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JP3512110B2 - ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類 - Google Patents

ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類

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JP3512110B2
JP3512110B2 JP51405293A JP51405293A JP3512110B2 JP 3512110 B2 JP3512110 B2 JP 3512110B2 JP 51405293 A JP51405293 A JP 51405293A JP 51405293 A JP51405293 A JP 51405293A JP 3512110 B2 JP3512110 B2 JP 3512110B2
Authority
JP
Japan
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alkyl
imidazo
compound
aryl
benzoxazine
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ビサハ，シャロン・エヌ
ガミル，ロナルド・ビィ
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明化合物は、中枢神経系疾患の治療に有用な、治
療上活性のある４−オキシおよび4H−イミダゾ（5,1−
ｃ）（1,4）ベンゾオキサジン類（Ｉ）である。これら
の新規化合物はまた、例えば、痙攣の治療に用いられ、
また不安緩解剤、催眠薬、鎮静剤、筋弛緩剤、抗鬱剤と
して用いられ、恐怖発作の治療、意識障害の治療に用い
られる医薬組成物の製造に有用である。
1,4−および1,5−ベンゾジアゼピン類の結合に関して
高度に特異的な親和性を示す特異的部位が脊椎動物の中
枢神経系に存在することがよく知られている。治療的に
行動を修正し、好ましくない副作用を減少させるため
に、これらの受容体に対し強力な親和性を有する化合物
が検索され続けている。本発明化合物は、結合特性が高
められたベンゾオキサジン類の構造を有する化合物であ
る。
関連技術の記載 米国特許第4,999,354号；第4,968,682号；第4,902,68
6号；第4,873,244号および第4,774,245号には、酸素原
子が複素環中に存在すること（すなわちベンゾオキサジ
ンであること）以外は本発明化合物と類似化合物である
イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン類が開示されてい
る。
欧州特許出願公開第0220845号（1987年５月６日付け
公開）には、複素環を含む酸素を有していてもよいイミ
ダゾール環構造が開示されているが、ベンゼン環または
オキサジン環上の置換は何等開示されていない。
米国特許第4,134,974号には、イミダゾ−ベンゾオキ
サジン構造が開示されているが、イミダゾ環の３−位が
置換されていない。
ダンスワン，ジー・ダブリュー（Danswan,G.W.）ら，
「シンセシス・アンド・リアクション・オブ・サム・ノ
ーベル・イミドベンゾオキサジンズ・アンド・リレイテ
ィッド・システムズ（Synthesis and Reaction of Some
Novel Imidobenzoxazines and Related Systems）」ジ
ェイ・シー・エス・パーキンス・Ｉ（J.C.S.Perkins
I）,1049〜1058頁（1982年）は、種々の関連化合物およ
び本発明の核となる環構造の合成に関する背景を提供す
る（テキスト中「２」）。
発明の概要 １の態様において、本発明は式（Ｉ）： ［式中、Ｑは（Ａ）ないし（Ｈ） から選択され、R1、R2、R3およびR4は独立してＨ、Ｆ、
Cl、Br、CF3、Ｃ１〜６アルキル、CN、OH、OC１〜６ア
ルキル、−OC（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、NH2、NHR9また
はＮ（R9）2; R5およびR6は独立して、Ｈ（ただし、R1、R2、R3およ
びR4がすべてＨである場合には、R5またはR6の一方のみ
がＨでありうる）、Ｃ１〜６アルキル、OH、CF3、OCO−
Ｃ１〜６アルキル、OCO−Ｃ６〜12アリールであるかま
たはR5およびR6は一緒になって＝Ｏとなる； R7は独立して、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、CF3、Ｃ
１〜６アルキル、 −CH2CH2CF3、−CH2CH（CF3）CH3、 Ｃ３〜７シクロアルキル（所望により、F,Cl、Br、Ｃ
１〜６アルキル、OHまたはNH2で置換されていてもよ
い）、 Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜７シクロアルキル（所望に
より、Ｆ、Cl、Br、Ｃ１〜６アルキル、OHまたはNH2で
置換されていてもよい）、 Ｃ６〜12アリール、ヘテロ−Ｃ６〜12アリール、 Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜12アリール、 Ｃ１〜６アルキル−ヘテロ−Ｃ６〜12アリール、 −（CH2）ｎ−OR9 −（CH2）ｎ−SR9 −（CH2）ｎ−Ｓ（Ｏ）yR8、 −（CH2）ｎ−Ｎ（R9）２、 −（CH2）ｎ−Ｎ（Ｏ）R8 −（CH2）mC（R8）２−（CH2）nOR9 −（CH2）mC（R8）２−（CH2）nCHO −（CH2）mC（R8）２−（CH2）nCO2R8 −（CH2）mC（R8）２−（CH2）nCON（R9）２ −（CH2）mC（R8）２−（CH2）nSR9 −（CH2）mC（R8）２−（CH2）nS（Ｏ）yR8 −（CH2）mC（R8）２−（CH2）nN（R9）２、 −（CH2）ｍ−Ｏ−（CH2）ｎ−R9、 −（CH2）ｍ−Ｓ−（CH2）ｎ−R9、 −（CH2）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｙ−（CH2）ｎ−R8、 −（CH2）ｍ−CO−（CH2）ｎ−OR8、 −（CH2）ｍ−CO−（CH2）ｎ−CH2−OR8、 −（CH2）ｍ−CO−（CH2）ｄ−SR9、 −（CH2）ｍ−CO−（CH2）ｄ−Ｓ（Ｏ）yR8 −（CH2）ｍ−CO−（CH2）ｎ−Ｎ（R9）２、 −（CH2）ｍ−CO−（CH2）ｎ−Ｃ１〜６アルキル、 −Ｃ６〜12アリールまたは−Ｃ６〜12ヘテロアリー
ル、 −（CH2）ｍ−CHOH−（CH2）ｄ−OR9、 −（CH2）ｍ−CHOH−（CH2）ｄ−SR9、 −（CH2）ｍ−CHOH−（CH2）ｄ−Ｓ（Ｏ）yR8、 −（CH2）ｍ−CHOH−（CH2）ｄ−Ｎ（R9）２、 −（CH2）ｍ−CHOH−（CH2）ｎ−Ｃ１〜６アルキル、 −Ｃ６〜12アリールまたはヘテロ−Ｃ６〜12アリー
ル、 ２−,3−テトラヒドロフラン（所望により、Ｃ１〜６
アルキル、OHまたはＣ６〜12アリールで置換されていて
もよい）、 ２−,3−テトラヒドロチオフェン（スルホンまたはス
ルホキシド）（所望により、Ｃ１〜６アルキル、OHまた
はＣ６〜12アリールで置換されていてもよい）、または −Ｃ＊（R9）（CH2）mN（Ｃ＊H2）pR9（＊は結合によ
る連結を示す）； R8は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜12アリール、Ｃ
１〜６アルキル−Ｃ６〜12アリールまたはＣ１〜６アル
キル−ヘテロ−Ｃ６〜12アリール;2個のR8は一緒になっ
て、さらに特定の窒素原子、１個の他のヘテロ原子（イ
オウまたは酸素）あるいはNR9を含む環系を形成しう
る。
R9は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜12アリ
ール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜12アリール、Ｃ１〜６
アルキル−Ｃ６〜12ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−R8、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R8）２または−（CH2）ｎ−Ｎ（R8）2; R10は、R7、 −CO2R8、 −CON（R9）２、 −CH＝CHR9、 −CH＝CHCH（OH）R9、 −CH＝CHCO2R8、 −CH＝CHCON（R9）２、 −CH＝CH（CH2）nOR9、 −CH＝CH（CH2）nCR9、 −CH＝CH（CH2）nS（Ｏ）yR8、 −CH＝CH（CH2）nN（R9）２、 −Ｃ＝CR9、 −Ｃ＝CCH（OH）R9、 −Ｃ＝CCO2R8、 −Ｃ＝CCON（R9）２、 −Ｃ＝Ｃ（CH2）nOR9、 −Ｃ＝Ｃ（CH2）nS（Ｏ）yR8または −Ｃ＝Ｃ（CH2）nN（R9）2;であって ｍ＝０〜３、ｎ＝０〜５、ｐ＝１〜３、ｙ＝１〜２、
ｄ＝１〜３を意味する］で示される４−オキソおよび4H
−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾオキサジノン類ま
たはその医薬上許容される塩に指向される。
もう１つの態様において、本発明は、ベンゾジアゼピ
ン受容体に関連した中枢神経系疾患の軽減のために有効
量の式Ｉの化合物を投与することからなる治療を必要と
する、ベンゾジアゼピン受容体に関連した中枢神経系疾
患の治療法に指向される。典型的には、式Ｉの化合物
を、医薬上許容される担体または希釈剤からなる医薬組
成物の形態として投与する。
さらに別の態様において、本発明は、医薬上許容され
る担体または希釈剤を伴った、ベンゾジアゼピン受容体
に関連した中枢神経系疾患治療用医薬組成物に指向され
る。
発明の詳細な説明 本発明は、ベンゾジアゼピン受容体に対して結合親和
性を有し、それゆえ中枢神経系疾患の治療における重要
な治療的価値（例えば抗痙攣、不安緩解、催眠および知
性指向のごとき）を有するイミダゾベンゾオキサジノン
を核とした新規化合物に指向される。
本発明化合物は、上記式Ｉにより定義される。これら
の化合物は、そのイミダゾール環（Ｑ）のＣ−３位がエ
ステルまたは置換オキサジアゾール系で置換されてい
る。好ましくは、オキサジン（R5,6）のＣ−４位がハロ
ゲン、アルキル、ヒドロキシルで置換されうるかまたは
一緒になってカルボニル基を形成しうるものとする。好
ましくは、芳香族環（Ｒ１〜４）が、水素、アルキル、
CF3、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、アルコキ
シおよびアミノ（およびその誘導体）で、より好ましく
はハロゲンＦまたはClのうちの１種で置換されうるもの
とする。最も有効なベンゾジアゼピン受容体結合化合物
は、 R3がF;R5,6がH;Qが５−シクロプロピル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−３−イルであるものおよびR3がF;R5,6がH;
QがCO2Etであるものである。
「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体のごとき
１ないし６個の炭素原子である。
「アリール」は、フェニル、α−ナフチル、β−ナフ
チル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフ
ェニル等のごとき６ないし12個の炭素原子である。アリ
ール基もまた、１ないし３個のヒドロキシ、−OR8、−C
OR8、フルオロ、クロロまたはブロモ基で置換されう
る。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのごとき３な
いし７個の炭素原子である。
「アルキル−アリール」は、上記６ないし12個の炭素
原子のアリール基で置換された１ないし６個の炭素原子
またはその異性体のアルキル鎖である。
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子（窒素、イオウ、
酸素）を含んでいる上記６ないし12個の炭素原子からな
るアリールである。ヘテロアリールは、ピリジン、チオ
フェン、フラン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジ
ニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリ
ダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリ
ル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキ
ノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キ
ノキサリニル、１−フタラジニル、２−イミダゾリル、
４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオ
キサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、
４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、
４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリ
ル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−インドリ
ル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾオ
キサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダ
ゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２
−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピロリル、３−ピロリル、1,2,4−オキサジア
ゾール−３−イル、1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル、1,2,4−チアジアゾール−３−イル、1,2,4−チアジ
アゾール−５−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル、1,2,4−トリアゾール−５−イル、1,2,3,4−テトラ
ゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、
１−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−１−イル、1,
2,4−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、１
−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリ
ル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチア
ゾリル、５−イソチアゾリルである。
本発明のイミダゾ−ベンゾオキサジン類（Ｉ）がアミ
ンであるため、その多くは塩を形成しないが、いくつか
のものもは塩を形成する。塩が形成されうる場合、それ
らは、水への溶解度が上昇するために好ましい。イミダ
ゾ−ベンゾオキサジン類（Ｉ）の塩が形成される場合、
それらは十分強力な酸との反応により生成される。
医薬上許容される塩は、無機および有機両方の酸の塩
を包含する。医薬上許容される塩は、より水に溶解しや
すい化合物を生成するため、対応する遊離アミンよりも
好ましい。好ましい医薬上許容される塩は、以下の酸の
塩を包含する：メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フ
マル酸またはマレイン酸。
イミダゾ−ベンゾオキサジン類（Ｉ）は経口的に、ま
たは非経口的に活性がある。経口的には、イミダゾ−ベ
ンゾオキサジン類（Ｉ）を、錠剤またはカプセルのごと
き固形服用形態といて投与でき、あるいは、当業者に知
られたエリキシル、シロップまたは懸濁物のごとき液体
投与形態として投与できる。イミダゾ−ベンゾオキサジ
ン類（Ｉ）を固形投与形態かつ錠剤で投与するのが好ま
しい。
不安緩解効果を目的とする場合には、約0.25mgないし
約100mg/人の量のイミダゾ−ベンゾオキサジン類（Ｉ）
を、１日１ないし３回投与すべきである。好ましくは、
約10ないし約50mg/日を分けて投与する。
鎮静／催眠効果を目的とする場合には、約0.25mgない
し約500mg/人のイミダゾ−ベンゾオキサジン類（Ｉ）
を、好ましくは就寝時または鎮静を要する時に投与すべ
きである。鎮静／催眠用量が約10ないし約100mg/人であ
るのが好ましい。正確な用量および投与頻度は、使用す
る個々のイミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン（Ｉ）、治
療すべき個々の症状、治療すべき症状の重さ、個々の患
者の年令、体重、全身的状態、他の薬剤投与に左右さ
れ、それらは当業者によく知られている。より正確に
は、患者の血中イミダゾ−ベンゾオキサジン類（Ｉ）レ
ベルあるいは濃度を測定することにより、および／また
は治療すべき特別な症状に対する患者の応答により決定
する。
したがって、医薬上許容される担体、希釈剤または緩
衝剤を伴った治療上または医薬上有効量の本発明化合物
を投与して、診断された生理学的症状に関する中枢神経
系疾患を改善することができる。該化合物を静脈から、
筋肉内、局所的に、経皮的に（例えばスキンパッチ（sk
in patches））、ほほ側から、または経口的に、ヒトあ
るいは他の脊椎動物に投与することができる。
ヒトおよび他の脊椎動物に投与するために、錠剤、カ
プセル剤、丸剤、粉末、顆粒、滅菌非経口投与用溶液ま
たは懸濁液、経口投与用溶液または懸濁液、適当量の該
化合物を含有する水中油および油中水エマルジョン、坐
薬および液状懸濁物あるいは溶液のごとき単位服用形態
で本発明化合物を提供することができる。
経口投与的には、固形または液体いずれかの単位服用
形態を調製できる。錠剤のごとき固形組成物を調製する
ために、該化合物を、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウ
ム、硫酸カルシウム、でんぷん、ラクトース、アラビア
ゴム、メチルセルロースおよび医薬の希釈剤または担体
として機能的に同様な物質と混合する。不活性医薬希釈
剤と該化合物を混合し、混合物を適当な大きさの硬ゼラ
チンカプセルに封入することにより、カプセル剤を調製
する。許容される植物油、液状ペトロラタムまたは他の
不活性油と該化合物とのスラリーを機械でカプセルに封
入することにより、軟ゼラチンカプセルを調製する。
シロップ、エリキシルおよび懸濁物のごとき経口投与
用液体単位服用形態を調製することができる。該形態
を、砂糖、香料および保存料とともに水性担体に溶解し
てシロップを調製することができる。アラビアゴム、ト
ラガカント、メチルセルロース等の懸濁化剤の助けを借
りて、水性担体とともに懸濁液を調製することができ
る。
非経口投与用に、該化合物および滅菌担体を用いて液
体単位服用形態を調製することができる。溶液を調製す
る際には、該化合物を注射用水に溶解し、適当なバイア
ルまたはアンプルに注入する前に滅菌濾過し、密封す
る。局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュバ
ントを担体中に溶解することができる。組成物をバイア
ルに入れた後凍結し、真空下で水を除去することができ
る。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用
前に復元することができる。
本発明の医薬的特性を、そのベンゾジアゼピン受容体
から放射性標識フルニトラゼパム（flunitrazepam）を
除去して入れ代わる能力を測定することにより示す。実
施例１、２および４の化合物および比較化合物（本発明
化合物ではないが、構造的に類似）についてのKi値を下
表に示す。
一定濃度の競争拮抗剤（フルニトラゼパム）の存在お
よび不存在下で得られた濃度応答曲線からKi値を決定す
る。同程度の効果を生じさせるのに必要な拮抗剤濃度を
比較してKiを得る。より低いKi値は、ベンゾジアゼピン
に対するより高い親和性を示す。
種々の複雑な置換基に応じた多くの方法によりイミダ
ゾ−ベンゾオキサジン類（Ｉ）を合成する。イミダゾ−
ベンゾオキサジン類（Ｉ）合成法は、一般的には当該分
野では常法であり、以下の実施例に示される。
最終生成物が１−置換シクロアルキル以外のものであ
る場合、その化合物は不斉中心を有し、それゆえ２つの
エナンチオマー「Ｓ」および他方「Ｒ」が得られる。そ
のいずれかが（＋/d）であり、他方が（−/l）であり得
る。（＋）および（−）両方のエナンチオマーは、光学
的に不純な（ラセミ体，±）混合物と同様に有用であ
る。したがって、それらを分割せずにラセミ体の形で用
いてもよいし、しかしながら、エナンチオマーの一方を
用いることが望ましい場合には、２つの方法を用いて光
学的に純粋な形態を得ることができる（例えば、オプテ
ィカル・リゾリューション・プロシジャーズ・フォー・
ケミカル・コンパウンズ（Optical Resolution Procedu
res for Chemical Compounds）第１巻,:アミンズ・アン
ド・リレーティッド・コンパウンズ（Amines and Relat
ed Compounds），ポール・ニューマン（Paul Newman）
著，ニューヨークのリバーテール（Riverdale）10471,
マンハッタン・カレッジ（Manhattan College）のオプ
ティカル・リゾリューション・インフォメーション・セ
ンター（Optical Resolution Information Center）；
（1978年）参照）。
実施例 以下の詳細な実施例は、いかにして本発明の種々の化
合物を合成し、そして／または種々の方法を実行するの
かを記載するものであり、単に説明的なものであって前
記開示を何等限定するものではない。当業者は、反応物
および反応条件ならびに方法について、容易に、適当な
方法を思い付くであろう。
実施例１ （本発明化合物ではない。）以下の合成は、式Ｉの基
本的な核となる複素環構造の合成法を説明するものであ
る。
３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾ
オキサゾン 2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オン（2a） 乾エーテル（25ml）中の塩化クロロアセチル（2.82g,
1.95ml,25ml）を、撹拌されている乾エーテル（85ml）
中の２−アミノフェノール（5.45g,50mmol）に、15分か
けて滴下した。２時間撹拌した後、反応混合物を、エー
テルで濯ぎながら濾過した。濾液をエバポレーションし
て6.5gの粗生成物を得た。エーテル／ヘキサンから再結
晶して3.48g（収率75％）の結晶中間体Ａを得た。（融
点134〜135℃）。
中間体Ａ（3.4g,18.5mmol）を、0.2M NaHCO3（185m
l,37mmol）中で還流しながら２時間撹拌した。冷却後、
溶液を、2N HClで酸性（pH5.0）にし、水およびエーテ
ルの入った分液漏斗に移した。エーテルで抽出（２回）
し、合一した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥
し、溶媒を減圧除去した後2.84gの粗生成物を得た。エ
ーテルからの再結晶により2.30g（83％）の結晶化合物2
aを得た。融点167〜170℃。
カリウムｔ−ブトキシド（THF中1M,4.35ml,4.35mmo
l）をTHF（16ml）中の2aの溶液0.6g,4mmol）に添加し、
炎乾燥した３つ首フラスコ中、窒素雰囲気下、０℃で撹
拌した。常温で30分撹拌した後、反応物を−20℃に冷却
し、クロロリン酸ジエチル（0.75ml,5.2mmol）を添加し
た。常温で45分撹拌した後、該反応物を−78℃に冷却
し、THF（1.5ml）中のイソシアネート（0.65g,4.36mmo
l）を添加し、ついで、カリウムｔ−ブトキシド（THF中
1M,4.35ml,4.35mmol）を添加すると該反応物が赤色に変
化した。常温で３時間撹拌後、該反応物を、EtOAc/1N
HClの入った分液漏斗に移した。EtOAcで抽出（２回）
し、合一した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥
し、溶媒を減圧除去した後2.75gの粗生成物を得た。シ
リカゲル（180g,0〜15％EtOAc/CH2Cl2）上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより0.97g（87％）の実施例１の
化合物を得た。分析用試料を、EtOAc/ヘキサンからの再
結晶により得た。融点138〜139.5℃。
実施例２ ７−（アミノ（ｔ−ブトキシカルボニル））−３−（５
−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾオキサジ
ン Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−ク
ロロアセトアミド 乾エーテル（50ml）中の塩化クロロアセチル（5.7g,
3.9ml,50mmol）を、撹拌されている乾エーテル（170m
l）中の２−アミノ−５−ニトロフェノール（1b,15.4g,
100mmol）の溶液に滴下した。３日間還流した後、反応
混合物をエバポレーションし、２％MeOH含有20％EtOAc/
CH2Cl2を添加した。濾過後、濾液をシリカゲル（300g,2
0％EtOAc/CH2Cl2）上のフラッシュクロマトグラフィー
に供して0.54gの中間体Ｂを得た。EtOAc/ヘキサンから
再結晶した。融点228〜232℃。
７−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オン（2
b） アミン中間体Ｂ（3.24g,14mmol）を、0.2M NaHCO
3（75ml,15mmol）中で２時間還流した。冷却後、溶液を
2N HClで酸性（pH5.0）にし、水およびEtOAcの入った
分液漏斗に移した。EtOAcで抽出（２回）し、合一した
有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減
圧除去した後3.8gの粗生成物を得た。シリカゲル（600
g,10〜25％EtOAc/CH2Cl2）上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより1.61g（59％）の化合物2bを得た。分析用
試料をCH2Cl2からの再結晶により得た。融点226〜229
℃。
７−アミノ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オン（2
c） メタノール（65ml）中の、炭素上10％パラジウム（0.
24g）および2b（2.39g,12.3mmol）の懸濁液を、パール
（Parr）の装置中25lbのH2の下で振盪した。３時間後、
触媒を濾別し、濾液をエバポレーションして1.63g（81
％）の化合物2cを得た。分析用試料をMeOH/ヘキサンか
らの再結晶により得た。
７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−2H−1,4−ベンゾ
オキサジン−３−オン（2d） THF（20ml）中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（2.5g,11.4mm
ol）を、０℃で撹拌されているTHF（50ml）中の化合物2
c（1.63g,10mmol）の溶液にゆっくりと滴下した。常温
で３日間撹拌した後、反応物をエバポレーションして3.
11gの粗生成物を得た。シリカゲル（250g,10％EtOAc/CH
2Cl2）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、2.32
g（87％）の化合物2dを得た。分析用試料を、EtOAcから
の再結晶により調製した。融点200〜203℃。
３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５
−イオミダゾ（1,5−ａ）ベンゾジオキサジン（実施例
化合物２） カリウムｔ−ブトキシド（THF中1M,6.0ml,6.0mmol）
を、窒素雰囲気下、０℃において、炎乾燥した３つ首丸
底フラスコ中で撹拌されているTHF（22ml）中の2d（1.5
g,5.7mmol）の溶液に添加した。10℃で30分間撹拌した
後、反応物を−20℃に冷却し、クロロリン酸ジエチル
（1.0ml,7.2mmol）を添加した。０℃で50分撹拌後、該
反応物を−78℃に冷却し、THF（1.7ml）中のイソシアネ
ート（0.89g,6.0mmol）を添加し、ついで、カリウムｔ
−ブトキシド（THF中1M,6.0ml,6.0mmol）を添加した。
常温で１時間撹拌後、反応混合物を、EtOAc/0.5N HCl
の入った分液漏斗に移した。EtOAcで抽出（２回）し、
合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧除去した後2.7gの粗生成物を得
た。シリカゲル（250g,5％〜50％EtOAc/CH2Cl2）上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより1.77g（79％）の実
施例化合物２を得た。分析用試料をEtOAcから再結晶し
た。融点2319〜223℃。
実施例３ ３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−4H−イミダ
ゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾジオキサジン ｔ−ブチル過安息香酸（アセトン（2ml）中1.2ml,6.2
mmol）を、実施例化合物１（1.12g,4mmol）およびCuBr
（2mg）の撹拌されている溶液に添加した。1.5時間およ
び４時間たった時点で、さらにCuBr（2mg）を還流して
いる反応混合物に添加した。５時間後、反応物をエバポ
レーションし、残渣をEtOAc/H2Oの入った分液漏斗に移
した。EtOAcで抽出（３回）し、合一した有機層を飽和N
aHCO3、ついでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、2.61
gの粗生成物を得た。シリカゲル（150g,5％アセトン/CH
2Cl2）上のフラッシュクロマトグラフィーにより1.08g
（67％）の実施例化合物３を得た。分析用試料をEtOAc/
ヘキサンからの再結晶により調製した。融点165〜167
℃。
実施例４ ３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−４−ヒドロキシ−4H−イミダゾ（5,1−
ｃ）（1,4）ベンゾジオキサジン 実施例化合物３（３−（５−シクロプロピル−1,2,4
−オキサジアゾール−３−イル）−４−（ベンゾイルオ
キシ）−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾジオキ
サジン）（0.88g）をメタノール（44ml）中に添加し
た。その溶液に、ナトリウムメトキシド（0.24g）を添
加し、3.75時間撹拌を続けた。反応物を減圧乾固し、水
に分散させた。メタノールからの再結晶により0.53g（8
1％）の標記化合物を得た。融点230〜234℃。
実施例５ ７−アミノ−３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキ
サジアゾール−３−イル）−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）
（1,4）ベンゾジオキサジン 気体状HClを、EtOAc（150ml）中の実施例化合物２
（2.0g,5.06mmol）の溶液に飽和するまで吹き込んだ。
常温で４時間撹拌した後、撹拌しながら1N NaOHを添加
し、水層のpHを10にした。EtOAcで抽出（２回）し、合
一した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、
溶媒を減圧除去した後1.56gの粗物質を得た。CH2Cl2/ヘ
キサンから再結晶して1.24g（83％）の結晶実施例化合
物５を得た。融点201〜204℃。
実施例６ ７−（アミノ（ｔ−ブトキシカルボニル））−３−（５
−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−４−（ベンゾイルオキシ）−4H−イミダゾ（5,1
−ｃ）（1,4）ベンゾジオキサジン アセトニトリル（1ml）中のｔ−ブチル過安息香酸
（0.76ml,3.9mmol）を、実施例化合物２（1.0g,2.5mmo
l）およびCuBr（1mg）の撹拌されている溶液に添加し
た。５時間還流した後、反応物をエバポレーションし、
残渣をEtOAc/H2Oの入った分液漏斗に移した。EtOAcで３
回抽出し、合一した有機層を飽和NaHCO3、ついでブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、1.7gの粗生成
物を得た。シリカゲル（120g,5〜10％アセトン/CH2C
l2）上のフラッシュクロマトグラフィーにより0.69g（5
3％）の実施例化合物６を得た。分析用試料をCH2Cl2/ヘ
キサンからの再結晶により調製した。融点230〜235℃。
実施例７ （本発明化合物ではない。）以下の合成は、本発明化合
物の合成に有用な方法を説明するものである。
4H−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾオキサジン−３
−カルボン酸エチルカリウムｔ−ブトキシド（THF中1M,
34.8ml）を、窒素雰囲気下、０℃で、炎乾燥した３つ首
丸底フラスコ中で撹拌されているTHF（27ml）中の2H−
1,4−ベンゾオキサジン−３−オン（2a;4.8g）の溶液に
添加した。常温で30分撹拌した後、反応物を−20℃に冷
却し、クロロリン酸ジエチル（41.6ml）を添加した。常
温で45分撹拌した後、反応物を−78℃に冷却し、THF
（2.5ml）中のイソシアン酸エチル（4.14g）、ついで、
カリウムｔ−ブトキシド（THF中1M,7.24ml）を添加する
と反応物が赤色に変化した。常温で３時間撹拌後、反応
混合物を、EtOAc/1N HClの入った分液漏斗に移した。E
tOAcで抽出（２回）し、合一した有機層をブラインで洗
浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧除去した後12.1gの粗
生成物を得た。シリカゲル（600g,5％アセトン/CH2C
l2）上のフラッシュクロマトグラフィーにより7.1g（91
％）の実施例化合物７を得た。融点135〜137℃。
実施例８ ７−（アミノ（トリフルオロアセチル））−３−（５−
シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾオキサジ
ン 実施例化合物５（７−アミノ−３−（５−シクロプロ
ピル−1,2,4−オキサジアゾル−３−イル）−4H−イミ
ダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾオキサジン;0.295g）を
塩化メチル（5ml）に溶解し、０℃に冷却した。その溶
液に、ピリジン（0.089ml）、ついで無水トリフルオロ
酢酸（0.231g）を添加した。その混合物を２時間撹拌し
た。反応物を、EtOAc/H2Oの入った分液漏斗に移した。
有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧除去して0.39gの生
成物を得た。アセトン／ヘキサンからの再結晶により0.
273gの実施例化合物８を得た。融点242〜244℃。
実施例９ スキームI a （本発明化合物ではない。）この実施例は、本発明化合
物の別の合成法の説明である。
３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾ
オキサジン 水素化ナトリウム（50％油中分散物,0.51g）を、窒素
雰囲気下、室温にてTHF（90ml）に添加した。シクロプ
ロピルカルボキサミドオキシム（1.10g）を、上記混合
物に添加し、ついで、THF（15ml）とDMF（40ml）の混合
物中の4H−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾオキサジ
ン−３−カルボン酸エチル（1.10g）に添加した。その
混合物を室温で3.5時間撹拌し、0.63mlのHOAcを添加す
ることにより反応停止した。その混合物を10分間撹拌
し、ついで、セライトで濾過した。濾液をエバポレーシ
ョンし、分液漏斗に移し、塩化メチルで抽出した。有機
溶媒をエバポレーションし、得られた油状物質をH2Oに
分散させて1.5gの粗生成物を得た。該物質を熱EtOAcで
洗浄し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（EtOAcで
溶離）して0.53gの実施例化合物９を得た。融点169〜17
3℃。
実施例10 ３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−４−オキソ−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）
（1,4）ベンゾオキサジン ２−メチル−２−ブテン（1.5ml）を、実施例４の化
合物（0.296g）のブタノール溶液（8ml）に添加し、そ
の混合物を５〜10℃に冷却した。1.6mlのリン酸緩衝液
中のNaClO2（0.16g）（pH＝3.5に調節）を上記反応混合
物に添加した。該反応物を室温で４日間撹拌し、つい
で、ブラインおよび５％HCl/EtOAcの添加により反応停
止した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧
除去して0.26gの中間体ヒドロキシ酸を得た。該酸を、
還流トルエン中で４時間ｐ−トルエンスルホン酸（5m
g）で処理し、ついで、溶媒をエバポレーションしてシ
リカゲルクロマトグラフィーに供し、124mg（42％）の
実施例10の標記化合物を得た。融点234〜236℃。
実施例11 （本発明化合物ではない。）この実施例は、本発明化合
物の別の合成法の説明である。
4H−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾオキサジン−３
−カルボン酸tert−ブチル カリウムｔ−ブトキシ（THF中1M,7.24ml）を、窒素雰
囲気下、０℃で、炎乾燥した３つ首丸底フラスコ中で撹
拌されているTHF（27mnl）中の2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−３−オン（2a;1.0g）の溶液に添加した。常温で3
0分撹拌した後、反応物を−20℃に冷却し、クロロリン
酸ジエチル（1.25ml）を添加した。常温で45分撹拌した
後、該反応物を−78℃に冷却し、THF（2.5ml）中のイソ
シアン酸ｔ−ブチル（1.10g）を、ついで、カリウムｔ
−ブトキシ（THF中1M,7.24ml）を添加すると該反応物が
赤色に変化した。常温で３時間撹拌した後、反応混合物
を、EtOAc/1N HClの入った分液漏斗に移した。EtOAcで
２回抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した後3.22gの
粗生成物を得たシリカゲル（180g,5％アセトン/CH2C
l2）上のフラッシュクロマトグラフィーにより1.40g（7
7％）の実施例化合物11を得た。融点119〜123℃。
実施例12 ３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−４−メチル−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）
（1,4）ベンゾオキサジン 実施例１に概説した標準的方法を用い、２−メチル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オン（2f）および５
−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ルイソシアネートを用いて標記実施例12の化合物を合成
した。融点162℃。
実施例13 ３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−７−フルオロ−4H−イミダゾ（5,1−
ｃ）（1,4）ベンゾオキサジン 実施例１に概説した標準的方法を用い、６−フルオロ
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オンおよび５−シ
クロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルイ
ソシアネートを用いて標記実施例13の化合物を合成し
た。融点182〜184℃。
実施例14 ３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−4,4−ジメチル−4H−イミダゾ（5,1−
ｃ）（1,4）ベンゾオキサジン 実施例１に概説した標準的方法を用い、2,2−ジメチ
ル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オン（2f）およ
びイソシアン酸５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イルを用いて標記実施例14の化合物を合
成した。融点155〜156℃。
実施例15 ７−フルオロ−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾ
オキサジン−３−カルボン酸エチル 実施例７に概説した標準的方法を用い、６−フルオロ
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オンを用いて、標
記実施例15の化合物を合成した。融点179〜180℃。
実施例16 ７−フルオロ−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）（1,4）ベンゾ
オキサジン−３−カルボン酸tert−ブチル 実施例７に概説した標準的方法を用い、６−フルオロ
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オンおよびイソシ
アン酸tert−ブチルを用いて、標記実施例16の化合物を
合成した。融点133〜134℃。
実施例17 ３−（５−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イル）−７−フルオロ−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）
（1,4）ベンゾオキサジン 実施例１に概説した標準的方法を用い、６−フルオロ
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オンおよびイソシ
アン酸５−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イルを用いて、標記実施例17の化合物を合成した。
融点133〜135℃。
実施例18 ３−（３−ジメチルアミノ−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−７−フルオロ−4H−イミダゾ（5,1−
ｃ）（1,4）ベンゾオキサジン 実施例１で概説した標準的方法を用い、７−フルオロ
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オンおよびイソシ
アン酸３−ジメチルアミノ−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イルを用いて、標記実施例18の化合物を合成し
た。融点239〜240℃。
実施例19 ６−シアノ−７−フルオロ−4H−イミダゾ（5,1−ｃ）
（1,4）ベンゾオキサジン−３−カルボン酸tert−ブチ
ル 実施例７で概説した標準的方法を用い、５−シアノ−
６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オン
およびイソシアン酸tert−ブチルを用いて、標記実施例
19の化合物を合成した。融点250〜253℃。
実施例20 スキームVI ３−（３−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−７−フルオロ−4H−イミダゾ（5,1−
ｃ）（1,4）ベンゾオキサジン 実施例１で概説した標準的方法を用い、５−シアノ−
６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オン
およびイソシアン酸５−シクロプロピル−1,2,4−オキ
サジアゾール−３−イルを用いて、標記実施例20の化合
物を合成した。融点134〜135℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/24 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｑ (56)参考文献 特開 昭62−155278（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−83397（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−105683（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｑは−CO2R8、−CON（R9）２、（Ａ）または
    （Ｂ） であり、 R1、R2、およびR4は独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、C
    1-6アルキル、CN、OH、OC1-6アルキル、−OCO−C1-6ア
    ルキルまたはＮ（R9）2; R5およびR6は独立して、Ｈ、C1-6アルキル、OH、CF3、O
    CO−C1-6アルキルまたはOCO−C6-12アリールであるかま
    たはR5およびR6は一緒になって＝Ｏとなり； R7はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、CF3、C1-3アルキル、−C
    H2CH2CF3またはシクロプロピル； R9は独立して、Ｈ、C1-6アルキル、C6-12アリール、C
    1-6アルキル−C6-12アリール、C1-6アルキル−C6-12ヘ
    テロアリール、−Ｃ（Ｏ）−R8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R8）２
    または−（CH2）0-5−Ｎ（R8）2;および R8は、Ｈ、C1-6アルキル、C6-12アリール、C1-6アルキ
    ル−C6-12アリールまたはC1-6アルキル−_C6-12ヘテロ
    アリールであるか、あるいは２個のR8は一緒になって、
    特定の窒素原子に加えて、１個の他のヘテロ原子（イオ
    ウ、酸素またはNR9）を含有する環系を形成し得る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】Ｑが（Ａ）である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1、R2およびR4が各々Ｈである請求項１ま
    たは２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R5およびR6が各々Ｈである請求項１〜３い
    ずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】７−フルオロ−4H−イミダゾ［5,1−ｃ］
    ［1,4］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル； ７−フルオロ−4H−イミダゾ［5,1−ｃ］［1,4］ベンゾ
    オキサジン−３−カルボン酸tert−ブチル； ６−シアノ−７−フルオロ−4H−イミダゾ［5,1−ｃ］
    ［1,4］ベンゾオキサジン−３−カルボン酸tert−ブチ
    ル；または ３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
    −３−イル）−７−フルオロ−4H−イミダゾ［5,1−
    ｃ］［1,4］ベンゾオキサジン である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】ベンゾジアゼピン受容体に関連した中枢神
    経系疾患を治療するのに有用な医薬を製造するための、
    請求項１〜５いずれか１項に記載の化合物を使用する方
    法。
  7. 【請求項７】請求項１〜５いずれか１項に記載の化合物
    および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、ベン
    ゾジアゼピン受容体に関連した中枢神経系疾患治療用医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】化合物が10ないし100mgの量で存在する請
    求項７記載の医薬組成物。
JP51405293A 1992-02-13 1993-01-14 ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類 Expired - Fee Related JP3512110B2 (ja)

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US83664592A 1992-02-13 1992-02-13
US836,645 1992-02-13
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