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JP3654908B2 - Ｎｋ１およびｎｋ２アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体 - Google Patents

Ｎｋ１およびｎｋ２アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式Ｉ
Figure 0003654908
〔式中、
Ｒは、非置換またはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される１、２または３置換基により置換されているフェニル、
R1は水素または低級アルキル、
R2は水素、低級アルキルまたは非置換またはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される１、２または３置換基により置換されているフェニル、
R3は非置換またはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される１、２または３置換基により置換されているフェニル；またはナフチル、1H−インドル−３−イルまたは１−低級アルキルインドル−３−イル、
R'4およびＲ″４は互いに独立して水素または低級アルキルであり、基R'4およびＲ″４の少なくとも一つが水素である、そして
R5はC3−C8シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル〕
の化合物およびその塩、これらの化合物の製造法、これらの化合物を含む医薬組成物、ヒトまたは動物の治療的処置または医薬組成物の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
上記および下記で使用する一般的用語は、好ましくは本明細書の範囲内で以下の意味を有する：
“低級”なる用語は、７個まで（７個を含む）、特に４個まで（４個を含む）の炭素原子を含む基を意味する。
低級アルキルは、例えば、C1−C7アルキル、好ましくはC1−C4アルキル、特にメチルおよびエチル、およびより特別にはメチルである。低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルである。
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
ハロフェニルは、例えば、（フルオロ−、クロロ−、ブロモ−またはヨード−）フェニル、好ましくはフルオロフェニルまたはクロロフェニル、特に４−フルオロフェニルまたは４−クロロフェニルおよびより特別には４−クロロフェニルである。
ジハロフェニルは、例えば、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニルまたクロロフルオロフェニル、好ましくはジクロロフェニルまたはジフルオロフェニル、特に3,4−ジクロロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルおよびより特別には3,4−ジクロロフェニルである。
トリハロフェニルは、例えば、トリフルオロフェニルまたはトリクロロフェニルである。
１−低級アルキル−インドル−３−イルは、例えば、１−メチル−インドル−３−イルである。
C3−C8シクロアルキル−および類似のC5−C7シクロアルキル−は、いずれの場合も示された数の環炭素原子を有するシクロアルキル基である。C3−C8シクロアルキルは、従って、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルまたはシクロオクチル、好ましくはシクロヘキシルである。
Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルは、３位を（アミノ−）置換されたＤ（＋）−イプシロン−カプロラクタムに由来する以下の基
Figure 0003654908
に対応する
Figure 0003654908
同様に、Ｌ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルは、３位を（アミノ−）置換されたＬ（−）−イプシロン−カプロラクタムに由来する以下の基
Figure 0003654908
に対応する
Figure 0003654908
式Ｉの化合物の塩は、特に、製薬学的に許容される塩である。塩基性基を有する式Ｉの化合物は、例えば、酸付加塩を、水素化ハライド酸、硫酸またはリン酸のような適当な無機酸と形成し得、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩またはリン酸塩である。
式Ｉの化合物が酸性基を有する場合、対応する塩基、例えば、対応するアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニアまたは有機アミン、例えばアンモニウム塩がまた可能である。
式Ｉの化合物は有益な薬理学的特性を有する。特に、それらはニューロキニンアンタゴニスト（NKアンタゴニスト）として作用し、従って、とりわけサブスタンスＰ（NK1レセプター）およびニューロキニンＡ［＝NKA］（NK2レセプター）の生産によりもたらされる疾病症状の予防ができる。
呼吸管は、多くのニューロペプチド、特にタキキニンおよびCGRP（＝カルシトニン遺伝子−関連ペプチド）を含む知覚神経を備える。知覚神経の活性化は肺内でのニューロペプチドの局所放出をもたらす。より特別には、サブスタンスＰおよびニューロキニンＡが産生され、これが神経性炎症と呼ばれる急性炎症反応の引き金を引く。この炎症反応は主にNK1レセプター活性化を介して進行し、特に血管拡張、微小血管漏出、炎症性白血球の集合および粘液の過剰な分泌、およびまた気管支収縮［主に、ニューロキニン２セレプター（NK2）の活性化を介して］を含む。これらのタキキニン作用は喘息の典型的特色である。
式Ｉの化合物の薬理学的作用は、特にNK1レセプターの拮抗作用、更に、一般的にまたNK2レセプターの拮抗作用に基づく。式Ｉの化合物は、従って、神経性炎症およびタキキニン−誘発気管支収縮の阻害ができる。
式Ｉの化合物の有利な作用は、種々のインビトロまたはインビボ試験法により証明できる。例えば、インビトロでそれらは、組換えヒトニューロキニン２レセプターを発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞への［ベータ−Ala8］NK4（４−10）−誘発Ca2+流入を、約10nMのIC50値で阻害する。更に、125I−NKAのhrNK2CHO細胞［hrNK2CHOの培養条件および細胞単離はN.Subramanian et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.200（1994）1512−1520参照］の結合を阻害する能力を試験するNK−２結合アッセイにおいて、それらは約1nMのIC50値を示す。加えて、例えば、［Sar9,Met（02）11］−サブスタンスＰ（＝SarSP）3.0μg/kgの静脈内注射前、２、４、12または24時間に試験化合物を投与したインビボのモルモットのNK1気管支痙攣試験において、約0.05−1mg/kg p.o.のED50値で有効である。SarSPによる攻撃は、モルモットでの気管内圧の上昇を誘導する。更に、式Ｉの化合物のいくつかはモルモットのインビボNK2気管支痙攣試験でp.o.でも有効である。この場合、気管支内圧の上昇は［ベータ−Ala8］NKA（４−10）0.8μg/kgの投与により誘導し、試験化合物を、例えば、攻撃前２時間に投与する。
式Ｉの化合物は、特にNK1レセプターのアンタゴニストとして有効である。それらのこのクラスのレセプターにおける作用および関連レセプター系、例えばNK2における作用は、式Ｉの化合物を、多くの疾病、例えば、上部または下部呼吸管の疾病、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、アレルギー性過敏症および分泌過多状態、例えば、慢性気管支炎および嚢胞性繊維症；種々の病因の肺繊維症；肺性高血圧、脈管形成、転移のような肺および気管支循環の疾病；クーロン病、ヒルスプルング病、下痢、吸収不良状態、炎症性状態のような胃腸管の疾病；鬱病、不安状態、偏頭痛および頭痛の他の形、脳卒中、嘔吐のような中枢および末梢神経系の感情的、外傷性または炎症性疾患；頭の血管のような血管の疾病；脾臓およびリンパ組織におけるような免疫系およびレティキュロヒストシタリー系の疾病；ニューロキニン、タキキニンまたは他の関連物質の作用が病因、病理および原因に関与している疼痛および他の疾病の状態の予防、処置または診断に有用とする。
上記に既に記載のように、式Ｉの化合物はサブスタンスＰのアンタゴニストとして作用する。サブスタンスＰは、種々の疾病、例えば疼痛の状態、偏頭痛および不安状態、嘔吐、精神分裂病および鬱病のような中枢神経系のある疾患、パーキンソン病のようなある運動性疾患、およびまた関節リウマチ、虹彩炎および結膜炎のような炎症性疾患、喘息および慢性気管支炎のような呼吸器官の疾病、潰瘍性大腸炎およびクーロン病のような胃腸管系の疾患および高血圧において重要な役割を担う。
サブスタンス−Ｐ−拮抗作用は、例えば、下記のように証明できる；インビトロで、例えば、H.Bittiger,Ciba Foundation Symposium 91（1982）196−199に従った放射性受容体アッセイにおける3H−サブスタンスＰのウシ網膜への結合が約0.2nMのIC50値で阻害される。
本発明は、好ましくは、
Ｒがフェニル、3,5−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは3,4,5−トリメトキシフェニル、
R1が水素または低級アルキル、
R2が水素またはフェニル、
R3がフェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、トリハロ−フェニル、２−ナフチル、1H−インドル−３−イルまたは１−低級アルキル−インドル−３−イル、
R'4およびＲ″４は互いに独立して水素または低級アルキルであり、基R'4およびＲ″４の少なくとも一つは水素である、そして
R5はC5−C7シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル；
である式Ｉの化合物およびその塩に関する。
本発明は、特に、
Ｒが3,5−ビストリフルオロメチル−フェニル、
R1が水素、メチルまたはエチル、
R2が水素またはフェニル、
R3がフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、3,4,5−トリフルオロ−フェニル、２−ナフチル、1H−インドル−３−イルまたは１−メチル−インドル−３−イル、
R'4およびＲ″４は互いに独立して水素またはメチルであり、基R'4およびＲ″４の少なくとも一つは水素である、そして
R5はシクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル；
である式Ｉの化合物および製薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明は、より特別には、
Ｒが3,5−ビストリフルオロメチル−フェニル、
R1が水素またはメチル、
R2が水素またはフェニル、
R3がフェニル、４−クロロフェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、２−ナフチル、1H−インドル−３−イルまたは１−メチル−インドル−３−イル、
R'4およびＲ″４は水素、そして
R5はシクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル；
である式Ｉの化合物および製薬学的に許容されるその塩に関する。
式Ｉの化合物のグループの内、下記のサブグループについて特記する：
（１）R5がＤ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである式Ｉの化合物；（２）R'4およびＲ″４が水素である式Ｉの化合物；（３）Ｒがフェニル、3,5−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは3,4,5−トリメトキシフェニル；（４）遊離形、即ち、塩の形ではない式Ｉの化合物。
本発明は、特に、実施例に記載の具体的化合物に関する。
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法で、例えば、
（Ａ）式II
Figure 0003654908
の化合物をカルボン酸Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−OHまたはその反応性誘導体でＮ−アシル化する、または
（Ｂ）式III
Figure 0003654908
の化合物またはその反応性誘導体をC3−C8シクロアルキル−アミンまたはＤ（＋）−またはＬ（−）−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムで縮合する、または
（Ｃ）最終段階として、ウィティッヒ反応またはその変法、例えば、ウィティッヒホーナーにより二重結合を合成する；
そして、所望により、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換するおよび／または所望により得られる塩を遊離化合物または異なる塩に変換するおよび／または所望により得られる塩形成特性を有する式Ｉの化合物を塩に変換するおよび／または得られる立体異性体、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーを個々の立体異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーに分離する
ことにより製造できる。
以下の方法の詳述において、特記しない限り、記号Ｒ、R1−R3、R'4、Ｒ″４およびR5は各々式Ｉで定義の通りである。
方法（Ａ）：方法（Ａ）の反応はそれ自体既知の一級および二級アミンのＮ−アシル化、すなわち、対応するカルボン酸または誘導体および一級および二級アミンからのアリールカルボン酸アミドの形成に対応する。記載し得る多くの可能な方法の一つは、式IIの化合物のカルボン酸クロライドR1−COCl、例えば、3,5−ビストリフルオロメチル−安息香酸クロライドによる、例えば、トリエチルアミンおよび所望により４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）存在下でのＮ−アシル化である。
式IIの化合物は、例えば、下記のように製造する；使用する出発物質は式IV
Figure 0003654908
〔式中、Prはアミノ−保護基［例えば、BOC＝tert−ブチルオキシカルボニル（−COO−tert−ブチル）］およびAlk＝C1−C7アルキル〕
の化合物である。アルキルエステルをカルボン酸に加水分解し、基−NHR5を対応するアミンH2NR5との反応により挿入し［−Ｃ（＝Ｏ）−NHR5の形成］、最後に保護基−Prを除去する。
式IVの化合物は、例えば、出発物質として式Ｖ
Figure 0003654908
（例えば、R2＝Ｈ、R3＝フェニル、Ｄ−フェニルアラニン）のアルファ−アミノ誘導体を使用し、遊離アミノ基を保護基“Pr"［例えば、（BOC）2Oとの反応によるBOC］で保護し、所望により、例えばＮ−アルキル化により基R1を挿入し、そしてカルボン酸基を（好ましくは低級アルキルエステル、特にメチルエステルを形成させるように）エステル化することにより得ることができる。所望により、基R1の挿入およびカルボン酸基のエステル化はまた一段階、例えば、DMF中のヨー化メチルおよびAg2Oで行うことができる。カルボン酸エステルを対応するアルデヒドV a
Figure 0003654908
に還元し（例えば、トルエン中のジイソブチルアルミニウムハイドライド、−78℃で）、最後に反応させて、ウィティッヒホーナー反応で式IVの化合物を形成させる。これは、例えば、式（AlkO）2P（＝Ｏ）−CH2−COOAlk（Alk＝C1−C7アルキル）のホスホノアルカノン酸トリアルキルエステルとの反応により行うことができる。
上記の式IVの化合物の製造の有利な変法において、既知の式V b
Figure 0003654908
のエステル（Alk＝低級アルキル、特にメチル）を出発物質として使用し（式Ｖのカルボン酸の代わりに）、次いで上記と類似の方法を行い、即ち、遊離アミノ基を再び保護基“Pr"で保護し、所望により基R1を挿入し、化合物をアルデヒドV aに還元する。
アルデヒドV aがウィティッヒホーナー反応で式（AlkO）2P（＝Ｏ）−CH（−Alk）−COOAlk（Alk＝C1−C7アルキル）のホスホノアルカノン酸トリアルキルエステルと反応する場合、Ｒ″４が低級アルキルである式IVの化合物が得られる。
R'4が低級アルキルである式IVの化合物を製造する場合、例えば、式V aのアルデヒドを低級アルキル−マグネシウムハライド、例えば、メチル−マグネシウムヨージドと反応させ、二級アルコールを形成し、それを次いで、例えば、スワーン酸化（塩化オキザリル、DMSO）により式V c
Figure 0003654908
のケトンに変換できる。
後者を次いで同様にウィティッヒホーナー反応でアルデヒドV aと反応させ、式IVの化合物（式中、R'4＝低級アルキル）を形成する。
方法（Ｂ）：方法（Ｂ）の反応は、それ自体、対応するカルボン酸またはその反応性誘導体および一級アミンからのカルボン酸アミドの形成に対応する。多数の可能な方法の中で、以下の方法を記載し得る：（１）式IIIのカルボン酸と一級アミンH2NR5との、例えば、Ｎ−エチル−N'−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロライド（EDC）および４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下での反応；（２）式IIIのカルボン酸と、最初、DMAP存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−エチル−N'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクライドとの反応で対応するＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドを形成し、次いで対応するアミンH2NR5と反応させる；（３）式IIIのカルボン酸とアミンH2NR5との、１−プロパンホスホン酸無水物の存在下での反応。
式IIIの化合物は、例えば、下記のように製造する：式IVの化合物から出発し、アミノ−保護基を、例えば、BOCの場合トリフルオロ酢酸との反応により除去し、アミノ基をカルボン酸Ｒ−COOH（例えば、3,5−ビストリフルオロメチル−安息香酸）またはその反応性誘導体でアシル化し、［方法（Ａ）と同様に］、最後にアルキルエステル基を、例えば、メタノールおよびTHF中のLiOHで加水分解する。
方法（Ｃ）：ウィティッヒ（−ホーナー）反応の可能な出発物質は、例えば、式V aのアルデヒドであり、このアミノ保護基を除去し、次いでカルボン酸Ｒ−COOH（例えば、3,5−ビストリフルオロメチル−安息香酸）またはその反応性誘導体でＮ−アシル化する［方法（Ａ）と同様に］。このようなアルデヒドは、例えば、式（AlkO）2P（＝Ｏ）−CO−NHR5のホスホノアルカノン酸ジアルキルエステルアミドとウィティッヒホーナー反応で反応できる。
式Ｉの化合物は、また、それ自体既知の方法で、他の式Ｉの化合物に変換できる。
例えば、R1が低級アルキルである式Ｉの化合物は、R1が水素である式Ｉの化合物を、化合物Y3−R1（式中、Y3はヒドロキシまたは反応性エステル化ヒドロキシ）でＮ−アルキル化することにより得ることができる。反応性エステル化ヒドロキシは、例えば、ハロゲン、特に臭素、ヨウ素または塩素、またはスルホニルオキシ、例えば、メチルスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである。他の可能な方法は、R1が水素である式Ｉの化合物と、化合物Y4−R'1（式中、Y4はホルミルおよびR'1はCH2基を除くR1［R1＝−CH2−R'1］である）の還元条件下での反応（還元的アミノ化）を含む。
中間体が妨害反応基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ基を含む場合、これらの基は、容易に除去できる保護基により一時的に保護できる。適当な保護基の選択およびそれらを挿入し、除去する方法はそれ自体既知であり、例えば、J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press,London,New York 1973に記載されている。
化合物Ｉの塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、化合物Ｉの酸付加塩は適当な酸または適当なイオン交換試薬での処理により、および塩基との塩は適当な塩基または適当なイオン交換試薬での処置により得る。式Ｉの化合物の塩は、遊離化合物Ｉに慣用法で変換できる；酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬または適当なイオン交換試薬での処理により、および塩基との塩は、例えば、適当な酸または適当なイオン交換試薬での処理による。
（式Ｉの塩形成化合物の）塩を含む式Ｉの化合物は、またその水和物の形で得られ得るおよび／または他の溶媒、例えば、化合物の結晶化に使用し得る溶媒を固体形で含み得る。
非対称の中心の可変性の性質および対応する数およびまた選択した出発物質および方法に依存して、式Ｉの化合物は立体異性体の混合物の形、例えば、ラセミ体のようなジアステレオマーの混合物またはエナンチオマーの混合物で、また恐らく純粋立体異性体の形で得られ得る。本方法またはある他の方法に従って得られるジアステレオ異性体の混合物は、慣用法で、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、または個々のジアスレテオ異性体に、例えば、分画結晶化、蒸留および／またはクロマトグラフィーによる既知の方法の成分の物理化学的差異に基づいて分離できる。有利にはより活性な異性体を単離する。
本方法またはある他の方法に従って得られるエナンチオマーの混合物、特にラセミ体は、既知の方法、例えば、光学活性溶媒からの、微生物の助けを借りた再結晶化、クロマトグラフィーおよび／または光学活性補助化合物、例えば、塩基、酸、アルコールとの反応によりジアステレオ異性体塩またはエステルのような官能的誘導体を形成し、それを分離し、所望のエナンチオマーを遊離することにより個々のエナンチオマーに分離できる。有利には、より活性なエナンチオマーを単離する。
本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、出発物質を誘導体または塩の形として使用するか、特に、反応条件下で形成させる方法の形にも関する。本発明はまた下記実施例に記載の（4S）−立体配置を有する最終生産物にも関し、これは同様にNK1/NK2アンタゴニストとしての一定の作用を有する。
本発明の方法において、いずれの場合も遊離形または塩形である出発物質および中間体を、最初に特に有効であると記載した化合物Ｉまたはその塩をもたらすように使用するのが好ましい。本発明はまた、いずれの場合も遊離形または塩形である、新規出発物質および中間体、その使用およびその製造法にも関し、変数Ｒは化合物Ｉで定義の通りである。
本発明はまた、好ましくは、製薬学的に許容される組成物の形の、アレルギー性疾患および疾病の処置、特に、動物またはヒトの治療的処置法における化合物Ｉおよびその製薬学的に許容される塩の使用およびこのような処置法にも関する。
本発明は、同様に、活性成分として式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、およびその製造法にも関する。これらの医薬組成物は、温血動物、特にヒトへの経口または経直腸のような経腸投与、非経腸投与、局所投与および特に吸入による投与のための組成物に関し、本組成物は薬理学的活性成分単独かまたは慣用的製薬学的賦形剤を伴う。医薬組成物は（重量％で）、例えば、約0.001％から100％、好ましくは約0.1％から約50％の活性成分を含む。
経腸および非経腸投与用医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびまたアンプルのような単位投与形態である。それらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、粒状化、糖衣、溶解または凍結乾燥法により製造する。例えば、経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、所望により得られる混合物を粒状化し、そして所望によりまたは必要に応じて、適当な賦形剤の添加後に混合物または顆粒を加工し、錠剤または糖衣錠コアを形成する。
適当な担体は、特に糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば三リン酸カルシウムまたは水素化リン酸カルシウムのような充填剤、およびまた例えば、トウモロコシ、小麦、米またはジャガイモ澱粉を使用した澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、および所望により上記の澱粉、およびまたカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤である。賦形剤は、特に流動調節剤および滑沢剤、例えば、珪酸、タルク、スレアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性コーティングを有し、それらはとりわけアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液または、腸溶性コーティングの製造のために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適当なセルロール製剤の溶液である。色素または着色剤を錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば、同定目的で、または活性成分の異なる量の指示のために添加し得る。
他の経口投与可能医薬組成物は、硬ゼラチンカプセルおよびまたゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から成る軟、密封カプセルである。硬ゼラチンカプセルは、顆粒の形、例えば、ラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および所望により安定化剤との混合物で、活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体に溶解または懸濁し、同様に安定化剤と加えることが可能である。
適当な経直腸投与可能医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤物質からなる坐薬である。適当な坐薬基剤物質は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤物質の組み合わせを含むゼラチン直腸カプセルの使用も可能である。適当な基剤物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素である。
非経口投与のために、特に、水溶性形の活性成分の水溶液およびまた、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような適当な親油性溶媒または媒体が使用されている対応する油性注射懸濁液のような活性成分の懸濁液、または増粘物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび所望によりまたは安定化剤を含む水性注射用懸濁液が適している。
局所投与用医薬組成物は、例えば、皮膚の局所処置用である：ローション、クリームおよび軟膏、即ち、水中の液体または半固体油または油中水型エマルジョン；無水である脂肪軟膏；ペースト、即ち、分泌物吸収粉末を有するクリームおよび軟膏；水性であり、低水分含量であるか、水を含まないそして膨張可能ジェル−形成物質を含むジェル；フォーム、即ち、加圧容器から投与するエアロゾル形の水中液体油形エマルジョン；および水性エタノール性基剤を有するチンキ；この組成物はそれぞれ、防腐剤のような慣用的製薬学的賦形剤を更に含み得る。局所投与用医薬組成物は、それ自体既知の、活性成分と製薬学的賦形剤との、例えば、活性成分を基剤物質または必要により、その一部に溶解または懸濁することによる混合により製造する。活性成分が液相の一つに溶解しているエマルジョンの製造に関して、活性成分を通常その相に乳化前に溶解する；活性成分がエマルジョンに懸濁している懸濁液の製造に関して、活性成分を乳化後に基剤物質の一部と混合し、次いで残りの製剤を添加する。
活性成分の量は、活性成分の活性および作用期間、処置する疾病の重症度およびその症状、投与形態、温血
動物の種、性、年齢および体重および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。通常の場合、例えば、約75kgのオン結合物への、例えば、経口投与の一日量は、約1mgから約100mg、特に約5mgから約200mgと概算される。投与量は、例えば、１回量でまたは、例えば、10から100mgの数回分の量で投与し得る。
以下の実施例は上記の本発明を説明する。温度は摂氏で記載する;DMSO＝ジメチルスルフオキシド;THF＝テトラヒドロフラン;EtOH＝エタノール；カルバモイル＝−CONH2;ヘキサンは種々のヘキサンの異性体混合物を示す（例えば、Flukaにより供給）;TLC＝薄層クロマトグラフィー;RT＝室温。
実施例１：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１ −メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン 酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イ ル］−アミド：
0.525ml 3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル塩化物を、0.976g（4R）−（N'−メチル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドおよび1.1mlトリエチルアミンの20ml塩化メチレン溶液に０℃で滴下する。反応混合物を20℃で30分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、塩水で２回抽出する。全有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により乾燥する。残渣をフラッシュ（flash）クロマトグラフする（85gシリカゲル、酢酸エチル／アセトン＝3/1）。表題化合物は無色固体泡で得られる。Rf（酢酸エチル／アセトン＝1/1）＝0.4。HPLC:キラルセル（Chiralcel）OD、ヘプタン／イソプロピルアルコール＝80/20＋0.1％トリフルオロ酢酸、1ml/min、Rt＝24.39min。［α］D 20＝＋54.2゜±3.8゜（ｃ＝0.26、EtOH）。
開始物質は以下のように製造し得る：
ａ）（4R）−（N'−メチル−アミノ）−５−（１−メチ ル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ− ［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］− アミド：ジオキサン中の27ml 4N塩酸を、1.24g（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドに０℃で添加する。生じた懸濁液を室温で15分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を少量の氷／水に溶解する;2N炭酸ナトリウム溶液を加え、抽出は酢酸エチルで３回行う。全有機相を塩水で２回洗浄し、流酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により乾燥する。残渣を２回塩化メチレンに溶解し、再び蒸発により濃縮する。表題化合物は黄色い泡で得られる。Rf（酢酸エチル）＝0.05。
ｂ）（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチルオキシカ ルボニル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール− ３−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシ ロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド:1.07g（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸、0.42g D−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム、0.63g N−エチル−N'−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド、0.48g 4−ジメチルアミノピリジンおよび15ml塩化メチレンの混合物を室温で４時間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回、1N塩酸で１回、そして塩水で２回抽出する。全有機相液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。その方法で、表題化合物は無色の泡で得られる。Rf（塩化メチレン／エタノール＝9/1）＝0.45。
ｃ）（4R）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカ ルボニル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール− ３−イル）−ペント−２−エン酸:4.26gリチウム水酸化物の27ml水溶液を、5.56g（4R）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン酸エチルエステルの64mlテトラヒドロフランおよび64mlメタノール溶液に０℃で添加し、混合物を室温で45分間攪拌する。約25ml 4N塩酸で中性化し、蒸発により濃縮する。残渣を水に溶解し、4N塩酸でpH＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。全有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し蒸発により乾燥する。残渣を３回塩化メチレンに溶解し、再び蒸発により乾燥する。表題化合物は固体泡で得られる。Rf（酢酸エチル／ヘキサン＝1/1）＝0.07。
ｄ）（4R）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカ ルボニル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール− ３−イル）−ペント−２−エン酸エチルエステル:0.848g乾燥LiCl、1.77g 1,8−ジアザバイシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）および5.75g（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ−３−（１−メチル−インドール−３−イル）−プロパナールの100mlアセトニトリル溶液を、4.86gホスホノ酢酸トリエチルエステルの50ml無水アセトニトリル溶液に０℃で添加する。添加が完了したとき、混合物を室温で45分間攪拌する。生じた懸濁液を水に注ぎ、何れも500mlジエチルエーテルで２回抽出する。全有機相を水で３回、飽和NaCl溶液で２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製（330gシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）で精製する。その方法で、表題化合物は無色の樹脂で得られる。Rf（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）＝0.25。
ｅ）（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカル ボニル−アミノ−３−（１−メチル−インドール−３− イル）−プロパナール:6.28g（Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ−３−（１−メチル−インドール−３−イル）−プロパン−カルボン酸エチルエステルの117mlトルエン溶液を、アルゴン下、−78℃に冷却し、41.6ml 20％ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液を、そこへ滴下する（40分間）。滴下が完了したとき、混合物を−78℃でさらに90分間攪拌する。5.9mlメタノールおよび200mlジエチルエーテルを−74℃で添加し、温度が−10℃を超えないように10gクエン酸の190ml水溶液を添加する。混合物を０℃で２時間力強く攪拌する。生じた懸濁液を吸引濾過する。濾液の相を分取し、水相をジエチルエーテルで１回以上抽出する。全有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し蒸発により濃縮する。表題化合物は粘性のある油で得られる。Rf（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）＝0.37。
ｆ）（Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカ ルボニル−アミノ−３−（１−メチル−インドール−３ −イル）−プロパンカルボン酸メチルエステル:55g酸化銀を５℃で攪拌しながら、14.3g tert−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−トリプトファンメチルエステルの90ml N,N−ジメチルホルムアミド溶液に添加する。44mlヨウ化メチルおよび2ml酢酸（無水）を５℃で添加する。反応混合物を室温で72時間攪拌し、１リットルのジエチルエーテルで希釈し、濾過し蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発により濃縮する。
1kgシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）による残渣のクロマトグラフィーにより、明黄色樹脂の表題化合物を得る。Rf（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）＝0.27。
ｇ）tert−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−トリプトファ ンメチルエステル:30mlテトラヒドロフランに溶解した10g tert−ブタノール、10.1g BOC無水物および12.27gジイソプロピルエチルアミンを、12.12g D−トリプトファンメチルエステル塩酸塩の80ml無水テトラヒドロフラン懸濁液に０℃で添加する。２時間室温で攪拌した後、反応混合物を氷/470ml 0.3N HClに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。全有機相を水で１回、飽和NaCl溶液で２回洗浄し、乾燥（MgSO4）し蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテル／石油エーテルでスラリーにし、吸引濾過する。表題化合物は融点148−149゜の無色結晶で得られる。Rf（塩化メチレン）＝0.24。
Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムの代わりに適当なアミンを用いる以外、実施例１の記載と同じ方法で、以下の化合物を得ることができる：
実施例２：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１ −メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン 酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イ ル］−アミド:L−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。固体泡、Rf（酢酸エチル／アセトン＝1/1）＝0.31、HPLC:キラルパック（Chiralpack）OD、ヘプタン／イソプロピルアルコール＝80/20＋0.1％トリフルオロ酢酸、1ml/min、Rt＝29.96min。［α］D 20＝＋67゜±2.3゜（ｃ＝0.44、EtOH）。
実施例３：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１ −メチル−インドール−３−イル）−ペント−２−エン 酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド：シクロヘキシルアミンを用いる。Rf（酢酸エチル）＝0.41。
実施例４：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１ −メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペン ト−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド：サブステップ1d）のトリエチルホスホノ酢酸エステルの代わりにトリエチル−２−ホスホノプロピオネートを用いる以外、実施例１に記載の方法と全く同じ方法で、表題化合物は製造され得る。表題化合物は無定形無色固体で得られる。Rf（酢酸エチル）＝0.46。
同様にして、以下の生成物を製造し得る：
実施例５：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１ −メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペン ト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラク タム−３−イル］−アミド：無色泡、Rf（酢酸エチル／アセトン＝1/1）＝0.46;［α］D 20＝−24.4゜±2.8゜（ｃ＝0.352、EtOH）。
実施例６：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１ −メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペン ト−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラク タム−３−イル］−アミド：無色泡、Rf（酢酸エチル／アセトン＝1/1）＝0.46。Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。
3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル塩化物の代わりに塩化ベンゾイルを用いる以外、実施例５の記載と同じ方法で、以下の生成物を製造し得る：
実施例5/1：（4R）−（N'−メチル−N'−ベンゾイル− アミノ）−５−（１−メチル−インドール−３−イル） −２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプ シロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド：無色泡、Rf（酢酸エチル／アセトン＝1/1）＝0.23;［α］D 20＝−10.7゜±3.5゜（ｃ＝0.283、EtOH）。
実施例７：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナ フチ−２−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）− イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド
78.3mg（Ｄ）−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム、116.9mg N−エチル−N'−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩および88mg 4−ジメチルアミノピリジンを、0.275g（4R）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフチ−２−イル）−ペント−２−エン酸の6ml塩化メチレン溶液に添加する。反応混合物を20℃で3.5時間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフする（40gシリカゲル、酢酸エチル）。表題化合物は明黄色固体で得られる。Rf（塩化メチレン／メタノール＝15/1）＝0.28。
出発物質は以下のように製造され得る：
ａ）（4R）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフル オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフチ− ２−イル）−ペント−２−エン酸:0.18gリチウム水酸化物の1.18ml水溶液を、0.325g（4R）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフチ−２−イル）−ペント−２−エン酸エチルエステルの3mlテトラヒドロフランおよび3mlメタノール溶液に０゜で添加し、混合物を室温で45分間攪拌し、少量の4N塩酸で中性化し、蒸発により濃縮する。残渣を水に溶解し、4N塩酸でpH＝２に酸性化し酢酸エチルで抽出する。全有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチレンに３回溶解し、再び蒸発により濃縮する。表題化合物は無色固体泡で得られる。Rf（酢酸エチル／ヘキサン＝1/1）＝0.15。
ｂ）（4R）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフル オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフチ− ２−イル）−ペント−２−エン酸エチルエステル:0.229ml 3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル塩化物を、0.327g（4R）−Ｎ−メチル−アミノ−５−（ナフチ−２−イル）−ペント−２−エン酸エチルエステルおよび0.48mlトリエチルアミンの5ml塩化メチレン溶液に０゜で滴下する。反応混合物を20゜で60分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、塩水で２回抽出する。全有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフする（40gシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）。表題化合物は固体でオレンジ色の泡で得られる。Rf（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）＝0.59。
ｃ）（4R）−Ｎ−メチル−アミノ−５−（ナフチ−２− イル）−ペント−２−エン酸エチルエステル:8ml 4N塩酸のジオキサンを、0.30g（4R）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−５−（ナフチ−２−イル）−ペント−２−エン酸エチルエステルに０゜で添加する。生じた懸濁液を室温で20分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を少量の氷／水に溶解する;2N炭酸ナトリウム溶液を添加し、抽出は酢酸エチルで３回行う。全有機相を塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチレンに２回溶解し、再び蒸発により濃縮する。表題化合物は黄色泡で得られる。Rf（酢酸エチル）＝0.65。
ｄ）（4R）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカ ルボニル−アミノ）−５−（ナフチ−２−イル）−ペン ト−２−エン酸エチルエステル:1.34g乾燥LiCl、4.37g 1,8−ジアザバイシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）、および9.0g（Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−３−（ナフチ−２−イル）−プロパナールの150mlアセトニトリル溶液を、7.08gホスホノ酢酸トリエチルエステルの80ml無水アセトニトリル溶液に０゜で添加する。添加が完了したとき、混合物を室温でさらに45分間攪拌する。生じた懸濁液を水に注ぎ、何れも600mlジエチルエーテルを用いて２回抽出する。全有機相を水で３回、飽和NaCl溶液で２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製する（800gシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝8/1）。その方法で、表題化合物は無色の樹脂で得られる。Rf（ヘキサン／酢酸エチル＝8/1）＝0.09。HPLC:キラルセル（Chiralcel）OJ、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝90/10＋0.1％トリフルオロ酢酸、1ml/min、Rt＝15.86min。
ｅ）（Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカ ルボニル−アミノ）−３−（ナフチ−２−イル）−プロ パナール:21.8g（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ−３−（ナフチ−２−イル）−プロパンカルボン酸メチルエステルの497mlトルエン溶液を、アルゴン下、−78゜に冷却し、146ml 20％ジイソ−ブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液を、そこに滴下する（60分間）。滴下が完了したとき、混合物を−78゜でさらに60分間攪拌する。17.8mlメタノールを−74゜で添加し、温度が−10℃を超えないように35gクエン酸の665ml水溶液に添加する。混合物を０゜で２時間力強く攪拌し、ジエチルエーテルで希釈する。生じた懸濁液を吸引濾過する。濾液の相を分取し、水相をジエチルエーテルで１回以上抽出する。全有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し蒸発により濃縮する。表題化合物は融点98−100゜のベージュ色の結晶で得られる。Rf（ヘキサン／酢酸エチル＝3/2）＝0.51。
ｆ）（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカル ボニル−アミノ−３−（ナフチ−２−イル）−プロパン カルボン酸メチルエステル:76.4g酸化銀を、５゜で攪拌しながら、20.1g（Ｒ）−Ｎ−tert−ブチルオキシ−カルボニル−アミノ−３−（ナフチ−２−イル）−プロパンカルボン酸（例えばBachem）の191ml N,N−ジメチルホルムアミド溶液に添加する。12.5mlヨウ化メチルを５゜で添加する。反応混合物を室温で24時間攪拌し、それから１リットルのジエチルエーテルで希釈し、濾過し蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発により濃縮する。表題化合物は明黄色の油で得られる。Rf（ヘキサン／酢酸エチル＝4/1）＝0.47。HPLC:キラルセル（Chiralcel）OJ、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝90/10＋0.1％トリフルオロ酢酸、1ml/min、Rt＝11.32min。
ステップ7b）の3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル塩化物の代わりに塩化ベンゾイルを用いる以外、実施例７の記載と同じ方法で、以下の生成物を得る：
実施例7/1：（4R）−（N'−メチル−N'−ベンゾイル） −アミノ−５−（ナフチ−２−イル）−ペント−２−エ ン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３− イル］−アミド:Rf（酢酸エチル／アセトン＝9/1）＝0.13。
実施例８：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナ フチ−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ −［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］ −アミド：
0.153ml 3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル塩化物を、0.27g（4R）−（N'−メチル−アミノ）−５−（ナフチ−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドおよび0.3mlトリエチルアミンの6ml塩化メチレン溶液に０゜で滴下する。反応混合物を20゜で90分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、塩水で２回抽出する。全有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフする（150gシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝4/1）。表題化合物は無色の固体泡で得られる。Rf（酢酸エチル）＝0.43。HPLC:ADカラム、ヘキサン／イソプリピルアルコール＝90/10＋0.1％トリフルオロ酢酸、1ml/min、Rt＝17.87min。
出発物質は以下のように製造され得る：
ａ）（4R）−（N'−メチル−アミノ）−５−（ナフチ− ２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ− ［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］− アミド:7.0ml 4N塩酸のジオキサン溶液を、0.342g（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−５−（ナフチ−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドに０゜で添加する。生じた懸濁液を室温で20分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を少量の氷／水に溶解する;2N炭酸ナトリウム溶液を添加し、抽出は酢酸エチルで３回行う。全有機相を塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチレンに２回溶解し、再び蒸発により濃縮する。表題化合物は黄色の泡で得られる。Rf（塩化メチレン／メタノール＝95/5）＝0.33。
ｂ）（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチルオキシカ ルボニル−アミノ）−５−（ナフチ−２−イル）−２− メチル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン −カプロラクタム−３−イル］−アミド:500mg（4R）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−５−（ナフチ−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸、0.183g D−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム、0.265g N−エチル−N'−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド、0.200g 4−ジメチルアミノピリジンおよび16ml塩化メチレンの混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回、1N塩酸で１回、そして塩水で２回抽出する。全有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフする（80gシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝7/3−9/1）。そのような方法で、表題化合物は無色の泡で得られる。Rf（酢酸エチル）＝0.39。
ｃ）（4R）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカ ルボニル−アミノ）−５−（ナフチ−２−イル）−２− メチル−ペント−２−エン酸:2.6gリチウム水酸化物の17ml水溶液を、3.5g（4R）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシ−カルボニル−アミノ）−５−（ナフチ−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステルの40mlテトラヒドロフランおよび40mlメタノール溶液に０゜で添加し、混合物を室温で45分間攪拌し、約15ml 4N塩酸で中性化し、蒸発により濃縮する。残渣を水に溶解し、4N塩酸でpH＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。全有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発により濃縮する。残渣を３回塩化メチレンに溶解し、再び蒸発により濃縮する。表題化合物は固体泡で得られる。Rf（酢酸エチル／ヘキサン＝1/1）＝0.26。
ｄ）（4R）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカ ルボニル−アミノ）−５−（ナフチ−２−イル）−２− メチル−ペント−２−エン酸エチルエステル:1.36g乾燥LiCl、4.37g 1,8−ジアザバイシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）、および9g（Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ−３−（ナフチ−２−イル）−プロパナールの150mlアセトニトリル溶液を、7.52g 2−ホスホノ−プロピオン酸トリエチルエステルの80ml無水アセトニトリル溶液に０゜で添加する。添加が完了したとき、混合物を10゜で40分間攪拌する。生じた懸濁液を水に注ぎ、何れも600mlジエチルエーテルを用いて２回抽出する。全有機相を水で３回、飽和NaCl溶液で２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し蒸発により濃縮する。残渣はクロマトグラフィー（600gシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝95/5−93/7）で精製する。その方法で、表題化合物は無色樹脂で得られる。Rf（ヘキサン／酢酸エチル＝7/3）＝0.53。
3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル塩化物の代わりに3,4,5−トリメトキシ−ベンゾイル塩化物を用いる以外、実施例８の記載と同じ方法で、以下の生成物を製造し得る：
実施例8/1：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,4,5−トリ メトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフト−２ −イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ− ［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］− アミド:Rf（塩化メチレン／メタノール＝95/5）＝0.42
Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムの代わりに適切なアミンを用いる以外は実施例８の記載と同様にして、次の生成物を得ることができる：
実施例９：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナ フト−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ −［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］ −アミド:L−３−アミン−イプシロン−カプロラクタムを用いる。Rf（酢酸エチル）＝0.44
実施例10：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナ フト−２−イル）−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ −シクロヘキシル−アミド：シクロヘキシルアミンを用いる。Rf（ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）＝0.43。HPLC:キラルセルAD、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝90/10＋0.1％トリフルオロ酢酸、1ml/分。Rt＝6.25分。
実施例11：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１ −メチル−インドル−３−イル）−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イ ル］−アミド（実施例２の化合物に対する別の製法）
表題化合物は、（Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩の代わりに）ラセミD,L−トリプトファンメチルエステル塩酸塩を出発物質としても製造できる。D,L−トリプトファンメチルエステル塩酸塩は、実施例１の記載と類似の方法で反応させる。工程1b）ではＬ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを使用する。次いで、得られたジアステレオ異性体の混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）により最終工程で分離する。こうして、（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドル−３−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド（Rf＝0.31、酢酸エチル／アセトン＝1/1）および（Ｓ）−４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドル−３−イル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド｛Rf＝0.35、酢酸エチル／アセトン＝1/1;［α］D 20＝−44.3゜±4.5゜（ｃ＝0.221、EtOH）｝を純粋な形で得る。
実施例12：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４ −クロロベンジル−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イ プシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド
（塩化メチレン5ml中）3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド0.71gの溶液を塩化メチレン35ml中（4R）−（N'−メチル−アミノ）−４−（４−クロロベンジル−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド0.9gおよびトリエチルアミン0.75mlの溶液に０℃で滴下添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、メタノール3mlを加え、反応混合物を塩化メチレン50mlで希釈する。この溶液を0.1NHCl、水（２回）および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、蒸発濃縮させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル85g、酢酸エチル／メタノール＝98/2）にかける。表題化合物を白色無定形固体の形で得る。Rf＝0.12（酢酸エチル）、［α］D 20＝＋42゜±１゜（ｃ＝１、EtOH）。Rt＝20.38分。（キラルセル−OJ、0.46×25cm、検出210nm、ヘキサン：エタノール＝90:10＋0.1％TFA、流速1.0ml/分、30バー）
出発物質は、下記のようにして製造できる：
ａ）（4R）−（N'−メチル−アミノ）−４−（４−クロ ロベンジル−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロ ン−カプロラクタム−３−イル］−アミド：塩化メチレン30ml中（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチロキシカルボニル−アミノ）−４−（４−クロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド1.2gおよびトリフルオロ酢酸8mlの溶液をアルゴン下室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発濃縮させ、酢酸エチル200mlに溶かす。酢酸エチル溶液を0.05N水酸化ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発濃縮して、更に精製することなく続いて反応させる。
ｂ）（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチロキシカル ボニル−アミノ）−４−（４−クロロベンジル）−ブト −２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタ ム−３−イル］−アミド：（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチロオキシカルボニル−アミノ）−４−（４−クロロベンジル）−ブト−２−エン酸1.53g、Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム0.94g、Ｎ−エチル−N'−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩0.58g、４−ジメチルアミノピリジン0.60g、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.725gおよび塩化メチレン80mlの混合物を室温で16時間撹拌し、次いで蒸発濃縮させる。残渣をクロマトグラフィーにかける（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）。こうして、表題化合物を得る。融点154−156℃。
ｃ）（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチロキシカル ボニル−アミノ）−４−（４−クロロベンジル）−ブト −２−エン酸：テトラヒドロフラン／メタノール／水＝3/3/1中（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチロオキシカルボニル−アミノ）−４−（４−クロロベンジル）−ブト−２−エン酸エチルエステル1.64gおよび水酸化リチウム1.72gの溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水150mlに注ぐ。混合物に1N塩酸を加えてpH＝２まで酸性化し、水相をジエチルエーテルで２回抽出する。集め合わせた有機相を水と飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発濃縮して、無色油状物を形成させる。1H−NMR、400MHz、CDCl3、ｄ（ppm）:7.30（d,2H）,7.20（d,2H）,6.80（dd,1H）,5.81（d,1H）,4.85（m,1H）,2.75（d,2H）,2.63（s,3H）,1.35（s,9H）。
ｄ）（4R）−（N'−メチル−N'−tert−ブチロキシカル ボニル−アミノ）−４−（４−クロロベンジル）−ブト −２−エン酸エチルエステル：乾燥LiCl0.453gおよびDBU1.46gを無水アセトニトリル40ml中ホスホノ酢酸トリエチルエステル2.37gの溶液にRTで加える。次いで、（アセトニトリル10ml中）（Ｒ）−N'−メチル−N'−tert−ブチロオキシカルボニル−（４−クロロフェニル）−アラニナール2.86gの溶液をそこに滴下添加する。滴下添加が完了したら、この混合物をRTで２時間撹拌する。次いで、反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル100mlずつを用いて２回抽出する。集め合わせた有機相を水で３回および飽和NaCl溶液で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発濃縮させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で精製する。こうして、表題化合物を無色油状物の形で得る。1H−NMR、200MHz、CDCl3、ｄ（ppm）:7.35−7.05（m,4H）,6.90（dd,1H）,5.85（d,1H）,5.15（m,0.5H）,4.90（m,0.5H）,4.17（q,2H）,2.90（m,2H）,2.68（s,3H）,1.30（m,12H）。
ｅ）（Ｒ）−N'−メチル−N'−tert−ブチロキシカルボ ニル−（４−クロロフェニル）−アラニナール：トルエン75ml中（Ｒ）−N'−メチル−N'−tert−ブチロキシカルボニル−（４−クロロフェニル）−アラニンメチルエステル2.95gの溶液をアルゴン下−78℃まで冷却する。そこにこの温度で（トルエン中）1M DIBAH溶液17mlをゆっくりと滴下添加する。滴下添加が完了したら、この混合物をその温度で２時間撹拌する。次いで、メタノール2mlと酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液50ml（18g）を反応混合物に加える。混合物を勢いよく０℃で２時間撹拌する。次いで、相を分離し、水相をジエチルエーテルで１回以上抽出する。集め合わせた有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発濃縮させる。残渣を精製せずに続いて反応させる（無色油状物）。1H−NMR、200MHz、CDCl3、ｄ（ppm）:7.30−7.05（m,4H）,4.16（m,0.5H）,3.93（m,0.5H）,3.25（dd,2H）,2.90（m,1H）,2.70および2.62（2s,3H）,1.40（2s,9H）。
ｆ）（Ｒ）−N'−メチル−N'−tert−ブチロキシカルボ ニル−（４−クロロフェニル）−アラニンメチルエステ ル：酸化銀（Ｉ）9.5gを、N,N−ジメチルホルムアミド45ml中（Ｒ）−tert−ブチロキシカルボニル−（４−クロロフェニル）−アラニンメチルエステル3.1gの溶液に撹拌しながら加える。次いで、ヨウ化メチル23gと酢酸（無水）1mlを加える。反応混合物をRTで72時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル150mlで希釈し、濾過し、蒸発濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝5/1）。こうして、表題化合物を無色油状物の形で得る。1H−NMR:7.25（d,2H）,7.11（d,2H）,4.90（bs,0.5H）,4.47（bs,0.5H）,3.72（s,3H）,3.25（m,1H）,3.00（dd,1H）,2.70（s,3H）,1.35（s,9H）。
ｇ）（Ｒ）−tert−ブチロキシカルボニル−（４−クロ ロフェニル）−アラニンメチルエステル:tert−ブタノール4ml、BOC−無水物2.12gおよびジイソプロピルエチルアミン2.57gを無水THF40ml中Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル（例えば、Bachem）2.5gの懸濁液に加える。室温で４時間撹拌後、反応混合物を氷/0.1N HClに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出する。集め合わせた有機相を水（３回）および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、蒸発濃縮して、油状物を形成させ、これを放置して、完全に結晶化させる。Rf＝0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）。
Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムの製造：無水エタノール200ml中D,L−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム12.8gの溶液を（無水エタノール200ml中）Ｄ−ピログルタミン酸12.9gの溶液と混合し、室温で20時間放置する。得られた結晶を濾過し、エタノール：水＝9:1に約65−70℃で溶かし、室温まで冷却し、再度20時間放置する。そこから形成した結晶を濾取し、水50mlに溶かす。イオン交換クロマトグラフィー（DOWEX 50W、酸性型、1N NH3溶液で遊離塩基の溶出）により、表題化合物を遊離アミンの形で得る。無色結晶。［α］D 20＝＋41゜（ｃ＝2.2、水）。
工程12b）において（Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムの代わりに）適切なアミンを用いる以外は実施例12の記載と同様にして、次の生成物も得られる：
実施例13：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４ −クロロベンジル−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ）−イ プシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド：Rf＝0.12（酢酸エチル）。Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム（市販のもの、例えば:Fluka 07257）を用いる。Rt＝35.2分。（キラルセル−OD、0.46×25cm、検出210nm、ヘキサン：イソプロパノール＝80:20＋0.1％TFA、流速1.0ml/分、30バー）。
実施例14：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４ −クロロベンジル−ブト−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシ ル−アミド：融点183−185℃。
シクロヘキシルアミンを用いる。Rt＝10.5分（キラルセル−AC、0.46×25cm、検出210nm、ヘキサン：イソプロパノール＝97:3＋0.1％TFA、流速1.0ml/分、20バー）。［α］D 20＝＋60.4゜±4.4゜（ｃ＝0.227、EtOH）。
実施例12および14に記載の方法と同様に、適切なハロゲン化フェニルアラニン誘導体を出発物質として、下記の物質を製造することもできる：
実施例14A：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（3, 4−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−シクロ ヘキシル−アミド：Rf＝0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）。
実施例14B：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（3, 4−ジフルオロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−シク ロヘキシル−アミド：Rf＝0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）。
実施例15：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４ −クロロフェニル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシルアミド：表題化合物は、副工程12d）においてトリエチルホスホノ酢酸エステルの代わりにトリエチル２−ホスホノ−プロピオネートを用いる以外は、実施例14（および実施例12それぞれ）の記載と全く同様にして製造する。表題化合物は無定形無色固体の形で得られる。Rf＝0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）。
実施例15と同様に、次の生成物を製造することもできる：
実施例16：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４ −クロロフェニル）−２−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イ ル］−アミド：Rf＝0.14（酢酸エチル）。Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。Rt＝6.24分。（キラルセル−AD、0.46×25cm、検出210nm、ヘキサン：エタノール＝98:2＋0.1％TFA、流速1.0ml/分、30バー）。［α］D 20＝−10.7゜±4.4゜（ｃ＝0.225、EtOH）。
実施例17：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４ −クロロベンジル）−２−メチル−ブト−２−エン酸 ［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］− アミド：Rf＝0.14（酢酸エチル）。Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。
実施例18：（4R）−［N'−エチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４ −クロロフェニル）−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ） −イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド：表題化合物は、実施例12の記載と全く同様に、（Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いて）（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−tert−ブチロキシカルボニル−（４−クロロフェニル）−アラニンメチルエステルを出発物質として製造する。Rf＝0.18（酢酸エチル）。
出発物質（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−tert−ブチロキシカ ルボニル−（４−クロロフェニル）−アラニンメチルエ ステルは、次のように製造できる：水素化ナトリウム（純粋）118mgをアルゴン下０℃で、DMF25ml中Ｎ−tert−ブチロキシカルボニル−（４−クロロフェニル）−アラニンメチルエステル1.4gの溶液に少しずつ加える。混合物を０℃で30分間、RTで30分間撹拌する。次いで、臭化エチル1.07gを加え、反応混合物を50℃で16時間撹拌する。次いで、反応混合物を水200mlに注ぎ、水層をジエチルエーテルで２回抽出する。集め合わせた有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、蒸発濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにかける（ヘキサン／酢酸エチル＝5/1）。こうして、表題化合物を無色油状物の形で得る。
実施例19：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４ −クロロフェニル）−３−メチル−ペント−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド：表題化合物は、（Ｒ）−N'−メチル−N'−tert−ブチロキシカルボニル−（４−クロロフェニル）−アラニナールの代わりに（Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発物質とする以外は、実施例12の記載と全く同様に製造できる。Rf＝0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）。
出発物質（Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２− オキソ−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステ ルは、次のように製造できる：（塩化メチレン2.5ml中）DMSO0.77mlの溶液を、（塩化メチレン10ml中）塩化オキサリル0.45mlの溶液にアルゴン下−60℃で５分間滴下添加し、次いで、混合物を15分間撹拌する。同じく−60℃で、そこに（塩化メチレン4ml中）（Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル1.4gの溶液を次いで滴下添加する。反応混合物を１時間撹拌し、トリエチルアミンを加え、混合物を室温まで加熱し、その温度で水25mlを加える。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで２回以上抽出する。集め合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、蒸発濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／塩化メチレン／酢酸エチル＝4/4/2）にかける。こうして、表題化合物を無色油状物の形で得る。
（Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキ シ−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル：（ジエチルエーテル20ml中でヨウ化メチル0.64mlとマグネシウム0.244gを混ぜて製造した）グリニヤール溶液10mlを、THF25ml中（Ｒ）−N'−メチル−N'−tert−ブチロキシカルボニル−（４−クロロフェニル）−アラニナール1.19gの溶液に滴下添加し、次いで、混合物を30分間撹拌する。次いで、反応混合物を水100mlに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出する。集め合わせた有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、蒸発濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）にかける。こうして、表題化合物を無色油状物の形で得る。
実施例19と同様に、シクロヘキシルアミンの代わりにＤ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いて、次の化合物を得ることもできる：
実施例20：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４ −クロロベンジル）−３−メチル−ブト−２−エン酸 ［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］− アミド：Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。Rf＝0.16（酢酸エチル）。
実施例21：（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４ −クロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）− イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド（実施例12の化合物に対する別の製法）
表題化合物は、（Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステルの代わりに）ラセミ４−クロロフェニルアラニンメチルエステルを出発物質として製造することもできる。ラセミ４−クロロフェニルアラニンメチルエステルは、実施例12の記載と同様に反応させる。工程ｂ）では、工程12b）のように、Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。次いで、得られたジアステレオ異性体の混合物を最終工程でシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により分離する。こうして、（4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド［Rf＝0.12、酢酸エチル、Rt＝20.38分（キラルセル−OJ、0.46×25cm、検出210nm、ヘキサン：エタノール＝90:10＋0.1％TFA、流速1.0ml/分、30バー）］および（4S）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド［Rf＝0.09、酢酸エチル、Rt＝23.6分（キラルセル−OJ、0.46×25cm、検出210nm、ヘキサン：イソプロパノール＝80:20＋0.1％TFA、流速1.0ml/分、30バー）］を純粋な形で得る。
実施例22：実施例21に記載の化合物の製造と同様に、（4R）−４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（3,4−ジ クロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イ プシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドも製造できる：
表題化合物は、ラセミ3,4−ジクロロフェニルアラニンメチルエステルを出発物質として製造する。ラセミ3,4−ジクロロフェニルアラニンメチルエステルは、実施例12［12g）］の記載と同様に反応させる。工程ｂ）では、工程12b）のようにＤ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。次いで、形成したジアステレオ異性体の混合物を最終工程でシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により分離する。こうして、（4R）−４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（3,4−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、Rf＝0.12、酢酸エチル、融点115−120℃、［α］D 20＝＋39.4゜（ｃ＝0.97、エタノール）；および（4S）−４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（3,4−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、Rf＝0.09、酢酸エチルを純粋な形で得る。
実施例21および22に記載の方法と同様に、適切なハロゲン化フェニルアラニン誘導体を出発物質として下記の物質を製造することもできる。
実施例22A：（4R）−および（4S）−４−［N'−メチル −N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル） −アミノ］−４−（３−フルオロ−４−クロロベンジ ル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カ プロラクタム−３−イル］−アミド：第１ジアステレオマー:Rf＝0.24（酢酸エチル）および第２ジアステレオマー:Rf＝0.28（酢酸エチル）
実施例22B：（4R）−および（4S）−４−［N'−メチル −N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル） −アミノ］−４−（3,4−ジフルオロベンジル）−ブト −２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタ ム−３−イル］−アミド：第１ジアステレオマー:Rf＝0.4（酢酸エチル：アセトン＝1:1）および第２ジアステレオマー:Rf＝0.34（酢酸エチル：アセトン1:1）
実施例22C：（4R）−および（4S）−４−［N'−メチル −N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル） −アミノ］−４−（3,4−ジブロモベンジル）−ブト− ２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム −３−イル］−アミド：第１ジアステレオマー:Rf＝0.17（酢酸エチル）および第２ジアステレオマー:Rf＝0.11（酢酸エチル）。
実施例22D：（4R）−および（4S）−４−［N'−メチル −N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル） −アミノ］−４−（3,4,5−トリフルオロベンジル）− ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラ クタム−３−イル］−アミド：第１ジアステレオマー:Rf＝0.11（酢酸エチル）および第２ジアステレオマー:Rf＝0.076（酢酸エチル）。
実施例22E：（4R）−および（4S）−４−［N'−メチル −N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル） −アミノ］−４−（４−フルオロベンジル）−ブト−２ −エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム− ３−イル］−アミド：第１ジアステレオマー:Rf＝0.175（酢酸エチル）および第２ジアステレオマー:Rf＝0.14（酢酸エチル）。
実施例23：（4R）−または（4S）−［N'−（3,5−ビス トリフルオロメチル−ベンゾイル）−N'−メチル−アミ ノ］−5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸Ｎ− ［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］− アミド：［（4R）−誘導体であると推定される］
４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）58mg（0.47mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N'−エチル−カルボジイミド塩酸塩（EDC・HCl）85mg（0.44mmol）および（Ｓ）−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン58mg（0.44mmol）を連続して、塩化メチレン5ml中（4R）−または（4S）−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸207mg（0.40mmol）の懸濁液に加える。室温で16時間撹拌後、混合物を蒸発濃縮し、残渣を、塩化メチレン／メタノール（95:5）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかける。表題化合物を、クリーム色固体の形で得る。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.32;ESI（＋）−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝632;［α］D 20＝＋41.9゜（ｃ＝１、メタノール）。
出発化合物は、下記のように製造する：
（ａ）２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ ル−アミノ）−3,3−ジフェニルプロパン酸メチルエス テル:N,N−ジメチルホルムアミド250ml中、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジフェニルプロパン酸（J.Med.Chem.35,3364,1992）34.2g（0.10mol）の溶液に、連続して、酸化銀（Ｉ）121.9g（0.52mol）を１回添加し、ヨウ化メチル26ml（0.41mol）を20分かけて滴下添加する。室温で26時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、酸化物をHyfloで濾過し、次いで、酢酸エチルで洗浄する。有機相を、まずロータリーエバポレーターを用いて、次いで高真空下で蒸発濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、水で３回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮する。表題化合物をベージュ色固体の形で得る。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.28;FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝370。
（ｂ）（１−ヒドロキシメチル−2,2−ジフェニル−エ チル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル：エーテル400ml中、２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−3,3−ジフェニル−プロパン酸メチルエステル32.0g（86.6mmol）の溶液に、連続して、リチウムボロヒドリド3.0g（130.0mmol）を１回添加し、メタノール5.3ml（130mmol）を滴下（泡沫）添加する。反応混合物を環流下で３時間撹拌し、次いで、氷浴で冷却し、0.5N塩酸40mlを加える（泡沫）。更に水で希釈後、混合物を塩化メチレンで２回抽出する。集め合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮して、白色泡沫の形で表題化合物を得る。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.46;FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝342。
（ｃ）（１−ホルミル−2,2−ジフェニル−エチル）− メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル：トリエチルアミン17.8ml（127mmol）および、ジメチルスルホキシド100ml中三酸化硫黄ピリジン錯体22.8g（127mmol）の溶液を連続して、ジメチルスルホキシド80ml中（１−ヒドロキシメチル−2,2−ジフェニル−エチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル14.5g（42.5mmol）の溶液に加える。45分後、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで残らず抽出する。集め合わせた有機相を1M硫酸水素カリウムで２回、水で２回、1M炭酸水素ナトリウムで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮し、黄色油状物の形で表題化合物を得る。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.88。
（ｄ）４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ ル−アミノ）−5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸 エチルエステル：テトラヒドロフラン130ml中ホスホノ酢酸トリエチルエステル14ml（68mmol）の溶液をテトラヒドロフラン130ml中55−65％水素化ナトリウム分散液（ペンタンで３回洗浄）3.7g（84mmol）の溶液に０℃で加える。１時間後、テトラヒドロフラン130ml中（１−ホルミル−2,2−ジフェニル−エチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル13.6g（40mmol）の溶液をそこに加える。４時間後、反応混合物を1M硫酸水素カリウムを用いて中性にし、次いで、水および酢酸エチルで希釈する。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮する。残渣を、塩化メチレン／メタノール（99:1から98:2）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかける。表題化合物を黄色油状物の形で得る。TLC:塩化メチレン／メタノール（98:2）Rf＝0.45。
（ｅ）４−メチルアミノ−5,5−ジフェニル−ペント− ２−エン酸エチルエステル：トリフルオロ酢酸22ml（0.28mol）を、塩化メチレン100ml中４−（tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエステル14.2g（34.7mmol）の溶液に滴下添加する。５時間後、反応混合物を蒸発濃縮し、次いで、トルエンを２回加え、混合物を蒸発濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、再度蒸発濃縮する。表題化合物を黄色油状物の形で得る。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.26。
（ｆ）４−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ ンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル −ペント−２−エン酸エチルエステル：４−メチルアミノ−5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエステル10.6g（34.3mmol）を塩化メチレン110mlに溶かした溶液を、０℃でカニューレを通して、3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド6.7ml（36.0mmol）を塩化メチレン110mlに溶かした溶液に加える。次いで、トリエチルアミン5.8ml（41.1mmol）および４−ジメチルアミノ−ピリジン0.4g（3.4mmol）を加える。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、塩水で１回洗う。水層を酢酸エチルで１回逆抽出する。有機相を合わせ、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。残査を塩化メチレン／メタノール（100:0ないし98:2）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかける。表題化合物が明るい黄色泡状物として得られる。TLC:塩化メチレン／メタノール（98:2）Rf＝0.38;FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝550。
（ｇ）（4R）−および（4S）−［Ｎ−（3,5−ビストリ フルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］ −5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエステ ル：４−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチルーベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエステル4.38g（7.95mmol）を、キラルセル▲Ｒ▼OD−分取カラム上で、ヘキサン／イソプロパノール（99:1）を用いてクロマトグラフィーにかける。分離された表題化合物が明るい黄色泡状物として得られる。HPLC（キラルセル▲Ｒ▼OD−250×4.6mm）：
ヘキサン／イソプロパノール（980:20）Rt（エナンチオマー１）＝5.28分、Rt（エナンチオマー２）＝7.57分。
（ｈ）（4R）−または（4S）−［Ｎ−（3,5−ビストリ フルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］ −5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸：（4R）−または（4S）−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエステル（エナンチオマー２）2.16g（3.93mmol）をテトラヒドロフラン／メタノール（2:1）30mlに溶かした溶液に、1N水酸化ナトリウム6.7mlを加える。４時間後、反応混合物を蒸発により濃縮し、水で希釈し、冷2N塩酸で酸性にする。白色沈殿をろ取し、水洗し、高真空下60℃で乾燥する。表題化合物が白色固体として得られる。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.22;ESI（−）−MS（Ｍ−Ｈ）＝520;［α］D 20＝＋38.5゜（ｃ＝１、メタノール）。
同様の方法で、［実施例23（ｇ）のエナンチオマー１から製造した（4S）−または（4R）−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸から出発して］（4S）−または（4R）−［N'−（3,5−ビストリ フルオロメチル−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］ −5,5−ジフェニル−ペント−２−エン酸Ｎ−［（Ｓ） −イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドを製造することができる［（4S）−誘導体と推定される］;TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.36;ESI（＋）−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝632;［α］D 20＝−31.2゜（ｃ＝１、メタノール）。
実施例ＡないしE:医薬組成物
実施例A:各有効成分50mg含有錠
組成物（10,000錠）
有効成分 500.0g
ラクトース 500.0g
ポテトスターチ 352.0g
ゼラチン 8.0g
タルク 60.0g
ステアリン酸マグネシウム 10.0g
二酸化ケイ素（高度に分散） 20.0g
エタノール 適量
有効成分をラクトースおよびポテトスターチ292gと混合し、混合物をエタノール性ゼラチン溶液で湿らせ、篩を通して顆粒化する。乾燥後、ポテトスターチの残量、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび二酸化ケイ素と混和し、混合物を圧縮打錠して有効成分各50mgを含有する各重量145mgの錠剤に成型する：この錠剤には必要に応じて、より少ない用量に適合させるため刻み目を設けてもよい。
実施例B:各有効成分100mg含有フィルム被覆錠、
組成物（1000フィルム被覆錠）
有効成分 100.0g
ラクトース 100.0g
コーンスターチ 70.0g
タルク 8.5g
ステアリン酸カルシウム 1.5g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36g
シェラック 0.64g
水 適量
ジクロロメタン 適量
有効成分、ラクトースおよびコーンスターチ40gを一緒に混合し、混合物をコーンスターチ15gと水で調製したペーストで（加熱下に）湿らせ、顆粒化する。顆粒を乾燥し、コーンスターチの残量、タルク、ステアリン酸カルシウムを顆粒と混和する。混合物を圧縮打錠して錠剤（重量：各280mg）に成型したのち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびシェラックのジクロロメタン溶液でフィルム被覆する（各フィルム被覆錠の最終重量:283mg）。
実施例C:各有効成分100mg含有ハードゼラチンカプセル、
組成物（1000カプセル）
有効成分 100.0g
ラクトース 250.0g
微結晶セルロース 30.0g
ラウリル硫酸ナトリウム 2.0g
ステアリン酸マグネシウム 8.0g
凍結乾燥有効成分に、ラウリル硫酸ナトリウムを0.2mmメッシュサイズの篩を通して加える。２成分を良く混和する。次いで、まずラクトースを0.6mmメッシュサイズの篩を通して加え、さらに微結晶セルロースを0.9mmメッシュサイズの篩を通して加える。全４成分を10分間良く混和する。最後にステアリン酸マグネシウムを0.8mmメッシュサイズの篩を通して加える。さらに（３分間）混和し、得られた製剤のうち390mgづつを、サイズ０のハードゼラチンカプセル中に充填する。
実施例D:2.5mlアンプル中に有効成分5mgを含有する注射液または輸液
組成物（1000アンプル）
有効成分 5.0g
食塩 22.5g
燐酸塩緩衝液（pH:7.4） 300.0g
軟水化水 加えて2500.0mlにする。
有効成分と食塩を軟水化水1000ml中に溶かし、溶液をミクロフィルターでろ過する。ロ液に燐酸塩緩衝液を加え、混合液に軟水化水を加えて2500mlにする。混合液の2.5mlづつをガラスアンプル中に充填し有効成分5mgを含有する単位用量製剤形とする。
実施例E:噴霧剤を含有し固体エアゾルを形成する、0.1重量％の有効成分を含有する吸入用分散液
組成物 重量％
微粉末化有効成分 0.1
ソルビタントリオレエート 0.5
噴霧剤Ａ（トリクロロトリフルオロエタン） 4.4
噴霧剤Ｂ（ジクロロジフルオロメタンおよび 15.0
1,2−ジクロロテトラフルオロエタン） 80.0
湿分を排除し、ソルビタントリオレエートを加え、常用のホモゲナイザーを用いて、有効成分をトリクロロトリフルオロエタン中に分散させ、分散液を、計量バルブを装着したエアゾル容器中に充填する。容器を閉止し、いっぱいになるまで噴霧剤Ｂを加圧下に充填する。

Claims (13)

  1. 式I:
    Figure 0003654908
    〔式中、Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選ばれた1,2または３個の置換基により置換されたまたは置換されていないフェニルであり、
    R1は、水素または低級アルキルであり、
    R2は、水素、低級アルキルまたはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選ばれた１、２または３個の置換基により置換されたまたは置換されていないフェニルであり、
    R3は、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選ばれた１、２または３個の置換基により置換されたまたは置換されていないフェニル、もしくはナフチル、1H−インドール−３−イルまたは１−低級アルキル−インドール−３−イルであり、
    R4'およびR4"は、それぞれ他から独立して、水素または低級アルキルであるが、R4'およびR4"の少なくとも１個は水素であり、
    R5は、C3−C8シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである。〕
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒがフェニル、3,5−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは3,4,5−トリメトキシフェニルであり、R1が水素または低級アルキルであり、R2が水素またはフェニルであり、R3がフェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、トリハロ−フェニル、２−ナフチル、1H−インドール−３−イルまたは１−低級アルキル−インドール−３−イルであり、R4'およびR4"がそれぞれ他から独立して水素または低級アルキルであるが、R4'およびR4"の少なくとも１個は水素であり、R5がC5−C7シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒがフェニル、3,5−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは3,4,5−トリメトキシフェニルであり、R1が水素または低級アルキルであり、R2が水素またはフェニルであり、R3がフェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、２−ナフチル、1H−インドール−３−イルまたは１−低級アルキル−インドール−３−イルであり、R4'およびR4"がそれぞれ他から独立して水素または低級アルキルであるが、R4'およびR4"の少なくとも１個は水素であり、R5がC5−C7シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒが3,5−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、R1が水素、メチルまたはエチルであり、R2が水素またはフェニルであり、R3がフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、3,4,5−トリフルオロ−フェニル、２−ナフチル、1H−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、R4'およびR4"がそれぞれ他から独立して水素またはメチルであるが、R4'およびR4"の少なくとも１個は水素であり、R5がシクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒが3,5−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、R1が水素、メチルまたはエチルであり、R2が水素またはフェニルであり、R3がフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、２−ナフチル、1H−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、R4'およびR4"がそれぞれ他から独立して水素またはメチルであるが、R4'およびR4"の少なくとも１個は水素であり、
    R5がシクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒが3,5−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、R1が水素またはメチルであり、R2が水素またはフェニルであり、R3がフェニル、４−クロロフェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、２−ナフチル、1H−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、R4'およびR4″が水素であり、R5がシクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. （4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エノイック酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
    （4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エノイック酸Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドおよび
    （4R）−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エノイック酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその 医薬的に許容される塩。
  8. （4R）−４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（3,4−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エノイック酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドである、請求項１に記載の化合物またはそ の医薬的に許容される塩。
  9. 請求項１から８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、NK1レセプターおよび／またはNK2レセプターの拮抗に応答する疾病の処置に使用するための、医薬組成物。
  10. 上または下気道の疾患の処置に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 肺または気管支循環の疾患、胃腸管の疾患、または中枢または末梢神経系の感情的、外傷性または炎症性疾患の処置に使用する、請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 式II:
    Figure 0003654908
    ［式中、R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ',R 4 ''およびR 5 は請求項１におけ ると同意義］で表される化合物をカルボン酸:R−Ｃ（＝Ｏ）−OH［式中、Ｒは請求項１におけると同意義］またはその反応性誘導体でＮ−アシル化することを特徴とす る、請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法。
  13. 式III:
    Figure 0003654908
    ［式中、R,R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 'およびR 4 ''は請求項１における と同意義］で表されるカルボン酸またはその反応性誘導 体をC 3 −C 8 シクロアルキルアミンまたはＤ（＋）−また はＬ（−）−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム と縮合させることを特徴とする、請求項１に記載の化合 物化合物またはその塩の製造法。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281300B1 (en) * 1998-03-20 2001-08-28 Exxon Chemical Patents, Inc. Continuous slurry polymerization volatile removal
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
JP2007509184A (ja) * 2003-10-27 2007-04-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 尿失禁の処置におけるニューロキニンアンタゴニストの使用
JP5248779B2 (ja) * 2003-12-01 2013-07-31 ケンブリッジ エンタープライズ リミティド 抗炎症剤
GB0402679D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
JP5425229B2 (ja) * 2009-02-24 2014-02-26 ノバルティス アーゲー Ｎｋ受容体アンタゴニストの使用
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2110514A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Raymond Baker Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
JP3506714B2 (ja) 1995-02-22 2004-03-15 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト １−アリール−２−アシルアミノ−エタン化合物およびニューロキニン特にニューロキニン１アンタゴニストとしてのそれらの用途

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