
MS m/z 430(M⁺), 412(M⁺-H₂O), 394(M⁺-2H₂O)
HR-MS:calcd. for C₂₈H₄₆O₃:430.3447
found:430.3443
実施例１と同様の反応条件を用いることで、以下の１，２５−ジヒドロキシ−２−メチルビタミンＤ₃誘導体を製造した。
［実施例２］
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３β−ビタミンＤ ₃ （６８）の合成

¹H-NMR(400MHz、CDCl₃-D₂O/TMS)δ:
0.55(3H,s), 0.85(3H,d,J=6.4Hz), 1.15(3H,d,J=6.7Hz), 1.21(6H,s), 1.17-2.01(19H,m)2.42(1H,dd,J=13.9,4.9Hz), 2.52(1H,d,J=13.9Hz), 2.82(1H,dd,J=11.9Hz,4.0Hz), 3.99-4.04(1H+1H,m), 5.02(1H,t,J=1.8Hz), 5.37(1H,t,J=1.8Hz), 6.03(1H,d,J=11.3Hz), 6.35(1H,d,J=11.3Hz)
UV(EtOH}:λmax263nm
MS m/z 430(M⁺), 412(M⁺-H₂O), 394(M⁺-2H₂O)
HR-MS:calcd. for C₂₈H₄₆O₃:430.3447
found:430.3441
［実施例３］
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３β−ビタミンＤ ₃ （６９）の合成

¹H-NMR(400MHz、CDCl₃/TMS)δ:
0.55(3H,s), 0.85(3H,d,J=6.7Hz), 1.22(6H,s), 1.23(3H,d,J=7.3Hz), 2.17(1H,d,J=4.3Hz), 2.50(1H,brd,J=12.5Hz), 2.59(1H,dd,J=14.0Hz,3.7Hz), 2.79(1H,d,J=7.6Hz), 2.85(1H,dd,J=12.5Hz,4.9Hz), 3.91(1H,m), 4.17(1H,m), 5.01(1H,d,J=2.1Hz), 5.25(1H,d,J=1.8Hz), 6.09(1H,d,J=11.3Hz), 6.48(1H,d,J=11.3Hz)
MS m/z 430(M⁺), 412(M⁺-H₂O), 394(M⁺-2H₂O), 379(M⁺-2H₂O-Me)
HR-MS:calcd. for C₂₈H₄₆O₃;430.3447, found;430.3446
［実施例４］
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３α−ビタミンＤ ₃ （７０）の合成

¹H-NMR(400MHz、CDCl₃/TMS)δ:
0.54(3H,s), 0.85(3H,d,J=6.4Hz), 1.06(3H,d,J=7.0Hz), 1.22(6H,s), 2.12(1H,d,J=2.8Hz), 2.34(1H,dd,J=14.7Hz,7.0Hz), 2.60(1H,brs), 2.64(1H,dd,J=13.4Hz,2.8Hz), 2.84(1H,dd,J=11.6Hz,3.1Hz), 3.65(1H,m), 3.90(1H,m), 5.05(1H,d,J=1.8Hz), 5.30(1H,d,J=2.7Hz), 6.02(1H,d,J=11.3Hz), 6.41(1H,d,J=11.3Hz)
MS m/z 430(M⁺), 412(M⁺-H₂O), 394(M⁺-2H₂O), 379(M⁺-2H₂O-Me)
HR-MS:calcd. for C₂₈H₄₆O₃;430.3447, found;430.3447
［実施例５］
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３α−ビタミンＤ ₃ （７１）の合成

¹H-NMR(400MHz、CDCl₃/TMS)δ:
0.54(3H,s), 0.85(3H,d,J=6.4Hz), 1.10(3H,d,J=6.7Hz), 1.22(6H,s), 1.68(2H,m), 1.85(2H,m), 1.98(2H,m), 2.24(1H,dd,J=13.4Hz,8.5Hz), 2.65(1H,dd,J=13.4Hz,4.3Hz), 2.82(1H,dd,J=12.2Hz,4.3Hz), 3.81(1H,m), 4.27(1H,m), 5.02(1H,d,J=2.1Hz), 5.28(1H,d,J=1.8Hz), 6.02(1H,d,J=11.3Hz), 6.40, (1H,d,J=11.3Hz)
MS m/z 430(M⁺), 412(M⁺-H₂O), 394(M⁺-2H₂O), 379(M⁺-2H₂O-Me)
HR-MS:calcd. for C₂₈H₄₆O₃;430.3447, found;430.3446
［実施例６］
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３β−ビタミンＤ ₃ （７３）の合成

¹H-NMR(400MHz、CDCl₃/TMS)δ:
0.55(3H,s), 0.85(3H,d,J=6.4Hz), 1.02(3H,d,J=7.0Hz), 1.22(6H,s), 1.83(1H,m), 2.00(2H,m), 2.11(1H,m), 2.27(1H,d,J=7.0Hz), 2.34(1H,dd,J=14.0Hz,5.5Hz), 2.65(1H,dd,J=14.0Hz,7.8Hz), 2.84(1H,dd,J=12.2Hz,4.3Hz), 3.72(1H,m), 3.97(1H,t,J=4.9Hz), 5.07(1H,d,J=2.1Hz), 5.30(1H,d,J=2.1Hz), 6.04(1H,d,J=11.3Hz), 6.43(1H,d,J=11.3Hz)
MS m/z 430(M⁺), 412(M⁺-H₂O), 394(M⁺-2H₂O), 379(M⁺-2H₂O-Me)
HR-MS:calcd. for C₂₈H₄₆O₃;430.3447, found;430.3445
［実施例７］
（２０Ｓ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３α−ビタミンＤ ₃ （７４）の合成

¹-NMR(400MHz、CDCl₃/TMS)δ:
0.53(3H,s), 0.85(3H,d,J=6.4Hz), 1.21(6H,s), 1.22(3H,d,J=7.0Hz), 2.09(1H,d,J=4.6Hz), 2.49(1H,d,J=14.7Hz), 2.58(1H,dd,J=14.0Hz,3.7Hz), 2.80(1H,d,J=7.9Hz), 2.85(1H,m), 3.91(1H,m), 4.17(1H,m), 4.98(1H,d,J=2.1Hz), 5.23(1H,d,J=1.8Hz), 6.03(1H,d,J=11.3Hz), 6.48(1H,d,J=11.3Hz)
MS m/z 430(M⁺), 412(M⁺-H₂O), 394(M⁺-2H₂O), 379(M⁺-2H₂O-Me)
HR-MS:calcd. for C₂₈H₄₆O₃;430.3447, found;430.3447
［実施例８］
（２０Ｓ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３α−ビタミンＤ ₃ （７５）の合成

¹H-NMR(400MHz、CDCl₃/TMS)δ:
0.53(3H,s), 0.85(3H,d,J=6.4Hz), 1.13(3H,d,J=6.7Hz), 1.21(6H,s), 1.69(2H,m), 1.84(2H,m), 1.98(2H,m), 2.41(1H,dd,J=13.7Hz,5.5Hz), 2.51(1H,dd,J=13.4Hz,2.4Hz), 2.82(1H,m), 4.02-4.08(2H,m), 5.01(1H,d,J=1.8Hz), 5.35(1H,d,J=1.8Hz), 6.01(1H,d,J=11.6Hz), 6.36(1H,d,J=11.6Hz)
MS m/z 430(M⁺), 412(M⁺-H₂O), 394(M⁺-2H₂O), 379(M⁺-2H₂O-Me)
HR-MS:calcd. for C₂₈H₄₆O₃;430.3447, found;430,3445
［実施例９］
ウシ胸腺１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ₃ レセプター（ＶＤＲ）に対する本発明化合物の結合親和性
ヤマサ醤油株式会社製ウシ胸腺ビタミンＤレセプターキット１アンプル（約２５ｍｇ）を０．０５Ｍリン酸０．５Ｍカリウム緩衝液（ｐＨ７．４）５５ｍｌに溶解した。被験化合物のエタノール溶液５０μｌとレセプター溶液５００μｌを室温で１時間プレインキュべートした後、［２６，２７−メチル−³Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃溶液５０μｌ（１３１Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１６，０００ｄｐｍ）を最終濃度０．１ｎＭとなるように加えて４℃で一晩インキュベートした。結合と非結合の［２６，２７−メチル−³Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は２００μｌのデキストラン−コーテド−チャコールを加えて遠心分離し、５００μｌの上澄みに液体シンチレーションカクテル（ＡＣＳ−ＩＩ）９．５ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンターでその放射活性を測定した。
被験化合物のＤ₃レセプター（ＶＤＲ）に対する結合親和性は、［２６，２７−メチル−³Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の結合を５０％阻害する濃度を求め、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃を１００としたときの相対強度比で表した。その結果を、次表に示す。

ここで、表中の化合物（１）ないし化合物（７）、および化合物（６５）は比較例であり、それぞれ
（２０Ｒ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３β−ビタミンＤ₃，
（２０Ｒ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３α−ビタミンＤ₃，
（２０Ｒ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３α−ビタミンＤ₃，
（２０Ｒ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３β−ビタミンＤ₃，
（２０Ｒ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３β−ビタミンＤ₃，
（２０Ｒ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３α−ビタミンＤ₃，
（２０Ｒ）−１β、２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−３α−ビタミンＤ₃は，
（２０Ｒ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−３β−ビタミンＤ₃である。
［実施例１０］
ＨＬ−６０細胞の分化誘導作用に対する本発明化合物の効果
ＨＬ−６０細胞は細胞バンク（ジャパニーズキャンサーリサーチリソースバンク、細胞番号：ＪＣＲＢ００８５）から購入したものを用いた。細胞は、継代培養による細胞特性の変化を防ぐため凍結保存ストックとし、実験開始前に解凍して継代培養を始めたものを使用した。実験には継代１ヶ月から半年程度のものを用いた。
継代は浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、新鮮な培養液に１／１００程度（１−２×１０⁵ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の濃度に希釈することで実施した。培養液として１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。継代培養していた細胞を遠心回収して培養液に２×１０⁴ ｃｅｌｌｓ／ｍｌに分散させ、２４ウエル培養シャーレに１ｍｌ／ウエルで播種した。この系に、本発明化合物のエタノール溶液（１×１０^-9Ｍ−１×１０^-6Ｍ）をウエルあたり１μｌで添加した。なお、１α，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃については、１×１０^-7Ｍから１×１０^-4Ｍのエタノール溶液をウェルあたり１μｌで添加し、コントロールにはエタノールをウエルあたり１μｌで添加した。３７℃、５％ＣＯ₂下で４日間培養した後、細胞遠心回収した。ニトロブルーテトラゾリウム（以下ＮＢＴ）還元活性の測定は以下の手順に従って実施した。すなわち、遠心回収した細胞を新鮮な培養液に浮遊させた後、ＮＢＴ０．１％、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート１００ｎＭとなるように添加し、３７℃で２５分間インキュベートした後、サイトスピン標本を作製した。風乾後、ケルネヒトロート染色を行い、光学顕微鏡下でＮＢＴ還元活性陽性細胞の比率を求めた。結果を次表に示す。

産業上の利用分野
本発明により提供される上記式（Ｉ）で表される１、２５−ジヒドロキシ−２−メチルビタミンＤ₃誘導体は、ビタミンＤ₃誘導体の有用性が広く認知されている疾患（骨粗鬆症、クル病、副甲状腺機能亢進症など）に対して有効に用いることができる。なかでも、本発明化合物の極めて強い分化誘導作用によって細胞分化不全に由来する疾患（癌、乾癬など）に対して特に有効に用いることができる。
また、その１位、２位、および３位に由来する立体異性体の種類によって、ある異性体はビタミンＤレセプターに高親和性でかつビタミンＤ結合蛋白にも高親和性を示し、またある異性体はビタミンＤレセプターに高親和性でかつビタミンＤ結合蛋白には低親和性を示すなど両蛋白質に対する親和性に差異を示し、それぞれの作用特性に適したビタミンＤ代謝異常症の治療薬として用いることができる。

Claims

下記一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ水素原子を表す。ここで、１位、２位、および３位の不斉炭素についての立体配置は、それぞれ、
（１）α配位、β配位、β配位、（２）β配位、β配位、α配位
（３）α配位、α配位、α配位、（４）α配位、α配位、β配位のうち少なくともいずれか１つの組み合わせである。］
で表される１，２５−ジヒドロキシ−２−メチルビタミンＤ₃誘導体。
下記一般式（II）

［式中、Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
で表されるエキソメチレン化合物と、下記一般式（III）

［式中、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素原子を表す。］
で表されるエン−イン化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ₃誘導体の製造法。