JP3526602B2 - 新規抗真菌化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な抗真菌抗生物質Ｕ
Ｋ−２およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】酵母および糸状菌は真核生物であり、原
核生物である細菌に対して真菌と称されている。これら
の真菌のうちある種のものはヒトに対して病原性を示
し、真菌感染症の起因菌とされている。これら真菌の病
原性は概ね弱いものであるが、何らかの原因で抵抗力の
低下した状態の患者には、重篤な症状を来すことがあ
り、その治療に有用な薬剤の開発が待たれている。

【０００３】また、ある種の真菌は植物病原菌として知
られており、植物病防御の面でも、新たな農園芸用防黴
剤の開発が待たれている。さらに、最近の住宅事情を反
映した結露等による住宅への糸状菌の侵入は、ヒトにア
レルギー等の症状をもたらすので、この有効な対策が待
たれている。

【０００４】従来、これらの問題点を克服すべく、種々
の抗真菌抗生物質や抗真菌剤が開発されており、一応の
成果が得られてはいるが、前述のように真菌はヒトと同
様に真核生物であり、強い抗真菌作用を示す物質はヒト
に対しても毒性を示す場合が多く、実用面で多くの解決
すべき課題が残されている。

【０００５】

【発明が解決すべき課題】このように、強い抗真菌作用
を示し、かつ、安全性の高い物質を得ることが、本発明
が解決すべき課題である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
背景のもと、より安全性に優れた抗真菌剤の開発を目指
し、抗真菌活性と培養細胞（マウス白血病Ｐ３８８）に
対する細胞毒性を指標に、広く土壌分離菌からの有用化
合物のスクリーニングを実施し、ストレプトバーティシ
リウムに属する菌株が、強い抗真菌作用を示し、かつ、
培養細胞に対する細胞毒性が低い物質を産生することを
見いだし、この抗真菌化合物の単離・精製およびその構
造決定を試みた結果、この化合物が、式（１）：

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒは直鎖もしくは分岐の飽和脂肪
族アシル基または直鎖もしくは分岐の不飽和脂肪族アシ
ル基を示す）で表される新規の構造を有する抗真菌化合
物であることを見いだし、この化合物をＵＫ−２と命名
した。

【０００９】さらに本発明者らは、このＵＫ−２が、糸
状菌および酵母を始めとする種々の真菌に対して抗真菌
活性を有し、医療用抗真菌剤、農園芸用防黴剤および工
業用防黴剤の有効成分として有用であることを見いだ
し、本発明を完成した。すなわち、本発明によれば、前
記式（１）で表される新規な抗真菌物質ＵＫ−２とその
製造法を提供することができる。

【００１０】本発明に使用される微生物としては、前記
式（１）で示されるＵＫ−２を生産することができるス
トレプトバーティシリウムに属する微生物であれば、い
ずれも使用することができる。この様な微生物は、土壌
等の微生物分離源から常法に従って放線菌を分離し、次
にこれらの菌株からＵＫ−２を生産する菌株を選択する
ことにより得られる。このようなＵＫ−２生産菌の一例
としては、本発明者らが京都府の土壌より分離し、その
菌学的性質からストレプトバーティシリウム・エス・ピ
ー・ＳＡＭ２０８４株（Streptoverticillium sp. SAM2
084）と命名して、平成６年２月１７日に受託番号ＦＥ
ＲＭ Ｐ−14154として工業技術院生命工学工業技術研
究所に寄託した放線菌（この放線菌はこの原寄託に基い
て平成１０年８月３日に国際寄託へ移管請求し、ＦＥＲ
Ｍ ＢＰ−6446として受託された）を挙げることができ
る。この微生物は、放線菌の保存のための常法に従って
保存することができる。この微生物ＳＡＭ２０８４株は
次のような菌学的性質を有する。

【００１１】Ｉ．形態的性状：栄養菌糸は長く伸長、よ
く分岐し、通常の条件下では分断しない。気菌糸はスタ
ーチ寒天、グリセロール・アスパラギン寒天、イースト
・麦芽寒天で豊富に着生し、胞子形成も良好である。気
菌糸の分岐は典型的な車軸分岐である。分岐枝の先端は
トックリ様を呈し、１０〜２０本の直線状の胞子連鎖を
着生する。電子顕微鏡による観察では、胞子は円筒型、
０．５〜０．６×１．５〜２．０μｍの大きさで、表面
は平滑、通常１０〜２０個程度連鎖する。胞子嚢、運動
性胞子および菌核は観察されない。

【００１２】II．各種培地上の生育状態：各種寒天培地
上の生育状態は〔表１〕に示す通りである。色の記載に
ついて、（括弧内）に示す標準は、コンテナー・コーポ
レーション・オブ・アメリカ(Container Corporation o
f America)社製の「カラー・ハーモニー・マニュアル(C
olor Harmony Manual)」に記載のものを用い、観察は２
８℃で１４〜２１日培養後に行った。

【００１３】

【表１】

【００１４】III.生理的性質： (1).生育温度範囲：イースト・スターチ寒天において１
５〜４１℃の温度範囲で生育し、３０℃付近で良好に生
育する。 (2).ゼラチンの液化：陽性 (3).スターチの加水分解：陽性 (4).硝酸塩の還元：陽性 (5).脱脂乳のペプトン化：陽性 脱脂乳の凝固：陰性 (6).耐塩性：１．５％ＮａＣｌ含有培地では生育する
が、ＮａＣｌ３％以上では強く生育阻害を受ける。 (7).メラニン様色素の生成：陰性

【００１５】IV．炭素源の利用性（ＩＳＰ−９培地使
用） (1).利用する炭素源：Ｄ−グルコース，Ｄ−フルクトー
ス，グリセロール，キシロース，Ｄ−マンニトール，ｍ
ｙｏ−イノシトール，シュクロース，Ｌ−アラビノース (2).利用しない炭素源：Ｌ−ラムノース，ラフィノース

【００１６】Ｖ．菌体分析：ベッカー(Becker)らの方法
(Appl.Microbiol.13:236,1965)により分析した結果、全
菌体加水分解物中のジアミノピメリン酸はＬＬ型であっ
た。

【００１７】以上の性状より、ＳＡＭ２０８４株は放線
菌の中でストレプトバーティシリウム属(Genus Strepto
verticillium) に所属し、気菌糸色調は "Yellow to Gr
een"シリーズ、気菌糸の分岐は車軸型で胞子連鎖は直線
状、胞子表面は平滑状、生育裏面の色調は淡褐色〜黒褐
色で、褐色系の可溶性色素を生産する菌株と要約され
る。このような菌学的性質を持つ菌株を、ストレプトバ
ーティシリウム属の種の記載と比較すると、ストレプト
バーティシリウム・モロオカエンス(Streptoverticilli
um morookaense) に近縁と考えられる。しかし、生理的
性質で相違する点も幾つか存在しており、本菌株をスト
レプトバーティシリウム・エス・ピー・ＳＡＭ２０８４
株(Streptoverticillium sp. SAM2084) と呼称する。

【００１８】前記式（１）のＲで示される直鎖または分
岐の飽和脂肪族アシル基の例としては、アセチル基、プ
ロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノ
イル基）、イソブチリル基（２−メチルプロパノイル
基）、バレリル基（ペンタノイル基）、イソバレリル基
（３−メチルブタノイル基）、ヘキサノイル基、ヘプタ
ノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル
基、ラウロイル基（ドデカノイル基）、ミリストイル基
（テトラデカノイル基）、パルミトイル基（ヘキサデカ
ノイル基）、ステアロイル基（オクタデカノイル基）
（注：カッコ内は一般に使用される慣用名とは異なるＩ
ＵＰＡＣ名を有する基の場合のそのＩＵＰＡＣ名を示
す。以下同じ）等が例示され、式（１）のＲで示される
直鎖または分岐の不飽和脂肪族アシル基の例としては、
アクリロイル基（プロペノイル基）、メタクリロイル基
（２−メチルプロペノイル基）、クロトノイル基（tran
s-2-ブテノイル基）、イソクロトノイル基（cis-2-ブテ
ノイル基）、チグロイル基（trans-２−メチル−２−ブ
テノイル基）、アンゲロイル基（cis-２−メチル−２−
ブテノイル基）、オレオイル基（cis-９−オクタデセノ
イル基）、エライドイル基（trans-９−オクタデセノイ
ル基）等が例示される。また、かかるＵＫ−２化合物の
好ましい具体的な例としては、Ｒがイソブチリル基（２
−メチルプロパノイル基）であるＵＫ−２Ａ、チグロイ
ル基（trans-2-メチル−２−ブテノイル基）であるＵＫ
−２Ｂ、イソバレリル基（３−メチルブタノイル基）で
あるＵＫ−２Ｃおよび２−メチルブタノイル基であるＵ
Ｋ−２Ｄ等が例示できる。

【００１９】本発明のＵＫ−２化合物は、ストレプトバ
ーティシリウム属に属するＵＫ−２生産菌、例えば、前
述のストレプトバーティシリウム・エス・ピー・ＳＡＭ
２０８４を培養して該物質を生産蓄積させ、その培養液
および／または培養菌体から通常の精製手段を用いて精
製することにより製造することができる。通常の培養で
は、ＵＫ−２化合物は、Ｒに種々のアシル基が導入され
た類縁体の混合物として産生され、主な生産物はＵＫ−
２ＡおよびＵＫ−２Ｄであり、ＵＫ−２Ｂ、ＵＫ−２Ｃ
およびその他のＵＫ−２化合物は微量しか産生されな
い。この培養において、培地に所望の脂肪族アシル基Ｒ
に対応する脂肪酸又はそのナトリウム塩、カリウム塩、
アンモニウム塩等の可溶性塩を好ましくは１〜１００ｐ
ｐｍ、更に好ましくは１〜１０ｐｐｍ添加することによ
り、Ｒに所望の脂肪族アシル基を導入した化合物を得る
ことができる。例えば、上記培養において、培地に１０
ｐｐｍのイソ吉草酸を添加して培養すれば、対応するア
シル基を有するＵＫ−２化合物であるＵＫ−２Ｃの生産
量を増加させることができる。

【００２０】本発明化合物の製造に際し、前記放線菌の
培養に使用される培地は、液状でも固体でもよいが、通
常は液体培地による振蘯培養または通気攪拌培養が有利
である。使用する培地は、本発明物質生産菌が生育して
本発明物質を蓄積するものであれば、特に限定されるも
のではないが、炭素源としては、生産菌が資化する糖
類、例えばグルコース、ラクトース、グリセリン、デン
プン、シュクロース、デキストリン、糖蜜等が用いら
れ、また窒素源としては、例えばポリペプトン、カザミ
ノ酸等の蛋白質加水分解物、肉エキス、酵母エキス、大
豆粕、コーンスティープリカー、アミノ酸類等の有機窒
素源やアンモニウム塩や硝酸塩等の無機窒素源が用いら
れる。その他、浸透圧調整、ｐＨ調整、微量成分の補給
等のために、各種燐酸塩、硝酸マグネシウム、塩化ナト
リウム、炭酸カルシウム等の無機塩類を添加することも
可能である。さらに菌の生育を促進する目的で、各種ビ
タミン類、核酸関連化合物等を添加しても良い。なお、
培養期間中に、シリコン、ポリプロピレングリコール誘
導体、大豆油等の消泡剤を添加することも可能である。

【００２１】培養にあたっては、常法に従って、予め小
規模で前培養を行って得られる培養物を用いて、本培養
を行うことが望ましい。本培養の培養温度、培養期間、
培養液のｐＨ、通気量等の培養条件は、本発明の物質の
蓄積が最大になるように、適当に選択、調節されるが、
多くの場合、好ましくは０．５〜２ｖｖｍ、更に好まし
くは０．５〜１ｖｖｍ程度の通気条件下に、一般には１
５〜４１℃、好ましくは２０〜３７℃、更に好ましくは
２５〜３０℃の温度で２〜３日間、中性ｐＨ付近で培養
することが好ましい。

【００２２】本発明の化合物は、上記培養において、培
養液および菌体の両方に蓄積されるので、培養液から
は、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン等の水
とは任意に混合せず、しかも本発明の化合物を有効に抽
出し得る有機溶媒を用いて抽出することができる。ま
た、培養菌体からは、濾過もしくは遠心分離等の手段で
集菌した菌体を、アセトン等の細胞壁を破壊する作用を
有する溶媒を用いて、直接抽出することができる。さら
に、培養菌体をガラスビーズ等を用いて破砕した後に、
培養液からの抽出と同様にして抽出することもできる。

【００２３】得られた粗抽出物から、本発明のＵＫ−２
化合物を単離・精製するには、通常の精製法を用いるこ
とができる。即ち、溶媒転溶、順相および逆相カラムク
ロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、結晶
化等の精製手段を組み合わせることにより、単離・精製
することができる。また、本発明のＵＫ−２化合物は、
Ｒに種々のアシル基が導入された類縁体の混合物として
産生されるので、その類縁体の単離・精製には、順相お
よび逆相の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が
特に有用である。例えば、通常の培養から得られた粗抽
出物を減圧濃縮し、これをクロロホルムに転溶してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、これをクロロ
ホルム／メタノールのステップワイズで溶出すれば、Ｕ
Ｋ−２ＡおよびＵＫ−２Ｄを約３：１の割合で含有し、
ここに微量のＵＫ−２ＢおよびＵＫ−２Ｃが混入したフ
ラクションを得ることができる。さらにこれをＣ−１８
カラムを用いる逆相ＨＰＬＣで処理することにより、こ
れらの類縁体ＵＫ−２Ａ、ＵＫ−２Ｂ、ＵＫ−２Ｃおよ
びＵＫ−２Ｄを単離することができる。

【００２４】得られたＵＫ−２化合物は、それぞれを単
離して用いても良いが、それぞれの類縁体が同様の抗真
菌活性を示すので、本発明の効果を損なわない限り、こ
れらのＵＫ−２化合物を単離することなく、混合物とし
て用いることも可能である。

【００２５】

【作用】本発明のＵＫ−２化合物は、カンジダ等の酵母
およびアスペルギルス、ペニシリウム、ムコール、クラ
ドスポリウム、リゾプス、スクレロチナ、トリコデルマ
等の糸状菌を含む真菌に対して強い抗菌作用を示すが、
細菌に対する抗菌作用を示さない。また、培養細胞（マ
ウス白血病Ｐ３８８）に対する細胞毒性が低いことか
ら、本化合物に感受性を有する真菌が原因である真菌感
染症治療用の抗真菌剤をはじめ、農園芸用抗真菌剤また
は工業用抗真菌剤として使用することが可能である。

【００２６】本発明のＵＫ−２化合物を真菌感染症治療
用の抗真菌剤として使用するには、種々の投与形態に合
わせて、ＵＫ−２を公知の医薬品用担体とを組み合わせ
て製剤化すれば良い。このような投与形態としては皮下
注射、静脈内注射、筋肉内注射、坐薬等による非経口投
与あるいは錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等による経
口投与の全身投与の他、軟膏剤、ローション剤、膣坐薬
等の局所投与の形態を例示することができる。

【００２７】本発明のＵＫ−２化合物を農園芸用抗真菌
剤として使用するには、種々の使用形態に合わせて、公
知の担体および必要に応じて公知の補助剤とを組み合わ
せて製剤化すれば良い。このような製剤形態の例として
は、粉剤、顆粒剤などの固形剤、溶液、乳剤、懸濁液、
エアゾール剤等の液剤を例示することができる。このよ
うな農園芸用抗真菌剤は、本化合物に感受性を有する植
物病原菌が原因である病害の防除に使用することができ
る。

【００２８】本発明のＵＫ−２化合物を工業用抗真菌剤
として使用するには、種々の使用形態に合わせて、公知
の担体および必要に応じて公知の補助剤とを組み合わせ
て製剤化すれば良い。このような工業用抗真菌剤は、一
般産業用製品およびこれらの製品の製造工程中で問題と
なる有害真菌の繁殖を防御し、有害真菌の汚染を防止す
るために使用されるものであり、具体的には木材の表面
汚染を防止する防黴剤、木材製品等の腐朽菌対策剤、塗
料に添加する防腐・防黴剤、壁装剤、高分子加工時に添
加する防黴剤、皮革、繊維および織物の加工に用いる防
黴剤等を例示することができる。

【００２９】

【実施例】次いで、実施例および評価例により本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお、以下の例において「％」は特にこ
とわらない限り「Ｗ／Ｖ％」である。

【００３０】実施例１：ＵＫ−２Ａ｛式（１）におい
て、Ｒがイソブチリル基（２−メチルプロパノイル基）
である化合物｝の製造。 ステップａ：ストレプトバーティシリウム・エス・ピー
・ＳＡＭ２０８４の培養 グルコース１％、可溶性デンプン１％、小麦胚芽０．６
％、ポリペプトン０．５％、乾燥酵母エキス０．３％、
大豆粉０．２％、炭酸カルシウム０．２％を含み、ｐＨ
７．０に調整した培地（以下、培地１と称する）を５０
０ｍｌ容培養三角フラスコに１００ｍｌ分注して、オー
トクレーブで滅菌した。これに斜面培養からストレプト
バーティシリウム・エス・ピー・ＳＡＭ２０８４を１白
金耳接種し、３０℃で２日間ロータリーシェーカーで培
養して種培養を得た。

【００３１】５リットル容ジャーファーメンターに３リ
ットルの培地１を仕込み、加熱殺菌の後、上記の種培養
を３０ｍｌ添加して、３０℃で、回転数５００ｒｐｍ、
通気量１ｖｖｍの条件で４８時間通気攪拌培養して、前
培養とした。

【００３２】６００リットル容培養タンクに、グルコー
ス３％、麦芽エキス０．５％、乾燥酵母エキス０．５
％、炭酸カルシウム０．２％を含み、ｐＨ７．０に調整
した培地（以下、培地２と称する）を３００リットル仕
込み、加熱殺菌の後、上記の前培養を３リットル添加し
て、３０℃で、回転数２５０ｒｐｍ、通気量１ｖｖｍの
条件で４８時間通気攪拌培養した。

【００３３】ステップｂ：ＵＫ−２の抽出 ステップａで得られた培養液約３００リットルをセライ
トを用いて濾過・集菌し、菌体に１１０リットルのアセ
トンを加えて抽出した。抽出液を減圧下に濃縮し、溶媒
を留去した。これに２５リットルのクロロホルムを加え
てＵＫ−２を抽出した。得られた抽出液を減圧下に濃縮
し、溶媒を留去して油状物質１５０ｇを得た。

【００３４】ステップｃ：ＵＫ−２の粗精製 ステップｂで得られた抽出物の１５ｇを６０ｍｌのクロ
ロホルムに溶解し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−２００
・和光純薬工業製）を用いるカラムクロマトグラフィー
（φ１２×４４ｃｍ，Ｖｔ＝５リットル）に付し、５リ
ットルづつの、クロロホルム、クロロホルム／メタノー
ル９９：１（容積比、以下同じ）混液、クロロホルム／
メタノール９７：３混液、クロロホルム／メタノール９
４：６混液、クロロホルム／メタノール９０：１０混液
の展開溶媒を用いてステップワイズで溶出した。活性物
質はクロロホルム／メタノール９７：３混液で溶出され
たので、これを集めて減圧下に溶媒を留去し、粗精製物
９００ｍｇを得た。この粗精製物は、ＵＫ−２Ａ（Ｒが
イソブチリル基の化合物）およびＵＫ−２Ｄ（Ｒが２−
メチルブタノイル基の化合物）を約３：１の割合で含有
する他、微量のＵＫ−２Ｂ（Ｒがtrans-２−メチル−２
−ブテノイル基）およびＵＫ−２Ｃ（Ｒが３−メチルブ
タノイル基の化合物）を含有していた。同様の操作をス
テップｂで得られた抽出物について繰り返すことによ
り、合計約９ｇの粗精製物を得た。

【００３５】ステップｄ：ＵＫ−２Ａの精製 ステップｃで得られた粗精製物をＤｅｖｅｌｏｓｉｌ−
ＯＤＳカラム（φ２０×２５０ｍｍ，野村化学社製）を
用いる逆相高速カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
に付し、２１０ｎｍの紫外吸収でモニターしながら、６
０％（容積比）アセトニトリル／水で流速５ｍｌ／ｍｉ
ｎで展開した。ＵＫ−２Ａはこの条件で保持時間６０分
の箇所にシングルピークとして溶出された。同様の条件
でＨＰＬＣの分取を繰り返し、ステップｃの粗精製物２
００ｍｇから合計１２０ｍｇのＵＫ−２Ａを得た。この
化合物の物性値を〔表２〕に示す。ＵＫ−２Ａは、これ
らのデータから、式（１）においてＲがイソブチリル基
（２−メチルプロパノイル基）である化合物と構造決定
された。

【００３６】

【表２】

【００３７】実施例２：ＵＫ−２Ｂ｛式（１）におい
て、Ｒがチグロイル基（ｔｒａｎｓ−２−メチル−２−
ブテノイル基）である化合物｝の製造。 実施例１のステップｃで得られた粗精製物をＤｅｖｅｌ
ｏｓｉｌ−ＯＤＳカラム（φ２０×２５０ｍｍ，野村化
学社製）を用いる逆相高速カラムクロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）に付し、２１０ｎｍの紫外吸収でモニター
しながら、６０％アセトニトリル／水で流速５ｍｌ／ｍ
ｉｎで展開した。ＵＫ−２Ｂはこの条件で保持時間６９
分の箇所にシングルピークとして溶出された。同様の条
件でＨＰＬＣの分取を繰り返し、ステップｃの粗精製物
２００ｍｇから合計２ｍｇのＵＫ−２Ｂを得た。この化
合物の物性値を〔表３〕に示す。ＵＫ−２Ｂは、これら
のデータから、式（１）においてＲがチグロイル基（tr
ans-２−メチル−２−ブテノイル基）である化合物と構
造決定された。

【００３８】

【表３】

【００３９】実施例３：ＵＫ−２Ｃ｛式（１）におい
て、Ｒがイソバレリル基（３−メチルブタノイル基）で
ある化合物｝の製造。 実施例１のステップｃで得られた粗精製物をＤｅｖｅｌ
ｏｓｉｌ−ＯＤＳカラム（φ２０×２５０ｍｍ，野村化
学社製）を用いる逆相高速カラムクロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）に付し、２１０ｎｍの紫外吸収でモニター
しながら、６０％アセトニトリル／水で流速５ｍｌ／ｍ
ｉｎで展開した。ＵＫ−２Ｃはこの条件で保持時間８
１．５分の箇所にショルダーピークとして溶出された。
ＵＫ−２Ｃは、このショルダーピークを分取し、同様の
条件でＨＰＬＣを繰り返してシングルピークを示すまで
精製することにより得られた。このようにして、ステッ
プｃの粗精製物２００ｍｇから合計１ｍｇのＵＫ−２Ｃ
を得た。この化合物の物性値を〔表４〕に示す。ＵＫ−
２Ｃは、これらのデータから、式（１）においてＲがイ
ソバレリル基（３−メチルブタノイル基）である化合物
と構造決定された。

【００４０】

【表４】

【００４１】実施例４：ＵＫ−２Ｄ｛式（１）におい
て、Ｒが２−メチルブタノイル基である化合物｝の製
造。 実施例１のステップｃで得られた粗精製物をＤｅｖｅｌ
ｏｓｉｌ−ＯＤＳカラム（φ２０×２５０ｍｍ，野村化
学社製）を用いる逆相高速カラムクロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）に付し、２１０ｎｍの紫外吸収でモニター
しながら、６０％アセトニトリル／水で流速５ｍｌ／ｍ
ｉｎで展開した。ＵＫ−２Ｄはこの条件で保持時間８２
分の箇所に、ＵＫ−２Ｃのショルダーピークを伴って溶
出された。ＵＫ−２Ｄは、このメインピークを分取し、
同様の条件でＨＰＬＣを繰り返し、シングルピークを示
すまで精製することにより得られた。このようにして、
ステップｃの粗精製物２００ｍｇから合計２０ｍｇのＵ
Ｋ−２Ｄを得た。この化合物の物性値を〔表５〕に示
す。ＵＫ−２Ｄは、これらのデータから、式（１）にお
いてＲが２−メチルブタノイル基である化合物と構造決
定された。

【００４２】

【表５】

【００４３】評価例１：ＵＫ−２Ａの抗菌スペクトラム
の測定 本発明の化合物の一つであるＵＫ−２Ａの抗菌スペクト
ラムを液体希釈法（山口英世著「今日の抗生物質」１６
２−１８９頁・１９８４年・東京・南山堂）を用いて評
価した。その結果を〔表６〕に示す。

【００４４】

【表６】

【００４５】ＵＫ−２Ａは、〔表６〕に示すように、カ
ンジダ等の酵母およびアスペルギルス、ペニシリウム、
ムコール、クラドスポリウム、リゾプス、スクレロチ
ナ、トリコデルマ等の糸状菌を含む真菌に対して強い抗
菌作用を示したが、細菌に対しては抗菌作用を示さなか
った。また、ＵＫ−２Ｂ、ＵＫ−２ＣおよびＵＫ−２Ｄ
もＵＫ−２Ａと同様の抗菌スペクトラムを示した。さら
に、本発明のＵＫ−２化合物はいずれも、マウス白血病
細胞であるＰ３８８に対して、１００μｇ／ｍｌの濃度
で増殖抑制作用を殆ど示さなかった。

【００４６】

【発明の効果】本発明によれば、新規な抗真菌物質であ
るＵＫ−２およびストレプトバーティシリウムに属する
ＵＫ−２生産菌を培養して、その培養液および／または
培養菌体からＵＫ−２を製造する方法を提供することが
できる。本発明のＵＫ−２は、９員環のジラクトン構造
を有する新規な抗真菌物質であり、Ｒに種々のアシル基
が導入されたエステル体の混合物として得られるが、こ
れらの類縁体は同様の抗菌活性を有するため、これらの
類縁体を単離しては勿論、その用途に応じてこれらの類
縁体の混合物のまま、抗真菌剤の有効成分として使用す
ることができる。本発明のＵＫ−２化合物は、培養細胞
に対して細胞毒性が低いので、ヒトおよび哺乳類、魚類
に対しても毒性が低いことが予想され、医薬および動物
薬、農園芸用抗真菌剤および工業用抗真菌剤として応用
することが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 213:81 213:81 321:00 321:00） Ｃ１２Ｒ 1:645 (Ｃ１２Ｐ 17/16 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 阿部 圭一 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１ 号 サントリー株式会社 生物医学研究 所内 (72)発明者 児玉 亨 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１ 号 サントリー株式会社 生物医学研究 所内 (72)発明者 魚谷 和道 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株 式会社 薬品技術研究所内 (72)発明者 大西 由孝 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株 式会社 薬品技術研究所内 (56)参考文献 第36回天然有機化合物討論会講演要旨 集，1994年 ９月20日，ｐ．728−735 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C12P 17/00 - 17/18 C07D 405/12 ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＪＳＴＰｌｕｓ（ＪＯＩＳ) ＰｕｂＭｅｄ

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 （式中、Ｒは直鎖もしくは分岐の飽和脂肪族アシル基ま
   たは直鎖もしくは分岐の不飽和脂肪族アシル基を示す）
   で表される抗真菌化合物。
2. 【請求項２】 Ｒで示される脂肪族アシル基が、イソブ
   チリル基、チグロイル基、イソバレリル基または２−メ
   チルブタノイル基である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ストレプトバーティシリウムに属する、
   請求項１に記載の化合物生産菌を培養して、その培養液
   および／または培養菌体から請求項１に記載の抗真菌化
   合物を製造する方法。
4. 【請求項４】 前記抗真菌化合物生産菌がストレプトバ
   ーティシリウム・エス・ピー・ＳＡＭ２０８４(Strepto
   verticillium sp. SAM2084, 工業技術院生命工学工業技
   術研究所受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ -6446）である請求項
   ３に記載の抗真菌化合物を製造する方法。
5. 【請求項５】 請求項１または２に記載の化合物を有効
   成分として含有する抗真菌剤。
6. 【請求項６】 請求項１または２に記載の化合物を有効
   成分として含有する農園芸用抗真菌剤。
7. 【請求項７】 請求項１または２に記載の化合物を使用
   することを特徴とする、当該化合物に感受性を有する植
   物病原菌が原因である病害の防除方法。
8. 【請求項８】 請求項１または２に記載の化合物を有効
   成分として含有する工業用抗真菌剤。
9. 【請求項９】 請求項１または２に記載の化合物を使用
   することを特徴とする、工業製品またはその製造工程に
   おける、有害真菌の繁殖防御方法もしくは汚染防止方
   法。
10. 【請求項１０】 請求項１または２に記載の化合物を産
    生するストレプトバーティシリウム・エス・ピー・ＳＡ
    Ｍ２０８４(Streptoverticillium sp. SAM2084, 工業技
    術院生命工学工業技術研究所受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ-6
    446）の放線菌。