JP3957118B2 - 試験片およびこの試験片からの画像情報読取装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＤＮＡ解析、免疫学的解析等に用いられる試験片、およびこの試験片から画像情報を読み取る画像情報読取装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、遺伝子工学分野における技術が急速に発展し、１０万個にも及ぶと考えられているヒトゲノムの塩基配列を解読することを１つの目的とするヒトゲノムプロジェクトが展開されている。
【０００３】
一方、抗原抗体反応を利用する酵素免疫測定法や蛍光抗体法等が診断や研究のために利用され、また各種遺伝子疾患に影響を与えているＤＮＡを探索する研究も進んでおり、その１つの方法としてマイクロアレイ技術が注目されている。
【０００４】
このマイクロアレイ技術は、既に解読されている互いに異なる既知の多数のｃＤＮＡ（特異的結合物質の一例）がメンブレンフィルタやスライドガラス上にマトリックス状に高密度（数 100μｍ以下の間隔）に予め塗布されたマイクロアレイチップ（ＤＮＡチップと称するものもある）を用いる技術であり、例えば、蛍光色素ａで標識された健常者Ａの細胞から取り出したＤＮＡ（生物体由来物質の一例）および蛍光色素ｂで標識された、遺伝子疾患を有する検体Ｂの細胞から取り出したＤＮＡを、ピペット等でこのマイクロアレイチップに滴下して各検体のＤＮＡと、マイクロアレイチップ上のｃＤＮＡとをハイブリダイズさせ、後にこのマイクロアレイチップ上の各ｃＤＡＮに、各蛍光色素ａ，ｂを各別に励起する励起光を走査して各ｃＤＮＡ毎の各蛍光を光検出器で検出し、マイクロアレイチップ上における蛍光の発光位置に対応付けられたこの検出結果により、各検体のＤＮＡがいずれのｃＤＮＡとハイブリダイズされているかを求め、両検体間でハイブリダイズされたｃＤＮＡを比較することにより、上記疾病により発現したＤＮＡまたは欠損したＤＮＡを特定する技術である。
【０００５】
このような、検体の生物体由来物質とハイブリダイゼーションされた特異的結合物質を検出するに際しては、ｃＤＮＡが高密度に塗布されたマイクロアレイチップを２次元状に精密に走査する必要があり、そのような精密な走査装置を用いて行う画像情報読取装置が種々提案されている（例えば特開平１０−３１３４号等）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
ところでスライドガラス等に塗布すべきｃＤＮＡの種類は数万種類に及ぶことがあるが、マイクロアレイチップ上に塗布可能なｃＤＮＡの数には限界がある。このような場合には複数のマイクロアレイチップに対してｃＤＮＡを塗布することにより、全種類のｃＤＮＡの検出を行うことができる。しかしながら、マイクロアレイチップの枚数が多くなると、マイクロアレイチップの交換回数も多くなるため、作業が煩わしいものとなる。
【０００７】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、より多くのｃＤＮＡ等の特異的結合物質を配置することができる試験片を提供すること、およびこの試験片から画像情報の読取りを行う画像情報読取装置を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明による試験片は、スライドガラス等の担体上の所定の位置に、互いに異なる多数の既知のｃＤＮＡ等の特異的結合物質がそれぞれ配置された、検体の生物学的解析に用いられるマイクロアレイチップ等の試験片であって、
前記特異的結合物質が配置された面を前記坦体の厚さ方向に多層化させたことを特徴とするものである。
【０００９】
なお、本発明による試験片においては、前記坦体の両面に前記特異的結合物質を配置する、あるいは前記特異的結合物質が配置された複数の坦体を、該特異的結合物質が配置された面が互いに略平行となるように、該坦体の厚さ方向に結合させることにより、前記面を多層化させることが好ましい。
【００１０】
この場合、各面における前記特異的結合物質は、前記坦体の厚さ方向にみて非干渉位置に配置されていることが好ましい。
【００１１】
「担体」とは、特異的結合物質を安定に結合、点着でき、かつ光学的に透明すなわち読取り時における励起光および蛍光を透過し得る材料により形成されているものであればよく、例えばメンブレンフィルタやスライドグラス板などである。これらの担体は特異的結合物質を安定に結合するために、前処理がなされているものであってもよい。
【００１２】
「特異的結合物質」とは、ホルモン類、腫瘍マーカ、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなどであって、生体由来物質と特異的に結合可能な物質を意味する。「既知の」とは、特異的結合物質によって異なるが、例えば核酸であればその塩基配列や塩基の長さなどが、タンパクであればアミノ酸の組成などがわかっていることを意味する。ここで、担体の所定の位置に配置される特異的結合物質は、各位置毎に１種類の特異的結合物質が配置されていることを意味する。
【００１３】
「非干渉位置」とは、本発明による試験片を坦体の厚さ方向に見た場合に、各面の特異的結合物質が重なり合わないように配置される位置のことをいう。
【００１４】
本発明による画像情報読取装置は、蛍光色素で標識された生体由来物質がハイブリダイズせしめられた本発明の試験片を載置する載置部と、前記蛍光色素を励起せしめる励起光を出射する励起光源と、前記蛍光色素から発光する蛍光を光電的に読み取る光電読取手段と、前記試験片に該励起光を照射せしめるとともに、前記試験片の該励起光の照射面から出射した前記蛍光を前記光電読取手段に導光せしめる光学ヘッドを有し、前記励起光により前記試料を走査せしめる走査手段と、該励起光の照射により前記特異的結合物質から出射した前記蛍光を前記面毎に格別に検出するよう前記励起光源、前記光電読取手段および前記走査手段の駆動を制御する制御手段とを備えたことを特徴とするものである。
【００１５】
載置部は、主として試験片を載置する試料台などを含むものであり、試料台を用いた構成においては、試験片の一方の面が試料台に接する面となる。この場合、試料台は光学的に透明、すなわち少なくとも蛍光を透過し得る材料により形成されていることを要する。一方、試料台を用いることなく、試料の四隅だけを支持して配置する構成の載置部であれば、その載置部自体が光学的に透明であることを要するものではない。
【００１６】
生物体由来物質とは、広く生体に係る物質であって、例えばホルモン類、腫瘍マーカ、酵素、蛋白質、核酸、抗体、抗原となり得る種々の物質等、さらには各種ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡを含むものを意味する。
【００１７】
励起光は、レーザ光を始めとして、蛍光色素を励起させるのに適した光を指すものである。
【００１８】
光電読取手段としては、蛍光等の微弱な光を感度よく検出し得る光電子増倍管（フォトマルチプライヤ；ＰＭＴ）などを適用するのが好ましいが、これに限るものではなく、冷却ＣＣＤなどの公知の光電読取手段の適用を妨げるものではない。
【００１９】
【発明の効果】
本発明による試験片は、特異的結合物質が配置された面を坦体の厚さ方向に多層化させたため、多数の特異的結合物質を１つの試験片に配置させることができる。このため、多数の特異的結合物質について読取りを行う場合にも、使用する試験片数を少なくすることができ、これにより試験片を交換する頻度を少なくして読取り作業を効率よく行うことができる。
【００２０】
また、坦体の両面に特異的結合物質を配置することにより、使用する坦体数を少なくすることができ、これにより試験片を安価に構成することができる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下図面を参照して本発明の実施形態について説明する。
【００２２】
図１は本発明の実施形態による試験片の構成を示す斜視図、図２は図１のＩ−Ｉ線断面図である。図１および図２に示すように、本実施形態による試験片１は、スライドガラスからなる坦体２の表面および裏面における所定の複数位置に、互いに異なる複数の既知のｃＤＮＡ（特異的結合物質として）が配置されてなるものである。なお、坦体２に配置されるｃＤＮＡは既にその塩基配列が解読されている互いに異なるＤＮＡにそれぞれ対応したものであり、坦体２上におけるその配置位置（以下スポット位置とする）は予め定められている。
【００２３】
ここで、図２に示すように、坦体２の上面および下面のｃＤＮＡは、坦体２の厚さ方向に見て互いに重なり合わないように配置されている。この際、坦体２の上面および下面はｃＤＮＡが坦体２に貼着するような表面処理が施されているため、坦体２の下面側に配置されたｃＤＮＡが坦体２から剥離されることはないものである。また、坦体２の厚さは１ｍｍ程度であり、配置されるｃＤＮＡのスポット径は３０〜１００μｍ、各スポットの間隔は３００μｍ程度となっている。
【００２４】
なお、図３に示すようにｃＤＮＡを配置した複数（ここでは２枚）の坦体２Ａ，２Ｂをスペーサ３を介して結合して試験片１を構成してもよい。この場合も、ｃＤＮＡは坦体２Ａ，２Ｂの厚さ方向に見て互いに重なり合わないように配置される。また、スペーサ３は坦体２Ａ，２Ｂの全周囲に亘って設けてもよく、坦体２Ａ，２Ｂの周囲において断続的に設けてもよい。
【００２５】
次に、本実施形態による試験片１の読取装置について説明する。図４（ａ）は、本発明の第１の実施形態による画像情報読取装置の構成を示す斜視図、図４（ｂ）は図４（ａ）に示した画像情報読取装置の概略側面図である。
【００２６】
図示の画像情報読取装置は、蛍光色素で標識された生体由来物質が分布する試験片１の四隅を支持する透明な試料台２０と、上記蛍光色素を励起する波長帯域のレーザ光Ｌを出射するレーザ光源３０と、レーザ光源３０から出射されたレーザ光Ｌを細いビームにするレンズ３１と、試験片１の蛍光色素が励起されて発光した蛍光Ｋ１，Ｋ２（試験片１の上面から発せられる蛍光をＫ１、下面から発せられる蛍光をＫ２とする）を光電的に検出するフォトマルチプライヤ（以下、ＰＭＴという）４０と、レーザ光Ｌを試料台２０上に載置された試験片１に照射させるとともに、この照射により試験片１から出射する蛍光Ｋ１，Ｋ２をＰＭＴ４０に導光させる光学ヘッド５０と、光学ヘッド５０からＰＭＴ４０までの光路上に配設されたレーザ光カットフィルタ４１と、試験片１とＰＭＴ４０との間に配設された、レンズ５３と組合せて共焦点光学系を形成する集光レンズ５５と、レンズ５３によりレーザ光Ｌが集光される試験片１の部分から出射する光のみを透過せしめる小孔５６ａが形成されたアパーチャ５６と、光学ヘッド５０を矢印Ｘ方向に等速移動させる主走査手段６０と、レーザ光源３０、光学ヘッド５０、集光レンズ５５、アパーチャ５６、レーザ光カットフィルタ４１およびＰＭＴ４０を一体的に矢印Ｙ方向（矢印Ｘ方向に直交する方向）に移動させる副走査手段８０と、ＰＭＴ４０により検出された検出信号を対数増幅する増幅器４２と、この増幅された検出信号をＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄ変換器４３とを備えた構成である。
【００２７】
ここで、レーザ光源３０から出射するレーザ光Ｌは矢印Ｘ方向に沿った向きに出射され、またＰＭＴ４０は矢印Ｘ方向に沿って入射する蛍光Ｋ１，Ｋ２を検出するように、それぞれ配置されている。
【００２８】
光学ヘッド５０は、矢印Ｘ方向に進む細いビーム状のレーザ光Ｌを、試験片１に直交する方向（図示において上方向）に反射させる平面ミラー５１と、この反射されたレーザ光Ｌを通過させる程度の大きさの小孔５２ａが形成され、試験片１の、レーザ光Ｌ照射面（図示において下面）から下方に出射した蛍光Ｋ１，Ｋ２の大部分を矢印Ｘ方向に反射させてＰＭＴ４０に入射せしめる孔開きミラー５２と、試験片１の面から拡がって出射した蛍光Ｋ１，Ｋ２を略平行なビームとするレンズ５３とを一体的に構成したものである。なお、レンズ５３は、試験片１の厚さ方向すなわち矢印Ｚ方向に移動可能とされており、これによりレンズ５３の焦点位置を試験片１の上面および下面に変更することができ、試験片１の上面および下面から出射した蛍光Ｋ１，Ｋ２をそれぞれ同一径のビームとすることができる。
【００２９】
レーザ光カットフィルタ４１は、レーザ光Ｌが試験片１や試料台２０などで散乱・反射し、その一部が、蛍光Ｋ１，Ｋ２と共にＰＭＴ４０方向に進行した場合にも、その一部がＰＭＴ４０に入射するのを防止するために、蛍光Ｋ１，Ｋ２は通過させるが、レーザ光Ｌは通過させないように帯域制限されたフィルタである。
【００３０】
次に第１の実施形態の画像情報読取装置の動作について説明する。
【００３１】
まず、レンズ５３の焦点位置が試験片１の上面側となるようにレンズ５３を移動する。次いで、主走査手段６０が高速にかつ等速度で、光学ヘッド５０を矢印Ｘ方向に移動させる。光学ヘッド５０が移動されている期間中の各瞬間において、レーザ光源３０からは矢印Ｘ方向に沿った方向にレーザ光Ｌが出射されており、このレーザ光Ｌはレンズ３１により細いビームとされ、光学ヘッド５０に入射する。光学ヘッド５０に入射した細いビーム状のレーザ光Ｌは、平面ミラー５１により図示上方に反射され、孔開きミラー５２の小孔５２ａを通過してレンズ５３に入射し、レンズ５３を通って試料台２０上に載置された試験片１の上面における微小領域を照射する。
【００３２】
このときレーザ光Ｌが照射された微小領域に、蛍光色素で標識された生体由来物質が存在している場合は、照射されたレーザ光Ｌにより蛍光色素が励起されて蛍光Ｋ１を発光する。一方、当該領域に上記生体由来物質が存在していない場合は、蛍光Ｋ１が発せられることはない。
【００３３】
当該領域に上記生体由来物質が存在し、蛍光Ｋ１が発光されると、この蛍光Ｋ１はその周囲に拡がり、試験片１の下面から拡がって出射する。蛍光Ｋ１は光学ヘッド５０のレンズ５３により図示下向きの略平行なビームとされ、同じく光学ヘッド５０の孔開きミラー５２に入射する。この孔開きミラー５２に入射した蛍光Ｋ１のうち、小孔５２ａに入射した極一部の蛍光はそのまま下方に進むが、蛍光Ｋ１のビーム径に比して、小孔５２ａの径は微小であるため、蛍光Ｋ１の大部分は孔開きミラー５２の反射面で反射され、矢印Ｘ方向に沿った方向に進行する。矢印Ｘ方向に進行した蛍光Ｋ１は集光レンズ５３、レーザ光カットフィルタ４１およびアパーチャ５６の小孔５６ａを通過してＰＭＴ４０に入射する。
【００３４】
なお、試験片１を照射したレーザ光Ｌのうち一部は、試験片１や試料台２０などで散乱・反射し、蛍光Ｋ１と同様にＰＭＴ４０方向に進行するが、その光路上に配設されたレーザ光カットフィルタ４１によりカットされて、ＰＭＴ４０に入射することはない。また、試験片１とＰＭＴ４０とを共焦点光学系を以て配置することにより、レーザ光Ｌの照射範囲が位置ずれし、または拡がった場合にも、レーザ光Ｌの照射部分以外の部分からの蛍光がＰＭＴ４０に入射するのを防止することができ、得られる蛍光画像がぼけることを回避することができる。
【００３５】
ＰＭＴ４０に入射した蛍光Ｋ１は、ＰＭＴ４０により光電検出され、対応する電気信号として読み取られる。ＰＭＴ４０により検出された信号は、後段の増幅器４２により増幅され、Ａ／Ｄ変換器４３によりデジタル信号とされる。
【００３６】
一方、以上の動作中、光学ヘッド５０は主走査手段６０により矢印Ｘ方向に移動され続けており、Ａ／Ｄ変換器４３により出力されたデジタル信号は、光学ヘッド５０の移動位置毎、すなわちレーザ光Ｌが照射した試験片１の位置毎の信号として対応付けられる。
【００３７】
このようにして試験片１についての主走査が終了すると、副走査手段８０が、レーザ光源３０、光学ヘッド５０、レーザ光カットフィルタ４１およびＰＭＴ４０を一体的に矢印Ｙ方向にわずかに移動（副走査）させ、上述した主走査の作用が繰り返される。なおこの副走査は、主走査が１サイクル終了した後に行われるものである必要はなく、主走査と同時進行するものであってもよいことはいうまでもない。
【００３８】
以上の主走査と副走査との組合せにより、試験片１の全面に亘ってレーザ光Ｌが照射され、試験片１の上面の各位置に対応したデジタル信号が取得されることにより、試験片１の、蛍光色素で標識された生体由来物質の分布を表す画像情報が得られる。
【００３９】
このようにして試験片１の上面側についてのデジタル信号の取得が終了すると、光学ヘッド５０は主走査手段６０および副走査手段８０により初期位置に移動され、さらに図５に示すようにレンズ５３がその焦点位置が試験片１の下面側となるように矢印Ｚ方向に距離ｄ０移動される。そして、上記と同様にレーザ光源３０から出射されたレーザ光Ｌが試験片１の下面における微小領域に照射され、これにより試験片１の下面から蛍光Ｋ２が出射される。蛍光Ｋ２はＰＭＴ４０において光電的に検出され、増幅器４２により増幅されるとともにＡ／Ｄ変換器４３によりデジタル信号とされる。そして、上記と同様に主走査と副走査との組合せにより、試験片１の下面全面に亘ってレーザ光Ｌが照射され、試験片１の下面の各位置に対応したデジタル信号が取得されることにより、試験片１の、蛍光色素で標識された生体由来物質の分布を表す画像情報が得られる。
【００４０】
試験片１の上面および下面から得られた画像情報は、不図示のモニタに表示される。
【００４１】
このように、第１の実施形態の画像情報読取装置によれば、図１に示す本実施形態による試験片１のように、坦体２の下面および上面にｃＤＮＡが配置されている場合であっても、試験片１の両面から画像情報を読み取ることができる。
【００４２】
なお、上記画像情報読取装置の第１の実施形態においては、図１に示すように坦体２の上面および下面にｃＤＮＡが配置された試験片１から情報を読み取っているが、図３に示すように２枚の坦体２Ａ，２ＢにｃＤＮＡが配置された試験片１から情報を読み取るようにしてもよい。この場合、レンズ５３の焦点位置が坦体２Ａの上面および坦体２Ｂの上面にそれぞれ移動されて、各坦体２Ａ，２Ｂから画像情報が読み取られることとなる。
【００４３】
また、上記第１の実施形態においては、共焦点光学系を構成するレンズ５３の焦点位置を移動することにより、試験片１の上面および下面から出射される蛍光Ｋ１，Ｋ２を格別にＰＭＴ４０において検出しているが、レンズ５３の位置を固定し、アパーチャ５６を光軸方向に移動することにより、試験片１の上面および下面から出射される蛍光Ｋ１，Ｋ２を格別にＰＭＴ４０において検出するようにしてもよい。すなわち、レンズ５３の焦点位置を試験片１の上面および下面の中間位置に設定して試験片１にレーザ光Ｌを照射すると、試験片１の上面および下面からそれぞれ蛍光Ｋ１，Ｋ２が発せられる。ここで、共焦点光学系においてアパーチャ５６を用いた場合においては、光軸上におけるその位置を変更することにより、試験片１の上面および下面のそれぞれから出射された蛍光Ｋ１，Ｋ２のみしか小孔５６ａを透過させないような構成とすることができる。したがって、アパーチャ５６の光軸上における位置を変更することによっても、蛍光Ｋ１，Ｋ２を格別にＰＭＴ４０において検出することができる。
【００４４】
次いで、本発明の画像情報読取装置の第２の実施形態について説明する。図６（ａ）は、本発明の第２の実施形態による画像情報読取装置の構成を示す斜視図、図６（ｂ）は図６（ａ）に示した画像情報読取装置の概略側面図である。第２の実施形態による画像情報読取装置は、第１の実施形態におけるレーザ光源３０、レンズ３１、集光レンズ５５、アパーチャ５６、レーザ光カットフィルタ４１、ＰＭＴ４０、増幅器４２およびＡ／Ｄ変換器４３を第１のレーザ光源３０Ａ、第１のレンズ３１Ａ、第１の集光レンズ５５Ａ、第１のアパーチャ５６Ａ、第１のレーザ光カットフィルタ４１Ａ、第１のＰＭＴ４０Ａ、第１の増幅器４２Ａおよび第１のＡ／Ｄ変換器４３Ａとし、これらに加えて第２のレーザ光源３０Ｂ、第２のレンズ３１Ｂ、第２の集光レンズ５５Ｂ、第２のアパーチャ５６Ｂ、第２のレーザ光カットフィルタ４１Ｂ、第２のＰＭＴ４０Ｂ、第２の増幅器４２Ｂおよび第２のＡ／Ｄ変換器４３Ｂと、第１のレーザ光源３０Ａから発せられるレーザ光Ｌ１を透過し第２のレーザ光源３０Ｂから発せられるレーザ光Ｌ２を反射する偏光ビームスプリッタ（以下ＰＢＳとする）６２と、後述するように試験片１の上面から出射した蛍光Ｋ１，Ｋ２を混在させた状態で第１および第２のＰＭＴ４０Ａ，４０Ｂの方向に分解するハーフミラー６３とを備えてなるものである。
【００４５】
なお、第１および第２のレーザ光源３０Ａ，３０Ｂ、並びに第１および第２のレンズ３１Ａ，３１Ｂはそれぞれ全く同一のものが用いられる。また、第１および第２のレーザ光源３０Ａ，３０Ｂは全く同じものであるが、偏光方向が異なり、レーザ光Ｌ１の偏光方向は図６（ｂ）の上下方向、レーザ光Ｌ２の偏光方向は図６（ｂ）の紙面に垂直な方向とされている。これにより、レーザ光Ｌ１はＰＢＳ６２を透過し、レーザ光Ｌ２はＰＢＳ６２により反射されることとなる。
【００４６】
ここで、第１のレーザ光源３０Ａの出射端面から第１のレンズ３１Ａまでの距離ｄ１と、第２のレーザ光源３０Ｂの出射端面から第２のレンズ３１Ｂまでの距離ｄ２とはｄ２＞ｄ１の関係にあり、これにより試験片１の上面に照射されるレーザ光Ｌ１のビーム径と、試験片１の下面に照射されるレーザ光Ｌ２のビーム径とは同一とされる。
【００４７】
また、第１の集光レンズ５５Ａから第１のアパーチャ５６Ａまでの距離Ｄ１と、第２の集光レンズ５５Ｂから第２のアパーチャ５６Ｂまでの距離Ｄ２とはＤ２＞Ｄ１の関係にある。第２の実施形態においては、第１および第２のレーザ光源３０Ａ，３０Ｂから同時にレーザ光Ｌ１，Ｌ２を出射して、試験片１の両面から同時に蛍光を検出するものであり、試験片１の両面から出射した蛍光Ｋ１，Ｋ２は同時に矢印Ｘ方向に進行する。この際、蛍光Ｋ１，Ｋ２はハーフミラー６３により第１のＰＭＴ４０Ａの方向および第２のＰＭＴ４０Ｂの方向に分離されるが、いずれの方向においても蛍光Ｋ１，Ｋ２が混在しているものである。したがって、距離Ｄ２と距離Ｄ１との関係をＤ２＞Ｄ１とすることにより、第１のアパーチャ５６Ａにおいては蛍光Ｋ１のみ、第２のアパーチャ５６Ｂにおいては蛍光Ｋ２のみしか小孔５６ａを透過させないような構成とし、蛍光Ｋ１，Ｋ２をそれぞれ第１および第２のＰＭＴ４０Ａ，４０Ｂにおいて格別に検出できるようにしたものである。
【００４８】
次いで、第２の実施形態による画像情報読取装置の動作について説明する。試験片１の上面および下面に照射されたレーザ光Ｌ１，Ｌ２により、蛍光色素が励起されて蛍光Ｋ１，Ｋ２が発せられ、第１の実施形態と同様に矢印Ｘ方向に進行する。矢印Ｘ方向に進行した蛍光Ｋ１，Ｋ２はハーフミラー６３により２方向の光束に分離され、ハーフミラー６３を透過したものについては第１の集光レンズ５５Ａ、第１のレーザ光カットフィルタ４１Ａおよび第１のアパーチャ５６Ａの小孔５６ａを通過して第１のＰＭＴ４０Ａにおいて検出される。一方、ハーフミラー６３を反射したものについては第２の集光レンズ５５Ｂ、第２のレーザ光カットフィルタ４１Ｂおよび第２のアパーチャ５６Ｂの小孔５６ａを通過して第２のＰＭＴ４０Ｂにおいて検出される。
【００４９】
第１および第２のＰＭＴ４０Ａ，４０Ｂにおいて検出された蛍光Ｋ１，Ｋ２は光電変換され、第１および第２の増幅器４２Ａ，４２Ｂに増幅され、さらに第１および第２のＡ／Ｄ変換器４３Ａ，４３Ｂによりデジタル信号とされ、不図示のモニタに表示される。
【００５０】
このように、第２の実施形態の画像情報読取装置においても、図１に示す本実施形態による試験片１のように、坦体２の下面および上面にｃＤＮＡが配置されている場合であっても、試験片１の両面から画像情報を読み取ることができる。
【００５１】
なお、上記画像情報読取装置の第２の実施形態においては、図１に示すように坦体２の上面および下面にｃＤＮＡが配置された試験片１から情報を読み取っているが、図３に示すように２枚の坦体２Ａ，２ＢにｃＤＮＡが配置された試験片１から情報を読み取るようにしてもよい。この場合、第１および第２のレンズ３１Ａ，３１Ｂ並びに第１および第２のアパーチャ５６Ａ，５６Ｂの位置が調整されて、各坦体２Ａ，２Ｂから画像情報が読み取られることとなる。
【００５２】
また、上記各実施形態においては、ｃＤＮＡは坦体２の厚さ方向に見て互いに重なり合わないように配置されているが、画像情報読取装置が共焦点光学系からなるものである場合には、試験片１の坦体２の両面のｃＤＮＡを、坦体２の厚さ方向に見て互いに重なるように配置してもよいものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施形態による試験片の構成を示す斜視図
【図２】図１のＩ−Ｉ線断面図
【図３】本発明の他の実施形態による試験片の構成を示す断面図
【図４】本発明の第１の実施形態による画像情報読取装置の構成を示す図
【図５】第１の実施形態の動作を説明するための図
【図６】本発明の第２の実施形態による画像情報読取装置の構成を示す図
【符号の説明】
１ 試験片
２，２Ａ，２Ｂ 坦体
２０ 試料台
３０，３０Ａ，３０Ｂ レーザ光源
３１，３１Ａ，３１Ｂ レンズ
４０，４０Ａ，４０Ｂ フォトマルチプライヤ（ＰＭＴ）
４１，４１Ａ，４１Ｂ レーザ光カットフィルタ
５０ 光学ヘッド
５１ 平面ミラー
５２ 孔開きミラー
５２ａ 小孔
５３ レンズ
６０ 主走査手段
８０ 副走査手段
Ｌ，Ｌ１，Ｌ２ レーザ光
Ｋ１，Ｋ２ 蛍光
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＤＮＡ解析、免疫学的解析等に用いられる試験片、およびこの試験片から画像情報を読み取る画像情報読取装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、遺伝子工学分野における技術が急速に発展し、１０万個にも及ぶと考えられているヒトゲノムの塩基配列を解読することを１つの目的とするヒトゲノムプロジェクトが展開されている。
【０００３】
一方、抗原抗体反応を利用する酵素免疫測定法や蛍光抗体法等が診断や研究のために利用され、また各種遺伝子疾患に影響を与えているＤＮＡを探索する研究も進んでおり、その１つの方法としてマイクロアレイ技術が注目されている。
【０００４】
このマイクロアレイ技術は、既に解読されている互いに異なる既知の多数のｃＤＮＡ（特異的結合物質の一例）がメンブレンフィルタやスライドガラス上にマトリックス状に高密度（数 100μｍ以下の間隔）に予め塗布されたマイクロアレイチップ（ＤＮＡチップと称するものもある）を用いる技術であり、例えば、蛍光色素ａで標識された健常者Ａの細胞から取り出したＤＮＡ（生物体由来物質の一例）および蛍光色素ｂで標識された、遺伝子疾患を有する検体Ｂの細胞から取り出したＤＮＡを、ピペット等でこのマイクロアレイチップに滴下して各検体のＤＮＡと、マイクロアレイチップ上のｃＤＮＡとをハイブリダイズさせ、後にこのマイクロアレイチップ上の各ｃＤＡＮに、各蛍光色素ａ，ｂを各別に励起する励起光を走査して各ｃＤＮＡ毎の各蛍光を光検出器で検出し、マイクロアレイチップ上における蛍光の発光位置に対応付けられたこの検出結果により、各検体のＤＮＡがいずれのｃＤＮＡとハイブリダイズされているかを求め、両検体間でハイブリダイズされたｃＤＮＡを比較することにより、上記疾病により発現したＤＮＡまたは欠損したＤＮＡを特定する技術である。
【０００５】
このような、検体の生物体由来物質とハイブリダイゼーションされた特異的結合物質を検出するに際しては、ｃＤＮＡが高密度に塗布されたマイクロアレイチップを２次元状に精密に走査する必要があり、そのような精密な走査装置を用いて行う画像情報読取装置が種々提案されている（例えば特開平１０−３１３４号等）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
ところでスライドガラス等に塗布すべきｃＤＮＡの種類は数万種類に及ぶことがあるが、マイクロアレイチップ上に塗布可能なｃＤＮＡの数には限界がある。このような場合には複数のマイクロアレイチップに対してｃＤＮＡを塗布することにより、全種類のｃＤＮＡの検出を行うことができる。しかしながら、マイクロアレイチップの枚数が多くなると、マイクロアレイチップの交換回数も多くなるため、作業が煩わしいものとなる。
【０００７】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、より多くのｃＤＮＡ等の特異的結合物質を配置することができる試験片を提供すること、およびこの試験片から画像情報の読取りを行う画像情報読取装置を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明による試験片は、スライドガラス等の担体上の所定の位置に、互いに異なる多数の既知のｃＤＮＡ等の特異的結合物質がそれぞれ配置された、検体の生物学的解析に用いられるマイクロアレイチップ等の試験片であって、
前記特異的結合物質が配置された面を前記坦体の厚さ方向に多層化させたことを特徴とするものである。
【０００９】
なお、本発明による試験片においては、前記坦体の両面に前記特異的結合物質を配置する、あるいは前記特異的結合物質が配置された複数の坦体を、該特異的結合物質が配置された面が互いに略平行となるように、該坦体の厚さ方向に結合させることにより、前記面を多層化させることが好ましい。
【００１０】
この場合、各面における前記特異的結合物質は、前記坦体の厚さ方向にみて非干渉位置に配置されていることが好ましい。
【００１１】
「担体」とは、特異的結合物質を安定に結合、点着でき、かつ光学的に透明すなわち読取り時における励起光および蛍光を透過し得る材料により形成されているものであればよく、例えばメンブレンフィルタやスライドグラス板などである。これらの担体は特異的結合物質を安定に結合するために、前処理がなされているものであってもよい。
【００１２】
「特異的結合物質」とは、ホルモン類、腫瘍マーカ、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなどであって、生体由来物質と特異的に結合可能な物質を意味する。「既知の」とは、特異的結合物質によって異なるが、例えば核酸であればその塩基配列や塩基の長さなどが、タンパクであればアミノ酸の組成などがわかっていることを意味する。ここで、担体の所定の位置に配置される特異的結合物質は、各位置毎に１種類の特異的結合物質が配置されていることを意味する。
【００１３】
「非干渉位置」とは、本発明による試験片を坦体の厚さ方向に見た場合に、各面の特異的結合物質が重なり合わないように配置される位置のことをいう。
【００１４】
本発明による画像情報読取装置は、蛍光色素で標識された生体由来物質がハイブリダイズせしめられた本発明の試験片を載置する載置部と、前記蛍光色素を励起せしめる励起光を出射する励起光源と、前記蛍光色素から発光する蛍光を光電的に読み取る光電読取手段と、前記試験片に該励起光を照射せしめるとともに、前記試験片の該励起光の照射面から出射した前記蛍光を前記光電読取手段に導光せしめる光学ヘッドを有し、前記励起光により前記試料を走査せしめる走査手段と、該励起光の照射により前記特異的結合物質から出射した前記蛍光を前記面毎に格別に検出するよう前記励起光源、前記光電読取手段および前記走査手段の駆動を制御する制御手段とを備えたことを特徴とするものである。
【００１５】
載置部は、主として試験片を載置する試料台などを含むものであり、試料台を用いた構成においては、試験片の一方の面が試料台に接する面となる。この場合、試料台は光学的に透明、すなわち少なくとも蛍光を透過し得る材料により形成されていることを要する。一方、試料台を用いることなく、試料の四隅だけを支持して配置する構成の載置部であれば、その載置部自体が光学的に透明であることを要するものではない。
【００１６】
生物体由来物質とは、広く生体に係る物質であって、例えばホルモン類、腫瘍マーカ、酵素、蛋白質、核酸、抗体、抗原となり得る種々の物質等、さらには各種ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡを含むものを意味する。
【００１７】
励起光は、レーザ光を始めとして、蛍光色素を励起させるのに適した光を指すものである。
【００１８】
光電読取手段としては、蛍光等の微弱な光を感度よく検出し得る光電子増倍管（フォトマルチプライヤ；ＰＭＴ）などを適用するのが好ましいが、これに限るものではなく、冷却ＣＣＤなどの公知の光電読取手段の適用を妨げるものではない。
【００１９】
【発明の効果】
本発明による試験片は、特異的結合物質が配置された面を坦体の厚さ方向に多層化させたため、多数の特異的結合物質を１つの試験片に配置させることができる。このため、多数の特異的結合物質について読取りを行う場合にも、使用する試験片数を少なくすることができ、これにより試験片を交換する頻度を少なくして読取り作業を効率よく行うことができる。
【００２０】
また、坦体の両面に特異的結合物質を配置することにより、使用する坦体数を少なくすることができ、これにより試験片を安価に構成することができる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下図面を参照して本発明の実施形態について説明する。
【００２２】
図１は本発明の実施形態による試験片の構成を示す斜視図、図２は図１のＩ−Ｉ線断面図である。図１および図２に示すように、本実施形態による試験片１は、スライドガラスからなる坦体２の表面および裏面における所定の複数位置に、互いに異なる複数の既知のｃＤＮＡ（特異的結合物質として）が配置されてなるものである。なお、坦体２に配置されるｃＤＮＡは既にその塩基配列が解読されている互いに異なるＤＮＡにそれぞれ対応したものであり、坦体２上におけるその配置位置（以下スポット位置とする）は予め定められている。
【００２３】
ここで、図２に示すように、坦体２の上面および下面のｃＤＮＡは、坦体２の厚さ方向に見て互いに重なり合わないように配置されている。この際、坦体２の上面および下面はｃＤＮＡが坦体２に貼着するような表面処理が施されているため、坦体２の下面側に配置されたｃＤＮＡが坦体２から剥離されることはないものである。また、坦体２の厚さは１ｍｍ程度であり、配置されるｃＤＮＡのスポット径は３０〜１００μｍ、各スポットの間隔は３００μｍ程度となっている。
【００２４】
なお、図３に示すようにｃＤＮＡを配置した複数（ここでは２枚）の坦体２Ａ，２Ｂをスペーサ３を介して結合して試験片１を構成してもよい。この場合も、ｃＤＮＡは坦体２Ａ，２Ｂの厚さ方向に見て互いに重なり合わないように配置される。また、スペーサ３は坦体２Ａ，２Ｂの全周囲に亘って設けてもよく、坦体２Ａ，２Ｂの周囲において断続的に設けてもよい。
【００２５】
次に、本実施形態による試験片１の読取装置について説明する。図４（ａ）は、本発明の第１の実施形態による画像情報読取装置の構成を示す斜視図、図４（ｂ）は図４（ａ）に示した画像情報読取装置の概略側面図である。
【００２６】
図示の画像情報読取装置は、蛍光色素で標識された生体由来物質が分布する試験片１の四隅を支持する透明な試料台２０と、上記蛍光色素を励起する波長帯域のレーザ光Ｌを出射するレーザ光源３０と、レーザ光源３０から出射されたレーザ光Ｌを細いビームにするレンズ３１と、試験片１の蛍光色素が励起されて発光した蛍光Ｋ１，Ｋ２（試験片１の上面から発せられる蛍光をＫ１、下面から発せられる蛍光をＫ２とする）を光電的に検出するフォトマルチプライヤ（以下、ＰＭＴという）４０と、レーザ光Ｌを試料台２０上に載置された試験片１に照射させるとともに、この照射により試験片１から出射する蛍光Ｋ１，Ｋ２をＰＭＴ４０に導光させる光学ヘッド５０と、光学ヘッド５０からＰＭＴ４０までの光路上に配設されたレーザ光カットフィルタ４１と、試験片１とＰＭＴ４０との間に配設された、レンズ５３と組合せて共焦点光学系を形成する集光レンズ５５と、レンズ５３によりレーザ光Ｌが集光される試験片１の部分から出射する光のみを透過せしめる小孔５６ａが形成されたアパーチャ５６と、光学ヘッド５０を矢印Ｘ方向に等速移動させる主走査手段６０と、レーザ光源３０、光学ヘッド５０、集光レンズ５５、アパーチャ５６、レーザ光カットフィルタ４１およびＰＭＴ４０を一体的に矢印Ｙ方向（矢印Ｘ方向に直交する方向）に移動させる副走査手段８０と、ＰＭＴ４０により検出された検出信号を対数増幅する増幅器４２と、この増幅された検出信号をＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄ変換器４３とを備えた構成である。
【００２７】
ここで、レーザ光源３０から出射するレーザ光Ｌは矢印Ｘ方向に沿った向きに出射され、またＰＭＴ４０は矢印Ｘ方向に沿って入射する蛍光Ｋ１，Ｋ２を検出するように、それぞれ配置されている。
【００２８】
光学ヘッド５０は、矢印Ｘ方向に進む細いビーム状のレーザ光Ｌを、試験片１に直交する方向（図示において上方向）に反射させる平面ミラー５１と、この反射されたレーザ光Ｌを通過させる程度の大きさの小孔５２ａが形成され、試験片１の、レーザ光Ｌ照射面（図示において下面）から下方に出射した蛍光Ｋ１，Ｋ２の大部分を矢印Ｘ方向に反射させてＰＭＴ４０に入射せしめる孔開きミラー５２と、試験片１の面から拡がって出射した蛍光Ｋ１，Ｋ２を略平行なビームとするレンズ５３とを一体的に構成したものである。なお、レンズ５３は、試験片１の厚さ方向すなわち矢印Ｚ方向に移動可能とされており、これによりレンズ５３の焦点位置を試験片１の上面および下面に変更することができ、試験片１の上面および下面から出射した蛍光Ｋ１，Ｋ２をそれぞれ同一径のビームとすることができる。
【００２９】
レーザ光カットフィルタ４１は、レーザ光Ｌが試験片１や試料台２０などで散乱・反射し、その一部が、蛍光Ｋ１，Ｋ２と共にＰＭＴ４０方向に進行した場合にも、その一部がＰＭＴ４０に入射するのを防止するために、蛍光Ｋ１，Ｋ２は通過させるが、レーザ光Ｌは通過させないように帯域制限されたフィルタである。
【００３０】
次に第１の実施形態の画像情報読取装置の動作について説明する。
【００３１】
まず、レンズ５３の焦点位置が試験片１の上面側となるようにレンズ５３を移動する。次いで、主走査手段６０が高速にかつ等速度で、光学ヘッド５０を矢印Ｘ方向に移動させる。光学ヘッド５０が移動されている期間中の各瞬間において、レーザ光源３０からは矢印Ｘ方向に沿った方向にレーザ光Ｌが出射されており、このレーザ光Ｌはレンズ３１により細いビームとされ、光学ヘッド５０に入射する。光学ヘッド５０に入射した細いビーム状のレーザ光Ｌは、平面ミラー５１により図示上方に反射され、孔開きミラー５２の小孔５２ａを通過してレンズ５３に入射し、レンズ５３を通って試料台２０上に載置された試験片１の上面における微小領域を照射する。
【００３２】
このときレーザ光Ｌが照射された微小領域に、蛍光色素で標識された生体由来物質が存在している場合は、照射されたレーザ光Ｌにより蛍光色素が励起されて蛍光Ｋ１を発光する。一方、当該領域に上記生体由来物質が存在していない場合は、蛍光Ｋ１が発せられることはない。
【００３３】
当該領域に上記生体由来物質が存在し、蛍光Ｋ１が発光されると、この蛍光Ｋ１はその周囲に拡がり、試験片１の下面から拡がって出射する。蛍光Ｋ１は光学ヘッド５０のレンズ５３により図示下向きの略平行なビームとされ、同じく光学ヘッド５０の孔開きミラー５２に入射する。この孔開きミラー５２に入射した蛍光Ｋ１のうち、小孔５２ａに入射した極一部の蛍光はそのまま下方に進むが、蛍光Ｋ１のビーム径に比して、小孔５２ａの径は微小であるため、蛍光Ｋ１の大部分は孔開きミラー５２の反射面で反射され、矢印Ｘ方向に沿った方向に進行する。矢印Ｘ方向に進行した蛍光Ｋ１は集光レンズ５３、レーザ光カットフィルタ４１およびアパーチャ５６の小孔５６ａを通過してＰＭＴ４０に入射する。
【００３４】
なお、試験片１を照射したレーザ光Ｌのうち一部は、試験片１や試料台２０などで散乱・反射し、蛍光Ｋ１と同様にＰＭＴ４０方向に進行するが、その光路上に配設されたレーザ光カットフィルタ４１によりカットされて、ＰＭＴ４０に入射することはない。また、試験片１とＰＭＴ４０とを共焦点光学系を以て配置することにより、レーザ光Ｌの照射範囲が位置ずれし、または拡がった場合にも、レーザ光Ｌの照射部分以外の部分からの蛍光がＰＭＴ４０に入射するのを防止することができ、得られる蛍光画像がぼけることを回避することができる。
【００３５】
ＰＭＴ４０に入射した蛍光Ｋ１は、ＰＭＴ４０により光電検出され、対応する電気信号として読み取られる。ＰＭＴ４０により検出された信号は、後段の増幅器４２により増幅され、Ａ／Ｄ変換器４３によりデジタル信号とされる。
【００３６】
一方、以上の動作中、光学ヘッド５０は主走査手段６０により矢印Ｘ方向に移動され続けており、Ａ／Ｄ変換器４３により出力されたデジタル信号は、光学ヘッド５０の移動位置毎、すなわちレーザ光Ｌが照射した試験片１の位置毎の信号として対応付けられる。
【００３７】
このようにして試験片１についての主走査が終了すると、副走査手段８０が、レーザ光源３０、光学ヘッド５０、レーザ光カットフィルタ４１およびＰＭＴ４０を一体的に矢印Ｙ方向にわずかに移動（副走査）させ、上述した主走査の作用が繰り返される。なおこの副走査は、主走査が１サイクル終了した後に行われるものである必要はなく、主走査と同時進行するものであってもよいことはいうまでもない。
【００３８】
以上の主走査と副走査との組合せにより、試験片１の全面に亘ってレーザ光Ｌが照射され、試験片１の上面の各位置に対応したデジタル信号が取得されることにより、試験片１の、蛍光色素で標識された生体由来物質の分布を表す画像情報が得られる。
【００３９】
このようにして試験片１の上面側についてのデジタル信号の取得が終了すると、光学ヘッド５０は主走査手段６０および副走査手段８０により初期位置に移動され、さらに図５に示すようにレンズ５３がその焦点位置が試験片１の下面側となるように矢印Ｚ方向に距離ｄ０移動される。そして、上記と同様にレーザ光源３０から出射されたレーザ光Ｌが試験片１の下面における微小領域に照射され、これにより試験片１の下面から蛍光Ｋ２が出射される。蛍光Ｋ２はＰＭＴ４０において光電的に検出され、増幅器４２により増幅されるとともにＡ／Ｄ変換器４３によりデジタル信号とされる。そして、上記と同様に主走査と副走査との組合せにより、試験片１の下面全面に亘ってレーザ光Ｌが照射され、試験片１の下面の各位置に対応したデジタル信号が取得されることにより、試験片１の、蛍光色素で標識された生体由来物質の分布を表す画像情報が得られる。
【００４０】
試験片１の上面および下面から得られた画像情報は、不図示のモニタに表示される。
【００４１】
このように、第１の実施形態の画像情報読取装置によれば、図１に示す本実施形態による試験片１のように、坦体２の下面および上面にｃＤＮＡが配置されている場合であっても、試験片１の両面から画像情報を読み取ることができる。
【００４２】
なお、上記画像情報読取装置の第１の実施形態においては、図１に示すように坦体２の上面および下面にｃＤＮＡが配置された試験片１から情報を読み取っているが、図３に示すように２枚の坦体２Ａ，２ＢにｃＤＮＡが配置された試験片１から情報を読み取るようにしてもよい。この場合、レンズ５３の焦点位置が坦体２Ａの上面および坦体２Ｂの上面にそれぞれ移動されて、各坦体２Ａ，２Ｂから画像情報が読み取られることとなる。
【００４３】
また、上記第１の実施形態においては、共焦点光学系を構成するレンズ５３の焦点位置を移動することにより、試験片１の上面および下面から出射される蛍光Ｋ１，Ｋ２を格別にＰＭＴ４０において検出しているが、レンズ５３の位置を固定し、アパーチャ５６を光軸方向に移動することにより、試験片１の上面および下面から出射される蛍光Ｋ１，Ｋ２を格別にＰＭＴ４０において検出するようにしてもよい。すなわち、レンズ５３の焦点位置を試験片１の上面および下面の中間位置に設定して試験片１にレーザ光Ｌを照射すると、試験片１の上面および下面からそれぞれ蛍光Ｋ１，Ｋ２が発せられる。ここで、共焦点光学系においてアパーチャ５６を用いた場合においては、光軸上におけるその位置を変更することにより、試験片１の上面および下面のそれぞれから出射された蛍光Ｋ１，Ｋ２のみしか小孔５６ａを透過させないような構成とすることができる。したがって、アパーチャ５６の光軸上における位置を変更することによっても、蛍光Ｋ１，Ｋ２を格別にＰＭＴ４０において検出することができる。
【００４４】
次いで、本発明の画像情報読取装置の第２の実施形態について説明する。図６（ａ）は、本発明の第２の実施形態による画像情報読取装置の構成を示す斜視図、図６（ｂ）は図６（ａ）に示した画像情報読取装置の概略側面図である。第２の実施形態による画像情報読取装置は、第１の実施形態におけるレーザ光源３０、レンズ３１、集光レンズ５５、アパーチャ５６、レーザ光カットフィルタ４１、ＰＭＴ４０、増幅器４２およびＡ／Ｄ変換器４３を第１のレーザ光源３０Ａ、第１のレンズ３１Ａ、第１の集光レンズ５５Ａ、第１のアパーチャ５６Ａ、第１のレーザ光カットフィルタ４１Ａ、第１のＰＭＴ４０Ａ、第１の増幅器４２Ａおよび第１のＡ／Ｄ変換器４３Ａとし、これらに加えて第２のレーザ光源３０Ｂ、第２のレンズ３１Ｂ、第２の集光レンズ５５Ｂ、第２のアパーチャ５６Ｂ、第２のレーザ光カットフィルタ４１Ｂ、第２のＰＭＴ４０Ｂ、第２の増幅器４２Ｂおよび第２のＡ／Ｄ変換器４３Ｂと、第１のレーザ光源３０Ａから発せられるレーザ光Ｌ１を透過し第２のレーザ光源３０Ｂから発せられるレーザ光Ｌ２を反射する偏光ビームスプリッタ（以下ＰＢＳとする）６２と、後述するように試験片１の上面から出射した蛍光Ｋ１，Ｋ２を混在させた状態で第１および第２のＰＭＴ４０Ａ，４０Ｂの方向に分解するハーフミラー６３とを備えてなるものである。
【００４５】
なお、第１および第２のレーザ光源３０Ａ，３０Ｂ、並びに第１および第２のレンズ３１Ａ，３１Ｂはそれぞれ全く同一のものが用いられる。また、第１および第２のレーザ光源３０Ａ，３０Ｂは全く同じものであるが、偏光方向が異なり、レーザ光Ｌ１の偏光方向は図６（ｂ）の上下方向、レーザ光Ｌ２の偏光方向は図６（ｂ）の紙面に垂直な方向とされている。これにより、レーザ光Ｌ１はＰＢＳ６２を透過し、レーザ光Ｌ２はＰＢＳ６２により反射されることとなる。
【００４６】
ここで、第１のレーザ光源３０Ａの出射端面から第１のレンズ３１Ａまでの距離ｄ１と、第２のレーザ光源３０Ｂの出射端面から第２のレンズ３１Ｂまでの距離ｄ２とはｄ２＞ｄ１の関係にあり、これにより試験片１の上面に照射されるレーザ光Ｌ１のビーム径と、試験片１の下面に照射されるレーザ光Ｌ２のビーム径とは同一とされる。
【００４７】
また、第１の集光レンズ５５Ａから第１のアパーチャ５６Ａまでの距離Ｄ１と、第２の集光レンズ５５Ｂから第２のアパーチャ５６Ｂまでの距離Ｄ２とはＤ２＞Ｄ１の関係にある。第２の実施形態においては、第１および第２のレーザ光源３０Ａ，３０Ｂから同時にレーザ光Ｌ１，Ｌ２を出射して、試験片１の両面から同時に蛍光を検出するものであり、試験片１の両面から出射した蛍光Ｋ１，Ｋ２は同時に矢印Ｘ方向に進行する。この際、蛍光Ｋ１，Ｋ２はハーフミラー６３により第１のＰＭＴ４０Ａの方向および第２のＰＭＴ４０Ｂの方向に分離されるが、いずれの方向においても蛍光Ｋ１，Ｋ２が混在しているものである。したがって、距離Ｄ２と距離Ｄ１との関係をＤ２＞Ｄ１とすることにより、第１のアパーチャ５６Ａにおいては蛍光Ｋ１のみ、第２のアパーチャ５６Ｂにおいては蛍光Ｋ２のみしか小孔５６ａを透過させないような構成とし、蛍光Ｋ１，Ｋ２をそれぞれ第１および第２のＰＭＴ４０Ａ，４０Ｂにおいて格別に検出できるようにしたものである。
【００４８】
次いで、第２の実施形態による画像情報読取装置の動作について説明する。試験片１の上面および下面に照射されたレーザ光Ｌ１，Ｌ２により、蛍光色素が励起されて蛍光Ｋ１，Ｋ２が発せられ、第１の実施形態と同様に矢印Ｘ方向に進行する。矢印Ｘ方向に進行した蛍光Ｋ１，Ｋ２はハーフミラー６３により２方向の光束に分離され、ハーフミラー６３を透過したものについては第１の集光レンズ５５Ａ、第１のレーザ光カットフィルタ４１Ａおよび第１のアパーチャ５６Ａの小孔５６ａを通過して第１のＰＭＴ４０Ａにおいて検出される。一方、ハーフミラー６３を反射したものについては第２の集光レンズ５５Ｂ、第２のレーザ光カットフィルタ４１Ｂおよび第２のアパーチャ５６Ｂの小孔５６ａを通過して第２のＰＭＴ４０Ｂにおいて検出される。
【００４９】
第１および第２のＰＭＴ４０Ａ，４０Ｂにおいて検出された蛍光Ｋ１，Ｋ２は光電変換され、第１および第２の増幅器４２Ａ，４２Ｂに増幅され、さらに第１および第２のＡ／Ｄ変換器４３Ａ，４３Ｂによりデジタル信号とされ、不図示のモニタに表示される。
【００５０】
このように、第２の実施形態の画像情報読取装置においても、図１に示す本実施形態による試験片１のように、坦体２の下面および上面にｃＤＮＡが配置されている場合であっても、試験片１の両面から画像情報を読み取ることができる。
【００５１】
なお、上記画像情報読取装置の第２の実施形態においては、図１に示すように坦体２の上面および下面にｃＤＮＡが配置された試験片１から情報を読み取っているが、図３に示すように２枚の坦体２Ａ，２ＢにｃＤＮＡが配置された試験片１から情報を読み取るようにしてもよい。この場合、第１および第２のレンズ３１Ａ，３１Ｂ並びに第１および第２のアパーチャ５６Ａ，５６Ｂの位置が調整されて、各坦体２Ａ，２Ｂから画像情報が読み取られることとなる。
【００５２】
また、上記各実施形態においては、ｃＤＮＡは坦体２の厚さ方向に見て互いに重なり合わないように配置されているが、画像情報読取装置が共焦点光学系からなるものである場合には、試験片１の坦体２の両面のｃＤＮＡを、坦体２の厚さ方向に見て互いに重なるように配置してもよいものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施形態による試験片の構成を示す斜視図
【図２】図１のＩ−Ｉ線断面図
【図３】本発明の他の実施形態による試験片の構成を示す断面図
【図４】本発明の第１の実施形態による画像情報読取装置の構成を示す図
【図５】第１の実施形態の動作を説明するための図
【図６】本発明の第２の実施形態による画像情報読取装置の構成を示す図
【符号の説明】
１ 試験片
２，２Ａ，２Ｂ 坦体
２０ 試料台
３０，３０Ａ，３０Ｂ レーザ光源
３１，３１Ａ，３１Ｂ レンズ
４０，４０Ａ，４０Ｂ フォトマルチプライヤ（ＰＭＴ）
４１，４１Ａ，４１Ｂ レーザ光カットフィルタ
５０ 光学ヘッド
５１ 平面ミラー
５２ 孔開きミラー
５２ａ 小孔
５３ レンズ
６０ 主走査手段
８０ 副走査手段
Ｌ，Ｌ１，Ｌ２ レーザ光
Ｋ１，Ｋ２ 蛍光
Claims (5)
- 担体上の所定の位置に、互いに異なる多数の既知の特異的結合物質がそれぞれ配置された、検体の生物学的解析に用いられる試験片であって、
前記坦体の両面に前記特異的結合物質を配置することにより、該特異的結合物質が配置された面を前記坦体の厚さ方向に多層化させたことを特徴とする試験片。 - 前記各面における前記特異的結合物質が、前記坦体の厚さ方向にみて非干渉位置に配置されていることを特徴とする請求項１記載の試験片。
- 担体上の所定の位置に、互いに異なる多数の既知の特異的結合物質がそれぞれ配置された、検体の生物学的解析に用いられる試験片であって、
前記特異的結合物質が配置された複数の坦体を、該特異的結合物質が配置された面が互いに略平行となり、かつ該各面における前記特異的結合物質が前記坦体の厚さ方向にみて非干渉位置に配置されるように、該坦体の厚さ方向に結合させることにより、前記各面を前記坦体の厚さ方向に多層化させたことを特徴とする試験片。 - 蛍光色素で標識された生体由来物質がハイブリダイズせしめられた請求項１から３のいずれか１項記載の試験片を載置する載置部と、前記蛍光色素を励起せしめる励起光を出射する励起光源と、前記蛍光色素から発光する蛍光を光電的に読み取る光電読取手段と、前記試験片に該励起光を照射せしめるとともに、前記試験片の該励起光の照射面から出射した前記蛍光を前記光電読取手段に導光せしめる光学ヘッドを有し、前記励起光により前記試料を走査せしめる走査手段と、該励起光の照射により前記特異的結合物質から出射した前記蛍光を前記面毎に格別に検出するよう前記励起光源、前記光電読取手段および前記走査手段の駆動を制御する制御手段とを備えたことを特徴とする画像情報読取装置。
- 蛍光色素で標識された生体由来物質がハイブリダイズせしめられた、担体上の所定の位置に、互いに異なる多数の既知の特異的結合物質がそれぞれ配置された、検体の生物学的解析に用いられる試験片であって、前記特異的結合物質が配置された面を前記坦体の厚さ方向に多層化させた試験片を載置する載置部と、前記蛍光色素を励起せしめる励起光を出射する励起光源と、前記蛍光色素から発光する蛍光を光電的に読み取る光電読取手段と、前記試験片に該励起光を照射せしめるとともに、前記試験片の該励起光の照射面から出射した前記蛍光を前記光電読取手段に導光せしめる光学ヘッドを有し、前記励起光により前記試料を走査せしめる走査手段と、該励起光の照射により前記特異的結合物質から出射した前記蛍光を前記面毎に格別に検出するよう前記励起光源、前記光電読取手段および前記走査手段の駆動を制御する制御手段とを備えたことを特徴とする画像情報読取装置。
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|---|---|---|---|---|
| US4728591A (en) * | 1986-03-07 | 1988-03-01 | Trustees Of Boston University | Self-assembled nanometer lithographic masks and templates and method for parallel fabrication of nanometer scale multi-device structures |
| US5143854A (en) * | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
| US5800992A (en) * | 1989-06-07 | 1998-09-01 | Fodor; Stephen P.A. | Method of detecting nucleic acids |
| US6040138A (en) * | 1995-09-15 | 2000-03-21 | Affymetrix, Inc. | Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays |
| US5547839A (en) * | 1989-06-07 | 1996-08-20 | Affymax Technologies N.V. | Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection |
| JPH0383999A (ja) * | 1989-08-28 | 1991-04-09 | Hitachi Ltd | 蛋白質配向膜の作成方法、該蛋白質配向膜からなる人工的構造体及びその用途 |
| DE4024544A1 (de) * | 1990-08-02 | 1992-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Analyseelement und verfahren zu seiner herstellung |
| US5168157A (en) * | 1990-11-20 | 1992-12-01 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Scanning microscope with means for detecting a first and second polarized light beams along first and second optical receiving paths |
| JPH0527177A (ja) * | 1991-07-25 | 1993-02-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | 走査型顕微鏡 |
| US5837832A (en) * | 1993-06-25 | 1998-11-17 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes on biological chips |
| EP0724725B1 (en) * | 1993-10-21 | 2003-04-02 | Abbott Laboratories | Apparatus and method for detecting a target ligand |
| US5631734A (en) * | 1994-02-10 | 1997-05-20 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for detection of fluorescently labeled materials |
| EP0671626B1 (en) * | 1994-03-08 | 2000-01-12 | Zeptosens AG | Device and method for combined bioaffinity assay and electrophoretic separation |
| JP3313237B2 (ja) * | 1994-04-19 | 2002-08-12 | 富士写真フイルム株式会社 | 画像読取装置および画像記録装置 |
| US5807522A (en) * | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
| US5672514A (en) * | 1995-02-01 | 1997-09-30 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Chemiluminescent detecting method and apparatus |
| US6140045A (en) * | 1995-03-10 | 2000-10-31 | Meso Scale Technologies | Multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing |
| US5545531A (en) * | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Affymax Technologies N.V. | Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays |
| US5670375A (en) * | 1996-02-21 | 1997-09-23 | Biomerieux Vitek, Inc. | Sample card transport method for biological sample testing machine |
| JPH103134A (ja) * | 1996-06-18 | 1998-01-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | 画像読み取り装置 |
| EP0814594B1 (en) * | 1996-06-18 | 2004-09-08 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Image reading apparatus |
| JPH10213865A (ja) * | 1997-01-30 | 1998-08-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | 画像読み取り装置 |
| US6037186A (en) * | 1997-07-16 | 2000-03-14 | Stimpson; Don | Parallel production of high density arrays |
| US6087102A (en) * | 1998-01-07 | 2000-07-11 | Clontech Laboratories, Inc. | Polymeric arrays and methods for their use in binding assays |
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| US6077673A (en) * | 1998-03-31 | 2000-06-20 | Clontech Laboratories, Inc. | Mouse arrays and kits comprising the same |
| US6309828B1 (en) * | 1998-11-18 | 2001-10-30 | Agilent Technologies, Inc. | Method and apparatus for fabricating replicate arrays of nucleic acid molecules |
| US6129896A (en) * | 1998-12-17 | 2000-10-10 | Drawn Optical Components, Inc. | Biosensor chip and manufacturing method |
| US6087112A (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-11 | Oligos Etc. Inc. | Arrays with modified oligonucleotide and polynucleotide compositions |
| US6255476B1 (en) * | 1999-02-22 | 2001-07-03 | Pe Corporation (Ny) | Methods and compositions for synthesis of labelled oligonucleotides and analogs on solid-supports |
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