JP3718849B2 - 抗マラリア剤 - Google Patents
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Description
（技術分野）
本発明は、硫酸化多糖を有効成分とする抗マラリア剤並びに硫酸化多糖とキニーネを併用した抗マラリア剤に関する。
（背景技術）
マラリアはマラリア原虫により引き起こされる病気であり、現在用いられている代表的な薬剤としては、キニーネ、クロロキン、プリマキン等があるが、これら薬物に耐性を示す原虫も出現し、必ずしも充分な治療効果は得られていない。また、硫酸化多糖は、抗血液凝固活性、抗レトロウイルス活性（特開昭６２−２１５５２９号公報）等を有することが知られている。
このような従来技術の背景下に、本発明の目的は、治療効果の高い新規な抗マラリア剤を提供することである。
（発明の開示）
本発明者は、上記課題を解決するために種々検討を行った結果、硫酸化多糖が抗マラリア活性を有すること、および硫酸化多糖とキニーネとの併用が抗マラリア活性について相乗効果を奏することを見いだし、このような知見に基いて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、硫酸化多糖またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤、並びにこのような抗マラリア剤であって更にキニーネをも有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤に関するものである。
先ず、前者、すなわち、硫酸化多糖またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤について説明する。
本発明の抗マラリア剤の有効成分として用いられる硫酸化多糖としては、カードラン硫酸、デキストリン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、カラギナン等の合成または天然の硫酸化多糖を挙げることができる。中でも、カードラン硫酸は副作用である抗血液凝固活性が低く、好ましい。硫酸化多糖は、その硫黄含量が２〜２５重量％、好ましくは１０〜２０重量％、特に好ましくは１２〜１７重量％のものであって、そのゲル濾過法（ＧＰＣ）により求めた重量平均分子量は５，０００〜５０万、好ましくは２万〜２０万、特に好ましくは５万〜１２万のものを使用するとよい。
硫酸化多糖の薬学上許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩などが挙げられ得る。
本発明の抗マラリア剤の剤形には特別の制限はなく、注射剤、点滴剤、座剤などの適宜な剤形とすることができる。
本発明の有効成分の製剤化にも特別の制限はなく、乳糖、ぶどう糖、マンニトール、マルトース、アミノ酸、ゼラチン、蒸留水、エタノールなどの賦形剤または担体を用いて、通常の方法により行なうことができる。
本発明の抗マラリア剤の投与量は患者の年齢、体重、病状、投与方法により異なるが、有効成分換算で通常１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重・日、好ましくは１０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重・日である。本発明の抗マラリア剤は連続または繰り返し投与され得る。
本発明の抗マラリア剤は、マラリア感染前または感染後に投与することにより、抗マラリア効果をあらわすものである。
次に、後者、すなわち、硫酸化多糖またはその薬学上許容される塩及びキニーネを有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤について説明する。
先に述べたように、本発明者の知見によれば、硫酸化多糖とキニーネとは、抗マラリア活性に関して相乗効果を奏する。すなわち、本発明で用いられる硫酸化多糖は、従来の抗マラリア剤であるキニーネと併用することにより、それぞれを単独で用いた場合の治療効果の和と比較して、より高い治療効果を示す（後掲試験例２参照）。
この場合の硫酸化多糖とキニーネの投与量の比率は２０：１〜２０，０００：１（硫酸化多糖：キニーネ）であり、投与量としては、両有効成分の合計量に換算して０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重・日、好ましくは５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重・日である。
【図面の簡単な説明】
図１〜３は、それぞれ、試験例１〜３における結果を示す。
（発明を実施するための最良の形態）
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されるものではない。
試験例１
クロロキン耐性マラリア原虫プラスモディウム・ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）ＦＣＲ３株由来のメロゾイトのヒト赤血球への感染に対するカードラン硫酸ナトリウム（ＣＲＤＳ、分子量８万で硫黄含量１４．５％）の影響を調べた。
９６穴マイクロプレートにＬａｍｂｒｏｓ，Ｖａｎｄｅｒｂｅｒｇ法により同調させたメロゾイト感染ヒト赤血球（感染率０．５％、ヘマトクリット１％）と各種濃度のＣＲＤＳを加え、１０．４ｇのＲＰＭＩ １６４０、５．９ｇのＨＥＰＥＳバッファー、４．０ｇのグルコース及び４４ｍｇのヒポキサンチンを水１Ｌに溶解し、ゲンタミシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）を５０ｍｇ／ｍｌの濃度になるように加えた培地を用いて常法に従い３７℃で７８時間培養を行った。トリチウム（3Ｈ）ラベルヒポキサンチンの取り込みによりメロゾイトの増殖を測定し、ＣＲＤＳによる感染の阻害を調べた。
試験を３回実施し、それぞれ５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求めた。結果を図１に示す。ＩＣ50は、それぞれ、２．９、５．５および４．９５μｇ／ｍｌであった。
試験例２
カードラン硫酸（ＣＲＤＳ）とキニーネのクロロキン耐性プラスモディウム・ファルシパルムＦＣＲ３株に対する併用効果を調べるため、試験例１と同様な方法で両者の比率を変えながら、それぞれの比率でのＩＣ50を求めた。
９６穴マイクロプレートにＬａｍｂｒｏｓ，Ｖａｎｄｅｒｂｅｒｇ法により同調させたメロゾイト感染ヒト赤血球（感染率０．５％、ヘマトクリット１％）と、ある一定比率のＣＲＤＳ（試験例１におけると同じもの）とキニーネとを濃度を変えて加え、試験例１におけると同じ培地を用いて常法に従い３７℃で７８時間培養を行った。トリチウム（3Ｈ）ラベルヒポキサンチンの取り込みによりメロゾイトの増殖を測定し、ＣＲＤＳとキニーネとの併用による感染の阻害を調べた。
それぞれの比率において増殖を５０％阻害するＣＲＤＳとキニーネの濃度を求め、各薬物単独でのＩＣ50（ＣＲＤＳ：４．９５μｇ／ｍｌ、そしてキニーネ：４１．６ｎＭ）に対する相対値をプロットし、イソボログラムを作成した。これを図２に示す。各プロットが各薬物単独でのＩＣ50を結んだ直線の下に位置することから、ＣＲＤＳとキニーネとの相乗効果をが認められた。
試験例３
カードラン硫酸（ＣＲＤＳ）のマラリア感染阻害をマウスモデルを用いて調べた。
体重２５ｇ程度のバルブＣマウス（雌）にマウス住血胞子虫類プラスモディウム・バーゲイ（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）の感染したマウス赤血球１０6個を腹腔内に接種し、感染させた。原虫が増殖し、寄生虫血が全体の１０％前後になったところでＣＲＤＳ（試験例１におけると同じもの）を０、５０、１００および２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをそれぞれ４分し、６時間毎に皮下投与した。
毎日、寄生虫血率を測定した。結果を図３に示す。ＣＲＤＳの投与量の増大に伴い、感染阻害効果が増大することが認められた。
（産業上の利用可能性）
本発明により、優れた新規マラリア治療剤が提供されることろとなった。
本発明は、硫酸化多糖を有効成分とする抗マラリア剤並びに硫酸化多糖とキニーネを併用した抗マラリア剤に関する。
（背景技術）
マラリアはマラリア原虫により引き起こされる病気であり、現在用いられている代表的な薬剤としては、キニーネ、クロロキン、プリマキン等があるが、これら薬物に耐性を示す原虫も出現し、必ずしも充分な治療効果は得られていない。また、硫酸化多糖は、抗血液凝固活性、抗レトロウイルス活性（特開昭６２−２１５５２９号公報）等を有することが知られている。
このような従来技術の背景下に、本発明の目的は、治療効果の高い新規な抗マラリア剤を提供することである。
（発明の開示）
本発明者は、上記課題を解決するために種々検討を行った結果、硫酸化多糖が抗マラリア活性を有すること、および硫酸化多糖とキニーネとの併用が抗マラリア活性について相乗効果を奏することを見いだし、このような知見に基いて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、硫酸化多糖またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤、並びにこのような抗マラリア剤であって更にキニーネをも有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤に関するものである。
先ず、前者、すなわち、硫酸化多糖またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤について説明する。
本発明の抗マラリア剤の有効成分として用いられる硫酸化多糖としては、カードラン硫酸、デキストリン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、カラギナン等の合成または天然の硫酸化多糖を挙げることができる。中でも、カードラン硫酸は副作用である抗血液凝固活性が低く、好ましい。硫酸化多糖は、その硫黄含量が２〜２５重量％、好ましくは１０〜２０重量％、特に好ましくは１２〜１７重量％のものであって、そのゲル濾過法（ＧＰＣ）により求めた重量平均分子量は５，０００〜５０万、好ましくは２万〜２０万、特に好ましくは５万〜１２万のものを使用するとよい。
硫酸化多糖の薬学上許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩などが挙げられ得る。
本発明の抗マラリア剤の剤形には特別の制限はなく、注射剤、点滴剤、座剤などの適宜な剤形とすることができる。
本発明の有効成分の製剤化にも特別の制限はなく、乳糖、ぶどう糖、マンニトール、マルトース、アミノ酸、ゼラチン、蒸留水、エタノールなどの賦形剤または担体を用いて、通常の方法により行なうことができる。
本発明の抗マラリア剤の投与量は患者の年齢、体重、病状、投与方法により異なるが、有効成分換算で通常１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重・日、好ましくは１０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重・日である。本発明の抗マラリア剤は連続または繰り返し投与され得る。
本発明の抗マラリア剤は、マラリア感染前または感染後に投与することにより、抗マラリア効果をあらわすものである。
次に、後者、すなわち、硫酸化多糖またはその薬学上許容される塩及びキニーネを有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤について説明する。
先に述べたように、本発明者の知見によれば、硫酸化多糖とキニーネとは、抗マラリア活性に関して相乗効果を奏する。すなわち、本発明で用いられる硫酸化多糖は、従来の抗マラリア剤であるキニーネと併用することにより、それぞれを単独で用いた場合の治療効果の和と比較して、より高い治療効果を示す（後掲試験例２参照）。
この場合の硫酸化多糖とキニーネの投与量の比率は２０：１〜２０，０００：１（硫酸化多糖：キニーネ）であり、投与量としては、両有効成分の合計量に換算して０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重・日、好ましくは５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重・日である。
【図面の簡単な説明】
図１〜３は、それぞれ、試験例１〜３における結果を示す。
（発明を実施するための最良の形態）
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されるものではない。
試験例１
クロロキン耐性マラリア原虫プラスモディウム・ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）ＦＣＲ３株由来のメロゾイトのヒト赤血球への感染に対するカードラン硫酸ナトリウム（ＣＲＤＳ、分子量８万で硫黄含量１４．５％）の影響を調べた。
９６穴マイクロプレートにＬａｍｂｒｏｓ，Ｖａｎｄｅｒｂｅｒｇ法により同調させたメロゾイト感染ヒト赤血球（感染率０．５％、ヘマトクリット１％）と各種濃度のＣＲＤＳを加え、１０．４ｇのＲＰＭＩ １６４０、５．９ｇのＨＥＰＥＳバッファー、４．０ｇのグルコース及び４４ｍｇのヒポキサンチンを水１Ｌに溶解し、ゲンタミシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）を５０ｍｇ／ｍｌの濃度になるように加えた培地を用いて常法に従い３７℃で７８時間培養を行った。トリチウム（3Ｈ）ラベルヒポキサンチンの取り込みによりメロゾイトの増殖を測定し、ＣＲＤＳによる感染の阻害を調べた。
試験を３回実施し、それぞれ５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求めた。結果を図１に示す。ＩＣ50は、それぞれ、２．９、５．５および４．９５μｇ／ｍｌであった。
試験例２
カードラン硫酸（ＣＲＤＳ）とキニーネのクロロキン耐性プラスモディウム・ファルシパルムＦＣＲ３株に対する併用効果を調べるため、試験例１と同様な方法で両者の比率を変えながら、それぞれの比率でのＩＣ50を求めた。
９６穴マイクロプレートにＬａｍｂｒｏｓ，Ｖａｎｄｅｒｂｅｒｇ法により同調させたメロゾイト感染ヒト赤血球（感染率０．５％、ヘマトクリット１％）と、ある一定比率のＣＲＤＳ（試験例１におけると同じもの）とキニーネとを濃度を変えて加え、試験例１におけると同じ培地を用いて常法に従い３７℃で７８時間培養を行った。トリチウム（3Ｈ）ラベルヒポキサンチンの取り込みによりメロゾイトの増殖を測定し、ＣＲＤＳとキニーネとの併用による感染の阻害を調べた。
それぞれの比率において増殖を５０％阻害するＣＲＤＳとキニーネの濃度を求め、各薬物単独でのＩＣ50（ＣＲＤＳ：４．９５μｇ／ｍｌ、そしてキニーネ：４１．６ｎＭ）に対する相対値をプロットし、イソボログラムを作成した。これを図２に示す。各プロットが各薬物単独でのＩＣ50を結んだ直線の下に位置することから、ＣＲＤＳとキニーネとの相乗効果をが認められた。
試験例３
カードラン硫酸（ＣＲＤＳ）のマラリア感染阻害をマウスモデルを用いて調べた。
体重２５ｇ程度のバルブＣマウス（雌）にマウス住血胞子虫類プラスモディウム・バーゲイ（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）の感染したマウス赤血球１０6個を腹腔内に接種し、感染させた。原虫が増殖し、寄生虫血が全体の１０％前後になったところでＣＲＤＳ（試験例１におけると同じもの）を０、５０、１００および２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをそれぞれ４分し、６時間毎に皮下投与した。
毎日、寄生虫血率を測定した。結果を図３に示す。ＣＲＤＳの投与量の増大に伴い、感染阻害効果が増大することが認められた。
（産業上の利用可能性）
本発明により、優れた新規マラリア治療剤が提供されることろとなった。
Claims (2)
- カードラン硫酸もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤。
- カードラン硫酸もしくはその薬学上許容される塩及びキニーネを有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤。
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