JP3713291B2

JP3713291B2 - Novel quinolone or naphthyridone compounds or salts thereof, and anti-herpesvirus agent comprising them

Info

Publication number: JP3713291B2
Application number: JP26134994A
Authority: JP
Inventors: 秀嘉長木; 要介古田; 和美高橋; 正俊廣瀬; 信之松原; 公康白木
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1994-09-30
Publication date: 2005-11-09
Anticipated expiration: 2020-11-09
Also published as: JPH0899957A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式［１］

［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ²は、保護されていてもよいアミノもしくはアルキルアミノ基または置換されていてもよいアシルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基を；Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ³は、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ａは、ＮまたはＣＨを示す。］
で表わされる抗ウイルス作用を発揮する新規なキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ヘルペスウイルス剤を提供するものである。なお、ここでいう抗ヘルペスウイルス剤とは、単純ヘルペス、帯状疱疹ウイルスまたはサイトメガロウイルスなどによる感染症に対して、有効な薬剤を意味する。
【０００２】
【従来の技術】
特公昭53−18600号は、８−エチル−２−（１−ピペラジノ）ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５−オン塩酸塩に抗炎症活性のあることを開示している。また、特開昭59−95287号は、ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体に心臓の収縮性を増加する作用のあることを開示している。さらに、最近、アンチバイラルケミストリーアンドケモセラピー（Antiviral Chemistry & Chemotherapy）、第５巻、第３号、第169−175頁(1994年)において、８−アルキル−２−（ピリジン−４−イル）ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンがエイズウイルスに対して有効であるとの報告がされている。
一方、現在、抗ヘルペスウイルス剤として、アシクロビルに代表される核酸誘導体が広く使用されている。単純ヘルペスウイルスや帯状庖疹ウイルスによる感染症に対しては、アシクロビルに優れた臨床効果が認められているが、エイズ患者などにおいて耐性ウイルスの出現が問題になっている。また同じヘルペスウイルス属のサイトメガロウイルスによる感染症に対しては、ガンシクロビルが使用されているが、好中球減少および血小板減少などの重篤な副作用が問題となっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、核酸系以外の新しい抗ヘルペスウイルス剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは鋭意検討を行った結果、一般式［１］

［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ²は、保護されていてもよいアミノもしくはアルキルアミノ基または置換されていてもよいアシルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基を；Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ³は、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ａは、ＮまたはＣＨを示す。］
で表わされるキノロンまたはナフチリドン誘導体もしくはそれらの塩が優れた抗ヘルペスウイルス活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明化合物について詳述する。
【０００５】
本明細書において特にことわらないかぎり、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；低級アルキル基とは、好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびペンチルなどのＣ_1-5アルキル基を；低級アルコキシ基とは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシおよびペンチルオキシなどのＣ_1-5アルコキシ基を；低級アルキルチオ基とは、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオおよびペンチルなどのＣ_1-5アルキルチオ基を；アシル基とは、好ましくは、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルなどのＣ_2-5アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アシルアミノ基とは、好ましくは、ホルミルアミノ基、アセチルアミノおよびエチルカルボニルアミノなどのＣ_2-5アルカノイルアミノ基並びにベンゾイルアミノおよびナフチルカルボニルアミノなどのアロイルアミノ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどのＣ_1-5アルコキシカルボニル基を；ヒドロキシ−低級アルキル基とは、好ましくは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ_1-5アルキル基を；アルキルアミノ基とは、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノおよびジオクチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ基を；アミノ−低級アルキル基とは、好ましくは、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；低級アルキルアミノ−低級アルキル基とは、好ましくは、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルなどのモノまたはジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；ハロゲノ−低級アルキル基とは、好ましくは、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ_1-5アルキル基を；アルケニル基とは、好ましくは、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ_2-10アルケニル基を；低級アルケニル基とは、好ましくは、ビニルおよびアリルなどのＣ_2-5アルケニル基を；シクロアルキル基とは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基を；低級アルキルスルホニル基とは、好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどのＣ_1-5アルキルスルホニル基を；アルキルスルホニルアミノ基とは、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノおよびオクチルスルホニルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノおよびペンチルスルホニルアミノなどのＣ_1-5アルキルスルホニルアミノ基を；低級アルキルスルファモイル基とは、好ましくは、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、n−プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、n−ブチルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、sec−ブチルスルファモイル、tert−ブチルスルファモイル、ペンチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルおよびエチルメチルスルファモイル基などのモノまたはジ−Ｃ_1-5アルキルスルファモイル基を；アリール基とは、好ましくは、フェニルおよびナフチルなどの基を；複素環式基とは、好ましくは、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フテリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ「１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基をそれぞれ意味する。
【０００６】
Ｒ¹における置換されていてもよい低級アルケニル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００７】
Ｒ²における置換されていてもよいアシルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノまたはアルキルスルホニルアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００８】
Ｒ³における置換されていてもよいアリールまたは複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ−低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基および低級アルキルスルファモイル基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリールなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
また、アミノ、低級アルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ低級アルキル基および低級アルキルアミノ−低級アルキル基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
さらに、ヒドロキシルおよびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル,イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００１３】
本発明化合物中、Ｒ¹が置換されていてもよい低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基；Ｒ²が保護されていてもよいアミノもしくは低級アルキルアミノ基または置換されていてもよいアシルアミノもしくは低級アルキルスルホニルアミノ基であるキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩である化合物が好ましく、さらにＲ¹が置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたは複素環式基；Ｒ³が置換されていてもよい複素環式基であるキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩である化合物が特に好ましい。
【００１４】
本発明化合物中、代表的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
・３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
・１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
・１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン
・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン
・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン
・１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
・３−アミノ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
・６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
・６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−ホルミルアミノ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン
【００１５】
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物は、たとえば、つぎに示すルートにしたがって合成することができる。
【００１６】

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有し；Ｘ¹は、塩素、臭素またはヨウ素原子を；Ｒ^3aは、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンなどのＮを介する置換が可能な複素環式基を；Ａｌｋは、炭素数１−６のアルキル基を示す。］
一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［7a］および［1a］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００１７】
（製造法１）
一般式［７］の化合物またはその塩は、酸化銀の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式［２］の化合物またはその塩と一般式［３］の有機スズ化合物またはその塩あるいは一般式［４］の有機スズ化合物またはその塩と一般式［５］の化合物またはその塩をカップリング反応に付すことによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂[P(O-トリル)₃]₂、PdCl₂+2P(OEt)₃およびPdCl₂(PhCN)₂［ただし、Etはエチル基を、Phはフェニル基を示す。］などが挙げられる。一般式［３］の有機スズ化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0−2.0倍モルであればよく、一般式［５］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［４］の有機スズ化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0−5.0倍モルであればよい。このカップリング反応は、通常、不活性ガス（たとえば、アルゴンおよび窒素などが挙げられる。）雰囲気下、50−170℃で、１分−24時間実施すればよい。
【００１８】
一般式［7a］の化合物またはその塩は、一般式［２］の化合物またはその塩に、一般式［６］の化合物またはその塩を銅触媒の存在下または不存在下、塩基を脱酸剤として用いて、反応させることにより得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で使用される塩基としては、トリエチルアミン、カリウム−tert−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水素化ナトリウムなどの、無機または有機塩基が挙げられる。また、この反応で用いられる銅触媒としては、銅粉、塩化第一銅、臭化第一銅およびヨウ化第一銅などが挙げられる。一般式［６］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは、1.0−3.0 倍モル使用すればよい。この反応は、通常、50−250℃、好ましくは、100−200℃で、５分−24時間、好ましくは、30分−10時間実施すればよい。
【００１９】
一般式［1a］の化合物またはその塩は、一般式［７］の化合物もしくはその塩または一般式［7a］の化合物もしくはその塩を、通常行なわれるニトロ基の還元反応に付すことにより得られる。
【００２０】
一般式［１］の化合物またはその塩は、一般式［1a］の化合物またはその塩を通常行われるアルキル化反応、アシル化反応、アルキルスルホニル化反応などに付すことにより得られる。
【００２１】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩を、たとえば、酸化、還元、転位、置換、付加、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００２２】
上で述べた製造法における一般式［1a］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、[7a]または［７］の化合物もしくはそれらの塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
【００２３】
一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［7a］、［７］または［1a］もしくはそれらの塩において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００２４】
つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩および新規化合物である一般式［４］の有機スズ化合物またはその塩の製造法について説明する。
【００２５】

［式中、Ｐｈは、フェニル基を示し、Ｒ¹、Ｘ、Ｘ¹およびＡｌｋは、前記したと同様の意味を有する。］
一般式［８］、［９］、［10］および［11］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００２６】
（製造法Ａ）
（１）一般式［９］の化合物またはその塩は、たとえば、シンセシス（Synthesis）、第295頁（1979年）に記載の方法に準じて、一般式［８］の化合物またはその塩にニトロメタンを塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。また、この反応に使用される塩基としては、カリウム−tert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。塩基およびニトロメタンの使用量は、一般式［８］の化合物またはその塩に対して等モル以上であればよく、好ましくは2−5倍モルであればよい。この反応は、通常0−50℃、好ましくは、10−30℃で、５分−30時間実施すればよい。
【００２７】
（２）（ａ）一般式［11］の化合物またはその塩は、一般式［９］の化合物またはその塩に、オルトエステル類を無水酢酸存在下、反応させた後、一般式［10］の化合物またはその塩を反応させることによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。オルトエステル類としては、たとえば、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、１−10倍モルであればよい。一般式［９］の化合物またはその塩とオルトエステル類の反応は、通常、０−150℃、好ましくは、50−150℃で、20分−50時間実施すればよい。
【００２８】
ついで、得られた反応混合物と一般式［10］の化合物またはその塩の反応において、一般式［10］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよい。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、10−60℃で、20分−30時間実施すればよい。
【００２９】
（ｂ）別法として、一般式［11］の化合物またはその塩は、一般式［９］の化合物またはその塩にアセタール類を酸無水物の存在下あるいは不存在下に反応させた後、一般式［10］の化合物またはその塩を反応させることによっても得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、（２）（ａ）で挙げた溶媒と同様の溶媒が挙げられる。酸無水物としては、たとえば、無水酢酸などが挙げられる。また、アセタール類としては、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどが挙げられ、その使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１−５倍モルであればよい。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、20−85℃で、20分−50時間実施すればよい。
【００３０】
ついで、一般式［10］の化合物またはその塩を反応させるには、一般式［10］の化合物またはその塩を、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用すればよい。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、10−60℃で、20分−30時間実施すればよい。
【００３１】
（３）一般式［２］の化合物またはその塩は、一般式［11］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシドなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、たとえば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどが挙げられ、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられ、それらの使用量は、一般式［11］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0−3.0倍モルであればよい。この反応は、通常、０−180℃で、５分−30時間実施すればよい。
【００３２】
（４）一般式［４］のアリールスズ化合物またはその塩は、一般式［２］のハロゲン化アリール化合物またはその塩を、たとえば、ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサェティ・オブ・ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）、第56巻、第3855−3856頁(1983年)に記載の方法に準じ、パラジウム触媒を用いて、ヘキサアルキルジスタナンと反応させることによって得ることができる。この反応で使用される溶媒およびパラジウム触媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には、製造法１に記載したと同様のものが挙げられる。ヘキサアルキルジスタナンの使用量は、一般式［２］のハロゲン化アリール化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0−3.0倍モルであればよい。この反応は、通常、40−160℃で、１時間−72時間実施すればよい。
【００３３】
さらに、製造ルートにおいて、一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［7a］、［７］、［10］または［11］の化合物もしくはそれらの塩がアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する場合は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００３４】
前述した製造法において、一般式［1a］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［7a］、［７］、［８］、［９］、［10］または［11］の化合物もしくはそれらの塩に異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および所望の形状の結晶を使用することができる。また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。
【００３５】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００３６】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）的投与により、１日、0.1−100mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００３７】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
１．抗ウイルス作用
試験方法
▲１▼単純ヘルペスウイルス
アンチバイラール・リサーチ（Antiviral Research）、第22巻、第175−188頁（1993年）記載のインビトロプラーク減少法に準じて行った。すなわち、６穴培養プレートにVero細胞を十分増殖させ、ＨＳＶ−２（Ｇ）株を100PFU／0.5mlで感染させた。感染終了後、各種濃度の被験化合物を含んだ培地を添加し、３日間培養した。判定は、メチレンブルーで染色後、プラークを計数し、対照に対する百分率から50％抑制値（IC₅₀）を算出した。その結果を表１に示す。
【表１】

【００３８】
▲２▼サイトメガロウイルス
試験方法
アーカイブス・オブ・バイロロジー（Arch.Virol.）、第117巻、第165−171頁（1991年）に記載のインビトロプラーク減少法に準じて行った。すなわち、直径60mm培養皿にHEL細胞を十分増殖させ、CMV（towne）株を100PFU／0.5mlで感染させた。感染終了後、各種濃度の被験化合物を含んだ培地を添加し、８日間培養した。判定は、メチレンブルーで染色後、プラークを計数し、対照に対する百分率から50％抑制値（ＩＣ₅₀）を算出した。その結果を表２に示す。
【表２】

【００３９】
【実施例】
つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて用量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、No.7734（メルク社製）を用いた。また、参考例および実施例中で用いられる記号は、つぎの意味を有する。
ＴＦＡ−ｄ₁：重トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド
【００４０】
参考例１
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸6.60gを塩化メチレン86mlに懸濁させ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド0.60mlを加え、０℃に冷却する。ついで、オキサリルクロライド4.00gを５分間を要して滴下する。滴下後、室温で40分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン100mlに溶解させ、フェノール3.0gを加え、０℃に冷却する。ついで、トリエチルアミン3.20gを滴下し、さらに室温で１時間攪拌する。反応混合物に水30mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸フェニルエステル8.80gを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1737
NMR(CDCl₃)δ値:7.10-8.25(8H,m)
【００４１】
参考例２
カリウム−tert−ブトキシド10.0gをジメチルスルホキシド100mlに溶解させ、10−20℃で、ニトロメタン5.40gを20分間を要して滴下する。ついで、20℃で１時間攪拌した後、ジメチルスルホキシド20mlに溶解させた４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸フェニルエステル8.80gを、10−20℃で20分間要して滴下する。ついで、20℃で30分間攪拌する。反応混合物を、尿素2.70gを溶解させた氷水100mlに注ぎ、６Ｎ塩酸でpH２に調整し、水400mlを加える。析出した結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の４’−ブロモ−２’−フルオロ−２−ニトロアセトフェノン7.00gを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1696
NMR(DMSO-d₆)δ値:6.26(2H,s),7.57-8.04(3H,m)
【００４２】
参考例３
４’−ブロモ−２’−フルオロ−２−ニトロアセトフェノン4.24gを塩化メチレン42mlに溶解させ、無水酢酸3.30gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール3.86gを加え、室温で１時間攪拌する。ついで、４−フルオロアニリン3.78gを加え、室温で10時間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１］で精製すれば、黄色結晶の１−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−２−（４−フルオロアニリノ）−１−ニトロエチレン3.19gを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1669
NMR(DMSO-d₆)δ値:5.41-9.14(8H,m),11.90(1H,bs)
【００４３】
参考例４
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−２−（４−フルオロアニリノ）−１−ニトロエチレン3.15gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド31mlに溶解させ、炭酸カリウム1.70gを加え、60℃で30分間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水300mlを加え、析出した結晶を濾取すれば、無色結晶の７−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン2.88gを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1649
NMR(DMSO-d₆)δ値:7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.20-7.95(5H,m),8.28(1H,d,J=8.8Hz),9.14(1H,s)
【００４４】
実施例１
（１）７−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン2.83gをトルエン57mlに懸濁させ、ついで、４−トリメチルスタニルピリジン1.89gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）50.0mgを加えた後、窒素雰囲気下、18時間加熱還流する。反応混合物を減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２：１］で精製した後、ジエチルエーテルを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の１−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン1.97gを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1646
NMR(DMSO-d₆)δ値:7.26(1H,d,J=1.0Hz),7.30-8.70(10H,m),9.18(1H,s)
【００４５】
（２）（１）と同様にして、６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリンを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1653
NMR(DMSO-d₆)δ値:7.17(1H,d,J=5.9Hz),7.30-7.95(6H,m),8.21(1H,d,J=10.2Hz),8.50-8.70(2H,m),9.20(1H,s)
【００４６】
（３）塩化スズ（２）3.20gを、濃塩酸48mlに溶解させ、90℃で１−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン1.93gを10分間を要して分割して添加し、同温度で１時間攪拌する。反応混合物を冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整し、結晶を濾取すれば、黄色結晶の３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン1.40gを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1630
NMR(DMSO-d₆)δ値:4.62(2H,bs),7.10-7.85(9H,m),8.38(1H,d,J=8.3Hz),8.60(2H,d,J=5.8Hz)
【００４７】
実施例２
実施例１（３）と同様にして、３−アミノ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリンを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1621
NMR(DMSO-d₆)δ値:4.64(2H,bs),δ:7.07(1H,d,J=6.4Hz),7.39-7.66(7H,m),8.01(1H,d,J=11.1Hz),8.63(2H,dd,J=4.5Hz,1.6Hz)
【００４８】
実施例３
ギ酸1.10gおよび無水酢酸1.23gを40℃で２時間加熱攪拌する。ついで、反応混合物を、３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.20gの塩化メチレン３mlの懸濁液に20℃で加える。同温度で10分間攪拌後、ジイソプロピルエーテル30mlを加え、結晶を濾取する。得られた結晶を水５mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH９に調整し、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の３−ホルミルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.15gを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1677,1625
NMR(DMSO-d₆)δ値:7.10-7.95(8H,m),8.20-8.75(4H,m),9.10(1H,s),9.91(1H,bs)
【００４９】
実施例４
実施例３と同様にして、６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリンを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1682,1621
NMR(DMSO-d₆)δ値:7.14(1H,d,J=6.3Hz),7.32-8.71(10H,m),9.10(1H,s),9.91(1H,bs)
【００５０】
実施例５
３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.20gをメタノール３mlに懸濁し、無水酢酸0.15gを20℃で加え、同温度で２時間攪拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテル30mlを加え、結晶を濾取する。得られた結晶を水５mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH９に調整し、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の３−アセチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.18gを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1685,1626
NMR(DMSO-d₆)δ値:2.15(3H,s),7.15-7.90(11H,m),9.05(1H,s),9.34(1H,bs)
【００５１】
実施例６
３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.20gを塩化メチレン４mlに懸濁し、20℃でメタンスルホニルクロライド0.10gおよびピリジン0.07gを加え、同温度で12時間攪拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテル30mlを加え、結晶を濾取する。得られた結晶を水５mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH９に調整し、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の３−メタンスルホニルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.15gを得る。
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1626
NMR(DMSO-d₆)δ値:3.06(3H,s),7.10-8.75(12H,m),8.88(1H,bs)
【００５２】
【発明の効果】
本発明化合物のキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩は、優れた抗ヘルペスウイルス活性を有し、医薬品として有用である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a general formula [1]

[Wherein R ¹ Is an optionally substituted alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R ² Represents an amino or alkylamino group which may be protected or an acylamino or alkylsulfonylamino group which may be substituted; X represents a hydrogen atom or a halogen atom; R ^Three Represents an optionally substituted aryl or heterocyclic group; A represents N or CH. ]
A novel quinolone or naphthyridone compound or a salt thereof exhibiting an antiviral action represented by the following, and an antiherpes virus agent comprising them. Here, the anti-herpesvirus agent means an effective drug against infections caused by herpes simplex, herpes zoster virus or cytomegalovirus.
[0002]
[Prior art]
Japanese Patent Publication No. 53-18600 discloses that 8-ethyl-2- (1-piperazino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-one hydrochloride has anti-inflammatory activity. JP-A-59-95287 discloses that pyrido [2,3-d] pyrimidine derivatives have an action of increasing the contractility of the heart. Furthermore, recently, in Antiviral Chemistry & Chemotherapy, Vol. 5, No. 3, pp. 169-175 (1994), 8-alkyl-2- (pyridin-4-yl) pyrido It has been reported that [2,3-d] pyrimidin-5 (8H) -one is effective against AIDS virus.
On the other hand, nucleic acid derivatives typified by acyclovir are currently widely used as anti-herpesvirus agents. Acyclovir has an excellent clinical effect against infections caused by herpes simplex virus and herpes zoster virus, but the emergence of resistant viruses has become a problem in AIDS patients and the like. In addition, ganciclovir is used for infection with cytomegalovirus of the same genus herpesvirus, but serious side effects such as neutropenia and thrombocytopenia are problematic.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, development of new anti-herpesvirus agents other than nucleic acid systems is desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
Under such circumstances, the present inventors conducted extensive studies, and as a result, the general formula [1]

[Wherein R ¹ Is an optionally substituted alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R ² Represents an amino or alkylamino group which may be protected or an acylamino or alkylsulfonylamino group which may be substituted; X represents a hydrogen atom or a halogen atom; R ^Three Represents an optionally substituted aryl or heterocyclic group; A represents N or CH. ]
It was found that the quinolone or naphthyridone derivative represented by the formula (1) or a salt thereof has excellent anti-herpesvirus activity, and the present invention has been completed.
Hereinafter, the compound of the present invention will be described in detail.
[0005]
Unless otherwise specified in this specification, a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; and a lower alkyl group is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , C, such as isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and pentyl _1-5 An alkyl group; a lower alkoxy group is preferably a C such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and pentyloxy _1-5 An alkoxy group; a lower alkylthio group is preferably a C such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and pentyl. _1-5 An alkylthio group; an acyl group is preferably a C-form such as a formyl group, acetyl and ethylcarbonyl _2-5 An alkanoyl group and an aroyl group such as benzoyl and naphthylcarbonyl; an acylamino group is preferably a C such as formylamino group, acetylamino and ethylcarbonylamino _2-5 An alkanoylamino group and an aroylamino group such as benzoylamino and naphthylcarbonylamino; the lower alkoxycarbonyl group is preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, C such as sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and pentyloxycarbonyl _1-5 An alkoxycarbonyl group; a hydroxy-lower alkyl group is preferably a hydroxy-C such as hydroxymethyl, hydroxyethyl and hydroxypropyl _1-5 An alkylamino group is preferably methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, heptylamino, octylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, dipropylamino, Mono or di-C such as dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, diheptylamino and dioctylamino _1-10 An alkylamino group; a lower alkylamino group is preferably mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino and methylethylamino _1-5 An alkylamino group; an amino-lower alkyl group is preferably an amino-C such as aminomethyl, aminoethyl and aminopropyl _1-5 An alkyl group; a lower alkylamino-lower alkyl group is preferably methylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminomethyl, methylaminopropyl, propylaminoethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, diethylaminoethyl and dimethylaminopropyl Mono or di-C such as _1-5 Alkylamino-C _1-5 An alkyl group; a halogeno-lower alkyl group is preferably a halogeno-C such as fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, trichloroethyl and chloropropyl _1-5 An alkyl group; an alkenyl group is preferably a C such as vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and octenyl. _2-10 An alkenyl group; a lower alkenyl group is preferably a C, such as vinyl and allyl _2-5 An alkenyl group; a cycloalkyl group is preferably a C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl _3-6 A cycloalkyl group; the lower alkylsulfonyl group is preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl and the like C _1-5 An alkylsulfonyl group; an alkylsulfonylamino group is preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino, tert -Linear or branched C such as butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino, hexylsulfonylamino, heptylsulfonylamino and octylsulfonylamino _1-10 An alkylsulfonylamino group; the lower alkylsulfonylamino group is preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino C such as tert-butylsulfonylamino and pentylsulfonylamino _1-5 An alkylsulfonylamino group; a lower alkylsulfamoyl group is preferably methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, n-propylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, n-butylsulfamoyl, isobutylsulfamo Mono or di-C such as moyl, sec-butylsulfamoyl, tert-butylsulfamoyl, pentylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl and ethylmethylsulfamoyl groups _1-5 An alkylsulfamoyl group; an aryl group, preferably a group such as phenyl and naphthyl; a heterocyclic group, preferably an azetidinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl , Isoxazolyl, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1 , 2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, thiatriazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, 1,2,4-tria Nyl, benzothienyl, naphthothienyl, benzofuryl, isobenzofuryl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinolinyl, phthalidinyl, isochrominyl, indoromanyl Oxazolyl, triazolopyridyl, tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl, thiazolopyridazinyl, thiadiazopyridazinyl, triazolopyridazinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, 1,2, Oxygen, nitrogen and sulfur such as 3,4-tetrahydroquinolyl, imidazo “1,2-b] [1,2,4] triazinyl and quinuclidinyl 4-6 membered containing at least one hetero atom selected from a child or a fused heterocyclic group means, respectively.
[0006]
R ¹ In the optionally substituted lower alkenyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group, the substituent includes a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, and an optionally protected hydroxyl group An optionally protected amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group, and an optionally protected lower alkylamino group And may be substituted with one or more of these substituents.
[0007]
R ² The substituent of the optionally substituted acylamino, lower alkylsulfonylamino or alkylsulfonylamino group includes a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, and a protected group. An amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group, and an optionally protected lower alkylamino group. These may be substituted with one or more substituents.
[0008]
R ^Three As the substituent of the aryl or heterocyclic group which may be substituted, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a nitro group, a cyano group , An acyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected hydroxy lower alkyl group, an optionally protected amino group, an optionally protected lower alkylamino group, an optionally protected Amino lower alkyl group, optionally protected lower alkylamino-lower alkyl group, lower alkylsulfonyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group, and lower alkylsulfamoyl group, and these one or two or more kinds of substituents may be used. May be substituted.
[0009]
Examples of the protecting group for carboxyl group include all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl, and the like. lower alkyl groups such as tert-butyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl; ar-lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and bis (p-methoxyphenyl) methyl; Acyl-lower alkyl groups such as acetylmethyl, benzoylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl and p-methanesulfonylbenzoylmethyl; oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl Halogeno such as 2,2,2-trichloroethyl; Lower alkyl group; lower alkylsilylalkyl group such as 2- (trimethylsilyl) ethyl; acyloxyalkyl group such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and pivaloyloxymethyl; nitrogen-containing heterocyclic-lower such as phthalimidomethyl and succinimidomethyl Alkyl groups; cycloalkyl groups such as cyclohexyl; lower alkoxy-lower alkyl groups such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl; al-lower alkoxy-lower alkyl groups such as benzyloxymethyl; methylthiomethyl and Lower alkylthio-lower alkyl groups such as 2-methylthioethyl; arylthio-lower alkyl groups such as phenylthiomethyl; 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl Lower alkenyl groups such as 3-butynyl and aryl; and lower alkenyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl Examples include alkyl-substituted silyl groups.
[0010]
The amino, lower alkylamino, alkylamino, amino lower alkyl group and lower alkylamino-lower alkyl group protecting groups include all groups that can be used as ordinary amino protecting groups, such as trichloroethoxycarbonyl, Tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-bromobenzyloxycarbonyl, (mono-, di-, tri-) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert -Amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, di Acyl groups such as phenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; alyl such as benzyl, diphenylmethyl and trityl An arylthio group such as 2-nitrophenylthio and 2,4-dinitrophenylthio; an alkane- or arene-sulfonyl group such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; a dialkyl such as N, N-dimethylaminomethylene; -Lower alkylamino-lower alkylidene groups; benzylidene, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene and 2-hydroxy-1-naphthylmethylene Alkylidene groups; nitrogen-containing heterocyclic alkylidene groups such as 3-hydroxy-4-pyridylmethylene; cyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3, Cycloalkylidene groups such as 3-dimethyl-5-oxycyclohexylidene; diaryl- or dial-lower alkylphosphoryl groups such as diphenylphosphoryl and dibenzylphosphoryl; 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4 -Oxygen-containing heterocyclic alkyl groups such as yl-methyl; and lower alkyl-substituted silyl groups such as trimethylsilyl.
[0011]
Further, the protecting groups for hydroxyl and hydroxy lower alkyl groups include all groups that can be used as usual hydroxyl protecting groups, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4 -Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2, 2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl 2- (triphenylphosphonio) ethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, S-benzylthiocarbonyl, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8- Acyl groups such as quinolyloxycarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, pivaloyl and benzoyl; methyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroethyl And lower alkyl groups such as 2-trimethylsilylethyl; lower alkenyl groups such as allyl; aryls such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl and trityl. Ru-lower alkyl groups; oxygen-containing and sulfur-containing heterocyclic groups such as tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl and tetrahydrothiopyranyl; methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2 Lower alkoxy- and lower alkylthio-lower alkyl groups such as trichloroethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl and 1-ethoxyethyl; alkyl- and aryl-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; and trimethylsilyl, Triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl And lower alkyl-substituted silyl groups.
[0012]
Examples of the salt of the compound of the general formula [1] include salts that are generally known in basic groups such as amino groups or acidic groups such as hydroxyl or carboxyl groups. Salts in basic groups include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and methane Salts with sulfonic acids such as sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylene sulfonic acid and naphthalene sulfonic acid, and as salts in acidic groups, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium Salts with alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, Procaine, Benzylamine, N- benzyl -β- phenethylamine, 1-Efenamin and N, N'and salts with nitrogen-containing organic bases such as di-dibenzylethylenediamine and the like.
In the compound of the general formula [1] or a salt thereof, when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), the present invention includes those isomers, In addition, solvates, hydrates and crystals of various shapes are included.
[0013]
In the compound of the present invention, R ¹ May be substituted lower alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R ² Is preferably an amino or lower alkylamino group which may be protected, or an acylamino or lower alkylsulfonylamino group which may be substituted, or a quinolone or naphthyridone compound or a salt thereof. ¹ Is an optionally substituted cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R ^Three Is particularly preferably a quinolone or naphthyridone compound which is an optionally substituted heterocyclic group or a salt thereof.
[0014]
Among the compounds of the present invention, typical compounds include the following compounds.
3-amino-1- (4-fluorophenyl) -7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline
1- (4-Fluorophenyl) -3-formylamino-7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline
1- (4-Fluorophenyl) -3-formylamino-7- (imidazol-1-yl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine
1- (2,4-Difluorophenyl) -3-formylamino-7- (imidazol-1-yl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine
1- (2,4-Difluorophenyl) -3-formylamino-7- (thiazol-2-yl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine
1- (4-Fluorophenyl) -3-formylamino-7- (thiazol-2-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline
3-amino-6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline
6-Fluoro-1- (4-fluorophenyl) -3-formylamino-7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline
6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -3-formylamino-7- (1H-imidazol-1-yl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine
1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-3-formylamino-7- (1H-imidazol-1-yl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine
[0015]
Next, a method for producing the compound of the present invention will be described. The compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the route shown below.
[0016]

[Wherein R ¹ , R ² , R ^Three , A and X have the same meaning as described above; X ¹ Is a chlorine, bromine or iodine atom; R ^3a Is a heterocyclic group capable of substitution via N such as imidazole, pyrazole, triazole, pyrrolidine, piperidine and piperazine; Alk represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ]
The salt of the compound of the general formula [1] is used as the salt of the compound of the general formula [2], [3], [4], [5], [6], [7], [7a] and [1a]. Examples include the same salts as described.
[0017]
(Production method 1)
The compound of the general formula [7] or a salt thereof is prepared in the presence or absence of silver oxide and in the presence of a palladium catalyst, the compound of the general formula [2] or a salt thereof and the organotin compound of the general formula [3] or a salt thereof. It can be obtained by subjecting a salt or an organotin compound of the general formula [4] or a salt thereof and a compound of the general formula [5] or a salt thereof to a coupling reaction. The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and Ethers such as dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. You may mix and use seeds or more. Examples of the palladium catalyst used in this reaction include PdCl. ₂ (PPh _Three ) ₂ , Pd (PPh _Three ) _Four , PdCl ₂ [P (O-Tolyl) _Three ] ₂ , PdCl ₂ + 2P (OEt) _Three And PdCl ₂ (PhCN) ₂ [However, Et represents an ethyl group, and Ph represents a phenyl group. ] Etc. are mentioned. The amount of the organotin compound represented by the general formula [3] or a salt thereof used may be equimolar or more, preferably 1.0 to 2.0 moles compared to the compound represented by the general formula [2] or a salt thereof. The amount of the compound [5] or a salt thereof used may be an equimolar amount or more, preferably 1.0 to 5.0 times moles relative to the organotin compound of the general formula [4] or a salt thereof. This coupling reaction is usually carried out at 50 to 170 ° C. for 1 minute to 24 hours in an inert gas atmosphere (for example, argon, nitrogen, etc.).
[0018]
The compound of general formula [7a] or a salt thereof is prepared by converting a compound of general formula [2] or a salt thereof into a compound of general formula [6] or a salt thereof in the presence or absence of a copper catalyst and a base as a deoxidizer. And can be obtained by reacting. The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and Ethers such as dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. You may mix and use seeds or more. Bases used in this reaction include inorganic or organic bases such as triethylamine, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydride. Examples of the copper catalyst used in this reaction include copper powder, cuprous chloride, cuprous bromide and cuprous iodide. The amount of the compound of the general formula [6] or a salt thereof used may be equimolar or more, preferably 1.0 to 3.0 times the molar amount of the compound of the general formula [2] or a salt thereof. This reaction is usually carried out at 50 to 250 ° C., preferably 100 to 200 ° C., for 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
[0019]
The compound of the general formula [1a] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [7] or a salt thereof or the compound of the general formula [7a] or a salt thereof to a nitro group reduction reaction that is usually performed.
[0020]
The compound of the general formula [1] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [1a] or a salt thereof to a usual alkylation reaction, acylation reaction, alkylsulfonylation reaction or the like.
[0021]
By subjecting the compound of the general formula [1] thus obtained or a salt thereof to a reaction known per se such as oxidation, reduction, rearrangement, substitution, addition, halogenation, dehydration or hydrolysis, or By appropriately combining them, other compounds of the general formula [1] or salts thereof can be derived.
[0022]
In the compounds of the general formulas [1a], [2], [3], [4], [5], [6], [7a] or [7] or their salts in the production method described above, isomers (For example, optical isomers, geometric isomers and tautomers), these isomers can be used, and solvates, hydrates, and crystals of various shapes are used. can do.
[0023]
A compound having an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group in the general formulas [2], [3], [4], [5], [6], [7a], [7] or [1a] or a salt thereof In addition, these groups can be protected with a usual protecting group in advance, and these protecting groups can be removed by a method known per se after the reaction.
[0024]
Next, a method for producing a compound of the general formula [2] or a salt thereof, which is a raw material for producing the compound of the present invention, and an organotin compound of the general formula [4] which is a novel compound or a salt thereof will be described.
[0025]

[Wherein Ph represents a phenyl group, R ¹ , X, X ¹ And Alk have the same meaning as described above. ]
Examples of the salt of the compound of the general formula [8], [9], [10] and [11] include the same salts as those described for the salt of the compound of the general formula [1].
[0026]
(Production method A)
(1) The compound of the general formula [9] or a salt thereof can be obtained by, for example, adding nitromethane to the compound of the general formula [8] or a salt thereof according to the method described in Synthesis, page 295 (1979). It can be obtained by reacting in the presence of a base. The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and Ethers such as dimethyl cellosolve; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. You may mix and use seeds or more. Examples of the base used in this reaction include potassium tert-butoxide and sodium hydride. The usage-amount of a base and nitromethane should just be equimolar or more with respect to the compound or its salt of General formula [8], Preferably it should just be 2-5 times mole. This reaction is usually carried out at 0-50 ° C., preferably 10-30 ° C., for 5 minutes-30 hours.
[0027]
(2) (a) The compound of the general formula [11] or a salt thereof is prepared by reacting the orthoester with the compound of the general formula [9] or a salt thereof in the presence of acetic anhydride. It can be obtained by reacting a compound or a salt thereof. The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and Ethers such as dimethyl cellosolve; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Examples thereof include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and these solvents may be used alone or in combination. Examples of orthoesters include methyl orthoformate or ethyl orthoformate, and the amount used thereof may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [9] or a salt thereof, preferably Should just be 1-10 times mole. The reaction of the compound of the general formula [9] or a salt thereof and orthoesters is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably 50 to 150 ° C., for 20 minutes to 50 hours.
[0028]
Next, in the reaction of the obtained reaction mixture with the compound of the general formula [10] or a salt thereof, the amount of the compound of the general formula [10] or the salt thereof used relative to the compound of the general formula [9] or a salt thereof , Equimolar or more. This reaction is usually carried out at 0-100 ° C., preferably 10-60 ° C., for 20 minutes-30 hours.
[0029]
(B) Alternatively, the compound of general formula [11] or a salt thereof may be prepared by reacting an acetal with a compound of general formula [9] or a salt thereof in the presence or absence of an acid anhydride, It can also be obtained by reacting the compound of the formula [10] or a salt thereof. The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction, and examples thereof include the same solvents as those mentioned in (2) (a). Examples of the acid anhydride include acetic anhydride. Examples of acetals include N, N-dimethylformamide dimethyl acetal and N, N-dimethylformamide diethyl acetal, and the amount used thereof is based on the compound of the general formula [9] or a salt thereof. It may be equal mole or more, preferably 1-5 moles. This reaction is usually carried out at 0-100 ° C., preferably 20-85 ° C., for 20 minutes-50 hours.
[0030]
Then, in order to react the compound of the general formula [10] or a salt thereof, the compound of the general formula [10] or a salt thereof is used in an equimolar amount or more with respect to the compound of the general formula [9] or a salt thereof. Good. This reaction is usually carried out at 0-100 ° C., preferably 10-60 ° C., for 20 minutes-30 hours.
[0031]
(3) The compound of the general formula [2] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [11] or a salt thereof to a ring-closing reaction in the presence or absence of a fluoride salt or a base. . The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; dioxane, anisole, diethylene glycol Examples include ethers such as dimethyl ether and dimethyl cellosolve; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used alone or in combination. Examples of the fluoride salt used as desired in this reaction include sodium fluoride and potassium fluoride. Examples of the base used as desired include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium tert. -Butoxide and sodium hydride, etc., may be used, and the amount used thereof may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [11] or a salt thereof, and preferably 1.0-3.0 moles Good. This reaction may usually be carried out at 0 to 180 ° C. for 5 minutes to 30 hours.
[0032]
(4) The aryltin compound of the general formula [4] or a salt thereof may be a halogenated aryl compound of the general formula [2] or a salt thereof, for example, Bulletin of the Chemical Society of Japan (Bull.Chem. Soc. Jpn.), Vol. 56, pages 3855-3856 (1983), can be obtained by reacting with a hexaalkyldistane using a palladium catalyst. The solvent and palladium catalyst used in this reaction are not particularly limited as long as they do not adversely affect the reaction, and specifically, the same solvents as described in Production Method 1 can be mentioned. The amount of hexaalkyldistanane used may be equimolar or more, preferably 1.0-3.0 times the molar amount of the halogenated aryl compound of the general formula [2] or a salt thereof. This reaction is usually carried out at 40 to 160 ° C. for 1 to 72 hours.
[0033]
Further, in the production route, a compound of the general formula [2], [3], [4], [5], [6], [7a], [7], [10] or [11] or a salt thereof is In the case of having an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group, these groups can be protected in advance with a usual protecting group, and these protecting groups can be removed by a method known per se after the reaction.
[0034]
In the production method described above, the general formulas [1a], [2], [3], [4], [5], [6], [7a], [7], [8], [9], [10 ] Or [11] or a salt thereof, when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), these isomers can be used, and solvent Japanese hydrates, hydrates and crystals of the desired shape can be used. Further, after completion of the reaction, the target product may be used as it is in the next reaction without isolation.
[0035]
The thus obtained compound of the general formula [1] or a salt thereof can be isolated and purified according to conventional methods such as extraction, crystallization and / or column chromatography.
[0036]
When the compound of the present invention is used as a pharmaceutical, formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be mixed as appropriate, and these can be mixed according to conventional methods, such as tablets, capsules, powders. , Syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, ointments or injections, and can be administered orally or parenterally. In addition, the administration method, dosage, and frequency of administration can be appropriately selected depending on the age, weight and symptoms of the patient. Usually, for adults, oral or parenteral (for example, injection, infusion and rectal administration) The administration may be divided into 0.1 to 100 mg / kg divided into 1 to several times per day.
[0037]
Next, the pharmacological action of the representative compounds of the present invention will be described.
1. Antiviral effect
Test method
(1) Herpes simplex virus
This was performed according to the in vitro plaque reduction method described in Antiviral Research, Vol. 22, pp. 175-188 (1993). That is, Vero cells were sufficiently grown in a 6-well culture plate, and HSV-2 (G) strain was infected with 100 PFU / 0.5 ml. After the completion of infection, a medium containing various concentrations of the test compound was added and cultured for 3 days. Judgment was performed by staining plaques with methylene blue, counting plaques, and calculating the 50% inhibition value (IC ₅₀ ) Was calculated. The results are shown in Table 1.
[Table 1]

[0038]
(2) Cytomegalovirus
Test method
This was performed according to the in vitro plaque reduction method described in Archives of Virology (Arch. Virol.), Vol. 117, pp. 165-171 (1991). That is, HEL cells were sufficiently grown in a culture dish having a diameter of 60 mm, and the CMV (towne) strain was infected with 100 PFU / 0.5 ml. After the completion of infection, a medium containing various concentrations of the test compound was added and cultured for 8 days. Judgment was carried out by counting plaques after staining with methylene blue, and calculating a 50% inhibition value (IC ₅₀ ) Was calculated. The results are shown in Table 2.
[Table 2]

[0039]
【Example】
Next, the present invention will be described with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
The mixing ratios in the eluent are all dose ratios, and silica gel 60, No. 7734 (manufactured by Merck) was used as the carrier in the column chromatography. The symbols used in the reference examples and examples have the following meanings.
TFA-d ₁ : Heavy trifluoroacetic acid
DMSO-d ₆ : Heavy dimethyl sulfoxide
[0040]
Reference example 1
Suspend 6.60 g of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid in 86 ml of methylene chloride, add 0.60 ml of N, N-dimethylformamide and cool to 0 ° C. Next, 4.00 g of oxalyl chloride is added dropwise over 5 minutes. After dropping, the mixture is stirred at room temperature for 40 minutes, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in 100 ml of methylene chloride, added with 3.0 g of phenol and cooled to 0 ° C. Next, 3.20 g of triethylamine is added dropwise, and the mixture is further stirred at room temperature for 1 hour. 30 ml of water is added to the reaction mixture, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Hexane is added to the obtained residue, and the crystals are collected by filtration to obtain 8.80 g of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid phenyl ester as pale yellow crystals.
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1737
NMR (CDCl _Three ) δ value: 7.10-8.25 (8H, m)
[0041]
Reference example 2
10.0 g of potassium tert-butoxide is dissolved in 100 ml of dimethyl sulfoxide, and 5.40 g of nitromethane is added dropwise at 10-20 ° C. over 20 minutes. Next, after stirring at 20 ° C. for 1 hour, 8.80 g of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid phenyl ester dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise at 10-20 ° C. over 20 minutes. Then, it is stirred at 20 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is poured into 100 ml of ice water in which 2.70 g of urea is dissolved, adjusted to pH 2 with 6N hydrochloric acid and 400 ml of water are added. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain 7.00 g of 4′-bromo-2′-fluoro-2-nitroacetophenone as pale yellow crystals.
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1696
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 6.26 (2H, s), 7.57-8.04 (3H, m)
[0042]
Reference example 3
4.24 g of 4′-bromo-2′-fluoro-2-nitroacetophenone is dissolved in 42 ml of methylene chloride, and 3.30 g of acetic anhydride and 3.86 g of N, N-dimethylformamide dimethylacetal are added and stirred at room temperature for 1 hour. Then, 3.78 g of 4-fluoroaniline is added and stirred at room temperature for 10 hours, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: hexane: ethyl acetate = 7: 1] to give yellow crystalline 1- (4-bromo-2-fluorobenzoyl) -2- (4-fluoroanis Lino) -1-nitroethylene 3.19 g is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1669
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 5.41-9.14 (8H, m), 11.90 (1H, bs)
[0043]
Reference example 4
1- (4-Bromo-2-fluorobenzoyl) -2- (4-fluoroanilino) -1-nitroethylene (3.15 g) was dissolved in 31 ml of N, N-dimethylformamide, 1.70 g of potassium carbonate was added, and For 30 minutes. After cooling the reaction mixture to room temperature, 300 ml of water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give colorless crystals of 7-bromo-1- (4-fluorophenyl) -3-nitro-1,4-dihydro-4- 2.88 g of oxoquinoline are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1649
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 7.13 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.20-7.95 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8Hz), 9.14 (1H, s)
[0044]
Example 1
(1) 2.83 g of 7-bromo-1- (4-fluorophenyl) -3-nitro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline is suspended in 57 ml of toluene, and then 1.89 g of 4-trimethylstannylpyridine. After adding 50.0 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), the mixture is heated to reflux for 18 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: acetone = 2: 1], diethyl ether was added, and the crystals were collected by filtration. 1.97 g of colorless crystals of 1- (4-fluorophenyl) -3-nitro-7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1646
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 7.26 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.30-8.70 (10H, m), 9.18 (1H, s)
[0045]
(2) In the same manner as (1), 6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -3-nitro-7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline is obtained. .
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1653
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 7.17 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.30-7.95 (6H, m), 8.21 (1H, d, J = 10.2Hz), 8.50-8.70 (2H, m), 9.20 (1H, s)
[0046]
(3) 3.20 g of tin (2) was dissolved in 48 ml of concentrated hydrochloric acid, and 1- (4-fluorophenyl) -3-nitro-7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro Add 1.93 g of -4-oxoquinoline in portions over 10 minutes and stir at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture is cooled, adjusted to pH 13 with 5N aqueous sodium hydroxide solution, and the crystals are collected by filtration to give yellow crystals of 3-amino-1- (4-fluorophenyl) -7- (pyridin-4-yl). 1.40 g of 1,4-dihydro-4-oxoquinoline are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1630
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 4.62 (2H, bs), 7.10-7.85 (9H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.60 (2H, d, J = 5.8Hz)
[0047]
Example 2
In the same manner as in Example 1 (3), 3-amino-6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline is obtained. .
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1621
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 4.64 (2H, bs), δ: 7.07 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.39-7.66 (7H, m), 8.01 (1H, d, J = 11.1Hz), 8.63 (2H, (dd, J = 4.5Hz, 1.6Hz)
[0048]
Example 3
1.10 g of formic acid and 1.23 g of acetic anhydride are heated and stirred at 40 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then added to a suspension of 3-amino-1- (4-fluorophenyl) -7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline 0.20 g in 3 ml of methylene chloride. Add at 20 ° C. After stirring at the same temperature for 10 minutes, 30 ml of diisopropyl ether is added and the crystals are collected by filtration. The obtained crystals are suspended in 5 ml of water, adjusted to pH 9 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the crystals are collected by filtration to give pale yellow crystals of 3-formylamino-1- (4-fluorophenyl) -7- ( 0.15 g of pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1677,1625
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 7.10-7.95 (8H, m), 8.20-8.75 (4H, m), 9.10 (1H, s), 9.91 (1H, bs)
[0049]
Example 4
Analogous to Example 3, 6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -3-formylamino-7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1682,1621
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 7.14 (1H, d, J = 6.3Hz), 7.32-8.71 (10H, m), 9.10 (1H, s), 9.91 (1H, bs)
[0050]
Example 5
0.20 g of 3-amino-1- (4-fluorophenyl) -7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline was suspended in 3 ml of methanol, and 0.15 g of acetic anhydride at 20 ° C. In addition, it is stirred at the same temperature for 2 hours. 30 ml of diisopropyl ether is added to the reaction mixture, and the crystals are collected by filtration. The obtained crystals are suspended in 5 ml of water, adjusted to pH 9 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the crystals are collected by filtration to give pale yellow crystals of 3-acetylamino-1- (4-fluorophenyl) -7- ( 0.18 g of pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1685,1626
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.15 (3H, s), 7.15-7.90 (11H, m), 9.05 (1H, s), 9.34 (1H, bs)
[0051]
Example 6
0.20 g of 3-amino-1- (4-fluorophenyl) -7- (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline is suspended in 4 ml of methylene chloride and methanesulfonyl chloride 0.10 at 20 ° C. g and 0.07 g of pyridine are added and stirred at the same temperature for 12 hours. 30 ml of diisopropyl ether is added to the reaction mixture, and the crystals are collected by filtration. The obtained crystals are suspended in 5 ml of water, adjusted to pH 9 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the crystals are collected by filtration to give pale yellow crystals of 3-methanesulfonylamino-1- (4-fluorophenyl) -7- 0.15 g of (pyridin-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1626
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 3.06 (3H, s), 7.10-8.75 (12H, m), 8.88 (1H, bs)
[0052]
【The invention's effect】
The quinolone or naphthyridone compound of the present invention or a salt thereof has excellent anti-herpesvirus activity and is useful as a pharmaceutical product.

Claims

[Wherein, R ¹ represents a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower group; It may be substituted with one or more substituents selected from an alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group and an optionally protected lower alkylamino group. An alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R ² is an optionally protected amino or alkylamino group or halogen atom, cyano group, optionally protected carboxyl group, optionally protected A hydroxyl group, an optionally protected amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, Grade alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno - have been lower alkyl group and a protected also selected from a lower alkyl amino group, optionally substituted by one or two or more substituents A good acylamino or alkylsulfonylamino group; X is a hydrogen atom or a halogen atom; R ³ is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, nitro Group, cyano group, acyl group, optionally protected hydroxyl group, optionally protected hydroxy lower alkyl group, optionally protected amino group, optionally protected lower alkylamino group, protected Amino lower alkyl group, optionally protected low Alkylamino - lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, selected from a sulfamoyl group and a lower alkylsulfamoyl group, one or two or more of which may be substituted with a substituted aryl or heterocyclic group A represents N or CH. ]
A quinolone or naphthyridone compound represented by the formula:

R ² is an amino or lower alkylamino group which may be protected or a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, lower One or more substituents selected from an alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group and an optionally protected lower alkylamino group The quinolone or naphthyridone compound or a salt thereof according to claim 1, which is an acylamino or lower alkylsulfonylamino group which may be substituted with a group .

R ¹ is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl Group, cycloalkyl group, lower alkenyl group, halogeno-lower alkyl group and lower alkylamino group which may be protected, lower alkenyl optionally substituted with one or more substituents , cycloalkyl The quinolone or naphthyridone compound or a salt thereof according to claim 1 or 2, which is an aryl group or a heterocyclic group.

R ¹ is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl Cycloalkyl, aryl, which may be substituted with one or two or more substituents selected from a group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group and an optionally protected lower alkylamino group A heterocyclic group; R ³ is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a nitro group, a cyano group, an acyl group, or an optionally protected hydroxyl group Group, optionally protected hydroxy lower alkyl group, protected Good amino group, optionally protected lower alkylamino group, optionally protected amino lower alkyl group, optionally protected lower alkylamino-lower alkyl group, lower alkylsulfonyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group And a quinolone or naphthyridone compound or a salt thereof according to claim 1 or 2, which is a heterocyclic group optionally selected from one or more substituents selected from lower alkylsulfamoyl groups .

[Wherein, R ¹ represents a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower group; It may be substituted with one or more substituents selected from an alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group and an optionally protected lower alkylamino group. An alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R ² is an optionally protected amino or alkylamino group or halogen atom, cyano group, optionally protected carboxyl group, optionally protected A hydroxyl group, an optionally protected amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, Grade alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno - have been lower alkyl group and a protected also selected from a lower alkyl amino group, optionally substituted by one or two or more substituents A good acylamino or alkylsulfonylamino group; X is a hydrogen atom or a halogen atom; R ³ is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, nitro Group, cyano group, acyl group, optionally protected hydroxyl group, optionally protected hydroxy lower alkyl group, optionally protected amino group, optionally protected lower alkylamino group, protected Amino lower alkyl group, optionally protected low Alkylamino - lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, selected from a sulfamoyl group and a lower alkylsulfamoyl group, one or two or more of which may be substituted with a substituted aryl or heterocyclic group A represents N or CH. ]
An anti-herpesvirus agent comprising a quinolone or naphthyridone compound represented by the formula:

R ² is an amino or lower alkylamino group which may be protected or a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, lower One or more substituents selected from an alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group and an optionally protected lower alkylamino group 6. An anti-herpesvirus agent containing a quinolone or naphthyridone compound or a salt thereof according to claim 5, which is an acylamino or lower alkylsulfonylamino group which may be substituted with a group .

R ¹ is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl Group, cycloalkyl group, lower alkenyl group, halogeno-lower alkyl group and lower alkylamino group which may be protected, lower alkenyl optionally substituted with one or more substituents , cycloalkyl An anti-herpesvirus agent comprising a quinolone or naphthyridone compound or a salt thereof according to claim 5 or 6, which is an aryl group or a heterocyclic group.

R ¹ is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl Cycloalkyl, aryl, which may be substituted with one or two or more substituents selected from a group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno-lower alkyl group and an optionally protected lower alkylamino group A heterocyclic group; R ³ is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a nitro group, a cyano group, an acyl group, or an optionally protected hydroxyl group Group, optionally protected hydroxy lower alkyl group, protected Good amino group, optionally protected lower alkylamino group, optionally protected amino lower alkyl group, optionally protected lower alkylamino-lower alkyl group, lower alkylsulfonyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group And a quinolone or naphthyridone compound or a salt thereof according to claim 5 or 6, which is a heterocyclic group optionally substituted with one or more substituents selected from a lower alkylsulfamoyl group. Anti-herpes virus agent.